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JP3464691B2 - 固型製薬組成物 - Google Patents

固型製薬組成物

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JP3464691B2
JP3464691B2 JP23389093A JP23389093A JP3464691B2 JP 3464691 B2 JP3464691 B2 JP 3464691B2 JP 23389093 A JP23389093 A JP 23389093A JP 23389093 A JP23389093 A JP 23389093A JP 3464691 B2 JP3464691 B2 JP 3464691B2
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JP
Japan
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pharmaceutical composition
vitamin
dihydroxycholecalciferol
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アイザック シルヴァー ディヴィド
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テヴァ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ2 及びビタミ
ンＤ3 の製薬学的に活性である誘導体のうちから選ばれ
た活性成分を含む、安定した固型製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の誘導体
は、少くともその誘導されていない前駆体活性を有して
いる場合、薬剤として有用であることがわかっている。
即ち血清のカルシウムレベルを高め、上皮小体ホルモン
を抑制し、骨形成に影響を与える。また乾せんやあるガ
ン細胞の増殖を抑制する。特に、慢性腎疾患、上皮小体
機能不全、ビタミンＤ欠乏によるくる病、骨軟化症、骨
粗しょう症、乾せん、などの症状の治療のために使用さ
れている。
【０００３】
【従来技術の問題点】しかしこのような誘導体は、通常
の保蔵条件下で安定性が低い、という難点を有する。更
に、安定化の手段として冷凍、化学線に対する保護、周
囲条件下の移動は満足のゆくものでなく、しばしば高く
つく。かくして種々の安定化法が提案されている。例え
ばヨーロッパ特許公報４１３８２８Ａ号は、有機溶剤及
び基質に容易に溶ける賦形剤中に、活性成分を分散させ
ることを教示しており、ヨーロッパ特許公報３８７８０
８Ａ号は、ポリビニルアセタール ジエチルアミノアセ
テート及びヒドロキシプロピルセルローズから選ばれた
安定剤を使用し、日本特許公報２５８７２２／９１号
は、結晶セルローズ及びブチル化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）もしくはブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂ
ＨＡ）を抗酸化剤として含有する組成物を開示する。ま
た日本特許公報０７４１２３／９２号は、ビタミンＤ3
の活性形態と、同じ相のゼラチンとを含む組成物を、液
体相組成物の例として示しており、ここにはポリオキシ
エチレン固化ヒマシ油誘導体も含まれている。
【０００４】これらの例に示される固型製薬組成物のす
べては、高い温度及び／もしくは潤滑条件下では安定度
が低下する。従って、上述のような成分を含有する固型
製薬組成物の安定度を高めることは極めて重要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、ビタミンＤ2 及びＤ3 の薬学的に活性である誘導体
のうちから選ばれる活性成分を含有する固型製薬組成物
であって、長期間にわたってすぐれた安定性を有する組
成物を提供することである。本発明の他の目的あるいは
課題は、以下の説明から明らかとなろう。
【０００６】
【本発明の要約】かくして本発明によれば、下記成分
（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）のうち少くとも
（ａ），（ｂ）及び（ｃ）を含む固型製薬組成物が提供
される： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
ある誘導体から選ばれる少くとも一種の活性成分； （ｂ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられる抗酸化
剤； （ｃ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられるポリオ
キシアルキル安定化剤； （ｄ）固型性を組成物に付与するために十分な量の、少
くとも一種の、薬学的に受け入れられる固型賦形剤又は
担体。
【０００７】本発明の別の局面では、上記製薬組成物の
調製方法が提供され、この方法は、１ ）成分（ａ）及び（ｂ）を溶剤中に溶解し；２ ）上記１）で得られる溶液を成分（ｃ）と、及び成分
（ｄ）が存在する場合には成分（ｄ）とも完全に混合
し；３ )溶剤を除去する；工程を含む。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記方法による生成物は
必要により粒状物としてもよく、この粒状物は錠剤、ゼ
ラチンカプセル（硬質ゼラチンカプセルなど）などの投
与形態にすることもできる。ステアリン酸マグネシウム
及び／もしくはステアリン酸カルシウムなどのような潤
滑剤を適当な段階で添加してもよい。あるいは上記方法
により得られる生成物を粒状化せず、均質な乾燥粉末と
し、必要に応じ潤滑剤と混合し、上記のような投与形態
としてもよい。この組成物の早過ぎる劣化を避けるため
に、溶剤を温和な条件下、即ち周囲温度で、かつ不活性
雰囲気（例えば窒素）の存在下又は真空中で、除去する
ことが好ましい。
【０００９】本発明の固型製薬組成物の好ましい成分
は、以下の通りである： （ａ）１α−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−
（ＯＨ）Ｄ3 ）、２４−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル（２４−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２５−ヒドロキシコレカル
シフェロール（２５−（ＯＨ）Ｄ3 ）、１α，２５−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（１α，２５−（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 ）、１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロール（１α，２４−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、２４，２５
−ジヒドロキシコレカルシフェロール（２４，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１，２４，２５−トリヒドロキシコ
レカルシフェロール（１，２４，２５−（ＯＨ）3 Ｄ3
）、１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール（１α
−（ＯＨ）Ｄ2 ）、及び１α，２５−ジヒドロキシエル
ゴカルシフェロール（１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ2 ）； （ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル
化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、プロ
ピルガレート、β−カロテン、及びアスコルビン酸； （ｃ）ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコー
ルエーテル、ポリエチレングリコールエステル、ポリオ
キシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化水素化ヒマ
シ油（例えばＢＡＳＦ ＡＧ社の商標であるＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ ＲＨ）、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪
酸エステル、及びポリオキシエチル化グリセロール脂肪
酸エステル； （ｄ）ラクトース、ソルビトール、及びりん酸カルシウ
ム。
【００１０】本発明の固型製薬組成物に使用される成分
の割合については、薬剤賦形剤又は担体、即ち任意成分
（ｄ）が使用されるとすればその割合が慣用量であり、
必須成分（ａ），（ｂ）及び（ｃ）の使用割合は広い範
囲で変えることができる。
【００１１】活性成分（ａ）は、直接的な治療用途のた
めに投与形態で、例えば０．０００００２５乃至５．０
重量％、より一般的には０．０００５乃至１．０重量％
の割合で用いられる。しかし最終的な投与形態に調製す
る前に組成物を濃縮物の形にしてもよく、この場合成分
（ａ）を２５重量％まで、あるいは５０重量％まで使用
してもよい。
【００１２】抗酸化剤成分（ｂ）は０．０００００２５
乃至１０．０重量％までの範囲の量を使用することがで
きるが、一般的には０．００２５乃至１．０重量％まで
である。勿論製薬業界の当業者には、使用される抗酸化
剤の量は、その相対的な毒性を考慮にいれて判断しなけ
ればならないことは自明である。
【００１３】ポリオキシアルキル安定剤である成分
（ｃ）は、治療用組成物中の０．０１乃至５０重量％の
範囲で用いられる。これに関連して後に示す実施例で
は、成分（ｃ）の量は組成物全量の３重量％から２１重
量％を越える量にまでわたることが示されている。しか
しこれら実施例からもわかるように、成分（ｄ）が使用
されない場合、成分（ｃ）の量は１００％に近ずいても
よい。
【００１４】成分（ｄ）が使用される場合、組成物は重
量で表わして、０．００００３乃至０．８％の成分
（ａ）、０．０１乃至０．１％の成分（ｂ）、０．０３
乃至３０％迄の成分（ｃ）を使用するが、成分（ｄ）が
使用されない場合、これら（ａ），（ｂ），（ｃ）は上
記に準じる。換言すると、成分（ｄ）が使用されると否
とにかかわらず、（ａ），（ｂ），（ｃ）の相対的な比
率は０．００００３乃至０．８（ａ）：０．０１乃至
０．１（ｂ）：０．０３乃至３０（ｃ）、である。
【００１５】次に本発明をこれにより限定されるもので
はない実施例により説明する。本発明は例１−５に示す
ような組成物を含んでもよいが、賦形剤（ラクトースあ
るいはソルビトール）及び潤滑剤（ステアリン酸マグネ
シウム）は説明されていない。
【００１６】
【実施例】 例１ ブチル化ヒドロキシアニソール（５５７mg）及び１α−
ＯＨ−Ｄ3 （５．１mg）エタノール（３００ｇ）中に溶
解した。この溶液を２０分間ソルビトール（１．８kg）
及びポリオキシエチル化水素化ヒマシ油（５５．６９
ｇ）に共に、高速攪拌器中で攪拌した。残滓エタノール
溶液を追加した５０ｇのエタノールと共に攪拌器へ流し
込んだ。生じた湿性塊をとりだし、真空トレイ中で、周
囲温度で、窒素拡散下に乾燥して乾燥粒を生じさせ、こ
れを３０メッシュのフィルタでふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウム（４．６４ｇ）と混合した。これら粒
子は慣用の方法で小袋あるいは硬質ゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤の形に圧縮することができる。この生成
物の各成分の重量％は以下の通りである： ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ２．９９％ １α−ＯＨ−Ｄ3 ０．０００２７％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２９９％ ソルビトール ９６．７３％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。 例２−５を、特に記載したことは別として、同様な方法
で行ったが成分の重量％は以下の通りである。
【００１７】例２ この例では、乾燥工程以前にはラクトースとステアリン
酸マグネシウムを添加しなかった。ラクトース及びステ
アリン酸マグネシウムを含んでいない生成物を、錠剤下
の前に、これら二種の成分と完全に混合した。 ポリエチレングリコール６０００ ２１．２５％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０１１％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０４％ ラクトース ７８．４７％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。
【００１８】例３ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ３．０％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０８８％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３％ ソルビトール ９６．６３％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。
【００１９】例４ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ３．０％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０１％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３％ ソルビトール ９６．７１％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％
【００２０】例５ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０） ４．０％ １α−ＯＨ−Ｄ3 ０．０００３７３％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０４％ ソルビトール ９５．９６％
【００２１】安定度試験 実施例の、錠剤化した固型製薬組成物を４０℃の、７５
％相対湿度で保蔵した。各月毎の活性成分の、最初の測
定結果に対する重量比率は以下の通りである。 月 例１ 例２ 例３ 例４ ０ １００．０ １００．０ １００．０ １００．０ １ １０５．０ − ９９．１ １００．０ ２ １０１．７ − ９５．９ １０２．０ ３ ９８．９８ ９１．３ ９６．０ ９８．８ ４ １０２．０ − ９８．２ ９７．４ ５ ９８．１５ − − − ６ ９９．２ − ９１．２ ９５．１。
【００２２】本発明による固型製薬組成物のすぐれた安
定度試験結果は、先述の先行技術のそれと対照的であ
る。これら先行技術の安定度については以下に要約する
が、いずれも１カ月以上の安定度結果は提示されていな
い。ヨーロッパ特許公報４１３８２８Ａ：４０度Ｃで７
５％相対湿度（本件の安定度試験と同じ）。試験結果は
７日後では９５−１００％、１４日後では９３−９９
％、３０日後では９１−９４％。ヨーロッパ特許公報３
８７８０８Ａ：５０度Ｃ。試験結果は２週間後は９８．
０−９８．８％、４週間後９５．７−９７．５％。日本
特許公報２５８７２２／９１：４０度Ｃで１カ月後。ビ
タミンＤ3 について９７．８２又は９７．１８％。但し
これは本発明作用化合物と直接に対応するものでない
（例示の１α−ＯＨ−Ｄ3 についてのデータはない）。
日本特許公報０７４１２３／９２：６０度Ｃで７日及び
１６日後の液相組成物試験結果は、１α−ＯＨ−Ｄ3 が
９５．４％及び８１．７％。本発明の技術分野に属する
当業者は、本発明が実施例に限定されるものではなく、
種々の変更が考えられることが理解されるであろう。か
くして本発明は詳細な説明及び請求の範囲を理解した
後、その範囲、概念及び精神に沿って実施することがで
きよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−198129（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−13625（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−149619（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−26223（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−76416（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−165322（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 33/44

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記成分(a), (b), (c) および(d)： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
    ある誘導体から選ばれる少なくとも一種の活性成分； （ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル
    化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、プロ
    ピルガレート、β−カロテン、及びアスコルビン酸のう
    ちから選ばれる少なくとも一種の、薬学的に受け入れら
    れる抗酸化剤； （ｃ）少なくとも一種の、薬学的に受け入れられるポリ
    オキシアルキル安定化剤； （ｄ）ラクトース，ソルビトール及びりん酸カルシウム
    のうちから選ばれ、固型性を組成物に付与するために十
    分な量の、少なくとも一種の、薬学的に受け入れられる
    固型賦形剤又は担体；からなり、成分（ｂ）および（ｃ）は、両者で成分(a)を安定させ
    る効果のある量である固型製薬組成物。
  2. 【請求項２】 １α−ヒドロキシコレカルシフェロール
    （１α−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２４−ヒドロキシコレカルシ
    フェロール（２４−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２５−ヒドロキシ
    コレカルシフェロール（２５−（ＯＨ）Ｄ3 ）、１α，
    ２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール（１α，２５
    −（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１α，２４−ジヒドロキシコレカ
    ルシフェロール（１α，２４−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、２
    ４，２５ジヒドロキシコレカルシフェロール（２４，２
    ５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１，２４，２５−トリヒドロキ
    シコレカルシフェロール（１，２４，２５−（ＯＨ）3
    Ｄ3 ）、１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール（１
    α−（ＯＨ）Ｄ2 ）、及び１α，２５−ジヒドロキシエ
    ルゴカルシフェロール（１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ2
    ）。
  3. 【請求項３】 成分(a)が、１α−ヒドロキシコレカル
    シフェロール及び２４，２５−ジヒドロキシコレカルシ
    フェロール、のうちから選ばれる請求項１記載の製薬組
    成物。
  4. 【請求項４】 実質的に下記成分(a), (b), (c) および
    (d)： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
    ある誘導体から選ばれ る少なくとも一種の活性成分； （ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル
    化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、プロ
    ピルガレート、β−カロテン、及びアスコルビン酸のう
    ちから選ばれる少なくとも一種の、薬学的に受け入れら
    れる抗酸化剤； （ｃ）ポリエチレングルコール，ポリエチレングリコー
    ルエーテル、ポリエチレングリコールエステル、ポリオ
    キシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化水素化ヒマ
    シ油、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、
    及びポリオキシエチル化グリセロール脂肪酸エステルの
    うちから選ばれる少なくとも一種の、薬学的に受け入れ
    られるポリオキシアルキル安定化剤； （ｄ）ラクトース，ソルビトール及びりん酸カルシウム
    のうちから選ばれ、固型性を組成物に付与するために十
    分な量の、少なくとも一種の、薬学的に受け入れられる
    固型賦形剤又は担体；からなり、 成分（ｂ）および（ｃ）は、両者で成分(a)を安定させ
    る効果のある量である固型状製薬組成物。
  5. 【請求項５】 成分(a)が、１瘁|ヒドロキシコレカルシ
    フェロール（１瘁|（ＯＨ）Ｄ3 ）、２４−ヒドロキシ
    コレカルシフェロール（２４−（ＯＨ）Ｄ3）、２５−
    ヒドロキシコレカルシフェロール（２５−（ＯＨ）Ｄ3
    ）、１瘁C２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
    （１瘁C２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１瘁C２４−ジヒドロ
    キシコレカルシフェロール（１瘁C２４−（ＯＨ）2 Ｄ3
    ）、２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
    （２４，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１，２４，２５−ト
    リヒドロキシコレカルシフェロール（１，２４，２５−
    （ＯＨ）3 Ｄ3 ）、１瘁|ヒドロキシエルゴカルシフェ
    ロール（１瘁|（ＯＨ）Ｄ2）、及び１瘁C２５−ジヒド
    ロキシエルゴカルシフェロール（１瘁C２５−（ＯＨ）2
    Ｄ2 ）。から選ばれる請求項４記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 成分(a)が、１α−ヒドロキシコレカル
    シフェロール及び２４，２５−ジヒドロキシコレカルシ
    フェロール、のうちから選ばれる請求項４記載の製薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
    酸カルシウムおよびその他の製薬潤滑剤からなる群より
    選ばれる少なくとも一種を更に含む請求項１〜６記載の
    製薬組成物。
  8. 【請求項８】 成分（ａ），（ｂ），（ｃ）の相対的な
    重量割合の範囲は、 成分（ａ）が０．０００３〜０．８： 成分（ｂ）が０．０１〜０．１： 成分（ｃ）が０．０３〜３０、である請求項１〜７記載
    の製薬組成物。
  9. 【請求項９】 組成物が粉末形態と顆粒形態のうちから
    選ばれる形態である請求項１〜８記載の製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 組成物が錠剤、小袋、ゼラチンカプセ
    ルのうちから選ばれる投与形態からなる請求項１〜９記
    載の製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 １）成分（ａ）及び（ｂ）を溶剤中に
    溶解し、 ２）上記１）で得られる溶液を成分（ｃ）と、及び成分
    （ｄ）が存在する場合には成分（ｄ）とも完全に混合
    し、 ３）溶剤を除去する 工程を含む請求項４記載の固型製薬
    組成物の調製方法。
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