[go: up one dir, main page]

JPH06102627B2 - 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 - Google Patents

脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法

Info

Publication number
JPH06102627B2
JPH06102627B2 JP59143386A JP14338684A JPH06102627B2 JP H06102627 B2 JPH06102627 B2 JP H06102627B2 JP 59143386 A JP59143386 A JP 59143386A JP 14338684 A JP14338684 A JP 14338684A JP H06102627 B2 JPH06102627 B2 JP H06102627B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
protein
plasma
containing composition
factor
biological protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP59143386A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS6051116A (ja
Inventor
ロバート ニユーラス アレキサンダー
ホロウイツツ バーナード
Original Assignee
ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24046877&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH06102627(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド filed Critical ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド
Publication of JPS6051116A publication Critical patent/JPS6051116A/ja
Publication of JPH06102627B2 publication Critical patent/JPH06102627B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
    • A61L2/0023—Heat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0088—Liquid substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y10S530/83—Plasma; serum
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y10S530/83—Plasma; serum
    • Y10S530/831—Cohn fractions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、ウイルスを含有しない生物学的に活性な未
変性蛋白質含有組成物に関する。さらに詳しくは、この
発明は、ヒト血液、血液成分、血漿もしくは任意の画
分、濃縮物もしくは血液蛋白質を含有するその誘導体、
又は正常細胞もしくは癌細胞を含む非血液源、培養にお
いて増殖した癌細胞もしくは正常細胞からの滲出液、ハ
イブリドーマ、遺伝子操作からの生成物（DNA）中のウ
イルス、特に脂質コートウイルス、例えば肝炎Ｂウイル
スの、ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフ
ェートを用いる不活性化、及びそれによって得られる生
成物に関する。この発明は特に、肝炎Ｂウイルス及び／
又は非−A,非−Ｂ肝炎ウイルスの感染を実質上有しない
血漿又は他の血漿蛋白質組成物に関し、このような血
漿、又は価値ある不安定蛋白質（labile protein）を含
むその画分は、例えばファクターVIIIである。
（従来の技術） 哺乳動物、特にヒトの血漿中のウイルス、例えば肝炎Ｂ
ウイルス（HBV）を不活性化するための多くの試みが行
われている。血漿を、肝炎Ｂウイルスの蛋白質部分を架
橋するタイプのウイルス不活性化剤、又はウイルスの核
酸と相互作用するタイプのウイルス不活性化剤と接触せ
しめることにより、血漿中の肝炎Ｂウイルスを不活性化
することが、幾つかの国において実施されている。例え
ば、アルデヒド、例えばホルムアルデヒドと接触せしめ
ることによって蛋白質に架橋を形成することによる肝炎
Ｂウイルスを不活性化する試みが知られている。さら
に、ウイルスの核酸と作用する薬剤であるβ−プロピオ
ラクトン（BPL）と接触せしめることによりウイルスを
不活性化することも知られている。さらに、紫外線（U
V）の使用、特にβ−プロピオラクトン処理した後の紫
外線処理も知られている。
不都合なことに、これらの薬剤はしばしば、ウイルス感
染性を有効に不活性化するのに必要とされる条件下で、
価値ある蛋白質性分、特に血漿のいわゆる「不安定（la
bile）」血液凝固因子を変化せしめ、変性し又は破壊す
る。例えば、このような不活性化操作において、ファク
ターVIIIは、未処理血漿中に存在するファクターVIIIの
50〜90％又はこれ以上の程度に不活性又は変性される。
これらのウイルス不活性化剤の変性効果のために、患者
に投与するための誘導体の製剤においては、大量の血漿
を濃縮して、患者に投与されるべき材料が有効な医療処
置のための未変性蛋白質の十分な濃度を有するようにす
る必要がある。しかしながら、この濃縮は変性蛋白質の
量の減少をもたらさない。この結果、患者は未変性蛋白
質を投与させるのみならず、多量の、しばしば未変性蛋
白質の数倍の変性蛋白質を投与される。
例えば、β−プロピオラクトンによるヒト血漿中の肝炎
Ｂウイルスの不活性化においては、その結果として、フ
ァクターVIIIが75％不活性化された血漿が得られる。従
って、ファクターVIIIの残り25％は血漿それ自体に対し
て低い濃度で存在し、治療のために十分な濃度を得るた
めに大量のファクターVIIIを濃縮する必要がある。この
ような分離技法によっては変性ファクターVIIIは未変性
ファクターVIIIから有効に除去されないから、患者に投
与される材料は未変性蛋白質より多くの変性蛋白質を含
有するであろう。言うまでもなく、このような不活性化
は、肝炎ウイルス感染の危険を減少する観点からは価値
がある。しかしながら、大量の血漿を処理する必要があ
り、そして価値ある蛋白質成分の有意な損失をもたら
す。さらに、変性蛋白質の大量投与は宿主に対して抗原
的に作用し、そして自己免疫失患、又はおそらくリウマ
チ様関節炎を生じさせる。
これらの価値ある蛋白質成分の損失は、哺乳動物血漿中
の価値ある蛋白質の最も不安定なものの１つであるファ
クターVIIIに限らない。同様の蛋白質変性が、他の価値
ある血漿成分、すなわち凝固因子II、VII、IX、Ｘ、プ
ラスミン、フィブリノーゲン（ファクターＩ、）IgM、
ヘモグロビン、インターフェロン等についても経験され
る。
しかしながら、ファクターVIIIは、血漿中に存在する他
の価値ある多くの蛋白質に比べてより多く変性される。
上記の結果として、殺菌に対抗することができる安定な
血漿蛋白質溶液である血清アルブミンの処理を除き、米
国においてはウイルスの不活性化のための殺菌段階を用
いない血液蛋白質の処理が広く行われている。その結
果、ファクターVIII、γ−グロブリン、ファクターIX、
フィブリノーゲン等を投与されたものは、投与された価
値ある蛋白質成分が肝炎ウイルス及び他の感染性ウイル
スにより汚染されているであろうという危険をこうむら
なければならない。その結果、これらを投与されたもの
は、これらのウイルスに感染し、そしてウイルスが引き
起こす肝臓及びその他の器官系に対する損傷を受け、そ
して死を導くかもしれない無能力及び病気にかかるとい
う危険を直面する。
上記のBPL/UV不活性化法は多くの理由により米国におい
てはまだ使用されていない。その理由の１つは、BPLは
不活性化後除去され得ずそして血漿及び血漿誘導体中に
残留するであろうからBPLはそれ自体有害であると多く
の研究者が信じていることに基く。BPLは動物において
発癌性があることが示されており、そしてこれを取扱う
職員にとっても危険である。
血漿中の肝炎Ｂウイルスの不活性化のための他の方法が
知られているが、通常実施されていない。他の方法は、
血漿に抗体を添加して免疫複合体を形成することに関す
る。抗体の形成及び精製のためのコストが血漿の製造コ
ストに加わり、その上、肝炎Ｂウイルス、又は非−A,非
−Ｂウイルスの十分量が不活性化されるという保証はな
い。現在、非−A,非−Ｂ抗体の試験方法は存在しない
（ウイルスの試験方法は存在するにしても）。従って、
抗非−A,非−Ｂ抗体を高力価で含有する血漿を選択する
ことは不可能である。
血漿中には目的とする蛋白質性成分が共存しているた
め、血漿中のウイルスの不活性化の問題とウイルス自体
の不活性化の問題とは別であると理解すべきである。従
って、架橋剤、例えばグルタルアルデヒド、核酸反応物
質、例えばBPLもしくはホルムアルデヒド、又は酸化
剤、例えばクロロックス（chlorox）等により肝炎Ｂウ
イルスを不活性化する方法は知られているが、これらの
不活性化剤のほとんどのもの（次亜塩素酸ナトリウム、
ホルアルデヒド、β−プロピオラクトン）は血漿中の価
値ある蛋白質性成分を変性することが観察されるため、
これらの方法は血漿中のウイルスを不活性化するために
は適当でないと信じられている。
Shanbromの米国特許第4,315,919号は、蛋白質性生成物
を非変性両親媒性物質と接触せしめることによる蛋白質
性生物学的生成物又は薬剤生成物の発熱物質除去方法を
記載している。
Shanbromの米国特許第4,314,997号は、生成物を非変性
両親媒性物質と接触せしめることによる血漿蛋白質生成
物の発熱性、肝炎感染性、及び凝固活性を低下せしめる
方法を記載している。
Shanbromの上記両特許は、両親媒性物質として非イオン
性洗剤、例えばトゥイーン80を予定している。トゥイー
ン80それ自体はウイルス不活性化剤として相対的に効果
がないことを後で示す。
米国特許第3,962,421号は、水性媒体中のウイルスを湿
潤剤及びトリアルキルホスフェートと接触せしめること
によるサブユニットワクチンを製造するための感染性脂
質含有ウイルスの破壊方法について記載している。この
水性媒体は、尿膜液、細胞培養液、中枢神経系組織の水
性抽出物又は懸濁物、血球溶出物、及び鳥類の胚の水性
抽出物又は懸濁液と定義している。この特許は肝炎につ
いて記載していないのみならず、実質上ウイルス感染性
を有しない不安定血液蛋白質含有血液誘導体の製造と関
係ない。これはワクチン製造のための脂質含有ウイルス
のエンベローブの破壊にのみ関し、血液誘導体への過程
での蛋白質の変性の防止又は減少には関連しない。
非血液源から価値ある蛋白質を得る場合にも問題が存在
する。これらの分離源には、限定的ではないが、哺乳動
物の乳、腹水、唾液、胎盤抽出物、組織培養細胞系及び
形質転換体を含むそれらの抽出物、並びに発酵生産物が
含まれる。例えば、α−インターフェロンを産生するヒ
トリンバ芽球細胞が分離された。しかしながら、今日商
業的に使用されているこの細胞系はエプスタイン−バー
ル（Epstain−Barr）ウイルス遺伝子が含まれる。この
細胞により産生されたインターフェロンの使用によりウ
イルス感染が拡がり、ウイルス性の癌増殖が誘導される
であろうことに大きな関心がよせられている。
（発明が解決しようとする問題点） この発明は３つの目的、すなわち（１）安全性、（２）
ウイルスが不活性化された蛋白質含有組成物、（３）蛋
白質の変性を実質上生じさせないことに向けられる。上
記のごとく、これらの３つの目的は必然的に相入れな
い。なぜなら、例えば、β−プロピオラクトンはウイル
ス感染性を不活性化するが安全ではなく、そしてホルム
アルデヒドのごとき物質はウイルスを不活性化するが価
値ある血漿蛋白質、例えばファクターVIIIをも実質上変
性するからである。
従って、価値ある蛋白質成分を実質上変性せしめず、そ
して証明された発癌剤の使用を伴わない、蛋白質含有組
成物の製造方法を提供することが望まれる。さらに詳し
くは、存在する肝炎ウイルス及び他のウイルスの実質上
すべてが不活性化されており、そして血漿蛋白質含有組
成物中の蛋白質の全量に対して変性された蛋白質、例え
ばファクターVIIIが少量のみ存在する血液蛋白質含有組
成物を提供することが望まれる。
他の目的は、癌細胞もしくは正常細胞からの、又は遺伝
子の挿入後の発酵工程からの、ウイルス、特に脂質含有
ウイルスを実質上含有しない生成物を提供することであ
る。
（問題点を解決するための手段） 全く驚くべきことに、ほとんどのウイルス不活性化剤は
ファクターVIII及び他の価値ある血漿蛋白質を不活性化
するが、すべてのウイルス不活性化剤がこのような効果
を有するのではないことが見出された。蛋白質含有組成
物、例えば全血、血球蛋白質、血漿、血漿沈澱画分、血
漿上清画分、寒冷沈澱物、又はこれらの部分もしくは誘
導体、血清、又は正常細胞もしくは癌細胞から（例えば
組換DNA技法を介して）生産される非血液由来生成物
を、十分な時間にわたり、ジアルキルホスフェート又は
トリアルキルホスフェートと接触せしめた場合、組成物
中に存在する脂質含有ウイルス、例えば肝炎ウイルス
が、蛋白質の実質的な変性を伴わないで実質上完全に不
活性化させることが見出された。血漿蛋白質又はその濃
縮物又はその画分をジアルキルホスフェート又はトリア
ルキルホスフェートと接触せしめ、次にこのジアルキル
ホスフェート又はトリアルキルホスフェートを除去する
ことにより、全蛋白質の80％以上の蛋白質活性の収率を
実現しながら、肝炎ウイルスを実質上不活性化できるこ
と、すなわち不活性化の程度の対数を４より大きくする
ことができることが見出された。
全蛋白質に対して80％以上、好ましくは85％以上、さら
に好ましくは95％、そして最も好ましくは98〜100％の
蛋白質活性の全収率を有する１又は複数の血漿蛋白質、
例えば不安定血液ファクターVIIIの存在により特徴付け
られる血液蛋白質含有組成物、例えば哺乳動物全血、血
球誘導体（例えばヘモグロビン、α−インターフェロ
ン、Ｔ−細胞成長因子、血小板由来成長因子等）、プラ
スミノーゲン活性化因子、血漿、血漿画分、血漿沈澱物
（例えば、寒冷沈澱物、エタノール沈澱物もしくはポリ
エチレングリコール沈澱物）、又は上精液（例えば、寒
冷上清液、エタノール上精液もしくはポリエチレ上清
液）が、この方法により提供される。
この発明の方法により、実質上すべてではないにしても
ほとんどの肝炎ウイルスが不活性化されるであろう。チ
ンパンジーを用いる生体内試験により感染性レベルを測
定する方法が、Prince A.M.,StephenW.,BrotmanB.,及
びVander Ende M.C.,“Evaluation of the Effect of B
eta-propiolactone/Ultraviolet Irradiation（BPL/U
V）Treatment of Source Plasma on Hepatitis Transm
ission by factor IV Complex in Chimpanzees,Thrombo
sis and Haemostasis",44:138−142,1980により検討さ
れている。
肝炎ウイルスは、この明細書に記載するジアルキルホス
フェート又はトリアルキルホスフェートで処理すること
により不活性化されるが、肝炎ウイルスと結合して免疫
複合体を形成する抗体を血漿に注入することによて不活
性化しない。
ウイルスの不活性化の程度の対数は少なくとも４程度に
得られる。すなわち、感染試験により測定した場合に、
未処理血清中には104に稀釈した後なおウイルス活性が
測定できる濃度でウイルスが存在したが、これが全体的
に不活性化された。
（発明の具体的な記載） 血液は固形物（細胞、例えば赤血球、白血球、及び血小
板）、並びに液体（血漿）から成る。細胞はヘモグロビ
ンのごとき潜在的に価値ある物質を含有し、そして細胞
を、他の潜在的に価値ある物質、例えばインターフェロ
ン、成長因子、他の生物学的反応改良物質を産生するよ
うに誘導することができる。血漿は主として水、塩類、
脂質及び蛋白質から構成されている。蛋白質は、フィブ
リノーゲン、血清グロブリン、及び血清アルブミンと呼
ばれる群に分けられる。ヒト血漿中に存在する典型的な
抗体（免疫グロブリン）は感染性肝炎、インフルエンザ
Ｈ等に対して向けられている抗体を含む。
病気又は出血から生ずる貧血、血漿蛋白質の欠損又は循
環容積の欠損により生ずるショック、血漿蛋白質の適切
なレベルが維持されない疾患、例えば血有病の治療のた
め、並びに受動免疫を与えるために輸血が用いられる。
全血は投与前に注意深くタイプ分けし、交差適合させな
ければならない。しかしながら血漿は予備の試験を必要
としない。ある適用のためには血漿の適切な画分のみが
必要であり、例えば血友病又はvonWillebrad病の治療の
ためにはファクターVIIIが必要である。
ある病気の場合、１又は数種類の血液成分が欠損してい
るであろう。従って、適当な画分の投与で十分であり、
そして他の画分は患者の上に捨てられるのであなく、他
の患者のために使用することができよう。血液のその成
分への分離、及びそれに続く画分により蛋白質が濃縮さ
れることが可能となり、そして濃縮物を処理することが
可能となる。血漿画分は全血より非常に長期間貯蔵する
ことが可能であり、そしてこれらを液虫に分散し、凍結
し、又は乾燥状態にすることが可能である。最後に、全
血として投与するために安全でない期間が経過した全血
の血漿部分の血液銀行から救出することができる。
ヒト血漿中に見出される蛋白質には、プレアルブミン、
レチノール係合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、
β−グロブリン、γ−グロブリン（免疫血清グロブリ
ン）、凝固蛋白質（アンチスロンビンIII、プロスロン
ビン、プラスミノーゲン、抗血友病因子−ファクターI
X、フィブリン安定化因子−ファクターXIII、フィブリ
ノーゲン）、免疫グロブリン（免疫グロブリンG,A,M,
D、及びＥ）、並びに補体成分が含まれる。現在、記載
されている100以上の血漿蛋白質が存在する。包括的な
リストが“The Plasma Proteins",putnam F.W編、アカ
デミックプレス，ニューヨーク（1975）に記載されてい
る。
血球画分に見出される蛋白質にはヘモグロビン、フィブ
ロネクチン、フィブリノーゲン、炭水化物及び蛋白質代
謝のための酵素等が含まれる。さらに、他の蛋白質、例
えばインターフェロン、及び成長因子の合成を誘導する
ことができる。
誘導性白血球蛋白質の包括的リストが、Stanley Cohen,
Edgar Pick,J.J.Oppenheim,“Biology of the Lymphoki
nes",アカデミックプレス，ニューヨーク（1979）に記
載されている。
血漿の画分においては一般に有機溶剤、例えばエタノー
ル、エーテル及びポリエチレングリコールを低温及び制
御されたpH値において使用し、１又は複数の血漿蛋白質
を含有する特定の画分の沈澱を行う。得られた上清液そ
れ自体を沈澱せしめることができ、これを所望の画分段
階に達するまで行う。さらに最近では、分離はクロマト
グラフ法に基礎を置いている。血液の画分についての卓
越した記載がKirk−Othmers Encyclopedia of Chemical
Technology,第３刷，インターサイエンスパブリッシャ
ー,Vol4,25〜62頁に見られる。この全記載を引用により
この明細書に繰り入れる。
冷エタノール画分の主な成分は次の通りである。
上記の画分方式は、さらに画分するための基礎となり得
る。例えば画分II及びIIIはさらに画分して免疫血清グ
ロブリン（ISG）を得ることができる。
他の画分方式においては凍結した血清を使用し、これを
解凍し、AHF（抗血友病因子）及びフィブロネクチンを
含有する寒冷沈澱物、と寒冷上清液とに分ける。寒冷沈
澱物はさらにフィプロネクチンとAHFに画分される。
高純度AHF及び非−凝集ISGを製造するためにポリエチレ
ングリコールが使用されている。
肝炎Ｂ、及び肝炎非−Ａ、非−Ｂの伝染の観点から危険
性の高い生成物はフィブリノーゲン、AHF及びプロスロ
ンビン複合体、並びに免疫血清グロブリン以外の他のす
べての血液蛋白質標品及び、これらはパスツール殺菌さ
れるため、アルブミン溶液である。現在用いることがで
きる肝炎試験は肝炎Ｂ表面抗原の存在を示すことができ
るが、非−Ａ、非−Ｂ肝炎についてのスクリーニング試
験は現在の所存在しない。
この発明は、血液蛋白質含有組成物、例えば全哺乳動物
血、その血液、血球蛋白質、その血漿、該血漿の任意の
沈澱画分、該血漿からの任意の上清画分、寒冷沈澱物、
寒冷上清液、又は血液蛋白質を含有する上記のものの任
意の部分又は誘導体、例えばプロスロンビン複合体（フ
ァクターII、VII、IX、及びＸ）、並びに寒冷沈澱物
（ファクターＩ及びVIII）と、ジアルキルホスフェート
又はトリアルキルホスフェートとを接触せしめることに
向けられる。この発明はまた、ジアルキルホスフェート
又はトリアルキルホスフェートと１又は複数の血液蛋白
質とを接触せしめることに関する。さらに、この発明
は、ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェ
ートと、少なくとも１種の血液蛋白質、後えばファクタ
ーII、ファクターVII、ファクターVIII、ファクターI
X、ファクターＸ、フィブリノーゲン又はIgMを含有する
血液蛋白質含有画分とを接触せしめることに向けられ
る。さらに、この発明は、細胞溶解物、又は血球中で誘
導された蛋白質をジアルキルホスフェート又はトリアル
キルホスフェートと接触せしめることに関する。
このような蛋白質含有組成物を、炭素原子数１〜10個、
特に２〜10個のアルキル基を有するジアルキルホスフェ
ート又はトリアルキルホスフェートと接触せしめる。こ
の発明において使用するトリアルキルホスフェートの代
表にはトリ（ｎ−ブチル）ホスフェート、トリ−（tert
−ブチル）ホスフェート、トリ−（ｎ−ヘキシル）ホス
フェート、トリ−（２−エチルヘキシル）ホスフェー
ト、トリ−（ｎ−デシル）ホスフェート等が含まれる。
特に好ましいトリアルキルホスフェートはトリ−（ｎ−
ブチル）ホスフェートである。異るトリアルキルホスフ
ェートの混合物、及び異るアルキル鎖のアルキル基を有
するホスフェート、例えばエチル−ジ（ｎ−ブチル）ホ
スフェートを使用することもできる。同様にして、それ
ぞれのジアルキルオスフェート（異るアルキル基を有す
るものを含む）を使用することができる。さらに、ジア
ルキルホスフェートとトリアルキルホスフェートの混合
物を使用することもできる。
この発明に使用するためのジアルキルホスフェート又は
トリアルキルホスフェートは、約0.01mg/〜約100mg/m
lの範囲の量、好ましくは約0.1mg/ml〜約10mg/mlの範囲
の量において使用される。
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
は湿潤剤の添加を伴って又は伴わないで使用することが
できる。しかしながら、ジアルキルホスフェート又はト
リアルキルホスフェートを湿潤剤と組合わせて使用する
のが好ましい。この湿潤剤は、ジアルキルホスフェート
又はトリアルキルホスフェートが血液蛋白質組成物と接
触する前、同時、又は後に添加することができる。湿潤
剤の機能は、血液蛋白質含有組成物中のウイルスとジア
ルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェートとの
接触を強化することである。湿潤剤単独ではウイルスを
適切に不活性化しない。
好ましい湿潤剤は非毒性洗剤である。予定される非イオ
ン性洗剤には、100mlの溶液に1gの洗剤が導入された場
合には、これを含有する水溶液中に少なくとも0.1重量
％の脂肪を常温において分散せしめるものが含まれる。
特に、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、ソルビトー
ル無水物の部分エステル、例えば「トゥイーン80」、
「トゥイーン20」及び「ポリソルベート80」として商業
的に知られているもの、及び非イオン性油溶水洗剤、例
えば「トリトンX100」の商標のもとに市販されているも
の（オキシエチル化アルキルフェノール）を含む洗剤が
予定される。さらに、デオキシコール酸ナトリウム、及
び「スルホベタイン」として知られている合成ツブイッ
テルイオン洗剤である「Zwittergents」、例えばＮ−ド
デシル−N,N−ジメチル−２−アンモニオ−１−エタン
スルホネート、及びその同族体、又は非イオン性洗浄、
後えばオクチル−β,D−グルコピラノシドが予定され
る。
アルキルホスフェートの効果を強化すると考えられる物
質には還元剤、例えばメルカプトエタノール、ジオチス
レイトール、ジチオエリスリトール、及びジチオオクタ
ン酸が含まれる。適当な非イオン性界面活性剤はオキシ
エチル化アルキルフェノール、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチル酸、ポリオキ
シエチルアルコール、ポリオキシエチル油、及びポリオ
キシエチレオキシプロピレン脂肪酸である。幾つかの特
定の例として次のものが挙げられる。
アルキルフェノキシポリエトキシ（30）エタノール ポリオキシエチレン（２）モノラウレート ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノバルミテート ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノステアレート ポリオキシエチレン（20）ソルビタンタリステアレート ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノオレエート ポリオキシエチレン（20）ソルビタントリオレエート ポリオキシエチレン（20）パルミテート ポリオキシエチレン（20）ラウリルエーテル ポリオキシエチレン（20）セチルエーテル ポリオキシエチレン（20）ステアリルエーテル ポリオキシエチレン（20）オレイルエーテル ポリオキシエチレン（25）水素化ヒマシ油 ポリオキシエチレン（25）オキシプロピレンモノステア
レート 湿潤剤を使用する場合、その量は臨界的ではなく、例え
ば約0.001％〜約10％、好ましくは約0.01％〜1.5％の範
囲で使用することができる。
ジアルキルホスフェート及びトリアルキルホスフェート
は、湿潤剤の共存を伴って又は伴わないで、他の不活性
化剤、例えばアルコール又はエーテルと組合わせて使用
することもできる。
エーテル又はアルコールは、処理すべき血漿、濃縮物、
又は他の血漿蛋白質含有組成物の容量に対して１〜50重
量％、好ましくは５〜25重量％の量で添加するとができ
る。
特に、この発明に従って使用される不活性化のために予
定されるエーテルは、次の式 R1−Ｏ−R2 （式中、R1及びR2は、それぞれ独立に鎖中にＯ又はＳ原
子を含有していてもよいC1〜C18アルキル又はアルケニ
ルであり、好ましくはC1〜C8アルキル又はアルケニルで
ある） 表わされる。特に好ましいエーテルはジメチルエーテ
ル、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、メチ
ルブチルエーテル、メチルイソプロピルエーテル又はメ
チルイソブチルエーテルである。
予定されるアルコールには次の式 R3OH （式中、R3は鎖中に１個又は複数個の酸素又は硫黄原子
を含有することができ、そして１個又は複数個のヒドロ
キシ基により置換されていてもよいC1〜C18アルキル又
はアルケニル基である）で表わされるアルコールが含ま
れる。
特に好ましいアルコールはアルキル基が１〜８個の炭素
原子を有するものである。特に好ましいアルコールに
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ペン
タノール及びイソペンタノールが含まれる。さらに、エ
チレングリコール、1,2−プロピレングリコール、1,3−
プロパンジオール、1,4−ブタンジオール、２−ヒドロ
キシイソブタノール（２−メチル−1,2−ジヒドロイシ
プロパン）のごとき化合物も好ましい。
トリアルキルホスフェートによる血漿蛋白質含有組成物
の処理は、−５℃〜70℃、好ましくは０℃〜60℃の間の
温度において行う。この処理（接触）の時間は１分間以
上、好ましくは１時間以上、そして一般に４〜24時間で
ある。処理は、常圧より低い圧力及び高い圧力において
行うこともできるが、通常は常圧において行われる。
一般に、処理後、トリアルキルホスフェート及び他の不
活性化剤、例えばエーテルは除去される。但し、これは
すべての場合に必要なのではなく、ウイルス不活性化剤
の種類、及びその後に予定される血漿蛋白質含有組成物
の処理に依存する。
血漿からエーテルを除去するため、血漿を、残留エーテ
ルを除去するためのわずかな真空を伴って４℃〜37℃の
温度に付す。好ましくは、エーテルの最大接触と除去を
保証するため、血漿を薄膜として拡げる手段を用いる。
不活性化剤中のエーテルを除去するための他の方法とし
て、 （１） 窒素ガスの泡立て； （２） エーテル不溶性の（例えばテフロン製の）、血
漿蛋白質を保持する細孔膜を用いる透析； （３） クロマトグラフ支持体又はアフィニティークロ
マトグラフ支持体への目的血漿成分の吸着； （４） 血漿蛋白質の例えば塩析による沈澱； （５） 凍結乾燥；等 を挙げることができる。
アルコール又は非イオン性洗剤をトリアルキルホスフェ
ートと共に使用した場合、これらは上記の（２）〜
（５）の方法により除去される。
ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホスフェート
は次のようにして除去することができる。
（ａ） AHFからの除去は、2.2Mグリシン及び2.0M塩化
ナトリウムによりAHFを沈澱せしめることにより行うこ
とができる。
（ｂ） フィブロネクチンからの除去は、フィブロネク
チンを不溶化ゼラチンのカラム上に結合せしめ、そして
結合してフィブロネクチンから試薬を洗浄除去すること
により行うことができる。
一般的に言って、存在するすべてのエーテルはすべての
洗剤の除去に先立って除去される。当業界においてよく
知らている適当な蒸留／凝縮系を使用することにより、
エーテルを再使用のために除去することができる。
アルコールは一般に洗剤と一緒に除去される。洗剤がア
ルコール及びエーテルの両者に含む場合、エーテルは通
常アルコールの前に除去される。
この発明の方法は、非−脂質コートウイルスのための方
法を含むウイルス不活性化のための他の方法と組合わせ
ることができる。例えば、蛋白質安定剤、例えば熱によ
る不活性化に対して不安定蛋白質（AHF）を安定化する
薬剤の存在下で加熱段階を行うことができる。さらに、
加熱を十分に長い時間、例えば５時間以上、そして好ま
しくは10時間以上、50℃〜70℃に、特に60℃において行
う場合、ウイルスの成分を含む全蛋白質を熱に対して保
護するための安定剤を使用して加熱を行うこともでき
る。このようにしてウイルスを優先的不活性化し、他方
蛋白質を実質的な量、例えばその蛋白質活性の約80％以
上を残留せしめる。無論、最適な処理を、アルキルホス
フェート処理と同時に行うことができる。
この発明に従う血漿、その濃縮物、画分又は誘導体の処
理は、固体担体に固定したジアルキルホスフェート又は
トリアルキルホスフェートを用いて行うことができる。
この物質は巨大分子構造、例えばイオン交換反応の基材
として使用されるもののいずれかに固定し、これによっ
て血漿又は血漿濃縮物からのトリアルキルホスフェート
の易容な除去を可能にすることができる。この方法に代
えて、シラン又はシロキサンカップリング剤を用いてホ
スフェート固体支持体、例えばガラスビース等の上に不
溶化又は固定化することができる。
この発明の方法により、ヒト血漿の貯蔵、及び貯蔵され
た形での処理が可能になる。さらに、感染性肝炎又は他
のウイルスをほとんど、又は全く含有しない血液生成物
誘導体、例えばファクターVIII、γ−グロブリン、ファ
クターIX、又はプロスロンビン複合体（ファクターII、
VII、IX、Ｘ）、フィブリノーゲン、及びHBVワクチンの
製造のために使用されるHBsAgを含む他の任意の血液誘
導体を実現することができる。
この発明は特に、感染性ウイルスを実質上含有しないが
実質的な量の不安定（未変性）蛋白質を含有する血漿蛋
白質含有組成物、例えば血液、血漿、血漿画分等の製造
に向けられる。さらに詳しくは、この発明は、脂質含有
ウイルスの不活性化、並びに肝炎Ｂウイルス、及び非−
Ａ、非−Ｂウイルスの選択的不活性化に向けられる。こ
の発明の方法により不活性化される他のウイルスには、
例えばサイトメガロウイルス、エプスタインバール（Ep
stin Barr）ウイルス、ラクティックデヒドロゲナーゼ
ウイルス、ヘルベス群ウイルス、ラブドウイルス、ロイ
コウイルス、ミクソウイルス、アルファウイルス、アル
ボウイルス（Ｂ群）、パラミクソウイルス、アレナウイ
ルス、及びコロナウイルスが含まれる。
この発明に従えば、ウイルスの不活性化の程度の対数
が、ウイルス、例えば肝炎Ｂウイルス、及び肝炎非−
Ａ、非−Ｂウイルスについて４より大であり、そして全
蛋白質に対して蛋白質活性の収率が80％以上、好ましく
は95％以上、そして最も好ましくは98〜100％である蛋
白質含有組成物、すなわち正常なもしくは癌細胞から又
は正常なもしくは癌細胞により（例えば組換DNA技法を
介して）生産される生成物、例えば哺乳動物血、血漿、
血漿画分、血液画分からの沈澱物及び血液画分からの上
清液が提供される。
さらに、この発明により、ウイルス不活性化の程度の対
数が４より大であって肝炎ウイルスを実質上含有せず、
そし全蛋白質に対する蛋白質活性の収率が80％以上、好
ましくは85％以上、さらに好ましくは95％以上、そして
最も好ましくは98％〜100％であるファクターVIII含有
組成物が提供される。
この発明の方法を、血漿、血漿画物、血漿濃縮物又はそ
の成分に関して記載した。しかしながら、この方法は、
血液の固形成分、溶解物、又は細胞により分泌された蛋
白質の処理のためにも有用である。従って血小板濃縮
物、白血球濃縮物、及び白血球低含有パックド赤血球、
並びに血小板高含有血漿、血小板濃縮物、及びパックド
赤血球上の白血球から成る白色バフィーコートを含んで
成るパックド細胞塊を含む血小板低含有血漿の処理が予
定される。さらに、顆粒球、単球、インターフェロン、
及び転移因子を含有する塊の処理も予定される。
この発明に従って、血漿それ自体、新鮮な凍結血漿、解
凍された血漿、寒冷沈澱物、寒冷上清液、及び凍結血漿
からの濃縮物、並びにその稀釈生成物を処理することが
できる。
上記と同じ操作段階により、正常な又は癌細胞の生成物
中に存在するウイルスを不活性化し、他方でこの生成物
中の不安定な蛋白質活性を保持することができる。例え
ば、同じジアルキルホスフェート又はトリアルキルホス
フェート処理により、正常な又は癌細胞を用いて製造し
た生成物、正常な又は癌細胞からの滲出物、ハイブリド
ーマ、及び遺伝子操作により製造される生成物を不活性
化することができる。このような処理は目的蛋白質に実
質上悪影響を与えない。無論、目的蛋白質の製造のため
に使用される細胞は哺乳動物細胞でも非−哺乳動物細胞
でもよい。
ファクターVIII及びファクターIXの凝固活性は、ファク
ターVIII−及びファクターIX−不足血漿のAPTT時間の正
常化の程度を測定することにより検定される。J.G.Lena
han,Phillips及びPhillips,Clin.Chem.,Vol 12,269頁
（1966）。
酵素である蛋白質の活性はその酵素活性を測定すること
により決定される。ファクターIXの活性はこの方法によ
り測定することができる。
結合蛋白質は、その天然基質への結合の速度及び親和性
を決定することによって測定される活性を有することが
できる。
リンポカイン活性は、細胞系においては生物学的に、典
型的には細胞培養におけるその生物学的活性を測定する
ことにより測定される。
蛋白質活性は一般に、蛋白質又は蛋白質のタイプの活性
を測定するための公知の標準的方法により測定される。
この発明の特徴及び実施方法を次の非限定的な例により
さらに詳細に記載する。
例１ AHF溶液を、0.1％のTNPS及び１％のトゥイーン80と共に
４℃にて18時間インキュベートした。これらの溶液をま
ずVSVウイルス、シンドビス（Sindbis）ウイルス及びセ
ンダイウイルスと接触せしめ、そして次に0.1重量％の
トリ（ｎ−ブチル）ホスフェート（TNBP）及び1.0重量
％の洗剤（トゥイーン80）を含有する水溶液と接触せし
め、これにより次のようなウイルスの不活性化が達成さ
れた。小水疱性口内炎ウイルス（VSV）（対数が4.7）；
シンドビスウイルス（対数が5.8）；センダイウイルス
（対数が5.0）。ウイルスはTNBP−トゥイーン80の添加
の直前に加えた。AHF（不安定蛋白質／全蛋白質）の収
率は86％であった。
TNBP及びトゥイーン80が除去されるている対照は、ウイ
ルス不活性化をほとんど示さなかった。
例１の結果を次の第１表に示す。
第1,2、及び３図に例１に結果をプロットし、そしてエ
ーテル（20％）／トゥイーン80（１％）を用いるウイル
ス不活性化と比較する。VSVウイルス（第１図）、シン
ドビスウイルス（第２図）、及びセンダイウイルス（第
３図）について、この発明の処理（TNBPを用いる）にお
いてはエーテル／トゥイーン80処理に比べて不活性化が
大（力価の対数が低い）であった。
第２表に、「トゥイーン80」のみのウイルス不活性化効
果を示す。トゥイーン80による不活性化は、生ずるとし
ても非常に弱いことを示している。
例２ 例１を反復した。但し22℃においては行った。例２の結
果の次の第３表に要約する。
この発明は、その本質から逸脱することなく他の特定の
形態においても具体化することができよう。従って前記
の具体的な記載によってこの発明の範囲が限定されるも
のではない。
【図面の簡単な説明】
第１図は、この発明に従って処理されたVSV（小水疱性
口内炎）ウイルス及びエーテル／トゥイーン80で処理さ
れたVSVについての力価の対数：時間の関数として、ウ
イルスの不活性化を示し； 第２図は、この発明に従って処理されたシンドビスウイ
ルス、及びエーテル／トゥイーン80で処理されたシンド
ビスウイルスについての、力価の対数：時間の関数とし
て、ウイルスの不活性化を示し； 第３図は、この発明に従って処理されたセンダイウイル
ス、及びエーテル／トゥイーン80で処理されたセンダイ
ウイルスについて、力価の対数：時間の関数として、ウ
イスの不活性化を示し； 第４図は、この発明に従って処理されたEMCウイルス
（非−脂質コートウイルス）、及びエーテル／トゥイー
ン80で処理されたEMCウイルスについて、力価の対数：
時間の関数として、ウイルスの不活性化を示し； 第５図は、TNBP/トゥイーン80（０℃、及び室温）、並
びにTNBPのみ（室温）について、VSVウイルスの力価の
対数を時間に対してプロットしたものであり； 第６図は、TNBP/トゥイーン80（０℃及び室温）、並び
にTNBPのみ（室温）について、シンドビスウイルスの力
価の対数を時間に対してプロットしたものであり； 第７図は、TNBP/トゥイーン80（０℃、及び室温）、並
びにTNBPのみ（室温）について、センダイウイルスの力
価の対数を時間に対してプロットしたものであり； 第８図は、TNBP/トゥイーン80（０℃、及び室温）、並
びにTNBPのみ（室温）について、EMCウイルスの力価の
対数を時間に対してプロットしたものである。 図に示したシンドビスウイルス、センダイウイルス、及
びVSVウイルスは典型的な脂肪含有ウイルスであり、こ
こでは脂質コートウイルスに対するジアルキルホスフェ
ート又はトリアルキルホスフェートの効果を測定するた
めに使用された。
フロントページの続き (72)発明者 バーナード ホロウイツツ アメリカ合衆国，ニユーヨーク 10804, ニユー ロツチエル，タイミル ロード 156 (56)参考文献 特開 昭57−80323（ＪＰ，Ａ) 米国特許4315919（ＵＳ，Ａ) 米国特許3962421（ＵＳ，Ａ)

Claims (36)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）生物学的蛋白質を含有しており、そ
    して （ｂ）該生物学的蛋白質の実質的な破壊を受けないで脂
    質含有ウイルスが実質的に不活性化されている、組成物
    の製造方法において、 生物学的蛋白質を含有する原料組成物を、約0.01mg/ml
    〜約100mg/mlのジアルキルホスフェート又はトリアルキ
    ルホスフェートに、−５℃〜70℃の温度において、約１
    分間〜約24時間接触せしめる、ことを含んで成る方法。
  2. 【請求項２】前記ジアルキルホスフェート又はトリアル
    キルホスフェートが炭素原子数１〜10個のアルキル基を
    有する特許請求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】前記トリアルキルホスフェートが炭素原子
    数２〜10個のアルキル基を有する特許請求の範囲第２項
    記載の方法。
  4. 【請求項４】前記トリアルキルホスフェートがトリ−ｎ
    −ブチルホスフェートである特許請求の範囲第２項記載
    の方法。
  5. 【請求項５】前記の接触を湿潤剤の存在下で行う特許請
    求の範囲第１項記載の方法。
  6. 【請求項６】前記湿潤剤が非イオン性洗剤である特許請
    求の範囲第５項記載の方法。
  7. 【請求項７】前記湿潤剤を、前記生物学的蛋白質含有組
    成物と前記ジアルキルホスフェート又はトリアルキルホ
    スフェートとの接触に先立って、前記生物学的蛋白質含
    有組成物に添加する特許請求の範囲第５項記載の方法。
  8. 【請求項８】前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェー
    ト又はトリアルキルホスフェートと同時に前記生物学的
    蛋白質含有組成物に加える特許請求の範囲第５項記載の
    方法。
  9. 【請求項９】前記湿潤剤を、前記ジアルキルホスフェー
    ト又はトリアルキルホスフェートと前記生物学的蛋白質
    含有組成物とを接触せしめた後に加える特許請求の範囲
    第５項記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記洗剤がソルビトール無水物の部分エ
    ステルである特許請求の範囲第６項記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記の接触を、エーテル及びアルコール
    から成る群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許
    請求の範囲第１項記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記の接触を、エーテル及びアルコール
    から成る群から選ばれた不活性化剤の存在下で行う特許
    請求の範囲第５項記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記生物学的蛋白質含有組成物が全血、
    血漿、血漿濃縮物、該血漿の任意の沈澱物画分、該血漿
    の任意の上精液画分、血清、寒冷沈澱物、細胞溶解物、
    及び血球中で誘導された蛋白質から成る群から選ばれる
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記血液蛋白質含有組成物が、フィブリ
    ノーゲン、ファクターII、ファクターIII、ファクターV
    II、ファクターVIII、ファクターIX、ファクターＸ、フ
    ァクターＩ、イムノグロビン、プレアルブミン、レチノ
    ール結合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、β−グ
    ロブリン、γ−グロブリン、ファクターIII及び補体成
    分、フィブロネクチン、アンチスロンビンIII、ヘモグ
    ロビン、インターフェロン、Ｔ−細胞成長因子、プラス
    ミノーゲン活性化因子から成る群から選ばれる１又は複
    数の蛋白質を含有する特許請求の範囲第１項記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】前記生物学的蛋白質含有組成物が血球以
    外の正常細胞もしくは癌細胞の生産物、又は遺伝子操作
    の生産物である特許請求の範囲第１項記載の方法。
  16. 【請求項１６】前記のジアルキルホスフェート又はトリ
    アルキルホスフェートとの接触に続いて該ジアルキルホ
    スフェート又はトリアルキルホスフェートを除去する特
    許請求の範囲第１項記載の方法。
  17. 【請求項１７】前記の時間が約１分間〜約30時間である
    特許請求の範囲第１項記載の方法。
  18. 【請求項１８】前記の接触を約０℃〜約70℃の温度にお
    いて行う特許請求の範囲第１項記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記ジアルキルホスフェート又はトリア
    ルキルホスフェートが約0.001％〜約１％の量で存在す
    る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  20. 【請求項２０】前記生物学的蛋白質含有組成物がファク
    ターVIIIを含んで成る特許請求の範囲第13項記載の方
    法。
  21. 【請求項２１】前記生物学的蛋白質含有組成物がファク
    ターIXを含んで成る特許請求の範囲第１項記載の方法。
  22. 【請求項２２】前記生物学的蛋白質含有組成物をさらに
    50℃〜70℃において少なくとも５時間加熱する特許請求
    の範囲第１項記載の方法。
  23. 【請求項２３】加熱される組成物が、加熱による変性に
    対して蛋白質を安定化する蛋白質安定化剤を含んで成る
    特許請求の範囲第22項記載の方法。
  24. 【請求項２４】生物学的蛋白質を含有する原料組成物を
    約0.01mg/ml〜約100mg/mlのジアルキルホスフェート又
    はトリアルキルホスフェートに−５℃〜70℃の温度にお
    いて約１分間〜約24時間接触せしめることにより得られ
    うる、脂質含有ウイルスの不活性化の程度の対数が４よ
    り大でありそして全生物学的蛋白質に対する蛋白質活性
    の収率が80％以上である生物学的蛋白質含有組成物。
  25. 【請求項２５】全生物学的蛋白質に対する蛋白質活性の
    収率が85％以上である特許請求の範囲第24項記載の生物
    学的蛋白質含有組成物。
  26. 【請求項２６】全生物学的蛋白質に対する蛋白質活性の
    収率が95以上である特許請求の範囲第24項記載の生物学
    的蛋白質含有組成物。
  27. 【請求項２７】全生物学的蛋白質に対する蛋白質活性の
    収率が約98％〜約100％である特許請求の範囲第24項記
    載の生物学的蛋白質含有組成物。
  28. 【請求項２８】前記生物学的蛋白質含有組成物が、全
    血、血漿、血漿濃縮物、該血漿からの任意の沈澱物画
    分、該血漿からの任意の上精液画分、血清、寒冷沈澱
    物、及び寒冷上精液から成る群から選ばれる特許請求の
    範囲第24項記載の生物学的蛋白質含有組成物。
  29. 【請求項２９】前記血漿蛋白質含有組成物が、フィブリ
    ノーゲン、ファクターII、ファクターVII、ファクターV
    III、ファクターIX、ファクターＸ、ファクターＩ、イ
    ムノグロビン、プレアルブミン、レチノール結合蛋白
    質、アルブミン、α−グロブリン、β−グロブリン、γ
    −グロブリン、ファクターIII、ヘモグロビン、Ｔ−細
    胞成長因子、血小板由来成長因子、インターフェロン、
    アンチスロンビンIII、フィブロネクチン、プラスミノ
    ーゲン活性化因子及び補体成分から成る群から選ばれた
    １又は複数の血漿蛋白質を含有する特許請求の範囲第24
    項記載の生物学的蛋白質含有組成物。
  30. 【請求項３０】ファクターVIIIを含んで成る特許請求の
    範囲第24項記載の生物学的蛋白質含有組成物。
  31. 【請求項３１】ファクターIXを含んで成る特許請求の範
    囲第24項記載の生物学的蛋白質含有組成物。
  32. 【請求項３２】γ−グロブリンを含んで成る特許請求の
    範囲第24項記載の血漿蛋白質含有組成物。
  33. 【請求項３３】感染性脂質含有ウイルスを実質上含有し
    ない特許請求の範囲第24項記載の生物学的蛋白質含有組
    成物。
  34. 【請求項３４】活性蛋白質及び不活性化ウイルスを含ん
    で成り、活性蛋白質の量が全蛋白質の80％以上である特
    許請求の範囲第24項記載の生物学的蛋白質含有組成物。
  35. 【請求項３５】生物学的蛋白質含有組成物が血液製品で
    ある特許請求の範囲第１項記載の方法。
  36. 【請求項３６】血液製品である特許請求の範囲第24項記
    載の生物学的蛋白質含有組成物。
JP59143386A 1983-07-14 1984-07-12 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法 Expired - Lifetime JPH06102627B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US514375 1983-07-14
US06/514,375 US4540573A (en) 1983-07-14 1983-07-14 Undenatured virus-free biologically active protein derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6051116A JPS6051116A (ja) 1985-03-22
JPH06102627B2 true JPH06102627B2 (ja) 1994-12-14

Family

ID=24046877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59143386A Expired - Lifetime JPH06102627B2 (ja) 1983-07-14 1984-07-12 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4540573A (ja)
EP (1) EP0131740B2 (ja)
JP (1) JPH06102627B2 (ja)
AT (1) ATE57836T1 (ja)
AU (1) AU563925B2 (ja)
CA (1) CA1221910A (ja)
DE (1) DE3483499D1 (ja)
ZA (1) ZA844596B (ja)

Families Citing this family (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4720385A (en) * 1983-03-29 1988-01-19 Miles Laboratories, Inc. Protein compositions substantially free from infectious agents
US4820805A (en) * 1983-07-14 1989-04-11 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free trialkyl phosphate treated biologically active protein derivatives
US4831012A (en) * 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
US5281579A (en) * 1984-03-23 1994-01-25 Baxter International Inc. Purified virus-free hemoglobin solutions and method for making same
US5185160A (en) * 1984-06-21 1993-02-09 Prp, Inc. Platelet membrane microvesicles
JPS61103836A (ja) * 1984-10-24 1986-05-22 Green Cross Corp:The フイブロネクチン製剤
US4670394A (en) * 1984-11-16 1987-06-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Isolation and culture of adrenal medullary endothelial cells producing blood clotting factor VIII:C
US4613501A (en) * 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
US4632980A (en) * 1985-04-03 1986-12-30 Immunologics Ozone decontamination of blood and blood products
US4789545A (en) * 1986-03-31 1988-12-06 New York Blood Center, Inc. Removal of lipid soluble process chemicals from biological materials by extraction with naturally occurring oils or synthetic substitutes thereof
US4841023A (en) * 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
US4952812A (en) * 1986-08-26 1990-08-28 Baxter International Inc. Irradiation of blood products
FR2603805A1 (fr) * 1986-09-16 1988-03-18 Transfusion Sanguine Assoc Rgl Procede d'inactivation par ozonolyse de micro-organismes contaminants presents dans des materiaux biologiques essentiellement proteiques, les produits obtenus et leurs applications biologiques et analytiques
DE3704550A1 (de) * 1987-02-13 1988-08-25 Behringwerke Ag Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen
CA1339946C (en) * 1987-03-31 1998-07-07 Michael J. Griffith Ultrapurification process for polypeptides
FR2618784B1 (fr) * 1987-07-30 1990-04-06 Lille Transfusion Sanguine Concentre de proteines coagulables par la thrombine, son procede d'obtention et son utilisation a titre de colle biologique
DE3730533A1 (de) * 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
DE3733181C1 (de) * 1987-10-01 1989-01-19 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines hochreinen,virussicheren,biologisch aktiven Transferrinpraeparates
ES2045167T5 (es) * 1987-10-23 1996-07-01 Centre Regional De Transfusion Preparacion de concentrado de factor ix humano de elevada pureza y de otras proteinas plasmaticas.
DE3851696T2 (de) * 1987-12-21 1995-02-23 Miles Inc Faktor VIII- Gelfiltration.
US4909940A (en) * 1987-12-30 1990-03-20 New York Blood Center, Inc. Extraction of process chemicals from labile biological mixtures with organic alcohols or with halogenated hydrocarbons
FR2630115B1 (fr) * 1988-04-14 1994-10-28 Merieux Inst Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue
GB8809177D0 (en) * 1988-04-19 1988-05-25 Merrell Doe Pharmaceuticals In Method of preventing aids transmission-resulting from blood transfusions
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
DE3825429C2 (de) * 1988-07-27 1994-02-10 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines intravenös verabreichbaren polyklonalen Immunglobulin-Präparates mit hohem IgM-Gehalt
US5094960A (en) * 1988-10-07 1992-03-10 New York Blood Center, Inc. Removal of process chemicals from labile biological mixtures by hydrophobic interaction chromatography
EP0367840B1 (de) 1988-11-05 1993-02-03 Octapharma AG Verfahren zur Herstellung eines hochreinen, nicht infektiösen Antihämophiliefaktors mittels Chromatographie
JP2926728B2 (ja) * 1988-12-29 1999-07-28 吉富製薬株式会社 蛋白質含有組成物の製造方法
CA2007545A1 (en) * 1989-01-13 1990-07-13 Yahiro Uemura Production method for protein-containing composition
JP3005979B2 (ja) * 1989-01-13 2000-02-07 吉富製薬株式会社 蛋白質含有組成物
US5026686A (en) * 1989-02-01 1991-06-25 Washington University Antiviral peptides
JP2852307B2 (ja) * 1989-02-09 1999-02-03 吉富製薬株式会社 ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法
US5332578A (en) * 1989-04-14 1994-07-26 Prp, Inc. Platelet membrane microparticles
USH1509H (en) * 1989-06-09 1995-12-05 Eran; Harutyun Heparin enhanced process for separating antihemophilic factor (Factor VIII) and fibronectin from cryoprecipitate
DE69027187T2 (de) * 1989-06-15 1996-10-31 Rorer Int Overseas Verfahren zur inaktivierung von viren in mit viren verunreinigten pharmazeutischen zusammensetzungen
DE4001098A1 (de) * 1990-01-17 1991-07-18 Octapharma Ag Traegergebundene dialkoxyphosphorverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4001099A1 (de) * 1990-01-17 1991-07-18 Octapharma Ag Verfahren zur entfernung von viren aus biologischen fluessigkeiten
US5945098A (en) * 1990-02-01 1999-08-31 Baxter International Inc. Stable intravenously-administrable immune globulin preparation
US5177194A (en) * 1990-02-01 1993-01-05 Baxter International, Inc. Process for purifying immune serum globulins
DE4008852A1 (de) * 1990-03-20 1991-09-26 Octapharma Ag Verfahren zur herstellung von nicht-infektioesem blutplasma
US6187572B1 (en) 1990-04-16 2001-02-13 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5418130A (en) * 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
JP3145696B2 (ja) * 1990-10-05 2001-03-12 日本ケミカルリサーチ株式会社 分泌型免疫グロブリンａ製剤の製造法
AT395597B (de) * 1991-01-25 1993-01-25 Immuno Ag Reagens zur bestimmung von faktor viii-aktivitaet
US5110910A (en) * 1991-03-25 1992-05-05 Miles Inc. Virucidal euglobulin precipitation
AT402262B (de) * 1991-06-20 1997-03-25 Immuno Ag Arzneimittel enthaltend aktiviertes protein c
AT402891B (de) * 1991-06-20 1997-09-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes
DE69227805T2 (de) * 1991-07-05 1999-04-29 Bayer Ag Verwendung von Tri-n-Butylphosphat bei niedrigem pH in Lösungen von biologisch aktiven Proteinen für eine verbesserte viruzide Wirkung
DE4125625C2 (de) * 1991-08-02 1999-12-02 Octapharma Ag Glarus Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten Immunglobulinlösungen
AT408191B (de) * 1991-08-19 2001-09-25 Haemosan Erzeugung Pharmazeuti Verfahren zur inaktivierung von prionen
DE4142908C2 (de) * 1991-12-24 1994-02-10 Octapharma Ag Glarus Verfahren zur Herstellung eines virusinaktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrats (PPSB)
US5599352A (en) * 1992-03-19 1997-02-04 Medtronic, Inc. Method of making a drug eluting stent
US5571166A (en) * 1992-03-19 1996-11-05 Medtronic, Inc. Method of making an intraluminal stent
US5510077A (en) * 1992-03-19 1996-04-23 Dinh; Thomas Q. Method of making an intraluminal stent
AT399818B (de) * 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
JPH06166634A (ja) * 1992-12-01 1994-06-14 Green Cross Corp:The プラスミノーゲン含有組成物の製造方法
US5403834A (en) * 1992-12-07 1995-04-04 Eukarion, Inc. Synthetic catalytic free radical scavengers useful as antioxidants for prevention and therapy of disease
EP0674531A1 (de) * 1992-12-16 1995-10-04 IMMUNO Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung eines virussicheren biologischen präparates
EP0683678B1 (de) * 1993-02-09 1998-07-15 Octapharma Ag Verfahren zur inaktivierung von viren, die nicht mit lipidhüllen versehen sind
DE4318435C2 (de) * 1993-02-09 1997-01-23 Octapharma Ag Verfahren zur Inaktivierung von Viren, die nicht mit Lipidhüllen versehen sind
US20020055710A1 (en) 1998-04-30 2002-05-09 Ronald J. Tuch Medical device for delivering a therapeutic agent and method of preparation
SE9301582D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Purification of plasma proteins
DE4320294A1 (de) * 1993-06-18 1994-12-22 Immuno Ag Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen
CA2165065A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Henrietta Margolis-Nunno System for viral inactivation of blood
CA2168470C (en) 1993-07-30 2008-03-18 Bill Elliot Cham A plasma delipidation system
DE4325872C1 (de) * 1993-08-02 1994-08-04 Immuno Ag Virusinaktivierte Faktor Xa-Präparation
DE4337573C1 (de) * 1993-11-04 1995-05-18 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung einer virusinaktivierten Faktor VIII enthaltenden Fraktion mittels chromatographischer Methoden
DE4342132C1 (de) * 1993-12-10 1994-11-03 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung virusinaktivierte Vitamin K abhängige Plasmakomponenten sowie Protein C und Protein S enthaltender Mittel durch Membran-Chromatographie
US5486293A (en) * 1994-03-21 1996-01-23 Hemasure, Inc. Removal of small exogenous molecules from biological fluids
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
JPH07308190A (ja) * 1994-05-18 1995-11-28 Green Cross Corp:The トロンビンの製造方法
US6284874B1 (en) * 1994-06-17 2001-09-04 Alpha Therapeutic Corporation Process for separating α1-proteinase inhibitor from cohn fraction IV1 and IV4 paste
WO1996002571A1 (fr) * 1994-07-14 1996-02-01 Croix-Rouge De Belgique Concentre de fibrinogene issu de plasma sanguin, procede et installation pour sa preparation
DE4424935C1 (de) 1994-07-14 1996-03-21 Immuno Ag Humanes virussicheres monomeres Immunglobulin A und Verfahren zu seiner Herstellung
DE4431833C1 (de) * 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
US5506127A (en) * 1994-09-21 1996-04-09 Proba; Zbigniew Therapeutic grade thrombin produced by chromatography
DE4435485C1 (de) * 1994-10-04 1996-03-21 Immuno Ag Verfahren zur Gewinnung von hochreinem von Willebrand-Faktor
AUPN030794A0 (en) 1994-12-22 1995-01-27 Aruba International Pty Ltd Discontinuous plasma or serum delipidation
DE19506633A1 (de) 1995-02-25 1996-08-29 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung von Faktor IX aus biologischen Quellen
US6034073A (en) * 1995-04-24 2000-03-07 Novavax, Inc. Solvent detergent emulsions having antiviral activity
FI952196A0 (fi) * 1995-05-08 1995-05-08 Suomen Punainen Risti Veripalv Framstaellning av immunoglobulin
DE19528221C2 (de) * 1995-08-01 1998-10-22 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines virussicheren, therapeutischen Präparates aus Humanplasma
US20040053208A1 (en) * 1995-08-29 2004-03-18 V. I. TECHNOLOGIES, Inc. Methods to selectively inactivate parasites in biological compositions
US6686191B1 (en) * 1995-09-22 2004-02-03 Bayer Healthcare Llc Preparation of virally inactivated intravenously injectable immune serum globulin
US5741894A (en) * 1995-09-22 1998-04-21 Baxter International, Inc. Preparation of pharmaceutical grade hemoglobins by heat treatment in partially oxygenated form
US6005077A (en) * 1995-11-10 1999-12-21 Immuno Aktiengesellschaft Use of von willebrand factor and pharmaceutical formulation
DE19600939C1 (de) 1996-01-12 1997-08-28 Immuno Ag Verfahren zur Trennung von IgG und IgA
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
US6068838A (en) * 1996-04-29 2000-05-30 Baxter Aktiengesellschaft Purified multimerase
US5744586A (en) * 1996-06-26 1998-04-28 Alpha Therapeutic Corporation Manufacturing process for the production of purified transferrin
US5616693A (en) * 1996-07-01 1997-04-01 Alpha Therapeutic Corporation Process for seperating alpha-1-proteinase inhibitor from COHN IV1 +1V4 paste
US5833651A (en) * 1996-11-08 1998-11-10 Medtronic, Inc. Therapeutic intraluminal stents
WO1998030230A1 (fr) * 1997-01-09 1998-07-16 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions proteinees et procede de production
AT405135B (de) 1997-01-17 1999-05-25 Immuno Ag Präparation umfassend thiolgruppen-hältige proteine
AT404358B (de) 1997-02-04 1998-11-25 Immuno Ag Verfahren zur chromatographischen reinigung bzw. fraktionierung von von willebrand-faktor aus einem vwf-hältigen ausgangsmaterial
AT406373B (de) 1997-02-27 2000-04-25 Immuno Ag Verfahren zur reinigung von faktor viii/vwf-komplex mittels kationenaustauscherchromatographie
US6124437A (en) * 1997-03-19 2000-09-26 Welfide Corporation Immunoglobulin preparation and preparation process thereof
US6126259A (en) * 1997-03-25 2000-10-03 Trident International, Inc. Method for increasing the throw distance and velocity for an impulse ink jet
AT405608B (de) * 1997-04-08 1999-10-25 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von pathogenen, insbesondere von viren, in einem biologischen material
SK139099A3 (en) 1997-04-08 2000-06-12 Baxter Ag Immunotolerant prothrombin complex preparation
AT405485B (de) 1997-05-28 1999-08-25 Immuno Ag Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation
GB9711927D0 (en) * 1997-06-09 1997-08-06 Bristol Myers Squibb Co Compositions useful as fibrin sealants
AT407159B (de) † 1997-06-13 2001-01-25 Immuno Ag Verfahren zur abreicherung von viralen und molekularen pathogenen aus einem biologischen material
US6106454A (en) * 1997-06-17 2000-08-22 Medtronic, Inc. Medical device for delivering localized radiation
US6203536B1 (en) * 1997-06-17 2001-03-20 Medtronic, Inc. Medical device for delivering a therapeutic substance and method therefor
US6955917B2 (en) * 1997-06-20 2005-10-18 Bayer Healthcare Llc Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies
US5886154A (en) 1997-06-20 1999-03-23 Lebing; Wytold R. Chromatographic method for high yield purification and viral inactivation of antibodies
AT406120B (de) 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag Gewebekleber
AT405739B (de) 1997-09-19 1999-11-25 Immuno Ag Verfahren zur reinigung von antithrombin iii
AT407117B (de) 1997-09-19 2000-12-27 Immuno Ag Fibrinschwamm
US6015832A (en) * 1997-12-31 2000-01-18 The Regents Of The University Of Michigan Methods of inactivating bacteria including bacterial spores
US6369048B1 (en) 1998-01-12 2002-04-09 V.I. Technologies, Inc. Methods and compositions for inactivating viruses
US6013099A (en) 1998-04-29 2000-01-11 Medtronic, Inc. Medical device for delivering a water-insoluble therapeutic salt or substance
US6206914B1 (en) 1998-04-30 2001-03-27 Medtronic, Inc. Implantable system with drug-eluting cells for on-demand local drug delivery
JP4707231B2 (ja) * 1998-06-10 2011-06-22 スタテンズ セーラム インスティテュート マンナン結合レクチンを製造するための精製方法及びｍｂｌ医薬品
ATE325133T1 (de) 1999-02-12 2006-06-15 Baxter Ag Verfahren zur herstellung von fibrinogen und fibronectin sowie proteinzusammesetzungen, welche damit herstellbar sind
ATE365052T1 (de) 1999-02-22 2007-07-15 Univ Connecticut Neue albuminfreie faktor viii formulierungen
US6270672B1 (en) 1999-08-06 2001-08-07 Baxter Aktiengesellschaft Devices and methods for removing pathogens from biological fluids
AT410218B (de) 1999-08-20 2003-03-25 Baxter Ag Verfahren zur herstellung eines qualitätsgesicherten pools biologischer proben
US6436344B1 (en) 1999-11-02 2002-08-20 American National Red Cross Method of inactivating pathogens
CA2394797A1 (en) * 1999-12-20 2001-06-28 Tsuyoshi Takahashi Process for producing virus-free plasma protein composition by porous membrane treatment, virus-free plasma protein composition and method of removing viruses
KR100863823B1 (ko) * 1999-12-22 2008-10-15 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 코스미드 ｄｎａ 작제물 및 이를 제조하고 이용하는 방법
AUPQ486699A0 (en) * 1999-12-23 2000-02-03 Aruba International Pty Ltd A method of treating infectious diseases
DE10012732A1 (de) * 2000-03-18 2001-09-20 Aventis Behring Gmbh Thrombin-Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
IL136552A (en) 2000-06-05 2005-05-17 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Method for the inactivation of viruses by a solvent - detergent combination and by nanofiltration
US20020176796A1 (en) * 2000-06-20 2002-11-28 Purepulse Technologies, Inc. Inactivation of microbes in biological fluids
US7439052B2 (en) 2000-06-29 2008-10-21 Lipid Sciences Method of making modified immunodeficiency virus particles
US7407662B2 (en) * 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified viral particles with immunogenic properties and reduced lipid content
US20090017069A1 (en) 2000-06-29 2009-01-15 Lipid Sciences, Inc. SARS Vaccine Compositions and Methods of Making and Using Them
US7407663B2 (en) * 2000-06-29 2008-08-05 Lipid Sciences, Inc. Modified immunodeficiency virus particles
CA2432641A1 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Bayer Corporation Method of preparing alpha-1 proteinase inhibitor
US20020146409A1 (en) * 2001-01-30 2002-10-10 Herring Steven W. Methods for stabilizing lyophilized blood proteins
US20030124616A1 (en) * 2001-06-21 2003-07-03 Jacobsen Donald W. Homocysteinylated transthyretin
EP1409108A4 (en) * 2001-06-25 2007-11-14 Lipid Sciences Inc HOLLOW FIBER CONTACTOR SYSTEMS FOR THE REMOVAL OF LIPIDS FROM LIQUIDS
US20060060520A1 (en) * 2001-06-25 2006-03-23 Bomberger David C Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids
US20030104350A1 (en) * 2001-06-25 2003-06-05 Bomberger David C. Systems and methods using a solvent for the removal of lipids from fluids
US7033500B2 (en) 2001-06-25 2006-04-25 Lipid Sciences, Inc. Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids
US6991727B2 (en) 2001-06-25 2006-01-31 Lipid Sciences, Inc. Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids
US20030133829A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-17 Baxter Healthcare Corporation Process for inactivating pathogens in a biological material
EP1534243A4 (en) * 2002-08-26 2008-08-13 Lipid Sciences Inc TREATMENT OF ALZHEIMER WITH ENTLIPIDED PROTEIN PARTICLES
ES2380759T3 (es) 2003-02-27 2012-05-18 Baxter International Inc. Método para la inactivación certificable de patógenos por irradiación en un fluido biológico
KR101146946B1 (ko) * 2003-04-09 2012-05-22 잇판자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 알부민 제제의 제조 방법
US20050208083A1 (en) 2003-06-04 2005-09-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof
PT2368565E (pt) * 2003-07-03 2015-10-19 Hdl Therapeutics Inc Enriquecimento de lipoproteínas pré-beta de alta densidade
US7393826B2 (en) 2003-07-03 2008-07-01 Lipid Sciences, Inc. Methods and apparatus for creating particle derivatives of HDL with reduced lipid content
US20060034943A1 (en) * 2003-10-31 2006-02-16 Technology Innovations Llc Process for treating a biological organism
AU2012201036B2 (en) * 2003-12-01 2014-12-04 Novo Nordisk Health Care Ag Virus filtration of liquid factor VII compositions
BRPI0416950B8 (pt) * 2003-12-01 2021-05-25 Novo Nordisk Healthcare Ag métodos para remover vírus de uma composição do fator vii líquida, para inativar vírus em uma composição do fator vii líquida, e para eliminar em alto nível a presença de vírus ativos em uma composição do fator vii líquida.
US20050169941A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Andrew Lees Use of amino-oxy functional groups in the preparation of protein-polysaccharide conjugate vaccines
DK1718675T3 (da) 2004-02-27 2013-07-15 Octapharma Ag Fremgangsmåde til at tilvejebringe en oprenset virussikker antistoftilberedning
JP5112060B2 (ja) * 2004-06-29 2013-01-09 リライアンス ライフ サイエンシーズ プライベイト リミテッド ウイルス安全性生物学的流体の調製のための方法
US7993580B2 (en) * 2004-08-24 2011-08-09 Baxter International Inc. Methods for the inactivation of microorganisms in biological fluids, flow through reactors and methods of controlling the light sum dose to effectively inactivate microorganisms in batch reactors
GB0423196D0 (en) 2004-10-19 2004-11-24 Nat Blood Authority Method
AU2005229674B2 (en) * 2004-11-18 2010-11-04 Kedrion Melville Inc. Low concentration solvent/detergent process of immuneglobulin with pre-treatment
EP1685852A1 (en) 2005-02-01 2006-08-02 Fondation pour la Recherche Diagnostique Set of disposable bags for viral inactivation of biological fluids
CA2604392A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Nanobio Corporation Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions
WO2006122476A1 (fr) * 2005-04-29 2006-11-23 Chengdu Kuachang Medical Industrial Limited Procede d’inactivation de virus, systeme de traitement et dispositif correspondants
WO2006116899A1 (fr) * 2005-04-29 2006-11-09 Chengdu Kuachang Medical Industrial Limited Système, milieu en phase solide, appareil et méthode pour traitement de bio-liquide
FR2887883B1 (fr) 2005-06-29 2007-08-31 Lab Francais Du Fractionnement Procede de separation des proteines fibrinogene, facteur xiii et colle biologique d'une fraction plasmatique solubilisee et de preparation de concentres lyophilises desdites proteines
EP1739179A1 (en) 2005-06-30 2007-01-03 Octapharma AG Serum-free stable transfection and production of recombinant human proteins in human cell lines
US20070036831A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
US20070128693A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Advantek Serum Laboratories Limited3/F Method for the inactivation and removal of dengue virus from biological samples
EP1964579A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-03 Fondation pour la Recherche Diagnostique Preparation of virally inactivated biological fluids having high alpha-2-antiplasmin activity
US8222015B2 (en) 2007-05-11 2012-07-17 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Heat resistant bioactive composition
US9956272B2 (en) 2007-05-30 2018-05-01 Bio Products Laboratory Limited Methods for preparing factor X, activated factor X, inactivated factor X and inactivated factor Xa, and pharmaceutical compositions comprising same
GB0710321D0 (en) * 2007-05-30 2007-07-11 Nhs Blood & Transplant Method
EP2077118A1 (en) 2008-01-07 2009-07-08 Gwo Rei Biomedical Technology Corp. Clottable concentrate of platelet growth factors and preparation method thereof
WO2009118331A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-01 Research Foundation For Medical Devices Method of viral inactivation of biological fluids by solvent/detergent-treatment
ES2391613T3 (es) 2008-06-24 2012-11-28 Octapharma Ag Un procedimiento para purificar el factor de coagulación VIII
CA2742328C (en) * 2008-11-07 2019-02-26 Baxter International Inc. Factor viii formulations
CA2742817A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Biogen Idec Ma Inc. Arginine inactivation of viruses
US20100150942A1 (en) * 2008-12-03 2010-06-17 Cantor Thomas L Affinity purified human polyclonal antibodies and methods of making and using them
WO2011017101A2 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Fina Biosolutions, Llc Method for producing protein-carbohydrate vaccines reduced in free carbohydrate
US8945895B2 (en) 2009-07-31 2015-02-03 Baxter International Inc. Methods of purifying recombinant ADAMTS13 and other proteins and compositions thereof
FR2952641B1 (fr) 2009-11-18 2012-01-13 Lfb Biomedicaments Procede de traitement du plasma sanguin comprenant une etape de lavage par dispersion
US9044517B2 (en) 2009-12-17 2015-06-02 Fina Biosolutions, Llc Activation of polysaccharides via the cyanylating agent, 1-cyano-4-pyrrolidinopyridinium tetrafluoroborate (CPPT), in the preparation of polysaccharide/protein conjugate vaccines
ES2596727T3 (es) 2010-03-30 2017-01-11 Octapharma Ag Procedimiento de purificación de un factor proteico de crecimiento G-CSF
EP2553095B1 (en) 2010-03-30 2016-10-12 Octapharma AG A process for purifying vitamin K dependent proteins such as coagulation factor IX
AU2010351576B2 (en) * 2010-04-23 2014-08-14 FinaBioSolutions, LLC Simple method for simultaneous removal of multiple impurities from culture supernatants to ultralow levels
EP2399613A1 (en) 2010-06-22 2011-12-28 Research Foundation For Medical Devices Fractionation of plasma using caprylic acid
US9371355B2 (en) 2010-09-20 2016-06-21 Octapharma Ag Process for production of fibrinogen
AU2011331208B2 (en) * 2010-11-16 2016-12-01 Octapharma Ag A process for reduction and/or removal of FXI and FXIa from solutions containing said coagulation factors
CA2826969C (en) 2010-11-29 2019-02-19 New York Blood Center, Inc. Method of blood pooling and storage
CA2832487A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Efranat Ltd. Macrophage activating factor for pharmaceutical compositions
WO2013062841A1 (en) * 2011-10-26 2013-05-02 Bio-Rad Laboratories, Inc. Removal of virucidal agents in mixed mode chromatography
EP2825555B1 (en) 2012-03-13 2017-07-12 Octapharma AG Mproved process for production of fibrinogen and fibrinogen produced thereby
ES2381828B1 (es) 2012-03-20 2012-11-16 Grifols, S.A. PROCEDIMIENTO PARA OBTENER UNA COMPOSICION DE IgG MEDIANTE TRATAMIENTO TERMICO
US9534029B2 (en) 2012-10-03 2017-01-03 Csl Behring Ag Method of purifying proteins
KR102231613B1 (ko) * 2012-10-03 2021-03-25 체에스엘 베링 아게 단백질 정제 방법
US20140154233A1 (en) 2012-12-05 2014-06-05 Csl Limited Method of purifying therapeutic proteins
US10188965B2 (en) 2012-12-05 2019-01-29 Csl Behring Gmbh Hydrophobic charge induction chromatographic depletion of a protein from a solution
WO2015166072A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Novo Nordisk A/S Methods for the purification of proteins using caprylic acid
MX391630B (es) * 2014-11-05 2025-03-19 Abbott Laboratories Gmbh Procesos para la producción de composiciones con perfil de seguridad mejorado teniendo actividad lipasa y composiciones adecuadas para medicamentos
BR112020001363A2 (pt) 2017-08-08 2020-08-11 Csl Behring Ag formulações de hemopexina
MX2020004151A (es) 2017-10-30 2020-08-13 Takeda Pharmaceuticals Co Detergentes compatibles con el medio ambiente para la inactivacion de virus envueltos en lipidos.
CA3083194A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Hdl Therapeutics, Inc. Systems and methods for priming fluid circuits of a plasma processing system
CN112040932A (zh) 2017-12-28 2020-12-04 Hdl治疗公司 一种保存和给药自人类血浆提取的前-β高密度脂蛋白的方法
EP3945095A1 (en) 2020-07-28 2022-02-02 Bia Separations D.O.O. A process for the purification of prothrombin complex concentrate (pcc) and fix from complete plasma or cryo-poor plasma
WO2024134608A1 (en) 2022-12-22 2024-06-27 Csl Behring Ag Method of purifying hemopexin using mixed-mode chromatography

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962421A (en) 1973-06-18 1976-06-08 American Home Products Corporation Method for the disruption of lipid-containing viruses
US4315919A (en) 1980-10-06 1982-02-16 Edward Shanbrom Depyrogenation process

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033932C2 (de) * 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
US4314997A (en) * 1980-10-06 1982-02-09 Edward Shanbrom Purification of plasma protein products

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3962421A (en) 1973-06-18 1976-06-08 American Home Products Corporation Method for the disruption of lipid-containing viruses
US4315919A (en) 1980-10-06 1982-02-16 Edward Shanbrom Depyrogenation process

Also Published As

Publication number Publication date
US4540573A (en) 1985-09-10
JPS6051116A (ja) 1985-03-22
ZA844596B (en) 1985-02-27
AU3050384A (en) 1985-01-17
EP0131740B2 (en) 1994-09-28
EP0131740A2 (en) 1985-01-23
EP0131740B1 (en) 1990-10-31
EP0131740A3 (en) 1985-08-07
ATE57836T1 (de) 1990-11-15
AU563925B2 (en) 1987-07-30
CA1221910A (en) 1987-05-19
DE3483499D1 (de) 1990-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06102627B2 (ja) 脂質含有ウイルスを含まない蛋白質含有組成物及びその製造方法
US4764369A (en) Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
US4613501A (en) Inactivation of viruses in labile blood derivatives
US4841023A (en) Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
US4820805A (en) Undenatured virus-free trialkyl phosphate treated biologically active protein derivatives
US4876241A (en) Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US5118794A (en) Process for stabilizing human albumin solutions and the solution obtained
EP0315968B1 (en) Plasma and recombinant protein formulations in low ionic strength media
Piet et al. The use of tri (n‐butyl) phosphate detergent mixtures to inactivate hepatitis viruses and human immunodeficiency virus in plasma and plasma's subsequent fractionation
JPH0611702B2 (ja) 治療上活性な蛋白質組成物の熱処理方法
US5639730A (en) Method of producing a virus-safe biological preparation
JPH0578532B2 (ja)
JPH0660105B2 (ja) 血漿中の肝炎ウイルスの不活性化方法
JPH02198561A (ja) 疎水相互作用クロマトグラフィーを用いて不安定な生体物質混合物から加工用化学物質を除去する方法
RU2112522C1 (ru) Состав для стабилизации плазмы крови, способ пастеризации плазмы и использование стабилизированной плазмы в терапии
JPH09503218A (ja) ポリアルキレングリコール存在下におけるウイルス不活化法およびそれによって得られる医薬製剤
EP0108115A1 (en) Heat stabilization of plasma proteins
US4579735A (en) Process for the pasteurization of human residual plasma
EP0292003B1 (en) Stabilzation of biological and pharmaceutical products during inactivation of viral and bacterial contaminants
KR101209162B1 (ko) 바이러스에 안전한 생물학적 유체의 개선 방법
JP4629831B2 (ja) ウィルスの不活化方法
EP0686694B1 (en) Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
JP3127232B2 (ja) 蛋白質製剤の製造法
JPH0278633A (ja) ウイルス不活化方法
JPH02209814A (ja) ウイルスの除去された蛋白質製剤の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
EXPY Cancellation because of completion of term