JPH05503692A

JPH05503692A - ピラン誘導体類

Info

Publication number: JPH05503692A
Application number: JP3502424A
Authority: JP
Inventors: クラーク，スタンレイ・フレデリツク; ジヨーンズ，ロナルド・ヘンリー; ニユートン，クリストフアー・グレゴリー
Original assignee: ローン―プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1990-01-08
Filing date: 1991-01-07
Publication date: 1993-06-17
Also published as: EP0510050A1; US5304660A; CA2073246A1; WO1991010672A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】ビラン誘導体類本発明は、新規な中間生成物、それらの製造方法、薬品の製造におけるそれらの使用、およびこれらから製造される薬品に関するものである。

本発明の新規な中間生成物は以下に記されている一般式ｌの化合物であり、そこではＲ１は炭素数が１−約４の直鎖もしくは分校鎖状のアルキル基、好適にはメチルまたはイソプロピル、を表し、Ｒ２は酸−不安定性の保護基、好適にはトリフェニルメチル基、を表し、モしてＸＩはハロゲン、好適には臭素またはヨウ素、原子を表す。

式■の化合物は、例えばローゼン（Ｒｏｓｅｎ）他、ザ・ジャーナル・オフ・ザ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、１９８４．４９．３９９４−４００３およびコレイ（Ｃｏｒｅｙ）他、ザ・ジャーナル・オフ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａ１１．　Ｃｈｅｗ、　ＳＯＣ，）、により記載されているすでに公知の方法で使用されている有害な可能性のある水銀化合物を使用する必要なしでメバロン酸の同族体の立体特異的製造を可能にする新規な反応工程における重要な中間生成物である。

メバロン酸の該同族体は価値ある薬学的に活性な化合物であり、より特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリール共酵素Ａ還元酵素の競争抑制剤であり、従ってコレステロール生合成の抑制剤であり、その結果として過コレステロールおよび過脂肪蛋白質状態、アテローム性動脈硬化症並びに関連症状の予防または治療における用途を有している。

該メバロン酸同族体の例は、例えば我々の認可された南アフリカ特許番号８８１５８５２および８９１０６４５並びに他の諸国におけるそれらの同等物、例えば米国特許出願番号０７／２３００３８および０７／３０２３８９、の明細書中に記載されている。

本発明の一特徴に従うと、式■の化合物は以下に記載されている一般式ＩＩの化合物（ここでＲ２は前記で定義されている如（である）とハロゲン化剤、例えばＸＩがヨウ素を表す時にはＮ−アイオド琥珀酸イミドそしてＸＩが臭素を表す時にはＮ−ブロモ琥珀酸イミド、および一般式二Ｒ１０８ＩＩＩ（ここでＲ１は前記で定義されている如くである）の適当なアルコールとの反応により製造される。式ＩＩＩのアルコールは溶媒媒体として単独でまたは１種以上の追加溶媒、例えばアセトニトリルの如き極性溶媒、と共に作用することができる。

本発明の別の特徴に従うと、式Ｉの化合物を次に例えば木炭またはラネーニッケル上のパラジウムの如き水素化触媒を用いて例えばトリエチルアミンまたはアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウム、の如き塩基の存在下で水素化して、以下に記されている一般式ＩＶの化合物（ここでＲ１およびＲ２は前記で定義されている如くである）を生成する。

水素化は好適には有機溶媒、例えば炭素数が約３までの低級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、特にアルカリ金属水酸化物を塩基として使用する時には低級エステル、例えば酢酸メチルもしくはエチル、または芳香族溶媒、例えばトルエン、の中で約１０−６０℃、好適には２０−５０℃、においてそして好適には約４Ｏ−６０ｐ、　ｓ、　ｉ。

において実施される。

本発明の別の特徴に従うと、公知の方法の適用または応用により式■■の化合物から工夫して該メバロン酸同族体が製造される。

式ＩＩの化合物は例えばフラセルーライド（Ｆｒａｓｅｒ−Ｒｅｉｄ）他、カナディアン・ジャーナル・オフ・ケミストリー（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）、５１．３９５０　（１９７３）により記載されている如き公知の方法の適用または応用により製造することができる。

下記の実施例は本発明を説明するものである。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定はＣＤＣｌ５中溶液の中で行われ、そして化学的シフトは対照としてテトラメチルシランを用いるｐｐｍで示されている。

下記の略語が使用されているニーｒｓＪは「−重線」を意味し、ｒｄＪは「二重線」を意味し、ｒｌは「四重線」を意味し、モしてｒｍＪは「多重線」を意味する。

実施例１温度をＯ−５℃に保ちなから３α、４β−ジヒドロキシ−２β−トリフェニルメトキシメチル−３，４−ジヒドロビラン（５ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）中の撹拌されている溶液を１５分間にわたりＮ−アイオド琥珀酸イミド（４，４ｇ＞で処理し、そして温度を依然としてＯ−５℃に保ちながら生じた溶液をさらに９０分間撹拌した。それを次に自然に一夜暖めた。混合物を真空下で４０℃において蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）および水（３０ｍｌ）で処理し、そして次に混合物が脱色されるまで固体のチオ硫酸ナトリウム（約１ｇ）でゆっくり処理した。有機層を分離し、水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させて、３α、４β−ジヒドロキシ−５β− アイオド−６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（６，１９ｇ）、融点７８−８２℃、を与えた。　。

［ＮＭＲニーｓ、１．５７；ｄ、２．３９；ｄ、２．４２；ｓ、２．７６；ｓ、　３．３６　；ｍ、　３．３７−３．５０　；　ｄ、　４．４６　；　ｓ、　５．０９　：ｍ、７．２０−７．３５；ｍ、７．４５−７．５０］。

実施例２前記の実施例１と同様な方法で進行させたがメタノールをアセトニトリル（５０ｍ　ｌ　）およびメタノール（１ｇ）の混合物により置換することにより、３α 、４β−ジヒドロキシ−５β−アイオド−６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，８０ｇ）、融点７９−８３℃、が得られた。［ＮＭＲニーＳ、１．５８；ｓ、２．７６　；　ｓ、２．８０　；　ｓ、３．３６　；ｍ、　３．３７−３．５０　；ｓ、３．４６　；ｍ、７．２０−７．３５　；ｍ、７．４５−７．５０１゜実施例３前記の実施例１と同様な方法で進行させたがメタノールをインプロパツール（５０ｍｌ）により置換することにより、３α、４β−ジヒドロキシ−５β−アイオド−６α−インプロポキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（６，６９ｇＬ融点１２５−１２９℃、が製造された。［ＮＭＲニーｄ、１．１３　；ｄ、１．１８；ｓ、１．５７　；　ｄ、２．３６　：　ｄ、２゜４７：Ｓ、２．７６；ｍ、３．３７−３．５０　；　ｓ、　５．３０　；ｍ、　７．２０−７．３５　；ｍ、７．４５−７．５０］。

実施例４前記の実施例２と同様な方法で進行させたがメタノールをイソプロパツール（２ｇ）により置換することにより、３α、４β−ジヒドロキシ−５β−アイオド− ６α−イソプロポキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，５１ｇＬ融点１２３−１２７℃、が製造された。［ＮＭＲニーｄ、１．１８　；　ｄ、１．２１　；　ｓ、１．５８；　ｓ、２．７６　：　ｓ、２．８０：ｍ、３．３７−３．５０　；　ｓ、　３．４１　：ｑ、４．３１　：ｍ、　７．２０−７．３５　；ｍ、７．４５−７．５０］。

実施例５これも前記の実施例２と同様な方法で進行させたがＮ−アイオド琥珀酸イミドをＮ−ブロモ琥珀酸イミド（３，１ｇ）により置換することにより、３α、４β− ジヒドロキシ−５β−ブロモ−６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，２３ｇ）、融点９２−９６℃、が製造された。［ＮＭＲニーｓ、１．５７；ｄ、２．３９　；　ｄ、　２．４１　；　ｓ、　２．７６　；　ｓ、３．３６　＋ｍ、　３．３７−３．５０　；　ｓ、５．０９　；ｍ、７．２０−７．３５；ｍ、７．４５−７．５０］。

前記の実施例４と同様な方法で進行させたがＮ−アイオド琥珀酸イミドをＮ−ブロモ琥珀酸イミド（３，１ｇ）により置換することにより、３α、４β−ジヒドロキジー５β−ブロモ−６α−イソプロポキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，７２ｇ）、融点９９−１０３℃、が製造された。

［ＮＭＲ：＝ａ、ｏ、８５　；ｄ、１．１１　；　ｓ、１．５７　：　ｄ、２．３９；ｄ、２．４１；ｓ、２．７６；ｍ、３．３７−３．５０　；ｍ、７．２０ −７．３５　；ｍ、　７．４５−７．５０コ　。

実施例７３α、４β−ジヒドロキシ−５β−アイオド−６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍ１．）中溶液をトリエチルアミン（２ｍｌ）および湿っているラネーニッケルペースト（Ｉｇ）で処理した。混合物を水素雰囲気下ｔ’４０ｐｓｉｇにおいて２１．５時間にわたり周囲温度で振った。

触媒を次に濾別し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。−緒にした溶液を水（５０ｍｌ）で洗浄しそして蒸発乾固して、３α、４β−ジヒドロキシ− ６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（３，８３ｇ）、融点１３６−１４０℃、を与えた。

［ＮＭＲニーｓ、１．５９　；ｄ、１．６３；ｄ、１．６７　；　Ｑ、　２．１２　；ｄ、２．４１；ｄ、２．７０；ｓ、３．３０＋ｍ、３．３５−３．４５；ｍ、３．５７−３．６３　；　ｄ、４．４６；ｄ、４．７８；ｍ、　７．２０− ７．３５　；ｍ、７．４５−７．５０］。

実施例８３α、４β−ジヒドロキシ−５β−アイオド−６α−メトキシ−２β−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロビラン（５，４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）中溶液をトリエチルアミン（２ｍｌ）および湿っている木炭上のパラジウムペースト触媒（５重量／重量％、１ｇ）で処理した。混合物を水素雰囲気下で４０ｐｓｉｇにおいて２４時間にわたり周囲温度で振った。触媒を次に濾別し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。−緒にした溶液を水（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄しそして蒸発乾固して、３α、４β−ジヒドロキジー６α−メトキシ−２ β−トリフエニルメトキシメチルテトラヒドロピラン（２，８ｇ）、融点１３４ −１３８℃、を与えた。［ＮＭＲニーｓ、１．５９　；ｄ、１．６３　；ｄ、１．６６　；　Ｑ、２．１０　；　ｄ、２．４１　；　ｄ、　２．７１　；　ｓ、３．３０；ｍ、３．３７−３．４５　；ｍ、３．５７−３．６３　；　ｄ、４．４６　；ｄ、　４．７８　；ｍ、　７．２０−７．３５　；ｍ、　７．４５−７．５０］。

要　約本発明は、メバロン酸誘導体類の合成において有用な式：Ｒ１はアルキルを表し、Ｒ２は酸−不安定性の保護基を表し、モしてＸＩはハロゲン原子を表す］の化合物を提供するものである。

国際調査報告１＋’＋ａｆｆａ’ｅ”ｌ＾−ａｍｌｉ＠＋１Ｍ　ＰＣＴ／ＥＰ　９１１０ＯＯｉ２国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ［式中、Ｒ１は炭素数が１−４の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を表し、Ｒ２は酸− 不安定性の保護基を表し、そしてＸ１はハロゲン原子を表す〕の化合物。
２．Ｒ１がメチルまたはイソプロピル基を表す、請求の範囲１に記載の化合物。
３．Ｒ２がトリフェニルメチル基を表す、請求の範囲１または２に記載の化合物。
４．Ｘ１が臭素またはヨウ素原子を表す、請求の範囲１、２または３に記載の化合物。
５．請求の範囲１に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ２は請求の範囲１で定義されている如くである］の化合物とハロゲン化剤および一般式Ｒ１ＯＨ（ここでＲ１は請求の範囲１で定義されている如くである）のアルコールとの反応を含んでなる方法。
６．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ［式中、尺１およびＲ２は請求の範囲１で定義されている如くである］の化合物の製造方法において、塩基の存在下における水素化触媒を使用する請求の範囲１で定義されている式Ｉの化合物の水素化を含んでなる方法。
７．メバロン酸誘導体の製造用の、請求の範囲１で定義されている式Ｉの化合物の使用。