FR2714055A1 - Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. - Google Patents
Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2714055A1 FR2714055A1 FR9315425A FR9315425A FR2714055A1 FR 2714055 A1 FR2714055 A1 FR 2714055A1 FR 9315425 A FR9315425 A FR 9315425A FR 9315425 A FR9315425 A FR 9315425A FR 2714055 A1 FR2714055 A1 FR 2714055A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- compounds
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- -1 piperidinyl- Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidine-4-carbaldehyde Chemical compound C1CC(C=O)CCN1CC1=CC=CC=C1 SGIBOXBBPQRZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLSXFPUEAGPBV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KJLSXFPUEAGPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCNC1 XIWBSOUNZWSFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N proglumide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DGMKFQYCZXERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Composés répondant à la formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe (C1 -C6 ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (C1 -C4 ) alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle substitué en position 1 par un groupe (C1 -C4 ) alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridinyl (C1 -C6 ) alkyle substitué en position 3 ou 4 sur le cycle pipéridine par un groupe -COX où X est un groupe (C1 -C4 ) alcoxy, amine, ou hydroxy, (CF DESSIN DANS BOPI) groupe (C1 -C4 ) alcoxy, et n = 0 ou 1, sous forme de stéréoisomères cis ou trans, et sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 5-(arylal-
kyl)-l,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) Ar - (CH2)n R1 (I) R2
0 R2
dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le groupe méthyle, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4- yle, soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (Cl-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle substitué en position 1 par un
groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridinyl-
(Cl-C6)alkyle substitué en position 3 ou 4 sur le cycle pipé-
ridine par un groupe -COX o X est un groupe (CI-C4)alcoxy, amine ou hydroxy, ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe NH, soit un \-/ groupe N 3 o R3 est un groupe (C,-C4)alkyle ou un groupe (C, -C4) alcoxy, et
n = 0 ou 1.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de stéréoisomères cis ou trans et aussi sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement
acceptables; ces diverses formes font partie de l'invention.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon l'un des procédés illustrés dans le schéma
1 suivant la définition des substituants.
Schéma 1 OH Ar- (CH2)n OH (Il) |H5C20 (CH2)n-Br R'2 H5C2o ([I1) (m') RII"
0 02
Ar(CH2)n{)R Ar(CH2)n{S(C (lb> COX On fait réagir un diol de formule (II) dans laquelle Ar et n sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène et R'2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit
un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipé-
ridine-3-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-
yle ou R'l et R'2 forment ensemble soit un groupe NH, soit un groupe N-< 3 o R3 est un groupe (C,-C4)alkyle, \ /
dans un solvant tel que par exemple le benzène, à la tempé-
rature de reflux, pour obtenir un composé de formule (Ia).
On prépare les composés de formule (Ib) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R2 représente soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe
(C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle subs-
titué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe N<% o R3 est un groupe (Cl-C4)alcoxy,
respectivement à partir des composés de formule (Ia) dans la-
quelle R'l représente un atome d'hydrogène et R'2 représente5 soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-3-yle, soit un groupe 1(phénylméthyl)pipéridine-4-yle ou R'I et R'2 forment
ensemble un groupe NH, par réaction avec le chlorofor-
miate d'alkyle convenable.
Pour préparer les composés de formule (Ic), on fait réagir sur le diol de formule (II) un composé de formule (III') dans laquelle m = 1 à 4, et on obtient un composé de formule (IV') sur lequel on fait réagir la pipéridine correspondante, dans un solvant tel que le toluène, à la température de reflux. On
prépare les composés de formule (Ic) dans laquelle X repré-
sente un groupe amine ou hydroxy à partir des composés de
formule (Ic) dans laquelle X représente un groupe (Cl-C4)alco-
xy par des méthodes classiques de saponification ou d'amidi-
fication. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de
l'homme du métier.
Ainsi le 2-[(4-chlorophényl)méthyl]propane-l,3-diol est pré-
paré selon la méthode décrite dans la demande de brevet euro-
péen no 0461958 de la demanderesse.
Le 2-(3-chlorophényl)propane-l,3-diol et le 2-[(4-fluorphé-
nyl)méthyl]propane-l,3-diol sont préparés selon des méthodes analogues à celle décrite dans la demande de brevet européen
no 0461958 de la demanderesse.
Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de
quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élé-
mentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures
des produits obtenus.
Exemple 1
4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]pipéridine-1-carboxyla- te de méthyle 1.1. N-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxaldéhyde On maintient à 60 C une solution de 4,6 ml (53 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 120 ml de dichlorométhane à laquelle
on ajoute en 15 minutes, 7,2 g (92 mmoles) de diméthylsulfo-
xyde. On laisse sous agitation pendant 5 minutes et on ajoute
en 10 minutes 9,4 g (46 mmoles) de N-(phénylméthyl)pipéridi-
ne-4-méthanol en solution dans 25 ml de dichlorométhane. On
laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 40 minu-
tes à -60 C puis on introduit 23 g (228 mmoles) de triéthyl-
amine. On laisse le milieu réactionnel revenir à la tempéra-
ture ambiante et on le lave trois fois avec une solution de soude à 10 %. On sèche le mélange sur sulfate de sodium et on
évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 8,6 g de produit utilisé tel quel dans l'étape suivante.
1.2. 4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]-1-(phénylmé-
thyl)pipéridine
Dans un ballon, on introduit 2 g (11 mmoles) de 2-(3-chloro-
phényl)propane-l,3-diol, 3,15 g (18 mmoles) d'acide parato-
luènesulfonique, 3 g (11 mmoles) du composé obtenu dans l'é-
tape précédente pur à 70 % et 200 ml de benzène. On chauffe le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures en éliminant l'eau formée au cours de la réaction
puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante.
Ensuite on le lave trois fois avec une solution de soude à
%, on le sèche sur sulfate de sodium et on évapore le sol-
vant sous pression réduite. On purifie le résidu par chroma-
tographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mé-
lange hexane:éther diéthylique (70:30).
On obtient 2,65 g de produit que l'on utilise tel quel dans
l'étape suivante.
1.3. 4-[5-(3-chlorophényl)-1,3-dioxan-2-yl]pipéridine-l-car-
boxylate de méthyle Dans un ballon on introduit 2,65 g (7 mmoles) du composé
obtenu dans l'étape précédente, 2,2 ml (28 mmoles) de chloro-5 formiate de méthyle et 100 ml de benzène. On chauffe le mi-
lieu réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite. Ensuite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane et on cristallise le
produit dans l'éther diéthylique.
On obtient 1,25 g de produit sous forme d'un solide.
Point de fusion = 90-92 C
Exemple 2
chlohydrate de 4-[5-[(4-fluorophényl)méthyl]-l,3-dioxan-2-yl] pyridine On évapore à sec, à 50 OC, une solution contenant 2,55 g (14 mmoles) de 2-[(4-fluorophényl)méthyl]propane-l,3-diol, 2 g (18 mmoles) de pyridine4-carboxaldéhyde et 10 ml d'éther chlorhydrique dans 200 ml d'éther diéthylique. Ensuite on ajoute à deux reprises 200 ml de benzène et on évapore le solvant à sec sous pression réduite sur un bain à 70 C. On récupère le résidu, on le reprend par de l'éther diéthylique et on lave le mélange par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la traite par du charbon végétal et on ajoute
de l'éther chlorhydrique. Finalement on recueille le préci-
pité par filtration et on recristallise le produit deux fois
dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol.
On obtient 1,6 g de produit sous forme de chlorhydrate.
Point de fusion = 188-190 C
Exemple 3
1-[[5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3-dioxan-2-yl]méthyl] pipéridine-3carboxylate d'éthyle 3.1. 2-(bromométhyl)-5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3dioxane On évapore à 80 C une solution contenant 9 g (45 mmoles) de 2[(4-chlorophényl)méthyl]propane-l,3-diol, 10 g (51 mmoles) de 2-bromol,l-diéthoxyéthane et 5 ml d'une solution d'acide
chlorhydrique concentré dans 250 ml d'éther diéthylique. On ajoute de l'éther diéthylique et on évapore & nouveau dans5 les mêmes conditions. Finalement on cristallise le résidu dans l'éther diéthylique.
On obtient 3,6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante.
3.2. 1-[[5-[(4-chlorophényl)méthyl]-1,3-dioxan-2-yl]méthyl] pipéridine-3carboxylate d'éthyle On porte à la température de reflux, un mélange de 3,4 g (11 mmoles) du composé obtenu dans l'étape précédente, 2,2 g (14 mmoles) de pipéridine-3-carboxylate d'éthyle, 2 g
(12 mmoles) d'iodure de potassium et 0,8 g (6 mmoles) de car-
bonate de potassium dans 75 ml de toluène et on chauffe à la
température de reflux jusqu'à disparition du réactif bromé.
On laisse le milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on le filtre et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle et on cristallise
le produit dans le pentane.
On obtient 2 g de produit.
Point de fusion = 38-39 C Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les
propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Légende du tableau:
T/C représente le rapport trans/cis des composés.
Dans la colonne "Sel ou base", HCl désigne un chlorhydrate.
In'z-zçz O/0011H N O H -
ui ui G 09-95 0/001 aea H- O C
r-D H-
z9-09 0/001 ase (HD)HD-H- H- 0 O <--- 09-6t|0/001 |Hseg lHOD- ('HD)- H- 0 (Do) aD;/ aseq no IaS ON u xv 2T ON oI) IU/% ID | 7-7 0/001 | 1DM |é N H| O | 1l aZl
QHZDOOD
ul|6ú-8ú 0/001 IDH H- 0 - ID 11i iHzDOOD 6ú-Bc O/00T asei{ H- T u T
SH ZDOOD
19-09 O0/001 N Os H- 0 HOOD 091-8s1 0/001 N|O \ E s 6 Z6-06 0/00 oo l -OOCH H- o 8 úLI-ZLI 0/001 IDH N\ / H- | \ / t
061-881 5/56 TDH N\ / H- 1 9
(Do) a à / aseq fno las f g u 1y ON
[J CD
mn mn |T 81z 8C1-9CT - _H| sei l o-N/--- 0 |T
\HO - /--
TIU-O0Z - 10|H H ex91 8c-9c 0/001 aeg 5HZDoo<H- O XH IDST ZHNOD É51-AgiL0/001 a|sieg H- 0 D l T ZHNOD 9(i-;t)lI0/001 N, H- 0- - - / tA (Do) 0D/L aseq no leS u av ON
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma-
cologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés thérapeu-
tiques. Ainsi leur activité anticonvulsivante potentielle a été testée dans différents modèles expérimentaux chez la souris (convulsions provoquées par électrochoc maximal et mortalité induite soit par la bicuculline, soit par la strychnine), selon les protocoles décrits par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans "Experimental detection, quantification and evaluation of anticonvulsants", in Antiepileptic Drugs, D. M. Woodbury, J. K. Penry and C. E. Pippenger (Eds), Raven
Press, New York, pp. 111-125 (1982).
Dans ces modèles, les composés les plus actifs ont une DAs,
(dose active qui inhibe de 50% les convulsions ou la morta-
lité induites par les différents agents convulsivants) de l'ordre de 20 mg/kg par la voie intrapéritonéale, et de
l'ordre de 40 mg/kg par la voie orale.
Les composés ont également fait l'objet d'un autre essai, décrit par C. Fleury dans "Nouvelle technique pour mesurer
l'effort musculaire de la souris, dite test de l'agrippe-
ment", in Arch. Sci. (Geneva), 10, 107-113 (1957).
Les composés les plus actifs sont, dans cet essai, sans
effets à la dose maximale testée de 600 mg/kg par voie orale.
Enfin un autre essai, dit test du rotarod, décrit par N. W. Dunham et T. S. Miya dans "A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice", in J. Amn. Pharm. Assoc., 46, 208-209 (1957), a montré que les
composés de l'invention ne présentent pas de signes neuroto-
xiques à la dose maximale testée de 400 mg/kg par voie orale.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention, par leurs propriétés anticonvulsivantes, peuvent
être utilisés pour le traitement de l'épilepsie. Le traite-
ment d'autres affections, telles que la spasticité, les
dyskinésies, la dépression, peut également être envisagé.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes
galéniques permettant leur administration entérale ou paren-
térale, en association avec des excipients appropriés, telles que comprimés, dragées, capsules, gélules, suppositoires, solutions et suspensions buvables ou injectables, dosées pour permettre une posologie de 5 à 15 mg/kg de substance active
par jour.
Claims (5)
1. Composés répondant à la formule (I) Ar- (CH2)n {R1 (I) 0 R2 dans laquelle Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes de chlore et de fluor et le groupe méthyle, Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1 par un groupe (CI-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridin-4-yle substitué en position 1 par un groupe (Cl- C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéridinyl
(C,-C6)alkyle substitué en position 3 ou 4 sur le cycle pipé-
ridine par un groupe -COX o X est un groupe (C,-C4)alcoxy, amine ou hydroxy, ou Rl et R2 forment ensemble soit un groupe \NH, soit un \-J groupe /--< O R3 est un groupe (C1-C4) alkyle ou un groupe (CiC4)alcoxy, et n = 0 ou 1, sous forme de stéréoisomères cis ou trans, et sous forme de
bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceuti-
quement acceptables.
2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1,
0
Ar- (CH2)n-- >< r (Ia) procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de formule (II) OH Ar- (CH2)n (II) OH
dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la revendi-
cation 1, avec un composé de formule (III)
0--= C_ R'(III)
R'2
dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène et R'2 re-
présente soit un groupe (CI-C6)alkyle droit ou ramifié, soit
un groupe pyridin-4-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipé-
ridine-3-yle, soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-
yle ou R' et R'2 forment ensemble soit un groupe NH, \ / soit un groupe N-< o R3 est un groupe (CI-C4) alkyle,
0
dans un solvant à la température de reflux.
3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1,
0
Ar- (CH2)n{ XR (Ib)
0 2
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 repré-
sente soit un groupe pipéridin-3-yle substitué en position 1
par un groupe (C,-C4)alcoxycarbonyle, soit un groupe pipéri-
din-4-yle substitué en position 1 par un groupe (C,-C4)alcoxy-
carbonyle, soit un groupe R o R3 est un groupe (C,-C4) alcoxy, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (Ia) dans laquelle R'I représente un atome d'hydrogène
et R'2 représente soit un groupe 1-(phénylméthyl)pipéridine-3-
yle, soit un groupe l-(phénylméthyl)pipéridine-4-yle ou R'i et R'2 forment ensemble un groupe --NH, avec un chloroformiate
d'alkyle convenable.
4. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) selon la revendication 1, o Ar- (CH2)n{ (CH2) 10.O (Ic) cox procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un diol de formule (II) dans laquelle Ar et n sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (III') H5CH - (CH2).- BrIII)
H15C20/
dans laquelle m = 1 à 4 et on obtient un composé de formule -0 (IV') o Ar(CH2) n (CH2)--Br (IV) -0 sur lequel on fait réagir la pipéridine correspondante, dans
un solvant à la température de reflux.
4. Médicament, caractérisé en ce qu'il contient un composé
selon la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à tout
excipient pharmaceutiquement acceptable.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9315425A FR2714055B1 (fr) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9315425A FR2714055B1 (fr) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2714055A1 true FR2714055A1 (fr) | 1995-06-23 |
| FR2714055B1 FR2714055B1 (fr) | 1996-01-19 |
Family
ID=9454209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9315425A Expired - Fee Related FR2714055B1 (fr) | 1993-12-22 | 1993-12-22 | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2714055B1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055474A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2764288A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-11 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2764291A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-11 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0461958A1 (fr) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Synthelabo | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique |
-
1993
- 1993-12-22 FR FR9315425A patent/FR2714055B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0461958A1 (fr) * | 1990-06-15 | 1991-12-18 | Synthelabo | Dérivés de 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanes, leur préparation et leur application en thérapeutique |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AKASHI ERIGUCHI ET AL.: "Studies on Hypolioidemic Agents. I. Synthesis of 1,3-Dioxolanes and 1,3-Dioxanes", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 30, no. 2, February 1982 (1982-02-01), TOKYO, pages 428 - 439 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998055474A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-10 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2764288A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-11 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2764291A1 (fr) * | 1997-06-05 | 1998-12-11 | Synthelabo | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2714055B1 (fr) | 1996-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2617546B2 (ja) | ３‐〔４（１‐置換‐４‐ピペラジニル）ブチル〕‐４‐チアゾリジノンおよびその製法 | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2005037782A2 (fr) | Derives de n-[phenyl(alkylpiperidin-2-yl)methyl]benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0486386B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| FR2733750A1 (fr) | Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0494817B1 (fr) | Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2595695A1 (fr) | Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0835254B1 (fr) | Derives d'oxazolidinone, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0004494B1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2116881A1 (fr) | Composes (aryl(alkyl)carbonyl)-heterocycliques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2714055A1 (fr) | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| EP0632035B1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CH661271A5 (fr) | Derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| EP0869952B1 (fr) | Derives de 5-naphtalen-1-y1-1,3-dioxanes, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0067094A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| WO1998055474A1 (fr) | Derives de 5-naphtalen-1-yl-1,3-dioxane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2539414A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les medicaments ayant une activite sur le systeme nerveux central qui en contiennent | |
| FR2689893A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| WO1998042700A1 (fr) | Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |