JP2002097178A - ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 - Google Patents
２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝
−２−オキサゾリジノンを調製する改良プロセスを提供
すること 【解決手段】 本発明のプロセスは以下の工程を包含す
る：ａ）メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネ
ートヒドロクロリドから式（ＩＩＩ）のカルバメートを
形成する工程；ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式
（ＩＶ）の化合物を得る工程；ｃ）式（ＩＶ）の化合物
中のメチルエステル基を還元して式（Ｖ）の化合物を得
る工程；ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環して式（ＶＩ）の
化合物を得る工程；ｅ）式（ＶＩ）の化合物からジアゾ
ニウム塩を形成し、続いて還元し、式（ＶＩＩ）の化合
物を得る工程；ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャ
ー反応により（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチ
ル｝−２−オキサゾリジノンを得る工程。
ノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝
−２−オキサゾリジノンを調製する改良プロセスを提供
すること 【解決手段】 本発明のプロセスは以下の工程を包含す
る：ａ）メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネ
ートヒドロクロリドから式（ＩＩＩ）のカルバメートを
形成する工程；ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式
（ＩＶ）の化合物を得る工程；ｃ）式（ＩＶ）の化合物
中のメチルエステル基を還元して式（Ｖ）の化合物を得
る工程；ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環して式（ＶＩ）の
化合物を得る工程；ｅ）式（ＶＩ）の化合物からジアゾ
ニウム塩を形成し、続いて還元し、式（ＶＩＩ）の化合
物を得る工程；ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャ
ー反応により（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチ
ル｝−２−オキサゾリジノンを得る工程。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、偏頭痛の治療およ
び予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プ
ロセスに関する。より特定すると、本発明は、偏頭痛の
治療に効果的であることが知られている、５ＨＴ1様レ
セプターアゴニスト（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］
メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製のための改良プ
ロセスを提供する。
び予防に有用な置換インドール誘導体を調製する改良プ
ロセスに関する。より特定すると、本発明は、偏頭痛の
治療に効果的であることが知られている、５ＨＴ1様レ
セプターアゴニスト（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］
メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製のための改良プ
ロセスを提供する。
【０００２】
【従来の技術】選択的５−ＨＴ1様レセプターアゴニス
トは有用な治療剤として公知である。この５−ＨＴ1様
レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介
し、そしてこれにより血流を変更する。欧州特許明細書
０３１３３９７は、血管狭窄が剄動脈血管床において示
唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連
する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特
定の５−ＨＴ1様レセプターアゴニストのクラスを記載
する。
トは有用な治療剤として公知である。この５−ＨＴ1様
レセプターは剄動脈血管床において、血管狭窄を仲介
し、そしてこれにより血流を変更する。欧州特許明細書
０３１３３９７は、血管狭窄が剄動脈血管床において示
唆される状態（例えば剄動脈血管系の過度の拡張に関連
する状態である偏頭痛）の治療または予防に有益な、特
定の５−ＨＴ1様レセプターアゴニストのクラスを記載
する。
【０００３】国際特許明細書ＷＯ９１／１８８９７は、
非常に優れた「５−ＨＴ1様」レセプターアゴニズムを
有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物
のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、Ｗ
Ｏ９１／１８８９７に開示される化合物が、ある医療的
用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障
害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏
頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。あ
る特に好ましいＷＯ９１／１８８９７に記載される化合
物は、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（２−オ
キソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル−メチル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（これは
（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オ
キサゾリジノンとしてもまた公知）であり、式（Ｉ）に
よって表し得る：
非常に優れた「５−ＨＴ1様」レセプターアゴニズムを
有し、そして経口投与後優れた吸収作用を有する化合物
のさらなるクラスを記載する。これらの性質により、Ｗ
Ｏ９１／１８８９７に開示される化合物が、ある医療的
用途、とりわけ、偏頭痛、クラスター頭痛および血管障
害に関連する頭痛（本明細書中これ以降、集合的に「偏
頭痛」という）の予防および治療に特に有用となる。あ
る特に好ましいＷＯ９１／１８８９７に記載される化合
物は、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［５−（２−オ
キソ−１，３−オキサゾリジン−４−イル−メチル）−
１Ｈ−インドール−３−イル］エチルアミン（これは
（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２−オ
キサゾリジノンとしてもまた公知）であり、式（Ｉ）に
よって表し得る：
【０００４】
【化１３】 式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）または（Ｒ）の鏡像異性体
として存在し得、そしてＷＯ９１／１８８９７に特に例
示されている。式（Ｉ）の化合物を調製するための多数
の可能なルートがＷＯ９１／１８８９７に示唆されてい
る。
として存在し得、そしてＷＯ９１／１８８９７に特に例
示されている。式（Ｉ）の化合物を調製するための多数
の可能なルートがＷＯ９１／１８８９７に示唆されてい
る。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】式（Ｉ）の化合物を調
製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはＷＯ
９１／１８８９７に開示されるプロセスに対して、最終
生成物をワンポット手順を使用することによって高収率
で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費お
よびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利
点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのよう
な危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性
を回避する。
製する新規なプロセスを発見した。このプロセスはＷＯ
９１／１８８９７に開示されるプロセスに対して、最終
生成物をワンポット手順を使用することによって高収率
で大規模に純粋な形態で生成し得、よって時間の消費お
よびコスト高な中間体単離の必要性を回避するという利
点を有する。この新規プロセスはまた、ホスゲンのよう
な危険試薬や、塩化スズのような環境有害試薬の必要性
を回避する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従って本発明の第一の局
面により、（Ｓ）−４−｛［３−［２（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝
−２−オキサゾリジノンの調製のためのプロセスが提供
され、このプロセスは以下の工程を含む： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、
面により、（Ｓ）−４−｛［３−［２（ジメチルアミ
ノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝
−２−オキサゾリジノンの調製のためのプロセスが提供
され、このプロセスは以下の工程を含む： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、
【０００７】
【化１４】 式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカ
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
【０００８】
【化１５】 ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程
【０００９】
【化１６】 ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ2
ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程
ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程
【００１０】
【化１７】 ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程
【００１１】
【化１８】 ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程
【００１２】
【化１９】 ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式
（Ｉ）の化合物を得る工程。
（Ｉ）の化合物を得る工程。
【００１３】適切には、ワンポット手順を使用して工程
ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましく
は、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施さ
れ、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程
ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施され
る。
ａ）からｆ）の１個以上の工程が実施される。好ましく
は、ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施さ
れ、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程
ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施され
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】工程ａ）は溶媒（例えば水性酢酸
エチルまたはジオキサン）の存在下で簡便に実施され
る。水性酢酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよ
りむしろ炭酸ナトリウムが使用され、好ましくはｎ−ブ
チルクロロホルメートに先立って加えられる。この反応
は極端でない温度、適切には５〜６０℃の範囲の温度で
簡便に実施される。好ましくはこの反応は１５〜３５℃
で実施される。特に好ましい実施態様において、炭酸ナ
トリウムの添加は約２０℃の温度で起こり、Ｎ−ブチル
クロロホルメートの添加は約３０℃の温度で起こる。
エチルまたはジオキサン）の存在下で簡便に実施され
る。水性酢酸エチルが好ましい。炭酸水素ナトリウムよ
りむしろ炭酸ナトリウムが使用され、好ましくはｎ−ブ
チルクロロホルメートに先立って加えられる。この反応
は極端でない温度、適切には５〜６０℃の範囲の温度で
簡便に実施される。好ましくはこの反応は１５〜３５℃
で実施される。特に好ましい実施態様において、炭酸ナ
トリウムの添加は約２０℃の温度で起こり、Ｎ−ブチル
クロロホルメートの添加は約３０℃の温度で起こる。
【００１５】還元工程ｂ）は有機溶媒（例えば酢酸エチ
ルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好
ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）
より得られた式（ＩＩＩ）の化合物の酢酸エチル溶液を
使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは
例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での
水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下
で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水
素添加は好ましくは、約２０ｐｓｉの水素で、高温（例
えば３０〜５０℃）で実施される。得られる式（ＩＶ）
の化合物の酢酸エチル溶液は、工程ｃ）においてワンポ
ット手順の一部として直接使用され得るブタノール溶液
に好ましくは変換される。この変換は、酢酸エチル溶液
を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留し
て酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得
る。
ルまたはエタノール）の存在下で簡便に実施される。好
ましくは、工程ｂ）はワンポット手順によって工程ａ）
より得られた式（ＩＩＩ）の化合物の酢酸エチル溶液を
使用して実施される。適切には工程ｂ）は、好ましくは
例えばパラジウムチャコールのような触媒の存在下での
水素添加によって実施される。この反応は窒素雰囲気下
で、水素を使用して標準気圧、室温で実施され得る。水
素添加は好ましくは、約２０ｐｓｉの水素で、高温（例
えば３０〜５０℃）で実施される。得られる式（ＩＶ）
の化合物の酢酸エチル溶液は、工程ｃ）においてワンポ
ット手順の一部として直接使用され得るブタノール溶液
に好ましくは変換される。この変換は、酢酸エチル溶液
を部分蒸留してその後ブタノールを加え、そして精留し
て酢酸エチルを除去することによって簡便に実施され得
る。
【００１６】工程ｃ）のメチルエステルの還元は、例え
ばＳＶＭまたはｎ−ブタノールのような溶媒の存在下で
簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポッ
ト手順の一部として式（ＩＶ）の化合物の酢酸エチル溶
液からｎ−ブタノール溶液を調製し、次いでｎ−ブタノ
ール溶液を直接還元することにより実施される。この還
元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して
行われ、そして極端でない温度（適切には２０〜４０
℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段
階で実施される；第一段階は窒素下で約２５℃の温度で
実施される；および第二段階は約３０℃で実施される。
次いで得られる式（Ｖ）の化合物のｎ−ブタノール溶液
は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。こ
の乾燥ｎ−ブタノール溶液はワンポット手順の一部とし
て工程ｄ）に直接使用され得る。
ばＳＶＭまたはｎ−ブタノールのような溶媒の存在下で
簡便に実施される。好ましくは、工程ｃ）は、ワンポッ
ト手順の一部として式（ＩＶ）の化合物の酢酸エチル溶
液からｎ−ブタノール溶液を調製し、次いでｎ−ブタノ
ール溶液を直接還元することにより実施される。この還
元は、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムを使用して
行われ、そして極端でない温度（適切には２０〜４０
℃）で簡便に実施される。好ましくは、この還元は二段
階で実施される；第一段階は窒素下で約２５℃の温度で
実施される；および第二段階は約３０℃で実施される。
次いで得られる式（Ｖ）の化合物のｎ−ブタノール溶液
は、塩酸およびアンモニアを使用して乾燥され得る。こ
の乾燥ｎ−ブタノール溶液はワンポット手順の一部とし
て工程ｄ）に直接使用され得る。
【００１７】工程ｄ）は、好ましくは式（Ｖ）の化合物
の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施され
る。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によっ
て生成するｎ−ブタノール溶液を乾燥することによって
有利に調製される。この乾燥ｎ−ブタノール溶液は、好
ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用し
て脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒
（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用
して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナ
トリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を使用して
実施される。この反応は好ましくは高温（適切には５０
〜１２０℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、
この反応は約８５℃で実施される。次いで得られる式
（ＶＩ）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的
遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得
る。
の乾燥溶液（例えば乾燥ブタノール溶液）で実施され
る。このような乾燥ブタノール溶液は、工程ｃ）によっ
て生成するｎ−ブタノール溶液を乾燥することによって
有利に調製される。この乾燥ｎ−ブタノール溶液は、好
ましくは、閉環反応を実施する前にチャコールを使用し
て脱色される。この閉環は、適切にはアルコール溶媒
（例えばメタノール）中でナトリウムメトキシドを使用
して、簡便に実施され得る。最も好ましくは、閉環はナ
トリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を使用して
実施される。この反応は好ましくは高温（適切には５０
〜１２０℃の範囲の温度）で実施される。好ましくは、
この反応は約８５℃で実施される。次いで得られる式
（ＶＩ）の化合物は単離され得る。この単離は、標準的
遠心分離、濾過および乾燥の方法によって実施され得
る。
【００１８】工程ｅ）は、好ましくは、単離した式（Ｖ
Ｉ）の化合物において実施される。単離は、例えば周知
の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得
る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液
（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施
され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば０〜
５℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫
酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジア
ゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適
切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利
に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第
二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、
１０℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段
階は、高温（例えば５５〜６０℃）で実施される。
Ｉ）の化合物において実施される。単離は、例えば周知
の遠心分離、濾過および乾燥の技術によって達成され得
る。ジアゾニウム塩形成は、水性亜硝酸ナトリウム溶液
（好ましくは濃塩酸の存在下で）を使用して低温で実施
され得る。好ましくは、この塩形成は低温（例えば０〜
５℃）で実施される。次いで、ヒドラジン形成は、亜硫
酸ナトリウムを還元剤として使用することによってジア
ゾニウム塩溶液で実施される。亜硫酸ナトリウムは、適
切には水性溶液の形態である。この還元は二段階で有利
に実施される：第一段階は亜硫酸ナトリウムの添加；第
二段階は塩酸の添加である。好ましくは、第一段階は、
１０℃より低い温度で実施される。好ましくは、第二段
階は、高温（例えば５５〜６０℃）で実施される。
【００１９】工程ｅ）から得られる式（ＶＩＩ）の化合
物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程
ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応で
ある。最終生成物の純度を最高にするために、この反応
を相対的に高い希釈度で実施することが有利であること
が見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液
は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシ
ャー反応は、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブ
チルアミンを適切には窒素雰囲気下で加えることにより
実施される。好ましくは、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルブチルアミンを加える場合、希釈溶液は高温
である。適切な温度は７５〜１０５℃の範囲にあり、そ
して好ましくは約９０℃である。この反応は好ましくは
還流下で進行する。
物の溶液は、好ましくは、ワンポット手順として工程
ｆ）に直接使用される。工程ｆ）はフィッシャー反応で
ある。最終生成物の純度を最高にするために、この反応
を相対的に高い希釈度で実施することが有利であること
が見い出された。従って、工程ｅ）から得られる溶液
は、好ましくは水で希釈される。次いで、このフィッシ
ャー反応は、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルブ
チルアミンを適切には窒素雰囲気下で加えることにより
実施される。好ましくは、４，４−ジエトキシ−Ｎ，Ｎ
−ジメチルブチルアミンを加える場合、希釈溶液は高温
である。適切な温度は７５〜１０５℃の範囲にあり、そ
して好ましくは約９０℃である。この反応は好ましくは
還流下で進行する。
【００２０】反応が完結したのち、式（Ｉ）の化合物
は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流
した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナト
リウムを使用して約ｐＨ７に調節される。次いで、この
ｐＨを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そ
してその水層は水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整さ
れる。次いで、生成物は、約５０℃で抽出され得、続い
て標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技
術が実施される。
は、標準的技術を使用して抽出され得る。適切には還流
した反応生成物は、冷却され、そして例えば水酸化ナト
リウムを使用して約ｐＨ７に調節される。次いで、この
ｐＨを調整した生成物は、酢酸エチルで抽出され得、そ
してその水層は水酸化ナトリウムで約ｐＨ１０に調整さ
れる。次いで、生成物は、約５０℃で抽出され得、続い
て標準的な脱色、濾過、蒸留、遠心分離および乾燥の技
術が実施される。
【００２１】式（Ｉ）の化合物を調製する特に好ましい
反応スキームは、以下である。
反応スキームは、以下である。
【００２２】
【化２０】
【００２３】
【化２１】 本発明の第二の局面により、（Ｓ）−４−｛［３−（ジ
メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イ
ル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製プロセス
が提供され、このプロセスは以下の工程を包含する： ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗
（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１
Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾ
リジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程； ｂ）その濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工
程； ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで乾燥する工程；および ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去す
る工程。
メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−イ
ル］−メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製プロセス
が提供され、このプロセスは以下の工程を包含する： ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗
（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１
Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾ
リジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程； ｂ）その濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工
程； ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで乾燥する工程；および ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去す
る工程。
【００２４】好ましくは、還流混合物は、酢酸エチル中
の１０％エタノールである。熱溶液は、適切には、濾過
助剤を使用する濾過前に脱色チャコールを使用して脱色
される。
の１０％エタノールである。熱溶液は、適切には、濾過
助剤を使用する濾過前に脱色チャコールを使用して脱色
される。
【００２５】工程ｂ）の冷却し、濾過した溶液は、適切
には遠心分離前に長時間に渡って（好ましくは約１８時
間）撹拌される。
には遠心分離前に長時間に渡って（好ましくは約１８時
間）撹拌される。
【００２６】工程ｃ）の乾燥工程は、好ましくは真空下
で実施される。適切には、生成物は、極端に高くない温
度（例えば４０〜６０℃、好ましくは約５０℃）で乾燥
される。
で実施される。適切には、生成物は、極端に高くない温
度（例えば４０〜６０℃、好ましくは約５０℃）で乾燥
される。
【００２７】工程ｃ）の乾燥した固体生成物は、極端で
ない温度（好ましくは１５〜３０℃、例えば室温）で、
水中２０％アセトン混合物で簡便に処理される。次い
で、得られる懸濁液は、極端でない低温（好ましくは約
５℃）まで冷却され、そして撹拌される。次いで、その
生成物は、遠心分離され、酢酸エチルで洗浄され、そし
て好ましくは真空下、約４５℃の温度で乾燥される。
ない温度（好ましくは１５〜３０℃、例えば室温）で、
水中２０％アセトン混合物で簡便に処理される。次い
で、得られる懸濁液は、極端でない低温（好ましくは約
５℃）まで冷却され、そして撹拌される。次いで、その
生成物は、遠心分離され、酢酸エチルで洗浄され、そし
て好ましくは真空下、約４５℃の温度で乾燥される。
【００２８】得られる生成物は高純度の溶媒和していな
い固体である。
い固体である。
【００２９】第三の局面において、本発明は溶媒和して
いない、純粋な（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ
エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−
２−オキサゾリジノンを提供する。さらなる局面におい
て、本発明は、本明細書中上記で定義した式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を提供
する。
いない、純粋な（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ
エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−
２−オキサゾリジノンを提供する。さらなる局面におい
て、本発明は、本明細書中上記で定義した式（ＩＩ
Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物を提供
する。
【００３０】またさらなる局面において、本発明は以下
のように、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
のように、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（Ｖ
Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
【００３１】化合物（ＩＩＩ）：本発明の第一の局面の
プロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセ
ス； 化合物（ＩＶ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｂ）および好ましくは４、５頁にまたがる段落に記載の
プロセス； 化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）
および好ましくは５頁に記載のプロセス；および 化合物（ＶＩ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。
プロセス工程ａ）および好ましくは４頁に記載のプロセ
ス； 化合物（ＩＶ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｂ）および好ましくは４、５頁にまたがる段落に記載の
プロセス； 化合物（Ｖ）：本発明の第一の局面のプロセス工程ｃ）
および好ましくは５頁に記載のプロセス；および 化合物（ＶＩ）：本発明の第一の局面のプロセス工程
ｄ）および好ましくは５頁に記載のプロセス。
【００３２】本発明を以下の実施例によってさらに記載
する。
する。
【００３３】
【実施例】（実施例１） （Ｓ）−４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ
−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジ
ノンを大量に調製するプロセス ステージ１：メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラ
ニネート（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）ヒドロクロリ
ドの調製 反応
−インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジ
ノンを大量に調製するプロセス ステージ１：メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラ
ニネート（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）ヒドロクロリ
ドの調製 反応
【００３４】
【化２２】 手順 温度を２５℃より低く維持しながら、メタノールを含む
反応器中に塩化水素ガスを通過させることによって、塩
化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に４−ニト
ロ−（Ｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎ
ｅ）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで冷却し、
生成物（メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネ
ートヒドロクロリド）を遠心分離する。生成物をメタノ
ールで洗浄して真空中５０℃で乾燥する。
反応器中に塩化水素ガスを通過させることによって、塩
化水素のメタノール溶液を調製する。反応器に４−ニト
ロ−（Ｌ）−フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙｌａｎｉｎ
ｅ）を仕込み、約１時間還流する。約０℃まで冷却し、
生成物（メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネ
ートヒドロクロリド）を遠心分離する。生成物をメタノ
ールで洗浄して真空中５０℃で乾燥する。
【００３５】ステージ２：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシ
カルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの調製 反応
カルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートの調製 反応
【００３６】
【化２３】 手順 反応器に脱塩水、メチル４−ニトロ−（Ｌ）−フェニル
アラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウムおよび酢
酸エチルを仕込み、撹拌しながら反応器内容物を約２０
℃まで冷却する。温度を約３０℃に維持しながら反応混
合物にｎ−ブチルクロロホルメートを加え、そして約３
０分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶液
を洗浄する。そのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニ
ル−４−ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液
を次のステージで直接使用する。
アラニネートヒドロクロリド、炭酸ナトリウムおよび酢
酸エチルを仕込み、撹拌しながら反応器内容物を約２０
℃まで冷却する。温度を約３０℃に維持しながら反応混
合物にｎ−ブチルクロロホルメートを加え、そして約３
０分間撹拌する。水層を分離して、水で酢酸エチル溶液
を洗浄する。そのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニ
ル−４−ニトロフェニルアラニネートの酢酸エチル溶液
を次のステージで直接使用する。
【００３７】ステージ３：メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシ
カルボニル−４−アミノフェニルアラニネート（ａｍｉ
ｎｏｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）の調製 反応
カルボニル−４−アミノフェニルアラニネート（ａｍｉ
ｎｏｐｈｅｎｙｌａｎｉｎａｔｅ）の調製 反応
【００３８】
【化２４】 手順 反応器に５％パラジウムチャコール触媒、メチル（Ｓ）
−Ｎブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネ
ートの酢酸エチル溶液を仕込み、約２０ｐｓｉの水素で
３０℃〜５０℃の間の温度に維持しながら水素添加す
る。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去し、酢
酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄する。メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカル
ボニル−４−アミノフェニルアラニネートの酢酸エチル
溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合物を精
留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶液を次
のステージで直接使用する。
−Ｎブトキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラニネ
ートの酢酸エチル溶液を仕込み、約２０ｐｓｉの水素で
３０℃〜５０℃の間の温度に維持しながら水素添加す
る。完了時に、濾過助剤を通して触媒を濾過除去し、酢
酸エチルで洗浄する。酢酸エチル溶液を水性炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄する。メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカル
ボニル−４−アミノフェニルアラニネートの酢酸エチル
溶液を部分的に蒸留し、ブタノールを加えて混合物を精
留して酢酸エチルを除去する。このブタノール溶液を次
のステージで直接使用する。
【００３９】ステージ４：（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボ
ニル−４−アミノフェニルアラニノール の調製 反応
ニル−４−アミノフェニルアラニノール の調製 反応
【００４０】
【化２５】 手順 反応器にステージ３からのメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシ
カルボニル−４−アミノフェニルアラニネートのブタノ
ール溶液を仕込み、ｎ−ブタノールで希釈して所望の体
積にする。反応器内容物を約２５℃まで冷却する。窒素
雰囲気下で、反応温度を約２５℃に維持しながら水素化
ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時間撹拌
し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分を加え
る。さらに混合物を５時間撹拌して、３５℃まで加温す
る。この後反応混合物を約１２時間撹拌し、次いで、約
３０℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくりと加え
て、任意の過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。
水を加え、約３５℃まで加温し、アンモニア溶液を加え
て約ｐＨ１０に調整する。水層を分離して、約３５℃の
温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時に共沸
しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶液を乾
燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージで直接
使用する。
カルボニル−４−アミノフェニルアラニネートのブタノ
ール溶液を仕込み、ｎ−ブタノールで希釈して所望の体
積にする。反応器内容物を約２５℃まで冷却する。窒素
雰囲気下で、反応温度を約２５℃に維持しながら水素化
ホウ素ナトリウムの総量の半分を加える。３時間撹拌
し、次いで水素化ホウ素ナトリウムの残りの半分を加え
る。さらに混合物を５時間撹拌して、３５℃まで加温す
る。この後反応混合物を約１２時間撹拌し、次いで、約
３０℃の温度に維持しながら水性塩酸をゆっくりと加え
て、任意の過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解する。
水を加え、約３５℃まで加温し、アンモニア溶液を加え
て約ｐＨ１０に調整する。水層を分離して、約３５℃の
温度に維持しながら有機層を水で洗浄する。同時に共沸
しながらブタノールのいくらかを蒸留し、この溶液を乾
燥する。この乾燥ブタノール溶液を次のステージで直接
使用する。
【００４１】ステージ５：（Ｓ）−４−（４−アミノベ
ンジル）−２−オキサゾリジノンの調製 反応
ンジル）−２−オキサゾリジノンの調製 反応
【００４２】
【化２６】 手順 反応器にステージ４からの（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボ
ニル−４−アミノフェニルアラニノールの乾燥ｎ−ブタ
ノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加える。乾燥溶
液を約８５℃で、メタノール中のナトリウムメトキシド
をゆっくり加えて処理する。反応混合物を、８５℃でメ
タノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて加
熱する。反応混合物をさらに３０分間８５℃で加熱し、
次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を５〜１０℃
で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠心分離し、
濾過した生成物をｎ−ブタノールで洗浄し、約５０℃の
真空中で乾燥する。
ニル−４−アミノフェニルアラニノールの乾燥ｎ−ブタ
ノール溶液を仕込み、脱色チャコールを加える。乾燥溶
液を約８５℃で、メタノール中のナトリウムメトキシド
をゆっくり加えて処理する。反応混合物を、８５℃でメ
タノール中のナトリウムメトキシドをゆっくり加えて加
熱する。反応混合物をさらに３０分間８５℃で加熱し、
次いで濾過助剤に通して熱濾過する。溶液を５〜１０℃
で少なくとも８時間冷却した後、混合物を遠心分離し、
濾過した生成物をｎ−ブタノールで洗浄し、約５０℃の
真空中で乾燥する。
【００４３】ステージ６Ａ：（Ｓ）−４−｛３−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製 反応
（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−５−
イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの調製 反応
【００４４】
【化２７】
【００４５】
【化２８】 手順 反応器に濃塩酸、脱塩水および（Ｓ）−４−（４−アミ
ノベンジル）−２−オキサゾリジノンを仕込む。反応器
内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃より低い温度
に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を加える。約
３０分間撹拌した後、１０℃より低い温度に維持しなが
らジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの冷却した水
性溶液に加える。１５分間撹拌した後、生成混合物を約
５５〜６０℃までゆっくり加熱し、次いで塩酸をゆっく
り加える。その溶液を約６０℃で約１８時間維持する。
ノベンジル）−２−オキサゾリジノンを仕込む。反応器
内容物を０〜５℃の間にまで冷却し、５℃より低い温度
に維持しながら水性亜硝酸ナトリウム溶液を加える。約
３０分間撹拌した後、１０℃より低い温度に維持しなが
らジアゾニウム塩溶液を亜硫酸ナトリウムの冷却した水
性溶液に加える。１５分間撹拌した後、生成混合物を約
５５〜６０℃までゆっくり加熱し、次いで塩酸をゆっく
り加える。その溶液を約６０℃で約１８時間維持する。
【００４６】反応混合物を水で希釈し、そして約９０℃
まで加熱する。窒素雰囲気下で４，４−ジエトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンをゆっくり加え、そして
約３時間加熱還流する。冷却し、水酸化ナトリウム溶液
を使用して約ｐＨ７に混合物を調整する。酢酸エチルで
抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して水
層を約ｐＨ１０に調整する。酢酸エチルを使用して約５
０℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤
を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そし
てその懸濁液を約５℃まで冷却する。その粗生成物を遠
心分離し、酢酸エチルで洗浄して、５０℃で真空乾燥す
る。
まで加熱する。窒素雰囲気下で４，４−ジエトキシ−
Ｎ，Ｎ−ジメチルブチルアミンをゆっくり加え、そして
約３時間加熱還流する。冷却し、水酸化ナトリウム溶液
を使用して約ｐＨ７に混合物を調整する。酢酸エチルで
抽出し、次いで再び水酸化ナトリウム溶液を使用して水
層を約ｐＨ１０に調整する。酢酸エチルを使用して約５
０℃で生成物を抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物
（生成物を含む）を脱色チャコールで処理し、濾過助剤
を通して濾過する。溶媒のほとんどを蒸留除去し、そし
てその懸濁液を約５℃まで冷却する。その粗生成物を遠
心分離し、酢酸エチルで洗浄して、５０℃で真空乾燥す
る。
【００４７】 ステージ６Ｂ：（Ｓ）−４−｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ −インドール−５−イル］メチル｝−２−オキサゾリジノンの精製 原料 量 酢酸エチル １０９．４リットル エタノール １２．３リットル チャコール ２．４ｋｇ 酢酸エチル（生成物洗浄） ５．０リットル アセトン １１．８リットル 水（脱塩したもの） ４７．３ｋｇ 水（脱塩したもの）（生成物洗浄） １０．０ｋｇ 濾過助剤（Ｆｉｌｔｅｒ ａｃｉｄ） ２．０ｋｇ 工程６Ａの粗生成物を酢酸エチル中１０％エタノールの
還流混合物に溶解し、脱色チャコールで処理し、そして
濾過助剤を通して熱濾過する。溶液をゆっくり冷却して
５℃より上とし、そして１８時間撹拌する。次いで、そ
の精製した生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、
そして５０℃で真空乾燥する。溶媒和した酢酸エチルを
除去するために、水中２０％のアセトンの混合物に周囲
の温度で乾燥固体を加え、そして１時間撹拌する。その
懸濁液を約５℃まで約１時間冷却し、その後生成物を遠
心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして約４５℃の真空
中で乾燥する。
還流混合物に溶解し、脱色チャコールで処理し、そして
濾過助剤を通して熱濾過する。溶液をゆっくり冷却して
５℃より上とし、そして１８時間撹拌する。次いで、そ
の精製した生成物を遠心分離し、酢酸エチルで洗浄し、
そして５０℃で真空乾燥する。溶媒和した酢酸エチルを
除去するために、水中２０％のアセトンの混合物に周囲
の温度で乾燥固体を加え、そして１時間撹拌する。その
懸濁液を約５℃まで約１時間冷却し、その後生成物を遠
心分離し、酢酸エチルで洗浄し、そして約４５℃の真空
中で乾燥する。
【００４８】（実施例２） メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ニトロフ
ェニルアラニネート（式（ＩＩＩ）の化合物）の別の調
製 メチル−４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒ
ドロクロリド（４０．００ｇ、０．１５３モル）と炭酸
水素ナトリウム（７３ｇ、０．８７０モル）の１，４−
ジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物を約１０℃で無水
条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート（２３．１
２ｇ、２１．５２ｍｌ、０．１６９モル）の１，４−ジ
オキサン（２００ｍｌ）溶液を１０分間に渡って加えた
（反応温度約１３℃）。生成懸濁液を室温まで加温し、
そして３時間撹拌した。反応を水（１６００ｍｌ）中で
ゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した
（３×６５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物をブラ
イン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてオイルに
した。残留溶媒を、オイルポンプを使用して５０℃で除
去し、シロップ（５１．３４ｇ、収率１０３％）を得
た。このシロップは、放置すると徐々に固化した。
ェニルアラニネート（式（ＩＩＩ）の化合物）の別の調
製 メチル−４−ニトロ−（Ｌ）−フェニルアラニネートヒ
ドロクロリド（４０．００ｇ、０．１５３モル）と炭酸
水素ナトリウム（７３ｇ、０．８７０モル）の１，４−
ジオキサン（１０００ｍｌ）中混合物を約１０℃で無水
条件下で撹拌した。ブチルクロロホルメート（２３．１
２ｇ、２１．５２ｍｌ、０．１６９モル）の１，４−ジ
オキサン（２００ｍｌ）溶液を１０分間に渡って加えた
（反応温度約１３℃）。生成懸濁液を室温まで加温し、
そして３時間撹拌した。反応を水（１６００ｍｌ）中で
ゆっくりとクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した
（３×６５０ｍｌ）。合わせた酢酸エチル抽出物をブラ
イン（１０００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートしてオイルに
した。残留溶媒を、オイルポンプを使用して５０℃で除
去し、シロップ（５１．３４ｇ、収率１０３％）を得
た。このシロップは、放置すると徐々に固化した。
【００４９】ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は均質で
あった（Ｒｆ＝０．５９）。
あった（Ｒｆ＝０．５９）。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は
カルバメートの構造と一致した。
カルバメートの構造と一致した。
【００５１】（実施例３） メチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフ
ェニルアラニネート（式（ＩＶ）の化合物）の別の調製 実施例２によって調製された化合物［４５．００ｇ、
０．１３９モル］のエタノール（８４５ｍｌ）溶液を、
窒素雰囲気下でカーボン上の湿潤１０％パラジウム（タ
イプ８７Ｌ、６１．１％Ｈ2Ｏ）［約４．５ｇ］に加え
た。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットし
た。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約９
７００ｍｌ）。触媒をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過
除去し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を
真空中で濃縮し（水浴温度＜４０℃）、そしてオイルポ
ンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴ
ム（４１．７０ｇ、１０１％）を得た。
ェニルアラニネート（式（ＩＶ）の化合物）の別の調製 実施例２によって調製された化合物［４５．００ｇ、
０．１３９モル］のエタノール（８４５ｍｌ）溶液を、
窒素雰囲気下でカーボン上の湿潤１０％パラジウム（タ
イプ８７Ｌ、６１．１％Ｈ2Ｏ）［約４．５ｇ］に加え
た。反応を標準気圧下、室温での水素添加にセットし
た。９時間に渡って安定して水素が取り込まれた（約９
７００ｍｌ）。触媒をハイフロ（ｈｙｆｌｏ）上で濾過
除去し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を
真空中で濃縮し（水浴温度＜４０℃）、そしてオイルポ
ンプを使用して溶媒の最後の微少量を除去して茶色のゴ
ム（４１．７０ｇ、１０１％）を得た。
【００５２】ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は、所望
の生成物（Ｒｆ＝０．４９）をより速く溶出する（ｆａ
ｓｔｅｒ ｒｕｎｎｉｎｇ）微少量の不純物と共に示し
た。
の生成物（Ｒｆ＝０．４９）をより速く溶出する（ｆａ
ｓｔｅｒ ｒｕｎｎｉｎｇ）微少量の不純物と共に示し
た。
【００５３】1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
は生成物の構造および残留エタノールと一致した。
は生成物の構造および残留エタノールと一致した。
【００５４】（実施例４） （Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−アミノフェニル
アラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製 撹拌した水素化ホウ素ナトリウム（１４．８０ｇ、０．
３９０モル）のＳＶＭ（１５０ｍｌ）中懸濁液に、室温
で実施例３によって調製された化合物［７６．４０ｇ、
０．２６０モル］のＳＶＭ（４６０ｍｌ）溶液を滴下し
た。この反応を一晩中（約１８時間）撹拌しながら放置
し、その後ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は出発物質
の消費の完結を示した。反応混合物を、約１０℃の温度
に氷冷しながら２Ｍ水性塩酸で約ｐＨ４に酸性化した。
生成混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭
酸水素ナトリウム（２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。
水性混合物（ｐＨ約８）を酢酸エチルで抽出し（２×７
５０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワッ
クス状固体（６４．５６ｇ、収率９３％）を得た。
アラニノール（式（Ｖ）の化合物）の別の調製 撹拌した水素化ホウ素ナトリウム（１４．８０ｇ、０．
３９０モル）のＳＶＭ（１５０ｍｌ）中懸濁液に、室温
で実施例３によって調製された化合物［７６．４０ｇ、
０．２６０モル］のＳＶＭ（４６０ｍｌ）溶液を滴下し
た。この反応を一晩中（約１８時間）撹拌しながら放置
し、その後ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は出発物質
の消費の完結を示した。反応混合物を、約１０℃の温度
に氷冷しながら２Ｍ水性塩酸で約ｐＨ４に酸性化した。
生成混合物を濃縮して固体残渣とし、そして飽和水性炭
酸水素ナトリウム（２０００ｍｌ）をゆっくり加えた。
水性混合物（ｐＨ約８）を酢酸エチルで抽出し（２×７
５０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸
マグネシウム）、濾過し、そして濃縮して薄桃色のワッ
クス状固体（６４．５６ｇ、収率９３％）を得た。
【００５５】ＴＬＣ［ＳｉＯ2，ＥｔＯＡｃ］は、所望
の生成物（Ｒｆ＝０．３３）を微少量の不純物と共に示
した。
の生成物（Ｒｆ＝０．３３）を微少量の不純物と共に示
した。
【００５６】1Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）は
アラニノールの構造と一致した。
アラニノールの構造と一致した。
【００５７】
【発明の効果】本発明によれば、以下のプロセス、中間
体および使用が提供される。 （１）（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２
−オキサゾリジノンを調製するプロセスであって、以下
の工程を包含するプロセス： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、
体および使用が提供される。 （１）（Ｓ）−４−｛［３−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル］メチル｝−２
−オキサゾリジノンを調製するプロセスであって、以下
の工程を包含するプロセス： ａ）炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムおよびｎ
−ブチルクロロホルメートを添加し反応させることによ
り、式（ＩＩ）で表されるメチル４−ニトロ−（Ｌ）−
フェニルアラニネートヒドロクロリドからカルバメート
を形成し、
【００５８】
【化２９】 式（ＩＩＩ）で表されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカ
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
ルボニル−４−ニトロフェニルアラニネートを得る工程
【００５９】
【化３０】 ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を還元して、式（ＩＶ）で表
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程
されるメチル（Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ア
ミノフェニルアラニネートを得る工程
【００６０】
【化３１】 ｃ）式（ＩＶ）の化合物中のメチルエステル基−ＣＯ2
ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程
ＣＨ3を還元して、式（Ｖ）で表される（Ｓ）−Ｎ−ブ
トキシカルボニル−４−アミノフェニルアラニノールを
得る工程
【００６１】
【化３２】 ｄ）式（Ｖ）の化合物を閉環し、式（ＶＩ）で表される
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程
（Ｓ）−４−（４−アミノベンジル）−２−オキサゾリ
ジノンを得る工程
【００６２】
【化３３】 ｅ）式（ＶＩ）の化合物のジアゾニウム塩を調製し、続
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程
いて還元し、式（ＶＩＩ）で表されるヒドラジン（Ｓ）
−４−（４−ヒドラジノベンジル）−２−オキサゾリジ
ノンヒドロクロリドを得る工程
【００６３】
【化３４】 ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物のフィッシャー反応により式
（Ｉ）の化合物を得る工程。 （２）ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１
個以上の工程が実施される、上記項１に記載のプロセ
ス。 （３）ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施
され、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程
ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施され
る、上記項１または２に記載のプロセス。 （４）炭酸ナトリウムを使用して、水性酢酸エチル溶媒
の存在下で工程ａ）が実施される、上記項１〜３のいず
れか１項に記載のプロセス。 （５）工程ａ）において炭酸ナトリウムを温度約２０℃
で添加し、およびＮ−ブチルクロロホルメートを温度約
３０℃で添加する、上記項４に記載のプロセス。 （６）工程ｂ）が水素添加によって実施される、上記項
１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。 （７）工程ｃ）の還元が水素化ホウ素ナトリウムを使用
して行われる、上記項１〜６のいずれか１項に記載のプ
ロセス。 （８）工程ｄ）が式（Ｖ）の化合物の乾燥ブタノール溶
液において実施される、上記項１〜７のいずれか１項に
記載のプロセス。 （９）ナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を
使用して、５０〜１２０℃の範囲の温度で閉環が実施さ
れる、上記項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。 （１０）工程ｅ）が ｉ）式（ＶＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させ
ること、および ｉｉ）ｉ）で生成したジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウ
ムを使用して還元することによって実施される、上記項
１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。 （１１）工程ｆ）のフィッシャー反応が相対的に高い希
釈度で実施される、上記項１〜１０のいずれか１項に記
載のプロセス。 （１２）（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−
オキサゾリジノンの精製プロセスであって、以下の工程
を包含するプロセス： ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗
（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１
Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾ
リジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程 ｂ）該濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程 ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで乾燥する工程；および ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去す
る工程。 （１３）溶媒和していない純粋な（Ｓ）−４−｛［３−
（ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イ
ル］−メチル｝−２−オキサゾリジノン。 （１４）式（ＩＩＩ）の中間体
（Ｉ）の化合物を得る工程。 （２）ワンポット手順を使用して工程ａ）からｆ）の１
個以上の工程が実施される、上記項１に記載のプロセ
ス。 （３）ワンポット手順によって工程ａ）からｄ）が実施
され、続いて式（ＶＩ）の化合物を単離し、次いで工程
ｅ）とｆ）とが第二のワンポット手順によって実施され
る、上記項１または２に記載のプロセス。 （４）炭酸ナトリウムを使用して、水性酢酸エチル溶媒
の存在下で工程ａ）が実施される、上記項１〜３のいず
れか１項に記載のプロセス。 （５）工程ａ）において炭酸ナトリウムを温度約２０℃
で添加し、およびＮ−ブチルクロロホルメートを温度約
３０℃で添加する、上記項４に記載のプロセス。 （６）工程ｂ）が水素添加によって実施される、上記項
１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。 （７）工程ｃ）の還元が水素化ホウ素ナトリウムを使用
して行われる、上記項１〜６のいずれか１項に記載のプ
ロセス。 （８）工程ｄ）が式（Ｖ）の化合物の乾燥ブタノール溶
液において実施される、上記項１〜７のいずれか１項に
記載のプロセス。 （９）ナトリウムメトキシドの３０％メタノール溶液を
使用して、５０〜１２０℃の範囲の温度で閉環が実施さ
れる、上記項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。 （１０）工程ｅ）が ｉ）式（ＶＩ）の化合物を亜硝酸ナトリウムと反応させ
ること、および ｉｉ）ｉ）で生成したジアゾニウム塩を亜硫酸ナトリウ
ムを使用して還元することによって実施される、上記項
１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。 （１１）工程ｆ）のフィッシャー反応が相対的に高い希
釈度で実施される、上記項１〜１０のいずれか１項に記
載のプロセス。 （１２）（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−１Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−
オキサゾリジノンの精製プロセスであって、以下の工程
を包含するプロセス： ａ）酢酸エチル中のエタノールの還流混合物中に粗
（Ｓ）−４−｛［３−（ジメチルアミノ）エチル］−１
Ｈ−インドール−５−イル］−メチル｝−２−オキサゾ
リジノンを溶解し、そしてその熱溶液を濾過する工程 ｂ）該濾過した溶液を約５℃の温度まで徐冷する工程 ｃ）工程ｂ）による生成物を遠心分離し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで乾燥する工程；および ｄ）アセトンで処理し、溶媒和した酢酸エチルを除去す
る工程。 （１３）溶媒和していない純粋な（Ｓ）−４−｛［３−
（ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イ
ル］−メチル｝−２−オキサゾリジノン。 （１４）式（ＩＩＩ）の中間体
【００６４】
【化３５】 （１５）式（ＩＶ）の中間体
【００６５】
【化３６】 （１６）式（Ｖ）の中間体
【００６６】
【化３７】 （１７）式（ＶＩ）の中間体
【００６７】
【化３８】 （１８）式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセスであ
って、
って、
【００６８】
【化３９】 式（ＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびｎ−ブチル
クロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス
クロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス
【００６９】
【化４０】 （１９）式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセスであっ
て、
て、
【００７０】
【化４１】 式（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程を包含するプロセ
ス
ス
【００７１】
【化４２】 （２０）式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスであっ
て、
て、
【００７２】
【化４３】 式（ＩＶ）の化合物を還元する工程を包含するプロセス
【００７３】
【化４４】 （２１）式（ＶＩ）の化合物を調製するプロセスであっ
て、
て、
【００７４】
【化４５】 式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス
【００７５】
【化４６】 （２２）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１４に記載の中間体の使用。 （２３）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１５に記載の中間体の使用。 （２４）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１６に記載の中間体の使用。 （２５）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１７に記載の中間体の使用。 （２６）前記組成物が偏頭痛の治療および予防において
使用される、上記項２２〜２５のいずれか１項に記載の
使用。
項１４に記載の中間体の使用。 （２３）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１５に記載の中間体の使用。 （２４）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１６に記載の中間体の使用。 （２５）医薬使用のための組成物の製造における、上記
項１７に記載の中間体の使用。 （２６）前記組成物が偏頭痛の治療および予防において
使用される、上記項２２〜２５のいずれか１項に記載の
使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｃ 271/22 Ｃ０７Ｄ 263/20 Ｃ０７Ｄ 263/20 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF01 BA11 BB04 BC01 4C086 AA01 AA04 BC69 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA08 4H006 AA01 AA02 AB84 AC41 AC52 AC56 BE12 BE20
Claims (9)
- 【請求項１】 式（ＩＩＩ）の化合物を調製するプロセ
スであって、 【化１】 式（ＩＩ）の化合物を炭酸ナトリウムおよびｎ−ブチル
クロロホルメートと反応させる工程を包含するプロセス 【化２】 - 【請求項２】 式（ＩＶ）の化合物を調製するプロセス
であって、 【化３】 式（ＩＩＩ）の化合物を還元する工程を包含するプロセ
ス 【化４】 - 【請求項３】 式（Ｖ）の化合物を調製するプロセスで
あって、 【化５】 式（ＩＶ）の化合物を還元する工程を包含するプロセス 【化６】 - 【請求項４】 式（ＶＩ）の化合物を調製するプロセス
であって、 【化７】 式（Ｖ）の化合物を閉環する工程を包含するプロセス 【化８】 - 【請求項５】 医薬使用のための組成物の製造におけ
る、式ＩＩＩの中間体の使用。 【化９】 - 【請求項６】 医薬使用のための組成物の製造におけ
る、式ＩＶの中間体の使用。 【化１０】 - 【請求項７】 医薬使用のための組成物の製造におけ
る、式Ｖの中間体の使用。 【化１１】 - 【請求項８】 医薬使用のための組成物の製造におけ
る、式ＶＩの中間体の使用。 【化１２】 - 【請求項９】 前記組成物が偏頭痛の治療および予防に
おいて使用される、上記項５〜８のいずれか１項に記載
の使用。
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|---|---|---|---|
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| JP2001228782A Expired - Lifetime JP3739678B2 (ja) | 1995-08-07 | 2001-07-27 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2001228781A Withdrawn JP2002037786A (ja) | 1995-08-07 | 2001-07-27 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2002086955A Withdrawn JP2002308858A (ja) | 1995-08-07 | 2002-03-26 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2005334990A Expired - Lifetime JP4634286B2 (ja) | 1995-08-07 | 2005-11-18 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2006152810A Withdrawn JP2006225406A (ja) | 1995-08-07 | 2006-05-31 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
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|---|---|---|---|
| JP50822697A Expired - Lifetime JP3729503B2 (ja) | 1995-08-07 | 1996-08-02 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001228781A Withdrawn JP2002037786A (ja) | 1995-08-07 | 2001-07-27 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2002086955A Withdrawn JP2002308858A (ja) | 1995-08-07 | 2002-03-26 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2005334990A Expired - Lifetime JP4634286B2 (ja) | 1995-08-07 | 2005-11-18 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
| JP2006152810A Withdrawn JP2006225406A (ja) | 1995-08-07 | 2006-05-31 | ２−オキサゾリジノン誘導体のワンポット合成 |
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