JPH05501561A

JPH05501561A - 新規３，３，５―トリメチルシクロヘキシル　２―メチルプロピオン酸誘導体、その製造方法及びそれらを内包する治療用組成物

Info

Publication number: JPH05501561A
Application number: JP3500147A
Authority: JP
Inventors: ラルエル　クロード; ルパン　マルセル
Original assignee: パンメディカ
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1990-11-12
Publication date: 1993-03-25
Also published as: US5310757A; GR930300004T1; EP0500713A1; KR927003506A; ES2052483T1; FR2654429A1; FR2654429B1; WO1991007373A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規３，３．５−１リメチルシク口ヘキシル２−メチルプロピオン酸誘導体、その製造方法及びそれらを内包する治療用組成物本発明は、新規３，３．５−トリメチルシクロヘキシル２−メチルプロピオン酸誘導体、その製造方法及びそれらを内包する治療用組成物に関する。

フェノキシイソ酪酸類及びそれらの低級アルコールとのエステルは、長い間低脂血薬として知られ、脂血疾患を正す治療薬として使用されている。米国特許第３９０７７９２号はフェノフィブレートまたはイソプロピル　４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシイソ酪酸を記載し、それは高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の治療薬として使用される。米国特許第３９４８９７３号に記載されるベザフイプレートまたは２−　（４−（２−（４−クロロベンズアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、または米国特許第３６７４８３６号に記載されるゲムフイブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）のような他のアナログが薬物として使用され、脂血疾患のために処方される。

一方、３，３．５−４リメチルシクロヘキサノールはその薬理作用、特に血管拡張作用により知られ、マンデル酸エステルとしてシフランデレート（ｃｙｃｌａｎｄｅｌｅｔｅ）として使用されている。次に、欧州特許出願第１５７１５１号は、３．３．５−）リメチルシクロベキシル　２−ニコチノイルマンプレートを開示し、それは他の血管拡張薬である。

この同じ分野の活性において、他の単純なエステルが開示されている。ビスフェノキシ酢酸エステル類（ドイツ特許第２３２６０６１号）及びビフェニル−４− カルボン酸エステル類（欧州特許第５７１４１号）が特に言及されるであろう。

本発明の目的は、トリグリセリド類及びコレステロールに関し、対応する２−メチルプロピオン酸類及びそれらのエステル類よりも予期しないほどにずっと大きな低脂血活性（ｈｙｐｏｌｉｐｉｄａｅｍｉｃ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を有する新規な低脂血化合物を提供することにある。

本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。

本発明は、一般式［式中：ｎは０．　１．　２．　３．４または５を示し、及びＲ１及びＲ２は、同一または相異なって水素原子または以下の置換基であるニーＣＨ３、−０ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３　；エチル；プロピル；ヒドロキシプロピル；プロピオニル；アセチルシクロプロピル；２，２−ジクロロシクロプロピル；ベンゾイル環が以下の基（ｍｏｉｅｔｙ）　：　Ｃｌ　＋。

Ｆ−、Ｂｒ−、ＣＦ３＋、ＣＨ３−及びＣＨ，Ｏ−の１またはそれ以上で置換されていても良い４−ベンゾイル基；４−フェニルアセチル基；フェニル基；４− パラクロロベンゾイルアミノエチル基：またはフェニル環がＣＩ、Ｂｒ。

Ｆ、ＣＦ３．ＣＨ３０及びＣＨ３から選ばれた１またはそれ以上の基（ｍｏｉｅｔｙ）で置換されていても良い４−（３−フェノキシプロビル）基］を有することを特徴とする３゜３．５−トリメチルシクロベキシサノール誘導体に関する。

本発明による好ましい化合物はニー３．３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート、 −３，３，５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート、 −３，３，５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−フルオロフェノキシ）− ２−メチルプロピオネート、−３，３，５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピル）−２−メチルプロピオネート及び −３，３，５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−（２−（４−クロロベンゾアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート。

本発明に関し、３，３．５−）リメチルシクロヘキサノールは、そのシスおよびトランス異性体の混合物だけでなく、シスまたはトランスのいずれかが濃縮されたこれら異性体の混合物、或いはこれら異性体のいずれかの純粋な状態のものが含まれる。熱論、これらシスまたはトランス形態のいずれかは、アルコール基の３−位の炭素のキラリティ（ｃｈｉｒａｌｉｔｙ）に由来する（Ｒ）または（Ｓ）配置の各光学異性体またはそれらのラセミ混合物を意味するものとしても理解される。

本発明の化合物は、低脂血薬としての価値ある薬理学的性質を有し、ヒトおよび動物の脂血またはコレステロール血の機能不全の治療に有用であることがわかった。

本出願人は、実際、２−置換　２−メチルプロピオン酸の３．３．５−トリメチルシクロヘキシルエステル類が対応する２−メチルプロピオン酸類またはそれらの単純なアルキルエステル類よりもずっと大きな抗高トリグリセリド血、低コレステロール血および低脂血活性を有することを見出した。

本発明による生成物の利点は、それらがコレステロール合成に関与する酵素系を調節する活性を有し、結果としてそれらはアテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）の治療に特に価値がある。

本発明はまた、３，３．５−トリメチルシクロヘキサノールを以下の式ＩＩ：［式中、ｎ、Ｒ，及びＲ２は、上記に定義されたものであり、Ｒはハロゲン、アルキル基が０１−６のアルコキシ基、Ｒ′が０１−６アルキル基である０−Ｃｏ −Ｒ−基または基（式中、ｎ、Ｒ，及びＲ２は、上記に定義されたもの又は０Ｈ基である）コの反応性の形態の適当なカルボン酸と不活性な溶媒の存在下に、もし適当であれば水素受容体の存在下に反応させることを特徴とする本発明によるエステル類の製造方法に関する。

Ｒがハロゲン（特に臭素、塩素またはヨウ素）であるとき、該反応性誘導体は酸ハライドである；Ｒがアルコキシ基である場合には、該反応性誘導体はアルキルエステルである；Ｒが０−Ｃｏ−Ｒ−基である場合には、該反応性誘導体は酸無水物である。

該方法の実施の１つの有利な実施態様によれば、３，３゜５−トリメチルシクロヘキサノールおよび該反応性誘導体は化学量論量である。

該方法の実施のもう１つの有利な実施態様によれば、Ｒがハロゲンであるとき該反応温度は０℃と溶媒の沸点の間の温度であり、好ましくは溶媒の沸点である。

３、　３．　５−トリメチルシクロヘキサノールが過剰である場合には、過剰のアルコールは次に減圧蒸留により除去、回収される。該反応は、ジメチルホルムアミド、またはクロロホルム、メチレンクロリドまたはジクロロエタンのようなハロゲン化アルカン類などの反応物質に対して不活性な溶媒中で行われる。水素受容体の存在は、必須ではないが、エステル化の完結のためには好ましい。溶解性の低いマグネシア（ｍａｇｎｅｓｉａ）のような鉱質塩基、または好ましくはトリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンのような３級アミン類がこの目的のために使用できる。

該方法の実施のさらにもう１つの有利な実施態様によれば、Ｒがアルコキシ基であるとき、反応温度は６０℃と１１０℃の間であり、該反応は適当な触媒の存在下に行われる。

該触媒は、例えば痕跡量のアルカリ金属、それらのヒドリド類、それらのアルコレート類またはそれらのカルボネートが挙げられる。ナトリウムおよびナトリウムヒドリドが好ましく使用される。該反応は、溶媒として働く大過剰の３．３．５−１リメチルシクロベキサノール中で行うか、または適当な化学量論比率の反応物質（ｒｅａｃｔａｎｔ）を用いて行うことができ、その場合、該反応は芳香族または脂肪族炭化水素から選ばれた溶媒中で行われる。選択された溶媒は、原料エステルのアルカノールと共沸混合物を与え得るものが好ましい；例えば、オクタン、トルエン、ベンゼンまたはシクロヘキサンがメチルエステルおよびエチルブチルエステルのために選択され、ヘプタン、ヘキサン、トルエン、ベンゼンまたはシクロヘキサンがエチルエステルのために選択される。混合しない溶媒からの粗生成物の単離および水洗の後に、該生成物は、通常の方法、すなわち高い融点の生成物の再結晶、および低い融点の生成物または油状生成物のためのシリカまたはアルミナの吸着クロマトグラフィーにより精製される。

該方法を実施するためのさらに他の実施態様によれば、ＲがＯＨ基のとき、反応温度は０℃と溶媒の還流する温度の間であり、好ましくは反応の開始時点では０ ℃付近であり、その後室温とし、該反応は、例えばＮ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に不活性溶媒中で行われる。

使用される反応物の割合は、化学量論的であり、選ばれた溶媒は、ジメチルホルムアミド或いはクロロホルムまたはメチレンクロリドのようなハロゲン化誘導体である。形成されたジシクロへキシルウレアは濾去され、次いで最初の留去の後に残渣をウレアを完全に除去するために酢酸エチルに溶解する。

変形として、ＲがＯＨ基であるとき、該エステル化反応は、カルボン酸とトリメチルシクロヘキサノールを、使用される圧力条件下でのトリメチルシクロヘキサノールの沸点のわずかに下の温度で直接反応させることにより行われる。

この手順は、特に選ばれるカルボン酸が良好な熱安定性および十分に低いｐＫａを有しているときに採用される。

化学量論量の１〜４倍の範囲のトリメチルシクロヘキサノールの過剰が、この場合に使用される。もし操作圧力が大気圧の場合には、該反応は、トリメチルシクロヘキサノールとの同伴（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）により反応中に形成された水を除去するために１００℃〜１９０℃の間、好ましくは１５０℃付近で行われる。この温度は、操作圧力が減圧であれば低下される。上記規定（ｐｒｏｖｉｓｉｏｎ）と異なり、本発明はまた本発明の主題を形成する方法を実行する実施例に関係する以下の記述から明らかになる他の規定をも包含する。

しかしながら、これら実施例は単に本発明の主題を例示するためのものであり、いかなる態様の限定も示唆するものではないことは明確に理解されなければならない。

実施例１：酸クロライドの反応による（トランス）　３．　３゜５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートトランス　３，３．５−トリメチルシクロヘキサノール５ｇ（３５ミリモル）及び次いでクロロホルムｌＱｍｌに溶解させたトリエチルアミン３．５ｇ（３５ミリモル）を、純クロロホルム５０ｍ１に加える。溶液を冷時攪拌し、次いで２−　（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロライド１２ｇ（３５ミリモル）をクロロホルム１００ｍ１で希釈した液を加える。混合物を３時間煮沸し、次いで２４時間放置した。ＩＮ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルム溶液を蒸留し、残渣をエタノールから再結晶して、１２９℃で融解子る魅力のある（ａｔｔｒａｃｔｉｖｅ）白色結晶を得た。これは標記誘導体からなり、シリカゲルプレート上ＴＬＣにおいて、石油エーテル８５％及び酢酸エチル１５％の溶媒系にてＲｆＯ，８０の単一のスポットを与えた（３．　３．　５−）リメチルクロロヘキサノールの０．４０と比較）。上記プレートは２５４ｎｍのＵＶ光にさらすことにより又は硫酸中バニリン溶液の噴霧（３，３，５ −トリメチルクロロヘキサノール及びそのエステルの青−紫スポット）により展開できる。

ＫＢｒ中で行うＩＲスペクトルは下記の特徴的バンドをｃｍ’、カルボン酸エステルの１７３５．１６６０及び１６００ｃｍ”の３つの強いバンド。

実施例２：　（シス’）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（４− （４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート３．３．５−トリメチルシクロヘキサノール５ｇ１シス体、及び次いでクロロホルム１０ｍ１に溶解させたトリエチルアミン３．５ｇを、純クロロホルム５０ｍ１に加える。この溶液に次いで２−　（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオニルクロライド１２ｇをクロロホルム数ｍｌで希釈した液を低温でゆっくり加えた。混合物を３時間還流し、次いで冷却後、有機層を塩酸、水酸化ナトリウムの１規定液（ｎｏｒｍａｌ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）及び蒸留水で順次洗浄する。減圧蒸留し、残渣を石油エーテル及び酢酸エチル混液を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにかけ、最後にエタノールから再結晶して、６５℃で融解する魅力のある白色結晶形態の標記誘導体を得た。これは薄層クロマトグラフィーの結果、実施例１に記載の溶媒系にてＲｆＯ，４５の単一のスポットを与える。

ＫＢｒ中で行うＩＲスペクトルは、２９５０−２８５０．１７３５．１６６０及び１６００ｃｍ’！：：前記実施例と同一の特徴的バンドを有しているが、１０００〜６００ｃｍ’間において十分な相違が見られる。

実施例３：　（トランス）３．３．５−トリメチルシクロヘキシル２−　（４− （２−（４−クロロベンゾアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート２−　（４−（２−パラクロロベンゾアミドエチル）フェノキシ）−２− メチルプロピオン酸１２．５ｇ（０，０３４モル）を無水ジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解させ、これに３．３．５−トリメチルシクロヘキサノール４．８ｇＯランス体、０．０３４モル）及びジメチルアミノピリジン０，５ｇを加える。溶解後、ジクロロへキシルカルボジイミド７ｇ　（０，０３４モル）のジメチルホルムアミド２０ｍ１溶液を０℃付近の温度でゆっくり加えた。常温で反応を２４時間行なわせ、ジシクロヘキシル尿素の沈殿を濾別し、濾液を蒸発させた後、残渣を石油エーテル及び酢酸エチル混液を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーにかけた。溶媒留去後、標記誘導体を融点１００℃の白色結晶として得た。収率４５％。実施例１と同一条件のクロマトグラフィーを行ったこの生成物は、Ｒｆｏ、２の単一スポットを示す。ＫＢｒ中で行われたＩＲスペクトルは、下記特徴的バンドを示した。

３２５０ｃｍ’の一つのブロードなバンド、３０００−２８４０ｃｍ’の細かい（ｆｉｎｅ）バンド群、１７５０ｃｍ　及び１６４０　ｃｍ−’ノ２＝＋ノ強いバンド。

＝１実施例４：　（シス）　３．．３．　５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（４−（２−（４−クロロベンゾアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例３と同一条件下、同一試薬量にて反応を行なう。

シリカゲルカラム上クロマトグラフィー後、生成物を酢酸エチルから再結晶して、融点１２２°Ｃ（キャピラリー）の白色結晶形態の標記誘導体を得る。既述条件下の薄層クロマトグラフィーの結果、単一スポットが見られ、そのＲｆＯ０２は実施例３の生成物のそれと同一である。ＫＢｒ中で行われたＩＲスペクトルは実施例３と主要特徴的バンドにおいて一致し、１０００〜６００ｃｍ、’の細かいバンド群が顕著に異なっていた。

実施例５：　（シス）３．３．５−）リメチルシクロベキシル　２−（３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピル）−２−メチルプロピオネート（シス）３．３．５−トリメチルシクロヘキサノール１４ｇのトルエン１００ｍ１溶液に２−　（３−（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピル）−２−メチルプロピオニルクロライド２５ｇを加えた。混合物を３時間還流し、次いで蒸発乾固する。蒸発残渣をクロロホルムを用いてシリカゲル上クロマトグラフィーにかけて、標記生成物を無定形状態で得た。上述の条件下での薄層クロマトグラフィーは、単一スポットを与えた。ＫＢｒ中で行われたそのＩＲスペクトルの特徴的バンドは次の通りであった。

３０００−２８５０ｃｍ’の細かイハント群、１７３０ｃｍ’のカルボニルの強いバンド。

実施例６：　（トランス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（３ −（２，５−ジメチルフェノキシ）プロピル）−２−メチルプロピオネート（トランス’）３．３．５−トリメチルシクロヘキサノールを用いて、上記実施例と同条件下、同一試薬量にて反応を行ない、本実施例に従う生成物を不定形状態で得る。これは前記実施例と同一の物理的及びクロマトグラフィー的特徴を有している。ＩＲスペクトルも実施例５に従う誘導体と同じ特徴的バンドを有していたが、１０００〜６００ｃｍ’の領域のみ違いが認められた。

実施例７：　（トランス’）３．３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４ −フェニルフェノキシ）−２−メチルプロピオネートメチル　２−（４−フェニルフェノキシ）−２−メチル１　プロピオネート２７ｇ　（０，１モル）及び水素化ナトリウムの６０％油分散物０．３ｇを、（トランス）３．　３．　５−トリメチルシクロヘキサノール１４．　２ｇ　（０，１モル）のへブタン５００ｍ１溶液に加える。混合物を攪拌し、ヘプタン／メタノールの２成分混合物を連続分離器を備えた蒸留装置内で５９℃にて煮沸した。この操作は４〜５時間を要する。混合物を冷却し、次いでアルカリ水溶液、酸性水溶液及び最後に純水で順次注意深く洗浄する。酢酸エチルと石油エーテル混合物を用いてシリカゲルカラム上クロマトグラフィーを行ない、９０％イソプロパツールで再結晶後、融点９６℃の標記誘導体を絹状結晶形態として得る。

前述した条件でＴＬＣを行ない、Ｒｆｏ、９０の単一スポットを得る。ＩＲスペクトルは２９５０−２８５０．１７４５及び１６４０　ｃ　ｍ−１に特徴的バンドを認めた。

実施例８：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−フェニルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート前記実施例の方法に従い、シス異性体を用いて、標記誘導体を融点７６〜８０℃ の油性の（ｕｎｃｔｕｏｕｓ）結晶形態で得た。ＩＲスペクトル結果は１０００〜８００ｃｍ−’付近の細かいバンドを除き、前記実施例と同様である。

以下の誘導体は、上記実施例の条件を用い、適当なメチルエステルを用いて得られる。

実施例９：　（トランス）３．３．５４リメチルシクロベキシル　２−（４−プロピオニルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１０：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−プロピオニルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１１：（）ランス）３，３．５−）リメチルシクロベキシル　２−（４− アセチル−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１２：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−アセチル−２−クロロフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１３：　（トランス）３，３．５−１リメチルシクロベキシル　２−（３ −アセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１４：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（３−アセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１５：（ｈランス’）３，３．５−）リメチルシクロベキシル　２−（４ −アセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１６：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−アセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１７：　（トランス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４ −フェニルアセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１８：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−フェニルアセチルフェノキシ）−２−メチルプロピオネート実施例１９：（トランス）３．３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４− フェノキシブチル）−２−メチルプロピオネート実施例２０：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−（４−フェノキシブチル）−２−メチルプロピオネート実施例２１：　（シス）３，３．５−）リメチルシクロベキシル　２−　（４− （２，４−ジメチルフェノキシ）ブチル）−２−メチルプロピオネート実施例２２：　（シス）３，３．５−トリメチルシクロヘキシル　２−　（４− （３，５−ジメチルフェノキシ）ブチル）−２−メチルプロピオネート本発明の化合物を、２０〜２５ｇの体重のマウスを用いて行われる毒性試験に供した。投与経路は経口と腹腔内で行った。ミラーとタイスター（Ｍｉｌｌｅｒ　ａｎｄ　Ｔａ１ｓｔｅｒ）の方法によって得られるＬＤ５ｏ値は、全て２０００　ｍｇ／ｋｇであった。

低脂血、抗高コレステロール血及び抗高トリグリセライド血活性並びにコレステロールを合成する酵素系を阻害する活性は、対照の化合物と比較して高いことが判明した。

以下の表に、特にトリトン（ＴＲＩＴＯＮ）　１３３９により引き起こされる高脂血症での試験によって行われる薬理試験の結果を要約した。実験のプロトコールは、ジエイ、シー。

フルチャードら０．Ｃ，ＦＲＵＣＨＡＲＤ　ｅｔ　ａｌ、　Ｇａｚ、　Ｍｅｄ、　Ｆｒａｎｃｅ。

３ｒｄ　１ｎｔｅｒ、　ｃｏｉｌ、　１９８２．　Ｄｉｊｏｎ、　１８−２２　）によって発表されたものであった。試験は、２８０〜２９０ｇの体重の７匹のラットの群を用いて行った。トリトン試験は、体重１ｋｇあたり０．５ミリモルの割合で、６日間径ロ投与後に行った。以下の脂質のパラメーターを測定する、総コレステロール、トリグリセライド、総脂質及びＨＤＬコレステロール。以下の第１表に結果を要約する。

第　Ｉ　表単離された酵素系又は実験動物から除去した器官由来の細胞培養中でのコレステロールの生合成は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の活性を制限することによって阻害される。本発明のこの様な生成物は、ヒト又は動物における高コレステロール血症の治療及びこれによりアテローム硬化症に効力があることが判明する。

本発明の生成物の阻害活性は、シャピロら（Ｓｈａｐｉｒｏ　ｅｔａｌ、　Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１巻、第３８３−３９０頁（１９６９））の方法を修飾したクロダら（Ｋｕｒｏｄａ　ｅｔ　ａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ、第４８６巻、第７０−８１頁（１９７７））の方法によって測定された。結果を第■表に要約する。ここにおいて、ＩＣ５ｏは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡ還元酵素活性を５０％阻害するのに必要な実験培地中での生成物の濃度であり、ナノモルで示す。

第■表実施例の化合物　ＩＣ９゜更に、インビトロで最も活性が高い誘導体のラットへの慢性的な腹腔内への投与によって、ＨＭＧ−ＣｏＡ　還元酵素活性を“イクスビボ（ｅｘ　ｖｉｖｏ　） ”で測定することができる。

以下の第■表に対照物フェノフィブレートと比較したＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ　還元酵素活性の阻害結果を示す。投与量は、６日間で５０　ｍｇ／ｋｇであり、各セットで６匹のラットを使用した。それらを麻酔なしで犠牲にし、上述のプロトコ−ルに従ってなされるアッセイにて肝臓のミクロソームを単離した。

生成物　形成されるメバロネート　阻害％実施例１　４．４４　７４実施例２　７．３　５７実施例５　６．７１　６０実施例６　６．０１　６５実施例１７　８．　６６　５０実施例１９　５．２　７０実施例２１　３．８　７８記録されたこれら価値ある薬理学的特質及び低い毒性を考慮すると、これら化合物は、しばしばアテロームの原因及び結果的に血管疾患の原因となる脂血疾患の治療において、ヒト及び家畜に効果的に使用することができる。本発明の化合物は、それ自体又は薬学的に許容される乳化剤又は溶媒と共に投与できる。それらはまたそれらの吸収の割合を調整するために薬学的な手段（ｅｘｐｅｄｉｅｎｔ）を使用して調製することもできる。これら生成物を含有する薬学的な組成物は、経口で、非経口で、直腸に又は経皮に投与できる。薬学的な組成物中の活性成分の割合は、患者、投与形態及び投与回数に従って広（変えることができる。− 日の投与量は、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは体重ｋｇあたり１ｍｇ〜３０ｍｇの範囲で変化する。

上述の記載で明らかな様に、本発明は、より明確に記載されたこれらの実行、態様及び適用の方法に限定されるものではなく、本発明は、本発明の骨子または範囲から逸脱することなく当業者が考えるであろうそれらの変化を全て含有するものである。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中：ｎは０，１，２，３，４または５を示し、及びＲ１及びＲ２は、同一または相異なって水素原子または以下の置換基である：−ＣＨ３；−ＯＣＨ３；−Ｆ；−ＣＦ３；エチル；プロピル；ヒドロキシプロピル；プロピオニル；アセチルシクロプロピル；２，２−ジクロロシクロプロピル；ベンゾイル環が以下の基（ｍｏｉｅｔｙ）：Ｃｌ−，Ｆ−，Ｂｒ−，ＣＦ３−，ＣＨ３−及びＣＨ３Ｏ−の１またはそれ以上で置換されていても良い４−ベンゾイル基；４−フェニルアセチル基；フェニル基；４−パラクロロベンゾイルアミノエチル基；またはフェニル環がＣｌ，Ｂｒ，Ｆ，ＣＦ３，ＣＨ３Ｏ及びＣＨ３から選ばれた１またはそれ以上の基（ｍｏｉｅｔｙ）で置換されていても良い４−（３−フェノキシプロピル）基］を有することを特徴とする３，３，５−トリメチルシクロヘキシサソール誘導体。
（２）３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールが、純粋なシスまたはトランスの形態であるか、或いは該形態の一方がより多くまたはより少なく濃縮された混合物の形態であることを特徴とする請求項１に記載の誘導体。
（３）３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールが、ＬまたはＤジアステレオアイソマーの１つの形態または対応するラセミ生成物であることを特徴とする請求項２に記載の誘導体。
（４）前記誘導体がシスまたはトランスの３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−（４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の誘導体。
（５）前記誘導体がシスまたはトランスの３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−（４−（２，２−ジクロロシクロプロピル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の誘導体。
（６）前記誘導体がシスまたはトランスの３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−（４−フルオロフェノキシ）−２−メチルプロピオネートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の誘導体。
（７）前記誘導体がシスまたはトランスの３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−（３−（２，５−ジメチルベンゾイル）プロピル）−２−メチルプロピオネートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の誘導体。
（８）前記誘導体がシスまたはトランスの３，３，５−トリメチルシクロヘキシル２−（４−（２−（４−クロロベンゾアミド）エチル）フェノキシ）−２−メチルプロピオネートであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の誘導体。
（９）３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールを以下の式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されたものであり、Ｒはハロゲン、アルキル基がＣ１−６のアルコキシ基、Ｒ′がＣ１−６アルキル基であるＯ−ＣＯ−Ｒ′基または基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されたものまたはＯＨ基である）］の反応性の形態の適当なカルボン酸と不活性な溶媒の存在下に、もし適当であれば水素受容体の存在下に反応させることを特徴とする前記誘導体の製造方法。
（１０）３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールおよび該反応性誘導体は化学量論量であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
（１１）３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールが過剰であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
（１２）Ｒがハロゲンであるとき、反応温度は０℃と溶媒の沸点の間の温度であり、好ましくは溶媒の沸点であることを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
（１３）Ｒがアルコキシ基であるとき、反応温度は６０℃と１１０℃の間であり、該反応は適当な触媒の存在下に行われることを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
（１４）ＲがＯＨ基のとき、反応温度は０℃と溶媒の還流する温度の間であり、好ましくは反応の開始時点では０℃付近であり、その後室温とし、該反応は、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−エチル−Ｎ′−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカップリング剤の存在下に不活性溶媒中で行われることを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
（１５）ＲがＯＨ基であるとき、該エステル化反応はカルボン酸とトリメチルシクロヘキサノールを使用される圧力条件下でのトリメチルシクロヘキサノールの沸点のわずかに下の温度で直接反応させることにより行われることを特徴とする請求項９〜１１のいずれかに記載の方法。
（１６）経口、非経口、直腸または経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与のためにそれ自体または薬理学的に許容される助剤（ａｄｊｕｖａｎｔｓ）または溶媒（ｓｏｌｖｅｎｔ）とともに使用され、ヒトおよび動物の脂血疾患を正し、アテローマを防止することのできる請求項１〜８のいずれかに記載の誘導体の少なくとも１種を含有する薬剤。