LU83183A1

LU83183A1 - Nouvelle classe de derives acyles de carnitine,leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique

Info

Publication number: LU83183A1
Application number: LU83183A
Authority: LU
Inventors: M Tinti; C Cavazza; P Witt
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1980-03-06
Filing date: 1981-03-03
Publication date: 1981-06-24
Also published as: US4859698A; IT8048099A0; JPS56139442A; AU6802881A; ES8201535A1; IL62189A; DK100181A; NL8101067A; FI78680B; GR74440B; FI78680C; ATA103981A; DK154424C; IE810359L; AR228591A1; DE3107743A1; AT376200B; AU543799B2; IL62189A0; DK154424B

Description

9 (g) acides organiques saturés substitués par un groupe hydroxy ; l'acide 2—hydroxy—isobutyrique, l'acide 2— hydroxy—isovalérique, l'acide 2—hydroxy—isocaproïque, l'acide 2—hydroxy-2—méthyl-butyrique, l'acide 2-méthyl-3-hydroxy—propionique, l'acide 2—hydroxy—tert-butyl-acétique, l'acide 3-hydroxy-3-niéthyl-glutarique (mono est er ) , l'acide 3- hydroxy—2—méthyl—glutarique (monoester) et l'acide 3-hydroxy-propionique ; (h) acides organiques saturés substitués par un groupe aldéhyde : 1'acide 2-formyl-propionique et l'acide formyl-isobutyrique 5 (i) acides organiques saturés substitués par un groupe hétérocyclique : l'acide 1,2—dithiolane-3~pentanpïque, 5 n l'acide 2-thiophène-carboxylique et l'acide 2-thiophèné-acétique.

La présente invention englobe les composés de formule (i) à la fois soiis leurs formes optiquement actives (forme D ou L ^et sous leur, forme racémique (D, L), de même que leurs sels pharmacologiquement acceptables, qu'ils soient optiquement actifs ou inactifs, b * En fait, on peut préparer les composés de formule (i) » soit tels quels, soit sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou avec des acides monocarboxyliques ou polycarboxy-liques aliphatiques et aromatiques, ou encore avec des acides sulfoniques et suifamiques.

En règle générale, les composés de formule (I) et leurs sels correspond -s pharmacologiquement acceptables exercent de remarquab activités cardiotropes, hyperlipo-protéinémiques et hyp* uipidémiques.

Normalement, on prépare les composés de formule (X) sous forme de chlorure « i (g) acides organiques saturés substitués par un groupe hydroxy : l'acide 2-hydroxy-isobutyrique, l'acide 2- hydroxy—isovalérique, l'acide 2-hydroxy—isocaproïque, l'acide 2-hydroxy-2-méthyl-butyrique, l'acide 2-méthyl-3-hydroxy-propionique, l'acide 2-hydroxy-tert-butyl-acétique, l'acide 3-hydroxy-3-niéthyl-glutarique (monoester), l'acide 3- hydroxy-2-méthyl-glutarique (monoester) et l'acide 3-hydroxy- propionique ; (h) acides organiques saturés substitués par un groupe aldéhyde : l'acide 2-formyl-propionique et l'acide formyl-isobutyrique j (i) acides organiques saturés substitués .par un .. groupe hétérocyclique j l'acide 1 ,2—dithiolane-3tPei''tanoxquei | l'acide 2-thiophène-carboxylique et l'acide 2-thiophène- acétique.

La-présente invention englobe les composés de formule (i) à la fois sous -leurs formes optiquement actives (forme D ou I et sous leur forme racémique (D, L) , de même que leurs sels pharmacologiquement acceptables., qu'ils soient optiquement actifs ou inactifs. - . - ~ - »

En fait, on peut préparer les composés de formule (i) soit tels quels, soit sous forme de leurs sels avec des acides minéraux ou avec des acides monocarboxyliques ou polycarboxy-liques aliphatiques et aromatiques, ou encore avec des acides sulfoniques et suifamiques.

En règle générale, les composés de formule (l) et leurs sels correspondants pharmacologiquement acceptables exercent de remarquables activités cardiotropes, hyperlipo-protéinémiques et hyperlipidémiques.

Normalement, on prépare les composés de formule (i) sous forme de chlorures.

En fait, il est préférable de faire réagir le chlorure de ß—hydroxy-Y-butyrobétaine avec le chlorure de l’acide approprié choisi parmi ceux mentionnés sub (a) à (i) ci-dessus. Le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés acylés a normalement lieu à une température comprise entre 0°C et 80°C dans un milieu anhydre et en présence d'un solvant organique choisi parmi le groupe comprenant l'acide trifluor— acétique et les acides (a) à (i) énumérés ci—dessus à propos ' de la formule (i) et correspondant au chlorure d'acide utilisé.

Lorsque le chlorure d'acide est solide et n'est pas aisément soluble dans ce solvant organique, on peut améliorer sa solubilité afin d'obtenir une phase homogène en ajoutant une faible .quantité d'un solvant chlopé tel que le chloroforme, ou le chlorure de méthylène anhydre.

Des précautions particulières seront prises pour maintenir le milieu ambiant à l'état anhydre en protégeant le système réactionnel avec des éléments déshydratants appropriés, par exemple, des tubes contenant du CaCl2·

Au terme de la réaction, on refroidit le mélange obtenu et on le traite habituellement avec de l'acétone j on élimine le solide éventuel qui se sépare, tandis que l'on M Z * recueille le précipité formé par addition d'éther éthylique, £ On peut purifier le précipité par cristallisation avec de l'éther éthylique. En règle générale, une ou deux cristallisations est ou sont suffisante^) pour obtenir un produit de haute pureté que l'on peut aisément contrôler par chromatographie sur couche mince en utilisant des plaques de silice et différents éluants tels que CHCl^/MeOü/NH^OH concentr (50:30:8 en volume/volume) ou n-BuQH/acide acétique/^O (60:20:20 en volume/volume).

En règle générale, les rendements de la réaction sont compris entre 60 et 85%3 à condition de ne pas prendre en considération la réduction éventuelle de rendement pouvant se produire au cours de la purification par cristallisation.

Outre différentes données chimicophysiques de certains composés de l'invention, les exemples ci-après illustrent le procédé de synthèse de ces composés sans pour autant limiter le cadre de l'invention.

EXEMPLE 1

Préparation du chlorure de tert-butyl-acétyl-carnitine

CH

3\ +

CH. —- N-CH,-CH-CH,-COOH

V" - I ^CH3 CH, Cl OCOCH,-C— CH, ' . .. z - ·.·.-..·· · . / ··;_

On dissout 1,97 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 10 cm3 d'acide trifluoracétique. A la solution ainsi obtenue, tout en agitant, on ajoute lentement 1,4 cm3 (0,01 mole) de chlorure de tert-butyl-acétyle. On maintient le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures. On ajoute du Et^O au mélange et, par filtration, on sépare le précipité ainsi obtenu. On cristallise le produit brut dans un mélange d'isopropanol et d'éther éthylique pour ! obtenir ainsi un produit pur d'un point de fusion de l64-l65°C.

Rendement : 8θ$.

• Spectre de résonance magnétique nucléaire (f 5,6 (m, 1H, -CH-) ;

OCQ

+ CH \ + 3,9 (d, 2H ^N-CH2-) ; 3,3 (s, 9H, CH^—N-) ; 2,9 (d, 2H, CH3 - ^ch -ÇH2C00H) ; 2,4 (s, 2H, -CH2~ C—) j 1,0 (s, 9H, -C-CH“) ; D20 ' CH3 . « ' · ! EXEMPLE 2 (a) Préparation du chlorure de cyclohexyl-acétyle -CH2C0C1

On mélange 2,5 g (0,02 mole) d'acide cyclohexyl-acétique avec 3,7 cm3 (0,05 mole) de S0C12 et l'on maintient la solution ainsi obtenue à 80°C pendant 1,5 heure.

On concentre le mélange sous vide et on effectue quelques lavages avec du toluène anhydre afin d'éliminer le S0C12· Ensuite, on sèche le mélange sous vide et l'on obtient ’ le produit sous rubrique sous forme d'une matière brute que l'on utilise telle quelle lors de l'étape (b) suivante.

(b) Préparation du chlorure de cyclohexyl-acétyl-carnitine CH„ 3\ + CH„-N-CH0-CH-CH9 C00H ___ V .21 2 CH3 Cl 0C0CH2-( )

On dissout 2,97 S (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 10 cm3 d'acide Îrifluoracétique. A cette solution, on ajoute 0,01 mole de chlorure de cyclohexyl-acétyle préparé comme décrit ci-dessus, puis on maintient le mélange obtenu sous agitation pendant 48 heures. Ensuite, on ajoute de l'éther éthylique et l'on maintient le mélange obtenu sous agitation pendant 0,5 heure à 0°C, On obtient un précipité que l'on sépare par filtration et que l'on sèche sous vide. Point de fusion : l6l~l62°C ; rendement : 7°/°·

Spectre de résonance magnétique nucléaire : £( 5,6 (m, 1H, -CH-) j ôco CH-V.+ 3,8 (m, 2H, —N-CH„-) ; 3,2 (s, 9H, CH^—N) 2,8 (d, 2H, ^ ^ CH^ / .·% t - 7 - -Œ2COOH) j 2,3 (d, 2H, 0-C0CH2-) ; 2,0-0,8 (m, 11H,

H H

· hT>h

H H

EXEMPLE 3

Préparation du chlorure de cyclopentane—propionyl-carnitine

On dissout 1,97 g (0,01 mole) de chlorure de carni-tine dans 10 cm3 d*acide trifluoracétique. A la solution ainsi obtenue, tout en agitant, on ajoute lentement 1,60 g (0,01 mole) de chlorure de 3-cyclopentane-propionyle. On maintient le mélange obtenu sous agitation à 45°C pendant une nuit. Ensuite, on refroidit le mélange'j on ajoute 40 ml d’acétone et l’on maintient le mélange sous agitation dans de la glace pendant 2 heures. Par filtration, on sépare le précipité ainsi formé et on ajoute de l’éther éthylique au filtrat. On dissout le solide blanc qui précipite, dans un mélange (5=1) ♦ d’éthanol et d’acétone et on le précipite à nouveau avec de l’éther. Point de fusion : 170—172°C ; rendement : 90%.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20) ί 5,5 (m, 1H, CH2-ÇH-CH2) 2,8 (d, 2H, N-CH2) 3,2 (s, 9H, (CH3)3) 2,7 (d, 2H, CH2-C00H) 2,4 (t, 2H, CH2-CH2-) 1>9-0,9 (m, 11H, -CH ·<] · EXEMPLE 4 I Préparation du chlorure de vinyl—acétyl—carnitine H-C 3 \+

H0C N-CH0—CH-CH„COOH

3 / 2 i 2 H^C Cl 0C0CH2-CH=CH2 A une solution de 2 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine dans 6 ml d*acide trifluoracétique, tout en agitant à la température ambiante^ on ajoute 1,8 ml (0,02 mole) de chlorure de vinyl-acétyle. Ensuite, on porte le mélange réactionnel à une température de 50° C et on le maintient dans des conditions réactionnelles pendant une nuit· On refroidit alors le mélange à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d* éther s éthylique et on le maintient sous agitation . . - ..... -¾ . ... _ ^ .

4 pendant 20 minutes· On décante la phase d'éther et on reprend | le précipité ainsi obtenu avec de l'acétonitrile, puis on ! laisse reposer la solution obtenue pendant 2 heures· Par filtration, on sépare la carnitine n'ayant pas réagi se séparant sous forme d'un solide cristallin et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat. Le précipité ainsi formé est un solide cristallin blanc, * Chromatographie sur couche mince (CHCl^/MeOH/^O/NH^OH, 55:35:5:5) Rf 0,55.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D90) é : + CH ^ 2,88 (2H, d—CH0—C00H) ; 3,28 (llH, m, N—CH? , -CHo-0C0-) j

— ^CH^ Z

3,73-4,03 (2H, m-CH2N~) ; 5,06-6,26 (4H, m, CH2=ÇH-, -CH- ).

0C0-

Dans le même spectre de résonance magnétique nucléaire on observe également la présence des signaux significatifs i ci-après que l'on attribue à la crotonoyl—carnitine isomère : i - 9 - ί 1,95 (3Η, d.d., CH3-C=) ; 6,64-7,38 (2H, m, -CH=CH-).

En calculant les intégrales des signaux ci—dessus, il a été possible de déterminer que cet isomère était présent dans le produit en une quantité d’environ 15-201.

EXEMPLE 5

Préparation de l’ester isobutylique d1éthoxyacétyl—carnitine (a) Préparation de 1*ester isobutylique de carnitine·

On met 10 g (0,05 mole) de chlorure de carnitine en suspension dans 100 ml d’isobutanol. On refroidit la suspension avec un bain de glace et l’on y fait barboter du HCl gazeux jusqu’à ce qu’on atteigne une saturation complète. On maintient le mélange obtenu dans des conditions de reflux pendant 2 heures. On concentre ensuite le mélange pour éliminer l’alcool, on dissout le concentrât dans de l’eau distillée et on neutralise la solution avec la résine ”IR-45"· On lyophilise le produit formé et l'on obtient 12 g d'ester isobutylique de carnitine· (b) Préparation du chlorure d’acide éthoxyacétique.

On ajoute 1,1 cm3 (0,0125 mole) de chlorure de thio— nyle à 1,3 cm3 (0,012 mole) d’acide éthoxyacétique. On maintient le mélange obtenu à la température ambiante pendant 12 heures. On lave trois fois le mélange réactionnel avec un mélange de chloroforme et d'éther éthylique anhydre, puis on le concentre sous vide (80 mm de Hg) à 30°C. On obtient 1,15 g du chlorure d’acide éthoxyacétique.

(c) Réaction entre l’ester isobutylique de carnitine et le chlorure d'acide éthoxyacétique.

On dissout 1,1 g (0,043 mole) d’ester isobutylique de carnitine dans de l’acétone anhydre et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 1,15 g (0,009 mole) du chlorure d’acide - 10 - éthoxyacétique.

On sèche le mélange réactionnel et on maintient le résidu sous une atmosphère d’un gaz inerte (argon) à la température ambiante pendant 2 jours. Ensuite, on cristallise le résidu dans un mélange d’isopropanol et d’éther éthylique. On obtient le produit sous rubrique avec un rendement de 65%· Chromatographie sur couche mince. Eluant : CHCl^ 40 ch3oh 40 CH^ COONa 0,01M 10.

Spectre de résonance magnétique nucléaire : <f 5,S (1H, m, CH ) ; ôco 4,2 (2H, s, -C0CH„0-) ; 4,0 (4H, m, -C00CH9-,

+ 1 CH

0-OT2CH3) j 3,7 (2H, d,^N-CH2-) 5 3,3 (9H, s, CH^—N-) CH3 ^CH_ 2,7 (2H, d, -CH2C00-) ; 1,9 (lH, m, CH^ J ) ; ^CH3 ^ÇH, 1,6 (2H, t, -CH9ÇH ) i 1,1 (6H, d, -CH -5 ).

\çh3 EXEMPLE 6

Préparation du chlorure de 3—cyclohexénylcarboxy—carnitine (a) Préparation du chlorure de 3-cyclohexène—carboxyle.

On mélange 1,2 cm3 (0,01 mole) d’acide cyclohexène-carboxylique avec 0,9 cm3 (0,01 mole) de chlorure d’oxalyle et l’on maintient le mélange obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 3,5 heures. Ensuite, on concentre la solution obtenue sous vide (100 mm de Hg 5 température = 70° C). On utilise le produit brut ainsi obtenu tel quel lors de l’étape suivante.

I ^ (b) Réaction du chlorure de 3-cydohexène-carboxyle avec le chlorure de carnitine.

On dissout 1 g (0,05 mole) de chlorure de carnitine dans 2 cm3 d’acide trifluoracétique· A la solution ainsi obtenue, tout en agitant à la température ambiante, on ajoute lentement 0,01 mole du chlorure de 1* étape précédente. On maintient le mélange réactionnel obtenu sous agitation pendant 15 heures. Ensuite, on ajoute de 1*éther éthylique au mélange réactionnel et l’on obtient un précipité qu’on lave ensuite , deux fois avec de l’éther éthylique pour éliminer l’excès du chlorure d’acide.

On filtre le précipité et on le sèche sous vide. Rendement : 90$·

Chromatographie sur couche mince. Eluant : CHC1,. 60

O

MetOH 40 h20 15

Xsopr-OH 10 ch3cooh 15

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D„0) : r .-—-H 1 & 5,76 (3H, m, CH,_AA_H ) ; + CH^ + 3,9 (2H, d, — N-CH9-) ; 3,27 (9H, s, CH^ — N ) 5 Z CH^ H-/ 2,86 (2H, d, -CH2C00-) i 2,00 (7H, m, H -/ ^ ).

— liH - EXEMPLE 7

Préparation du chlorure de 3-carbométhoxypropionyl—carnitine

A une solution de 4 g (20 millimoles) de chlorure de carnitine dans de l’acide trifluoracétique, on ajoute 3 cm3 (24 millimoles) de chlorure de 3—carbométhoxypropionyle et l’on maintient le mélange réactionnel obtenu sous agitation à 45°C

pendant une nuit. Ensuite, on refroidit le mélange et on ajoute de 1*éther éthylique. On cristallise le solide formé dans de llisopropanol.

Point de fusion : l60-l6l°C.

Chromatographie sur couche mince : CH Cl^MeOH/CH^ COONa 40/40/20 m,u.

Spectre de résonance magnétique nucléaire : D2O = 6 2,75 (4H, s, CH2 -ÇH2) 2.80 (2H, d, CH2 -COOH) 3,25 (9H, s, (CH3)3) 3,70 (3H, s, COOCH3) 3.80 (2H, d, N-CH2) 5,65 (m, -CH2-0a-Oij), EXEMPLE 8

Préparation du chlorure de 4-carbométhoxy-butyryl-carnitine A une solution de 2 g (10 millimoles) de chlorure de carnitine dans 5 cm3 d*acide trifluoracétique, on ajoute 1,65 cm3 (12 millimoles) de chlorure de 4-carbométhoxy-butyryl< et l'on maintient le mélange, réactionnel obtenu à la température ambiante et sous agitation pendant 24 heures, A ce mélange, on ajoute ensuite de l'éther éthylique anhydre. Il se forme un solide que l'on sépare par filtration et que l'on cristallise dans de l'isopropanol chaud.

Point de fusion : 130—132°C,

Spectre de résonance magnétique nucléaire : D90 / + Ô 5,6 (1H, m, —CH—) 3 3,7 (5H, m, ^N-CH2, -OCH^ 3 0C0 CH,^ + 3,2 (9H, s, CH«—N—) 3 2,8 (2H, d, -ÇH9C00H) 5 CHp 2,4 (4H, m, OCOCH2CH2ÇH2-COO-) 3 1,9 (2H, m, -oco-ch2-ch2-ch2-coo).

EXEMPLE 9

Préparation du chlorure de méthoxy—acétyl—carnitine

Pendant 2 heures, à une température de 30°C, on maintient sous agitation un mélange de 3 ml (0,04 mole) d1acide méthoxyacétique et de 3 roi (0,03 mole) de chlorure de méthoxy— acétyle. A ce mélange, on ajoute 4 g (0,02 mole) de chlorure de carnitine que l’on a préalablement séché. On porte le mélange obtenu à une température de 40° C et on le maintient . sous agitation pendant 7 jours. Ensuite, on reprend le mélange ' avec de l,acétonitrile et, par filtration, on sépare le chlo

rure de carnitine n*ayant pas réagi. Lorsqu’on ajoute de l’éther tert-butyl-méthylique, une huile précipite. On répète quatre fois la précipitation de l’huile avec un mélange d’acé-tonitrile et d’éther tert-butyl-méthylique. On lyophilise l’huile qui se sépare finalement. De la sorte, on obtient 4 g de chlorure de méthoxyacétyl—carnitine. Rendement : 75%· Spectre de résonance magnétique nucléaire ; D2O

/ 5,68 (1H, m, —CH—) : 4,21 (2H, s, -COCH.,0-) 5

1 A

0C0 + 3,85 (2H, d,E^N-CH9-) 5 3,45 (3H, s, -0CH,) j CHV\+ 3 3,23 (9H, s, CH^-N) i 2,85 (2H, d, -ÇH-C00H)

. . . CH

EXEMPLE 10

Préparation du chlorure d*éthoxyacétyl—carnitine

Pendant 2 heures, à une température de 80°C, on maintient sous agitation un mélange de 5 ml (0,07 mole) d’acide éthoxyacétique et de 1,8 ml (0,015 mole) de chlorure d’éthoxy-acétyle que l’on a préparé comme décrit a l’étape (b) de l’exemple 5· A ce mélange, on ajoute 2 g (0,01 mole) de chlorure de carnitine que l’on a préalablement séché. On maintient le .v— mélange obtenu -bout d’abord à 80°C jusqu’à dissolution complète de la carnitine, puis à 40°C pendant 8 jours» On ajoute une quantité supplémentaire de 0,9 ml (0,007 mole) de chlorure d’éthoxyacétyle et l’on maintient le mélange obtenu à 40°C pendant ^ jours» Lorsqu’on ajoute de l’éther tert-butyl-méthylique au mélange, une huile précipite. On répète quatre fois la précipitation de l’huile avec un mélange d’acétonitrile et d’éther tert—butyl—méthylique jusqu’à élimination complète de l’acide éthoxyacétique en excès. On obtient ainsi 1,5 g du composé sous rubrique» Rendement : 75%·

Spectre de résonance magnétique nucléaire ; i 5,96 (1H, m, —CH—) 5 4,23 (2H, s, -C0CH2-0) ; 0C0 3,^8-3,50 (4H, m, ^N-CH„-, -0CH2CHj ; CH ^ + 2 3 3,23 (9H, s, CH^-^N-) ,· 2,85 (2H, d, -CH„C00H) ;

“K

1,2 (3H, t, -OCH2ÇH3).

Les caractéristiques de l’activité pharmacologique des composés de formule générale (I) sont illustrées ci-après.

On étudie la toxicité aiguë des composés de formule générale (i) chez la souris en adoptant le procédé de Weil (Weil C»S», "Biometr. J,” 8, 249, 1952). Les valeurs DL

* * * jU

(= dose létale à 50%) données dans le tableau 1 ci—après indiquent que les composés possèdent une bonne tolérance.

On étudie l’effet cardiocinétique sur des coeurs de lapins isolés par le procédé de Langendorff. On soumet les coeurs de lapins isolés par ce procédé à une perfusion avec une solution oxygénée de Ringer à 38,2°C. On enregistre les contractions isométriques, l’électrocardiogramme et le flux coronaire en utilisant le polygraphe "Battaglia—Rangoni”* En éliminant l’oxygène du fluide de perfusion, on provoque une - ib - lésion métabolique dans le muscle cardiaque,jusqu*à une réduction de 80% de la force contractile cardiaque.

Dans ces conditions d*anoxie prolongée, la glycolyse aérobie du myocarde est ralentie avec, pour conséquence, la formation de catabolites acides suite à 11 accumulation de 1*acide pyruvique et de sa transformation en acide lactique qui ne peut être utilisé en raison de la diminution des enzymes de la pyridine telles que la lactodéhydrogénase. Il en résulte des répercussions sur la glycolyse anaérobie affectant un nombre sans cesse croissant d'enzymes s'accompagnant d'un épuisement progressif et de plus en plus critique du myocarde. De la sorte, on obtient toute une série de niveaux de fatigue du muscle cardiaque que l'on peut observer par le comportement des paramètres examinés, notamment la force contractile, le flux coronaire, le débit du coeur et le rythme cardiaque. Dès que la force contractile est réduite de 80%f on oxygène à nouveau le fluide de perfusion soit sans ajouter d'autres composés (témoins), soit en ajoutant les composés examinés.

Le tableau II ci—après donne les pourcentages de la , , . force contractile du coeur (indiquant un effet inotrope positif calculée 10 minutes après l'interruption de la période d'anoxie (rétablissement myocardique).

On étudie également l'effet anti-arythmique des composés chez la souris conformément au procédé de P.W. Nwangwu, T. Holcslow (P.W. Nwangwu, T.L. Holcslow ; "Arch. Int. Pharma-codyn.n 229> 219 (1977))· En utilisant de l'aconitine (5 Y /ml comme agent arythmogène, on enregistre les changements survenan dans le rythme cardiaque des animaux et, comme point final, on utilise le début d'arythmie initiale et/ou de tachycardie ventriculaire. Les résultats obtenus sont repris dans le - 16 -

On étudie 1* effet exercé par les composés sur la modification des teneurs en lipoprotéines, ainsi que sur les teneurs en triglycérides et en cholestérol du plasma, que l'on modifie par administration orale d'huile d'olive, chez des rats nourris normalement et traités par voie orale avec * 15 ml kg”* d'huile d'olive, une heure avant 11administration orale du composé, ainsi qu'avec les composés à différentes concentrations·

Deux heures après l'administration d'huile d'olive, l'effet le plus important qui a provoqué un accroissement des teneurs en triglycérides et en cholestérol avec réduction des α-lipoprotéines et accroissement des fractions ß et pré-β, . a été bien combattu par certains composés qui, comme indiqué - · * · dans le tableau IV, se sont avérés aptes à ramener, à la normal« les paramètres ci—dessus atteignant largement les limites de signification statistique* 3 -*\ • ·. * - 17 -

TABLEAU I

Valeur DL^0 (mg kg“* par voie intrapéritonéale chez la souris) de certains dérivés acylés de formule générale (i)· Procédé de Weil (N = 5, K = 4)·

Composés DL^o et limites de confiance

Acrylyl—CAR 1380 (950-1800)

Vinyl—CAR 1200 (80O-I6OO)

Tert-butyl-ACAR 1115 (789-1440)

Cy clohexy1—ACAR 850 (572-1128)

Cyclohexyl—butyryl—CAR 925 (675-1175) 2- cyclopentén-ACAR 1200 (850-I550)

Efchoxyacétyl-CAR 760 (545-975) 3- carbométhoxypropionyl-CAR 985 (709-1200) 2-hydroxy-isobutyryl-CAR 1470 (H7O-I770) 2 —hy droxy—is ovaléryl—CAR 1585 (1227-I943)

Formyl—propionyl-CAR 1010 (850-II7O)

Ethoxy-ACAR 2120 (1820-2420) Méthoxy-ACAR I98O (1630-2330)

Monométhylglutaryl-CAR 1870 (1620-2120) \ y

U

d o o o i d Ό

λ\ H H H H H H

J} π oooooooooooooo Tî _ „r*'''·'·'*'·'*»·*·'·»*»·*'« g *4 oooooooooooooo

£ V| VI VI VI VI VI VI VI V| vi V| VI VI V

•P

Ö o o Φ o

U

o

tH

0)

.CÖ rH

r-1 *rl , ONLOC^OOU-) b "^^^'-«ΝΟΟτ-ΐΜ^Ντ-ιΟτ-ι,-ίΟ^ ® ►jWlrirj-lOlO-^fr^f-COC'JlO'.tf··«^··«^- CO -d- -ït ^ g +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +| +| +| +|

W ° 2 S?1-* LO CO OO LO CO U-) U-) OO CO VO U-)VOçsJ

n. Λ> Π «>co(N «Otîtho° cq cooovocq th cm rt

H ü Ovolooo ococîOcs O cm rfO07-icxD

jP O o " ^ - 10 ' ^ 10 ^ JO Ό OO l>- l>- OO VT} '0) tu B ' c

'<D

fan

<D

H (3

d O

ë ή tg | ssssssssssssss •P ΌΌνΟΌΌνΟΌΌνΟΌνΟ'ΟνΟνΟ d‘ ” · I I I I I I | | l | | i | |

^ ^ OOOOOOOOOOOOOO

QJ g '^»-•'-•τ-Ιτ-ίγ-ί^Ιτ-Ιτ-Ιτ-Ιτ-ΙτΗ^ΙτΗ Ü o

•H O

-P

•H

Ö U (8 ü <D* •Ö

tQ

MU

rH

>> ü « Pi ra d t i pi pi H · g U ο O Pi I '·§=* Y ë 0 ^ ^ ^ s

! 51j . .ΡΐΡίΡ-PHH U

S <<î-P}>>OÎ>>.ûi>d .p •g- *£ oodcixooo d

m.5 9 -, <<!.QMDHOtß[ßTt Pi H

H ü - J 2 i 2 J, -g ^ Λ -H -ri ft Pi < bc ΗΛ%Μ,Λ •POKÎ^^îsejvü^^^kOC^, i-JOHQJ r-HOd^OOCCOOO I I S, _p

M-Dtßn >>^5 £-. S-ι*-! >>>i^CD

“T^r'ioooKk'ö'ti^xog ïntuHe ·5^Μ4;>ΗΗ^ί0'δ»>ί^Η0·£!0 <£oo EoSSisf?0·130·13·0**·15·*3**

S ω 4l r°j b 3 £ ΓΦ £» /5* 1 -P 1 1 1 o -P Ό O

HWT30 ^<>EHOOcJÖrO(ScJp-lW^^; c <L· C 4' •H r—ί ’ P m

’ ·Η -H

g

ί O C

cO Ή \j. H Φ

Il C

i;; u cr 'i cö cö (1)

I Pi ’H -H

5 X> ’ΰ a> u u '4) «5 cö ! E ° ü g4 u >> ^ P® 2 ί o^T-ivO'^-cq OOc^oooh-loo o i-i £ ‘5 2° ^^fOxhC^CNjC^CO'^-COC^LOlO^·^ O 5 & cö ^ k Λ p a p a) !>> o ce

G U CH

•rl CÖ Φ

S - -P

Λ *Ö cö -P H Φ i>> P ·Η u c φ e cö p XJ p*

- 'Φ P

H’0 œ ?·> »o^oroooooiouiOLnoinc^o r gi ^ H- lo un \Q H-'^tH-vDLOMDLOvOvOi-OLrj p P G CÖ C CÖ Φ — ai - H h - & £ 3 Φ - ! H Φ ! u c 1 'Φ Φ

1 C -P

'Φ CÖ J lu H Φ •rl y Φ Φ œ o i H XJ C > φ B Kl ·Η U § i c a .p ce φ o Ë cö o< c _ '! «w g u h ] λ·,^ -P r* 1)OcololoOOOloloOOOloOoo

] JH w ÔI ^^^NCOIOOOMCMH-vOCMCvICO

,i ΌΡΦΜΙΒ rH t-I

i xi c pî c

! 2 · C -P

,i c -p α o bu c

π -H C H · Ο ε H

fi -P Φ O

•rl h ε i C Φ 'Φ I T-c tQ -p

,C0 K

! O -rl Φ ! o a I φ c c

XJ O O

G U

ai « bu 1 'Φ

H *0 C

i>> XJ

Ο Φ py cö hD ® <· cö -H o i ro p !> « t 6 « , h ci ci -p n 'ï ►» < < ; 'H G I <3 C U U Ci r< t< OU C_) Oll <f

H n ’d ·** H H H Di O

ΰ ° ^ J, ^ a t>> î» < I

i rr^m H50PPO rH

J £ , , C ^ C< Ci -P H H U

7*7 P^ Pi >> <<ΐΠβ>> Cö -ÎCp'Op. p:;>c pi tf 7 g UOCT^iXOCO c

umrÏK CCp^HCtGlB-H Pi H

hüd_c ί>>ί·Η·Η ae!< bt

M w O P H H H ^ P p I I

§ - - 5 i 5 5 J g 8 I g 1 g g f 1 L 5 .5 S ,. 2 I ! P ~ Pi p >- p p « r-: |>~. x "p P 7 m ~ 2 H H I O O c K i, x: ·£ >. χ C J= *- i e££"g b b f 7 7; u 2 * b b £ o .ç o c © Ö Η ® Ρ A œ μ ®.

“η * Β· «,:·<<◄◄ Β Η COvOvO Ό \0 c^oo £ 'Πί

π H

TO OH vO H-vO CO τ}· CO ri- Ό \0 u-> g I |0 +1 +i +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 H co ffl O Lo œ un in lo io co vo oj o»

Ot< © Μ τ-Ι-^τΗτ-ΙιΗΟ^ΟΜτ-ΙΓ^ »C -P H\ *fc* ·4·νη·ν·»·ν·ν·ν·^ ο 0 faß LO Ό OO O Lo θ' LO O M t-ι ^ M .CE ^ O t^. t>. oo vO l>-t^t^oo a» iô °

P

m P œ ·

S © M

ë ·° ™ 4 fi· ««·«·<◄·< « * ® N « οοό<νόόοοννο»ο P ® O -ι-t -i-t T-ι T-l CQ^f-r-l Ν ίΜ

Æ pif TO H

Μ © E © ^OloOlolooi OcoTt © Ο Ό ΌΝτ-ΙΜτ-Ιι-Ιτ-ΙΜΜτ-Ι h œ υ *h h ' u g p ^ B +1 +1 +! +J +| +| +| +! +[ +|

S τι >ti OO CiNOLOvOtSUOO'LO'^vO

MO !>iO T-ICOi-ICO'rHi-IC'ïCiT-IfO

P ri H

^ O Ö fefl\ LO LO (N ON ο co O OO LO O

H P O -rloO t^i-ii-«ONOOOOt^oON

---A -ri kg CS M M - rH r-{ % O -P - ïH .i © a ce

H ·Η P

©HP I M

Ό 01 ri 1-«

Ö I Ö I

'© '© -ri &D

M t< g X

a *9

H -P - g

g © Μτ-Ιτ-ΙΜτ-ίτ-ίτ-ΙτΗΜ

P I P H

0 ta β -ri CM cO £

.. “ > A

T) a © © K h Ö © s

•ri H © M

P A ! •ri p bc

Pi OOOOOOOO

PM I I OloOlololoOQ

1 P H

M > O

•Ö 0 H U

Sb“ g £ b •ri Tl a B « «h cd pd £ | p

o ^ t «J ® <PKËK<I.G

Sm’hnHj g 'ri-riHIOPOXOE

τΗ COO-r-lT-tO-rHCNl'd-TH

ΜΝοίΜΜ<Ν»-ΐΜΓΟ·^1-

CCL

^ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +! G cs >-oon\oo5 γο \ο U-) η

Ch ΝΗ-ΟΟΓΟτ-ΐΟΐΌ,-ιοΟτΗ «* Ον Ό QO τΗ Ον ο OD Ν 1_Τ)τ-| • · « π , C0 « < iO·*·****·

Ο w ΟΟ <Ό 0\ 1Γ) Μ (Μ LOCO

C drj-\Oi-iOfHT-)tovooo •Η *^·ν·ν·^·ν·ν·>*ν·ν*ν VQ) τ-Ι'Ήι-Ιι-ϊτ-ϊ-τΗτ-Ιτ-ϊι-Ιτ-ί Ο ^ +1+1 +1 +1 +| +J +| +| +1 +1 Μ Λ ίο N CO Ο. LT) ΟΟ νΟ ΟΟ Μ «-Π Ο T-lT-lTHC^-r-1-^COciCOcq Λ — — — — — νΟ Ή Ovo-^-comthOOMtî·

Η τΗτΗτ-Ι'ι-Ιτ-Ιύ-Ι·,—ι,-Ι,-ΐτ-ι U

• · · ^ w tQ 10 |2| ◄ J □ ◄ <1 c· ◄ ◄ c· CSï OlT)J^\OH>OOt^c<l xi- · TH-r-fr-tr-lCOeNlxj-T-ii-iO' *C — — — γ-{ Μ Μ ntNcSCoroc^coco Ο +1 +1 +1 +1 +| +| +| +| +1+1 G ° •η ο ^ κι ό c^oo Ν θ' ιο ο œ ο Η :C4 .· Tl· Η Tfr ' τ-Ι ΤΗ tHCOcî g _p ·* — — — η — — »ν — η *jtt Q) Ό ΓΟθΝη-tvO Η- IN· νΟ >-0 p ^ <Ν Μ C^nCOCNl fOCOCO -ΤΗ ,3 ° Ό - r· ο hn ® ÿ ·Η , I ο *"3 /φ ** Η ίονοιονοίηιηιηιοιο ΙΟ ,, ΙτΗιΗτΗ^τΗτ-ίτ-Ι-ΗτΗ 03..

η .Η V, *d ρ*

G (D

Λ Ο p

ß G

ω ο g ε 'G 0) ^ tp >·

I cj-| .(J

. ÿ ΟΟΟΟΟΟΟΟ HP

Λ I IOioOlolooOO *00 ηη^ητί-ΝΠ'ί <ΰ Μ « ρ, Ε c-i (0

G

G U

G

O 45

O* G

-y ®

Di = G

< p U*

O = H

i d xs

H "ί PC

O d G H

Ci < co

OH OH

•ri >> I T3 ^ O O, G H G ^ 5 r° ^ ^ + + G -P G '0) ’d . . (¾ G co - p

G Bi Si ί>> β p HO

œ ο < < x o G

w G O O O 03 Di H G)

« IIPHpiCbC -G

i b ,Λ 'd H H P 1 < O H SJ

H 'S *< -g X . Ë X < I XÎ « -

P W '« O G O O O 1 >> p IQ

< S GlpÆpP^X^ to I I

w a HHHIOG’ÔXOË W l—«

H g tÔO^pHcC^.OÆO

Ö O KEGPOOPPPC

*£ P 03 Ό H ü £*-. I I P '0 O

~ 22 -

PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES

1. Solutions et solutions aqueuses stériles contenant des acyl-carnitines de formule (i) en concentrations de 25 à 500 mg par ml.

a) On prépare 1*excipient pour des ampoules/fioles pour injection avec la composition non limitative suivante : Carboxyméthyl-cellulose de sodium (faible viscosité) 10 mg/ml

Polysorbate 80 4 mg/ml

Propylparaben 0,4 mg/m

Eau pour ânj' ection : quantité suffisante pour ampoules/fioles de 1 ml, de 2 ml, de 5 ml et de 10 ml.

b) On prépare 1*excipient pour flacons de phleboclyse ï contenant-50 ml, 100 ml> 250 nil, 500 ml et 1.000 ml-avec la- 1 composition non limitative suivante :

NaCl 8,6 g/l KC1 0,3 g/1

CaCl2 0,33 g/1

Eau pour inj'ection : quantité suffisante pour compléter à 1 litr ' c) On prépare l’excipient pour flacons·destinés à une utilisation par voie orale et contenant 5 ml à 100 ml avec la composition non limitative suivante :

Mannitol 11 mg/ml

Sorbitol 600 mg/ml

Benzoate de sodium 3 mg/ml

Extrait d’orange 200 mg/ml

Vitamine 3 mcg/m]

Eau purifiée : quantité suffisante.

/ - 23 “ 2. Comprimés contenant 20 mg à 500 mg d'acyl-carni-tine de formule (i). On prépare l'excipient avec la composition non limitative suivante :

Amidon 45%

Avxcel 45%

Talc 10% 3· Capsules contenant 20 mg à 500 mg d'acyl—carnitine de formule (i) sans excipient.

4· Préparations pour aérosols et pulvérisations contenant 500 mg à 10 g d'une acyl-carnitine de formule (I).

On prépare l'excipient avec la composition non limitative suivante :

Ethanol _ _ 30$

Eau purifiée 30$

Fréon 12/114 (50 parties/50 parties) : quantité suffisante.

Claims

1. Dérivés acylés de carnitine répondant à la formule générale : CH3\+ CH.-N-CH0-CH-CH„~COOH (i) 3/ _ 2 | CH3 X OR dans laquelle X représente un anion, de préférence, un anion halogénure ou , . sulfate, et R représente le radical d’un des acides organiques suivants : (a) acides organiques insaturés ; (b) acides organiques saturés substitués par un groupe tert-alkyle j (c) acides organiques saturés substitués par un groupe cycloalkyle $ (d) acides organiques saturés substitués par un groupe cycloalcényle ·, (e) acides organiques saturés substitués par un groupe alcoxy j (f) acides organiques saturés substitués par un groupe r carbalcoxy ; (g) acides organiques saturés substitués par un groupe hydroxy ; (h) acides organiques saturés substitués par un groupe aldéhyde ; et (i) acides organiques saturés substitués par un groupe hétérocyclique·

2. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l’acide (a) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide acrylique, l’acide vinyl-acétique et l’acide allyl-acétique. / _ 25 -

3. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que 1*acide (b) est choisi parmi le groupe comprenant 1*acide tert—butyl—acétique et l’acide tert-butyl-propionique.

4. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l’acide (c) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide cyclopentane-carboxylique, l’acide cyclopentane-acétique, l’acide cyclopentane-propionique, l’acide cyclohexylacétique et l’acide cyclohexylbutyrique.

5. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l’acide (d) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide 3-cyclohexène-carboxylique et l’acide 2-cyclopentène-acétique.

6. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l’acide (e) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide méthoxyacétique et l’acide éthoxy-acétique.

7· Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce .que l’acide (f) est choisi parmi . le groupe comprenant l’acide 3-carbométhoxypropionique et l’acide 4-carbométhoxybutyrique. j

8. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendi- j j cation 1, caractérisés en ce que l’acide (g) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide 2-hydroxy-isobutyrique, l’acide 2-hydroxy-isovalérique, l'acide 2-hydroxy-isocaproxque, l’acide 2-hydroxy-2-méthyl-butyrique, l’acide 2-méthyl-3-hydroxy-propionique, l'acide 2-hydroxy-tert-butyl-acétique, l’acide 3“hydroxy-3-méthyl-glutarique (monoester), l'acide 3-hydroxy-2-méthylglutarique (monoester) et l’acide 3—hydroxy-propionique.

9. Dérivés acylés de carnitine suivant· la revendication 1, caractérisés en ce que l'acide (h) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide 2-formyl-propionique et l’acide formyl—isobutyrique.

10. Dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que l’acide (i) est choisi parmi le groupe comprenant l’acide 1,2-dithiolane-3-pentanoïque, l’acide 2-thiophène-carboxylique et l’acide 2-thiophène-acétique

11. Dérivés acylés de carnitine suivant l’une quelconque des revendications 1 à 10 sous leurs formes optiquement actives.

12. Dérivés acylés de carnitine suivant l’une quelconque des revendications 1 à 10 sous leur forme racémique.

13. Sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés acylés suivant l’une quelconque des revendications 1 à 12.

14· Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles cardiaques, de 1’hyperlipoprotéinémie et de l’hyper lipidémie, caractérisée en ce qu’elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d’qn dérivé acylé de carnitine suivant l’une quelconque des revendications 1 à 12.

15. Composition pharmaceutique pour le traitement des troubles cardiaques, de 1’hyperlipoprotéinémie et de 1’hyperlipidémie, caractérisée en ce qu’elle comprend une quantité thérapeutiquement efficace d’un sel pharmaceutiquement acceptable suivant la revendication 13.

16. Procédé de préparation des dérivés acylés de carnitine suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes qui consistent à : (l) préparer, par des procédés connus en soi, les chlorures des acides (a) à (i) correspondants, et [/Λ λ-, _^V-· ,. -*J*' . - 27 - » / (2) faire réagir les chlorures de l’étape (l) avec du chlorure de carnitine en présence d’un solvant organique à des températures se situant à- peu près entre la température ambiante et environ 80°C.

17. Procédé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi la classe comprenant l’acide trifluoracétique, ainsi que les acides (a) à (i) correspondant aux chlorures de l’étape (1)·