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WO1991007373A1 - Nouveaux derives du methyl-2 propionate de 3,3,5-trimethylcyclohexanol, leur procede de preparation ainsi que compositions therapeutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives du methyl-2 propionate de 3,3,5-trimethylcyclohexanol, leur procede de preparation ainsi que compositions therapeutiques les contenant Download PDF

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Publication number
WO1991007373A1
WO1991007373A1 PCT/FR1990/000806 FR9000806W WO9107373A1 WO 1991007373 A1 WO1991007373 A1 WO 1991007373A1 FR 9000806 W FR9000806 W FR 9000806W WO 9107373 A1 WO9107373 A1 WO 9107373A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclohexanol
trimethyl
group
methyl
derivative
Prior art date
Application number
PCT/FR1990/000806
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Laruelle
Marcel Lepant
Original Assignee
Panmedica
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panmedica filed Critical Panmedica
Priority to KR1019920701121A priority Critical patent/KR927003506A/ko
Priority to DE1990917206 priority patent/DE500713T1/de
Priority to US07/856,071 priority patent/US5310757A/en
Publication of WO1991007373A1 publication Critical patent/WO1991007373A1/fr

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to new derivatives of 3,3,5-trimethylcyclohexanol 2-methyl propionate, to their process of preparation, as well as to the therapeutic compositions containing them.
  • Phenoxyisobutyric acids and their esters of the first terms have long been known as lipid-lowering agents and are used in therapy to correct lipidemia disorders.
  • US Pat. No. 3,907,792 describes fenofibrate or (4-chloro-benzoyl) -4 phenoxy isobutyrate d 1 isopropyl, and is used in therapy to treat hypercholesterolemias and hypertriglyceridemias.
  • analogues such as bezafibrate or acid ((4-chloro-benzamido) -2 ethyl) -4-2-phenoxy-2-methyl-propionic, described in US Patent 3,781,328, ciprofibrate or acid (2-dichloro , 2 cyclopropyl) -4 2-phenoxy-2-methyl-propionic acid described in the patent according to US 3,948,973 or even gemfibrozil described in patent US 3,674,836, are used as drugs and prescribed in lipidemia disorders.
  • Trimethyl-3,3,5 cyclohexanol is known for its pharmacological properties, in particular vasodilators, and is used in cyclandelate, in the form of a mandelic ester.
  • European Patent Application 157,151 for its part, teaches nicotinoyl-2 trimethyl-3,3,5 cyclohexanol mandelate, another vasodilator.
  • Other simple esters have been described in this same field of activity. Mention may in particular be made of bis-phenoxyacetics (DE 2 326 061) and biphenylcarboxylic-4 (EP 57 141).
  • the object of the present invention is to provide new lipid-lowering compounds which unexpectedly exhibit lipid-lowering activity. very much higher than those of the corresponding 2-methylpropanoic acids or their esters on both triglycerides and cholesterol.
  • the subject of the present invention is derivatives of 3,3,5-trimethylcyclohexanol, characterized in that they correspond to the general formula:
  • n 0,1,2,3,4 or 5
  • R ⁇ and R2 are identical or different and each tent représen ⁇ an atom 'hydrogen or one of the following substi ⁇ tuants: 3 -H -OCH 3, -F, -CF 3, ethyl, propyl, hydroxy propyl, propionyl, acetyl-cyclopropyl, dichloro-2,2 cyclopropyl; a benzoyl-4 group in which the benzoyl ring can be substituted by one or more of the following units: Cl-, F-, Br-, CF3-, CH3-, CH3O-; a phenylacetyl-4 group; a phenyl group; a parachlorobenzoylamino-ethyl-4 group; or a group (3-phenoxy-propyl) -4 in which the phenyl ring can be substituted by one or more units chosen from Cl, Br, F, CF3, OCH3, CH 3 .
  • the preferred compounds according to the invention are:
  • 3,3,5-trimethyl cyclohexanol includes, as well the mixture of its CIS and TRANS isomers, as one of these isomers enriched CIS or TRANS or each of these iso ⁇ mothers in a pure state.
  • CIS or TRANS forms we mean each optical isomer of configuration (R) or (S), having regard to the chirality of carbon in position 3 of the alcohol function or else of their racemic mixture.
  • the compounds according to the present invention have interesting lipid-lowering pharmacological properties and prove useful in the treatment of dysfunctions of lipidemia or cholesterolemia both in humans and in animals.
  • esters of trimethyl-3,3,5 cyclohexanol of 2-methylpropanoic acid substituted in 2 have antihypertriglyceridemic, hypocholesterolemic and lipid-lowering activities, much superior to those of methyl acids.
  • -2 corresponding propanoics or their simple al yl esters.
  • the products in accordance with the present invention have the advantage of exhibiting modulating activities of the enzymatic systems involved in the synthesis of cholesterol, giving them, by way of consequence, a particular interest in the treatment of atherosclerosis.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of esters in accordance with the invention, characterized in that the tri ⁇ methyl-3, 3, 5 cyclohexanol is reacted with a reactive form of an appropriate carboxylic acid, formula II, below:
  • n, R- ⁇ and R2 have the same meanings as above and R represents a halogen, an alkoxy group in which the alkyl group is in C - ⁇ - g, an O-CO- R 'group, in which R "is a C1-C6 alkyl group or a group
  • n, R- ⁇ and R2 having the same meanings as above, or an OH group, in the presence of an inert solvent and possibly a hydrogen acceptor.
  • the reactive derivative is an acid halide
  • R is an alkoxy group
  • the reactive derivative is an alkanol ester
  • R is an O-CO-R 'group
  • the reactive derivative is an acid anhydride
  • the trimethyl-3, 3, 5 cyclohexanol and the reagent derivative are in stoichiometric quantities.
  • the trimethyl-3, 3, 5 cyclohexanol is in excess.
  • the reaction temperature is between 0 ° and the boiling temperature of the solvent, preferably at the temperature of solvent boiling.
  • the reaction temperature is between 60 ° and 110 ° C, said reaction being carried out in the presence of an appropriate catalyst .
  • the catalyst is for example, represented by traces of alkali metals, their hydrides, or their alcoholates or even their carbonates. Sodium or sodium hydride will preferably be used.
  • the reaction can be carried out in a large excess of 3,3,5-trimethyl cyclohexanol which serves as a solvent medium, or carried out with ratios of reagents close to stoichiometry but operating this time in a solvent chosen from aliphatic or aromatic hydrocarbons .
  • the reaction temperature is between 0 ° C and the temperature of re-flow of solvent, preferably about 0 ° C to the top of the reaction then at ambient temperature thereafter and said reaction is carried out in the presence of a coupling agent, for example N, N'dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl N'- (dimethylaminopropyl) carbodiimide in an inert solvent.
  • a coupling agent for example N, N'dicyclohexylcarbodiimide or N-ethyl N'- (dimethylaminopropyl) carbodiimide in an inert solvent.
  • the proportions of the reagents used are those of stoichiometry and the solvents chosen are dimethylformamide or halogenated derivatives such as chloroform or dichloromethane.
  • the dicyclohexylurea formed is removed by filtration and then after a first evaporation, recovery with ethyl acetate allows the urea to be completely eliminated.
  • the product is then purified by the usual techniques already mentioned for the previous tests.
  • R is an OH group
  • the esterification reaction is carried out by direct reaction of the carboxylic acid and of trimethylcyclohexanol at a temperature slightly below the boiling point of trimethylcyclohexanol under the pressure conditions used.
  • the reaction is carried between 100 ⁇ C and 190 ° C, preferably about 150 * C to remove the water formed in the reaction by stripping with hexanol triméthylcyclo ⁇ . This temperature can be lowered if operating under reduced pressure.
  • the invention also comprises other provisions, which will emerge from the description which follows, which refers to examples of implementation of the method which is the subject of the present invention.
  • the IR spectrum (recorded in K Br) has the following characteristic bands: 2950 to 2850 cm-1. -CH 2 - and -CH 3 ; three strong bands at 1735, 1660 and 1600 cm-1 of the carboxylic esters.
  • EXAMPLE 2 ((CHLORO-4 BENZOYL) -4 PHENOXY) -2 METHYL-2 TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL PROPIONATE (CIS).
  • CIS CYCLOHEXANOL PROPIONATE
  • To 50 ml of pure chloroform is added 5 g of trimethyl-3,3,5-cyclohexanol CIS form and then 3.5 g of triethylamine dissolved in 10 ml of chloroform. The solution is then slowly added at low temperature with 12 g of acid chloride ((chloro-4-benzoyl) -4 phenoxy) -2 2-methylpropionic diluted in a few ml of chloroform.
  • the I.R. spectrum recorded in the K Br has the same characteristic bands at 2950-2850, 1735, 1660, 1600 cm-1 as that of the previous example but shows significant differences between 1000 and 600 cm-1.
  • EXAMPLE 3 (((CHLORO-4 BENZAMIDO) -2 ETHYL) -4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS) 12.5 g (0.034 mole) of acid (( para-chlorobenzamido-2-ethyl) -4-phenoxy) -2-methyl-2-propionic acid in 100 ml of anhydrous dimethylforr ⁇ amide and add 4.8 g of trimethyl-3,3,5-cyclohexanol (trans form) (0.034 mole ) and 0.5 g of dimethylaminopyridine. After solubilization, slowly added at temperature close to 0 ° C.
  • the I.R. spectrum recorded in the K Br has the following characteristic bands; a wide strip at 3250 cm-1 a set of fine strips at
  • EXAMPLE 4 (((CHLORO-4 BENZAMIDO) -2 ETHYL) -4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • EXAMPLE 5 (2,5-DIMETHYL PHENOXY) -3 PROPYL-2 METHYL-2 TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL PROPIONATE (CIS form).
  • the product according to the present example is obtained.
  • amorphous state having the same physical and chromatographic characteristics as the product of the previous example.
  • the IR spectrum has the same characteristic bands as the derivative according to example 5, differences are noted only at the level of 1000 to 600 cm - 1.
  • the I.R. spectrum shows the characteristic bands at 2950-2850, 1745, and 1640 cm-1.
  • EXAMPLE 10 (PROPIONYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • TRANS TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL PROPIONATE
  • TRANS TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL
  • EXAMPLE 15 (ACETYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
  • EXAMPLE 18 (PHENYLACETYL-4 PHENOXY) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • EXAMPLE 19 (PHENOXY) -4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
  • EXAMPLE 20 (PHENOXY) -4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • EXAMPLE 21 ((2,4-DIMETHYL PHENOXY) -4 BUTYL) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • EXAMPLE 22 ((DIMETHYL-3,5 PHENOXY) -4 BUTYL) -2 METHYL-2 PROPIONATE OF TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
  • the compounds according to the present invention were subjected to toxicity controls practiced in mice weighing 20 to 25 grams.
  • the routes of administration were the oral route and the intraperitoneal route.
  • the LD 50 according to the Miller and Taister method are all greater than 2000 mg / Kg.
  • Table III shows the results obtained as regards the inhibition of the HMG CoA activity with respect to the product. of reference that is fenofibrate.
  • the administration doses were 50 mg / kg for 6 days, six rats were used in each series, they are sacrificed without anesthesia and the liver microsomes are isolated for the assay, which is carried out according to the protocol cited above. 15 TABLE III
  • Example 1 4.44 74
  • Example 2 7.3 57
  • Example 5 6.71
  • Example 6 6.01
  • Example 17 8.66 50
  • Example 19 5.2
  • Example 21 3.8 78 Fenofibrate 4.16
  • Control 17 0
  • these compounds can be used effectively in human or veterinary therapy for the treatment of lipidemia disorders, a frequent cause of atheromatous disease and consequently of vascular accidents.
  • the products according to the invention can be administered alone or in combination with an emulsifier or a pharmaceutically acceptable solvent, they can also be prepared using a galenical device, making it possible to modulate their speed of assimilation.
  • the pharmaceutical compositions containing these products can be administered by the oral, parenteral or rectal route or also by the transcutaneous route.
  • the percentage of active ingredient in pharmaceutical compositions can vary within wide limits depending on the patient, the method of administration and the frequency of administration.
  • the daily dosage can vary from 1 mg to 1000 mg / kg of body weight, preferably from 1 to 30 mg per kg of body weight.

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Abstract

Dérivés du méthyl-2 propionate de 3,3,5-triméthylcyclohexanol, leur procédé de préparation, ainsi que les compositions thérapeutiques les contenant. Ces dérivés répondent à la formule générale (I).

Description

NOUVEAUX DERIVES DU METHYL-2 PROPIONATE DE 3,3,5- TRIMETHYLCYCLOHEXANOL, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES LES CONTENANT.
La présente invention est relative à de nou- veaux dérivés du méthyl-2 propionate de 3,3,5- triméthylcyclohexanol, à leur procédé de préparation, ainsi qu'aux compositions thérapeutiques les contenant.
Les acides phénoxyisobutyriques et leurs esters des premiers termes sont connus depuis longtemps comme hypolipémiants et sont utilisés en thérapeutique pour corriger les troubles de la lipidémie. Le Brevet US 3 907 792 décrit le fénofibrate ou (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy isobutyrate d1isopropyle, et est employé en thé¬ rapeutique pour soigner les hypercholestérolémies et les hypertriglycéridémies. D'autres analogues, tel le bézafi- brate ou acide ( (chloro-4 benzamido)-2 éthyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionique, décrit dans le Brevet US 3 781 328, le ciprofibrate ou acide (dichloro-2,2 cyclopropyl) -4 phénoxy-2 méthyl-2 propionique décrit dans le Brevet selon US 3 948 973 ou encore le gemfibrozil décrit dans le Brevet US 3 674 836, sont utilisés comme médicaments et prescrits dans les désordres de la lipidémie.
Le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, d'autre part, est connu pour ses propriétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices, et est utilisé dans le cyclandélate, à l'état d'ester mandélique. La Demande de Brevet européen 157 151, pour sa part, enseigne le nicotinoyl-2 mandélate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, un autre vasodilateur. D'autres esters simples ont été décrits dans ce même domaine d'activité. On peut citer notamment les bis phé- noxy-acétiques (DE 2 326 061) et les biphénylcarboxy- liques-4 (EP 57 141) .
La présente invention s'est donné pour but de pourvoir à de nouveaux composés hypolipémiants qui pré- sentent, de manière inattendue, une activité hypolipé- miante très supérieure à celles des acides méthyl-2 pro- panoïque correspondants ou de leurs esters tant sur les triglycérides que sur le cholestérol.
C'est également un but de l'invention de pour¬ voir à un procédé de préparation desdits composés.
La présente invention a pour objet des dérivés du 3,3,5-triméthylcyclohexanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle ; n = 0,1,2,3,4 ou 5
R^ et R2 sont identiques ou différents et représen¬ tent chacun un atome 'd'hydrogène ou l'un des substi¬ tuants suivants : ~ H3 -OCH3, -F, -CF3, éthyle, propyle, hydroxy- propyle, propionyle, acétyle-cyclopropyle, dichloro- 2,2 cyclopropyle ; un groupe benzoyl-4 dans lequel le cycle benzoyle peut être substitué par un ou plu¬ sieurs des motifs suivants : Cl-, F-, Br-, CF3-, CH3-, CH3O- ; un groupe phénylacétyl-4 ; un groupe¬ ment phényle ; un groupement parachlorobenzoylamino- éthyl-4 ; ou un groupement (phénoxy-3 propyl)-4 dans lequel le cycle phényle peut être substitué par un ou plusieurs motifs choisis parmi Cl, Br, F, CF3, OCH3, CH3.
Les composés préférés conformes à 1'invention sont :
- le (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol. - le (dichloro-2,2 cyclopropyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 pro¬ pionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol,
- le (fluoro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de tri¬ méthyl-3,3,5 cyclohexanol, - le ( (diméthyl-2,5 phenoxy)-3 propyl)-2 méthyl-2 propio¬ nate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol,
- le ( (chloro-4 benzamido)-2 éthyl) -4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol.
Au sens de la présente invention, le terme triméthyl-3,3,5 cyclohexanol englobe, aussi bien le mé¬ lange de ses isomères CIS et TRANS, que l'un de ces iso¬ mères enrichi CIS ou TRANS ou encore chacun de ces iso¬ mères à l'état pur. On entend évidemment, pour chacune de ces formes CIS ou TRANS chaque isomère optique de confi- guration (R) ou (S) , eu égard à la chiralité du carbone en position 3 de la fonction alcool ou encore de leur mé¬ lange racémique.
Les composés selon la présente invention pos¬ sèdent des propriétés pharmacologiques hypolipémiantes intéressantes et s'avèrent utiles dans le traitement des dysfonctionnements de la lipidémie ou de la cholestérolé- mie tant chez l'homme que chez l'animal.
En effet, la demanderesse a trouvé que les es¬ ters de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol de l'acide méthyl-2 propanoique substitué en 2 présentent des activités antihypertriglycéridémiantes, hypocholestérolémiantes et hypolipémiantes, très supérieures à celles des acides mé¬ thyl-2 propanoiques correspondants ou à leurs esters d'al yle simples. Les produits conformes à la présente invention ont l'avantage de présenter des activités modu- latrices des systèmes enzymatiques intervenant dans la synthèse du cholestérol, leur donnant, par voie de consé¬ quence, un intérêt particulier dans le traitement de 1*athérosclérose. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des esters conformes à l'invention, caractérisé en ce qu'on fait réagir le tri¬ méthyl-3, 3, 5 cyclohexanol avec une forme réactive d'un acide carboxylique approprié, de formule II, ci-après :
Figure imgf000006_0001
dans laquelle n, R-^ et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R représente un halogène, un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est en C-^-g, un groupe O-CO- R', dans lequel R" est un groupe alkyle en C^-g ou un groupe
Figure imgf000006_0002
n, R-^ et R2 ayant les mêmes- significations que ci-dessus, ou un groupe OH, en présence d'un solvant inerte et éven¬ tuellement d'un accepteur d'hydrogène.
Lorsque R est un halogène (brome, chlore, iode notamment), le dérivé réactif est un halogénure d'acide ; lorsque R est un groupe alkoxy, le dérivé réactif est un ester d'alkanol ; lorsque R est un groupe O-CO-R', le dé¬ rivé réactif est un anhydride d'acide.
Selon un mode de mise en oeuvre avantageux du procédé, le triméthyl-3, 3, 5 cyclohexanol et le dérivé ré¬ actif sont en quantités stoechiométriques.
Selon un autre mode de mise en oeuvre du pro¬ cédé, le triméthyl-3, 3, 5 cyclohexanol est en excès.
Selon encore un autre mode de mise en oeuvre avantageux du procédé, lorsque R est un halogène, la tem¬ pérature de réaction est comprise entre 0 ° et la tempéra¬ ture d'ébullition du solvant, de préférence à la tempéra¬ ture d'ébullition du solvant.
Lorsque le triméthyl-3, 3-5 cyclohexanol est en excès, l'excès d'alcool peut ensuite être éliminé par distillation sous vide et récupéré. La réaction est menée dans un solvant inerte vis à vis des réactifs comme le diméthylformamide ou des haloalkanes comme le chloro¬ forme, le chlorure de méthylène, le dichlorométhane. La présence d'un accepteur d'hydrogène, non indispensable, favorise cependant l'accomplissement de l'estérification. On pourra à cet effet, utiliser des bases minérales peu solubles comme la magnésie ou de préférence des aminés tertiaires comme la triéthylamine ou la diméthylamino- pyridine.
Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta¬ geux du procédé, lorsque R est un groupe alkoxy, la tem¬ pérature de réaction est comprise entre 60° et 110°C, ladite réaction étant réalisée en présence d'un cataly- seur approprié.
Le catalyseur est par exemple, représenté par des traces de métaux alcalins, leurs hydrures, ou leurs alcoolates ou encore leurs carbonates. On utilisera de préférence le sodium ou l'hydrure de sodium. La réaction peut être menée dans un grand excès de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol qui sert de milieu solvant, ou conduite avec des rapports de réactifs voisins de la stoechiométrie mais en opérant cette fois dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques. On le choisira de préférence, capable de donner un mélange azéotropique avec l'alkanol de l'ester de départ, par exemple pour un ester méthylique on choisira l'octane, le toluène, le benzène, le cyclohexane pour un ester éthy- lique l'éthylbutyl ether, l'heptane, l'hexane, le toluène, le benzène, le cyclohexane. Après isolement des produits bruts par un solvant non miscible et lavage à l'eau, les produits sont purifiés par les méthodes conventionnelles à savoir la cristallisation pour les produits de point de fusion élevé ou la chromatographie d'absorption sur silice ou alumine pour les produits hui- leux ou à bas point de fusion.
Selon encore un autre mode de mise en oeuvre du procédé, lorsque R est un groupe OH, la température de réaction est comprise entre 0*C et la température de re- flux du solvant, de préférence vers 0°C au début de la réaction puis à température ambiante ensuite et ladite réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl N'- (diméthylaminopropyl)carbodiimide dans un solvant inerte.
Les proportions des réactifs employés sont celles de la stoechiométrie et les solvants choisis sont le diméthylformamide ou les dérivés halogènes comme le chloroforme ou le dichlorométhane. La dicyclohexylurée formée est éliminée par filtration puis après une pre¬ mière évaporation, une reprise à l'acétate d'éthyle per¬ met d'éliminer totalement l'urée. Le produit est ensuite purifié par les techniques habituelles déjà mentionnées pour les essais précédents. En variante, lorsque R est un groupe OH, la réaction d'estérification est conduite par réaction di¬ recte de 1'acide carboxylique et de triméthylcyclohexanol à température légèrement inférieure au point d'ébullition du triméthylcyclohexanol dans les conditions de pression utilisées.
On opère de cette façon notamment quand l'acide carboxylique choisi présente une bonne stabilité thermique et un pKa suffisamment faible. On utilise dans ce cas un excès de triméthylcyclohexanol allant de 1 à 4 fois la stoechiométrie. Si l'on opère à pression atmo¬ sphérique, on réalise la réaction entre 100βC et 190°C, de préférence vers 150*C, afin d'éliminer l'eau formée dans la réaction par entraînement avec le triméthylcyclo¬ hexanol. Cette température pourra être abaissée si l'on opère sous pression réduite. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se ré¬ fère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : ((CHLORO-4 BENZOYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS) PAR REACTION DU CHLORURE D'ACIDE.
A 50 ml de chloroforme pur, on ajoute 5 g (35 mMole) de TRANS triméthyl-3,3,5 cyclohexanol puis 3,5 g (35mMole) de triéthylamine dissoute dans 10 mL de chlo¬ roforme. La solution est agitée à froid puis additionnée de 12 g (35 mMole) de chlorure de l'acide ( (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionique dilué dans lOOmL de chloroforme. On porte à ébullition pendant trois heures puis laisse au repos 24 heures. On lave ensuite successivement par l'acide chlorhydrique normal, puis par une solution bicarbonatée et enfin à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, la solution chloroformique évaporée est recristallisée dans l'éthanol ; on obtient de beaux cristaux blancs de ρF≈129"C constituant le dérivé du titre, ne présentant qu'un spot en C.C.M. sur plaque de Silice Kieselgel de Rf= 0.80 (pour 0.40 pour le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol) dans le système solvantréther de pétrole 85 %, acétate d'éthyle 15 %. La révélation peut être faite par exposition en lumière U.V. 254 nm ou par pulvérisation de la plaque par une solution de vanilline sulfurique (spot bleu-violet pour le tri¬ méthyl-3,3,5 cyclohexanol et son ester).
Le spectre I.R. (enregistré dans K Br) présente les bandes caractéristiques suivantes : 2950 à 2850 cm-1. -CH2- et -CH3 ; trois bandes fortes à 1735, 1660 et 1600 cm-1 des esters carboxyliques.
EXEMPLE 2 : ((CHLORO-4 BENZOYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL(CIS) . A 50 ml de chloroforme pur, on ajoute 5 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol forme CIS puis 3.5 g de triéthylamine dissoute dans 10 ml de chloroforme. La solution est ensuite additionnée lentement à basse tempé¬ rature de 12 g de chlorure de l'acide ( (chloro-4- benzoyl)-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionique dilué dans quelques ml de chloroforme. On porte à reflux trois heures, puis, après refroidissement, lave la couche orga¬ nique avec successivement une solution normale d'acide chlorhydrique ,de soude puis à l'eau distillée. On éva- pore sous pression réduite puis on chromatographie sur colonne de silice par un mélange d'ether de pétrole et d'acétate d'éthyle et finalement recristallise dans l'éthanol. On obtient le dérivé du titre sous forme de beaux cristaux blancs de pF= 65 "C présentant en Chroma- tographie sur Couche Mince dans le système solvant décrit à l'exemple 1, un seul spot de Rf = 0.45.
Le spectre I.R. enregistré dans le K Br possède les mêmes bandes caractéristiques à 2950-2850, 1735, 1660, 1600 cm-1 que celui de l'exemple précédent mais montre des différences significatives entre 1000 et 600 cm-1.
EXEMPLE 3 : (((CHLORO-4 BENZAMIDO)-2 ETHYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS) On dissout 12.5 g (0.034 mole) d'acide ( (para- chlorobenzamido-2-éthyl)-4-phénoxy)-2-méthyl-2-pro- pionique dans 100 ml de diméthylforrαamide anhydre et ajoute 4.8 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (forme trans) (0.034 mole) et 0.5 g de diméthylaminopyridine. Après solubilisation, on ajoute lentement à température voisine de 0°C une solution de 7 g de dicyclohexylcarbo- diimide (0.034 mole) dans 20 ml de diméthylformamide. On laisse réagir 24 heures à température ordinaire et filtre le précipité de dicyclohexylurée, après évaporation du filtrat sous pression réduite, on chromatographie sur colonne de silice dans un mélange ether de pétrole et d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant on ob¬ tient le dérivé du titre sous forme de cristaux blancs avec un pF = 100*C : le rendement est de 45 %. Ce produit chromatographie dans les conditions de 1-'exemple 1 montre
'un seul spot de Rf ≈ 0.2. Le spectre I.R. enregistré dans le K Br présente les bandes caractéristiques suivantes ; une bande large à 3250 cm-1 un ensemble de bandes fines à
3000-2840 cm-1,et deux bandes fortes à 1750 cm-1 et 1640 cm-1.
EXEMPLE 4 : (((CHLORO-4 BENZAMIDO)-2 ETHYL)-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS) .
On opère dans les mêmes conditions que celles de l'exemple 3 et avec les mêmes proportions de réactifs. Après chromatographie sur colonne de silice on peut recristalliser dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le dérivé du titre sous forme de cristaux blancs de pF=122"C (capillaire) . La chromatographie sur Couche Mince dans les conditions déjà décrites révèle un seul spot dont le Rf =0.2 est identique à celui du produit selon l'exemple 3. Le spectre I.R.enregistré dans le K Br présente les mêmes •bandes caractéristiques principales qu'à l'exemple 3, par contre les bandes fines entre 1000 et 600 cm-1 sont nettement différentes.
EXEMPLE 5 : (DIMETHYL-2,5 PHENOXY)-3 PROPYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL ( forme CIS ).
On ajoute 25 g de chlorure de l'acide (diméthyl-2,5 phénoxy)-3 propyl-2 méthyl-2 propionique à 14 g de triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (cis) dissout dans 100ml de toluène. On porte à reflux trois heures puis évapore à sec. Le résidu d'évaporation est chromatogra¬ phie sur colonne de silice par le chloroforme. Le produit selon la description, est obtenu à l'état amorphe, il présente un seul spot en Chromatographie sur Couche Mince dans les conditions précédentes, les bandes caractéris¬ tiques de son spectre I.R. enregistré dans le K Br sont les suivantes : 3000-2850 cm-1, groupe de bandes fines ; 1730 cm-1 bande forte du carbonyl. EXEMPLE 6 : (DIMETHYL-2,5 PHENOXY)-3 PROPYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5-CYCLOHEXANOL (forme TRANS).
En opérant dans les conditions de l'exemple ci-dessus et avec les mêmes proportions de réactifs mais en utilisant cette fois du triméthyl-3,3,5-cyclohexanol (forme TRANS ) ,on obtient le produit selon le présent exemple à l'état amorphe présentant les mêmes caractéris¬ tiques physiques et chromatographiques que le produit de l'exemple précédent.Le spectre I.R.présente les mêmes bandes caractéristiques que le dérivé selon l'exemple 5, des différences sont notées seulement au niveau de 1000 à 600 cm-1.
EXEMPLE 7 : (PHENYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
A 14,2 g de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol (trans) (0,1 mole ) dissous dans 500 ml d'heptane on ajoute 27 g de (phényl-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de méthyle ( 0,1 mole ) et 0,3 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. On porte le mélange agité à l'ébullition dans un appareil à distiller, convenablement équipé, pour séparer progressivement le mélange binaire heptane/méthanol qui bout à 59°C, l'opération nécessite 4 à 5 heures , on refroidit puis lave soigneusement à l'eau alcaline puis acide enfin à l'eau pure. Après chromato¬ graphie sur colonne de silice par un mélange d'acétate d'éthyle et d'ether de pétrole et recristallisation dans l'isopropanol à 90 % on obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux soyeux de pF=96*C. La C.C.M. pratiquée dans les conditions précédentes donne un seul spot de Rf
= 0,90. Le spectre I.R. présente les bandes caractéris- tiques à 2950-2850, 1745, et 1640 cm-1.
EXEMPLE 8 : (PHENYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
On utilise le mode opératoire de l'exemple précédent en utilisant cette fois de l'isomère cis. On obtient le dérivé du titre sous forme de cristaux gras de pF compris entre 76 et 80'C.Le spectre I.R. est identique à celui de l'exemple précédent à l'exception des bandes fines vers 1000 à 800 cm-1.
En utilisant les conditions de l'exemple pré- cèdent avec l'ester méthylique approprié, on aboutit aux dérivés suivants.
EXEMPLE 9 : (PROPIONYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE
DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
EXEMPLE 10 : (PROPIONYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
EXEMPLE 11 : (ACETYL-4 CHLORO-2 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
EXEMPLE 12 : (ACETYL-4 CHLORO-2 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS). EXEMPLE 13 : (ACETYL)-3 PHENOXY-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
EXEMPLE 14 : (ACETYL)-3 PHENOXY-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
EXEMPLE 15 : (ACETYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS).
EXEMPLE 16 : (ACETYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE
TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
EXEMPLE 17 : (PHENYLACETYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2
PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS). EXEMPLE 18 : (PHENYLACETYL-4 PHENOXY)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL ( CIS ). EXEMPLE 19 : (PHENOXY)-4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (TRANS). EXEMPLE 20 : (PHENOXY)-4 BUTYL-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
EXEMPLE 21 : ((DIMETHYL-2,4 PHENOXY)-4 BUTYL)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS). EXEMPLE 22 : ((DIMETHYL-3,5 PHENOXY)-4 BUTYL)-2 METHYL-2 PROPIONATE DE TRIMETHYL-3,3,5 CYCLOHEXANOL (CIS).
Les composés selon la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité pratiqués chez la souris pesant de 20 à 25 grammes. Les voies d'administration ont été la voie orale et la voie intra- péritonéale . Les DL50 selon la méthode de Miller et Taister sont toutes supérieures à 2000 mg/Kg.
Les activités hypolipidémiantes, antihyper- cholestéro-lémiantes, antihypertriglycéridémiantes et in- hibitrices des systèmes enzymatiques synthétisant le cho- lestérol se sont révélées supérieures aux produits de référence. Le Tableau suivant résume les résultats des études pharmacologiques réalisées notamment par le test d'hyperlipémie provoqué au TRITON 1339. Le protocole ex¬ périmental a été celui publié par J.C. FRUCHARD et coll. ( Gaz.Med. France 3e coll.inter. 1982 Dijon 18-22 ). Les tests sont pratiqués sur des groupes de 7 rats pesant de 280 à 290 g. Après administration par voie orale pendant six jours à raison de 0.5 millimole par kilo de poids corporel on réalise le test au Triton. Les paramètres li- pidiques suivants sont mesurés : cholestérol total, tri¬ glycérides, lipides totaux et cholestérol H.D.L. Les ré¬ sultats sont résumés dans le Tableau I ci-après. TABLEAU I
Figure imgf000015_0001
La biosynthèse du cholestérol dans un système enzymatique isolé ou dans une culture cellulaire à partir d'organes prélevés sur des animaux expérimentaux est inhibée par la limitation de l'activité de l'enzyme hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl-CoA réductase. Ces produits conformes à l'invention se révèlent actifs dans le traitement de l'hypercholesterolemie chez l'homme ou l'animal et de ce fait, également dans le traitement de 1'athérosclérose.
La détermination de l'activité inhibitrice des produits suivant la présente invention a été réalisée par la méthode de Kuroda et Coll. (Biochemica et Biophysica Acta Vol. 486 pp.70-81 (1977)), modification de la méthode de Shapiro et Coll. ( Analytical Biochemistry Vol. 31 pp.383-390 (1969) . Les résultats sont résumés dans le Tableau II dans lequel IC50 est la concentration de produit dans le milieu expérimental, nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de l'activité hydroxy-3 méthyl-3 glutarylCoA reductase exprimée en nanomoles. TABLEAU II
Composé de l'exemple : IC50
2 37.2 3 39
4 25.6
5 30.1 7 42.5 10 37.6 12 21.9
13 35.7
16 45.9
18 32.9
20 40.5 22 30.2
De surcroît, l'administration chronique des dérivés les plus actifs in vitro, à des rats par voie intrapéritonéale permet de mesurer l'activité H M G Co A
Figure imgf000016_0001
Le Tableau III ci-après montre les résultats obtenus quant à l'inhibition de l'activité HMG CoA par rapport au produit . de référence qu'est le fénofibrate. Les doses d'administration ont été de 50 mg/kg pendant 6 jours, six rats ont été utilisés dans chaque série, ils sont sacrifiés sans anesthésie et les microsomes de foie sont isolés pour le dosage, qui est réalisé selon le protocole cité précédemment. 15 TABLEAU III
Produit selon Mévalonate formé Inhibition %
Exemple 1 4.44 74 Exemple 2 7.3 57 Exemple 5 6.71 60 Exemple 6 6.01 65 Exemple 17 8.66 50 Exemple 19 5.2 70 Exemple 21 3.8 78 Fénofibrate 4.16 75 Témoin 17 0
Compte tenu de ces propriétés pharmacologiques intéressantes et des faibles toxicités enregistrées, ces composés peuvent être utilisés efficacement en thérapeutique humaine ou vétérinaire pour les traitements des dérèglements de la lipidémie, cause fréquente de la maladie athéromateuse et par conséquent des accidents vasculaires. Les produits selon l'invention peuvent être administrés seuls ou en association avec un émulsionnant ou un solvant pharmaceutiquement acceptable, ils peuvent également être préparés en utilisant un artifice galénique, permettant de moduler leur vitesse d'assimilation. Les compositions pharmaceutiques contenant ces produits peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale ou encore par voie transcutanée. Le pourcentage de principe actif dans les compositions pharmaceutiques peut varier dans de larges limites selon le patient, le mode d'administration et la fréquence des prises. La posologie journalière peut varier de 1 mg à 1000 mg/ kg de poids corporel de préférence de 1 à 30 mg par kilo de poids corporel. Ainsi que cela ressort de ce qui précède. 1'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1°) Dérivés du 3,3,5-triméthylcyclohexanol, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle ; n = 0,1,2,3,4 ou 5
Rτ_ et R2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou l'un des substituants suivants :
-CH3, -OCH3, -F, -CF3, éthyle, propyle, hydroxypropyle, propionyle, acétyle-cyclopropyle, dichloro-2,2 cyclopropyle ; un groupe benzoyl-4 dans lequel le cycle benzoyle peut être substitué par un ou plusieurs des motifs suivants : Cl-, F-, Br-, CF3-, CH3-, CH3O- ; un groupe phénylacétyl-4 ; un groupement phényle ; un groupement parachloro- benzoylaminoéthyl-4 ; ou un groupement (phénoxy-3 propyl)-4 dans lequel le cycle phényle peut être substitué par un ou plusieurs motifs choisis parmi Cl, Br, F, CF3, OCH3, CH3.
2") Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est sous une des formes pures cis ou trans ou sous forme de mélange plus ou moins enrichi en l'une desdites formes.
3°) Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est sous la forme d'un de ses diastereoisomeres L ou D ou du produit racémique correspondant. 4°) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (chloro-4 benzoyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS. 5°) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (dichloro-2,2 cyclopropyl)-4 phénoxy-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS. 6*) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (fluoro-4 phénoxy)-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.
7°) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du (diméthyl-2,5 benzoyl)propyl-2 méthyl-2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou TRANS.
8*) Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit dérivé est du ( (chloro-4 benzamido)-2 éthyl)-4 phénoxy-2 méthyl- 2 propionate de triméthyl-3,3,5 cyclohexanol, CIS ou
TRANS.
9*) Procédé de préparation des dérivés selon les revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol avec une forme réactive d'un acide carboxylique approprié, de formule
II, ci-après :
Figure imgf000020_0001
dans laquelle n, R-j_ et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R représente un halogène, un groupe alkoxy dont le groupe alkyle est en C-^-g, un groupe O-CO- R', dans lequel R' est un groupe alkyle en C^-g ou un groupe
Figure imgf000020_0002
n, R^ et R2 ayant les mêmes significations que ci-dessus, ou un groupe OH, en présence d'un solvant inerte et éventuellement d'un accepteur d'hydrogène. 10°) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol et le dérivé réactif sont en quantités stoechiométriques.
11°) Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le triméthyl-3,3,5 cyclohexanol est en excès.
12°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un halogène, la température de réaction est comprise entre 0° et la température d'ébullition du solvant, de préférence à la température d'ébullition du solvant.
13°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe alkoxy, la température de réaction est comprise entre 60° et 110°C, ladite réaction étant réalisée en présence d'un catalyseur approprié.
14°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe OH, la température de réaction est comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant, de préférence vers O'C au début de la réaction puis à température ambiante ensuite et ladite réaction est réalisée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl N'- (diméthylaminopropyl)carbodiimide dans un solvant inerte. 15°) Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que lorsque R est un groupe OH, la réaction d'estérification est conduite par réaction directe de l'acide carboxylique et de triméthylcyclohexanol à température légèrement inférieure au point d'ébullition du triméthylcyclohexanol dans les conditions de pression utilisées.
16°) Médicament contenant au moins un des dérivés suivant les revendications 1 à 8 employé seul ou avec des adjuvants ou solvants pharmacologiquement acceptables destinés à des administrations orales parentérales rectales ou transdermiques, capable de corriger les dérèglements de la lipidémie chez l'homme et l'animal et de prévenir la maladie athéromateuse.
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