JPH0532602A - ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 - Google Patents
ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤Info
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- JPH0532602A JPH0532602A JP3187487A JP18748791A JPH0532602A JP H0532602 A JPH0532602 A JP H0532602A JP 3187487 A JP3187487 A JP 3187487A JP 18748791 A JP18748791 A JP 18748791A JP H0532602 A JPH0532602 A JP H0532602A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】下記に示す式Ι
【化１】
（式Ι中、Ｒ1は下記に示す
【化２】
であり、Ｒ2は水素、炭素数１〜７の分枝状または環状
構造を有してもよいアルキル基または４−イミダゾリル
メチル基であり、Ｒ3は 【化３】 である）で示されるナフチルメチルアミン誘導体。 【効果】優れたレニン阻害活性を有するので、高血圧症
の治療に有効である。
構造を有してもよいアルキル基または４−イミダゾリル
メチル基であり、Ｒ3は 【化３】 である）で示されるナフチルメチルアミン誘導体。 【効果】優れたレニン阻害活性を有するので、高血圧症
の治療に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なレニン阻害作用
を有するナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有す
るレニン阻害剤に関する。
を有するナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有す
るレニン阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】レニンは腎臓の傍糸球体細胞から分泌さ
れる蛋白分解酵素であり、レニンーアンジオテンシン系
においてアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI
に変換する。
れる蛋白分解酵素であり、レニンーアンジオテンシン系
においてアンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンI
に変換する。
【０００３】更にアンジオテンシンIはアンジオテンシ
ン変換酵素によりアンジオテンシンIIに変換され、強力
な昇圧作用を示す。従ってレニン阻害剤は高血圧症の治
療に有効である。
ン変換酵素によりアンジオテンシンIIに変換され、強力
な昇圧作用を示す。従ってレニン阻害剤は高血圧症の治
療に有効である。
【０００４】従来、レニン阻害剤としては、特開昭５９
−１５５３４５号公報のようなトリペプチド、特開昭５
９−１１０６６１号公報のようなテトラペプチド、特開
昭５９−２３１０５５号公報のようなデカペプチドなど
が見いだされてきた。しかし、これらのペプチド誘導体
は、レニン自体及び血漿中の他のペプチダーゼの作用に
より容易に加水分解されてしまうため、降圧作用の持続
性が極めて短時間となり、臨床上の適用が制限されてし
まう、という問題点があった（米国特許第４，２６９，
８２７号明細書）。また、薬剤として使われる化合物の
分子量が５００を超える場合、胆汁排泄される割合が高
くなり、体吸収率が低下することが一般に知られている
が、従来のペプチド誘導体も分子量が大きく、上記の理
由により実際の薬剤効果が半減してしまうことが考えら
れた。
−１５５３４５号公報のようなトリペプチド、特開昭５
９−１１０６６１号公報のようなテトラペプチド、特開
昭５９−２３１０５５号公報のようなデカペプチドなど
が見いだされてきた。しかし、これらのペプチド誘導体
は、レニン自体及び血漿中の他のペプチダーゼの作用に
より容易に加水分解されてしまうため、降圧作用の持続
性が極めて短時間となり、臨床上の適用が制限されてし
まう、という問題点があった（米国特許第４，２６９，
８２７号明細書）。また、薬剤として使われる化合物の
分子量が５００を超える場合、胆汁排泄される割合が高
くなり、体吸収率が低下することが一般に知られている
が、従来のペプチド誘導体も分子量が大きく、上記の理
由により実際の薬剤効果が半減してしまうことが考えら
れた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本題発明者等は、生体
内での代謝を受け易いペプチド結合を消去し、低分子量
化する意向で研究を進め、ナフチルメチルアミン誘導体
を含有する化合物が、レニン阻害剤として非常に有用で
あることを見いだし、本発明を完成した。したがって本
発明は、新規なレニン阻害剤を提供することを目的とす
る。
内での代謝を受け易いペプチド結合を消去し、低分子量
化する意向で研究を進め、ナフチルメチルアミン誘導体
を含有する化合物が、レニン阻害剤として非常に有用で
あることを見いだし、本発明を完成した。したがって本
発明は、新規なレニン阻害剤を提供することを目的とす
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的を達成する本
発明は、下記に示す化８
発明は、下記に示す化８
【化８】
（式中Ｒ1 は下記に示す化９、化１０、化１１、または
化１２
化１２
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
アルキルアミノ基であり、Ｒ2は 、水素、炭素数１から
７の分岐状又は環状構造を有しても良いアルキル基、ま
たは４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ3 は、下記に
示す化１３または化１４
アルキルアミノ基であり、Ｒ2は 、水素、炭素数１から
７の分岐状又は環状構造を有しても良いアルキル基、ま
たは４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ3 は、下記に
示す化１３または化１４
【化１３】
【化１４】
である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体及び
その塩である。また、本発明は前記化８で示される化合
物又はその塩を含有するレニン阻害剤である。
その塩である。また、本発明は前記化８で示される化合
物又はその塩を含有するレニン阻害剤である。
【０００７】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は、
下記に示す化１５
下記に示す化１５
【化１５】
（式中Ｒ4 は化１６、化１７、化１８または化１９
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
を示し（Ｒ5 は炭素数１から６のアルキル基（同一にな
って閉環していてもよい）を示す。）、Ｒ2 は前記と同
じ意味を持つ（ただし、４−イミダゾリルメチル基の場
合、適当なカルバメート保護基を有する。））を出発原
料とし、適当な縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドに１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを併用
したもの、好ましくはジフェニルホスホリルアジド）を
用いて、下記に示す化２０または化２１
って閉環していてもよい）を示す。）、Ｒ2 は前記と同
じ意味を持つ（ただし、４−イミダゾリルメチル基の場
合、適当なカルバメート保護基を有する。））を出発原
料とし、適当な縮合剤（例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドに１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを併用
したもの、好ましくはジフェニルホスホリルアジド）を
用いて、下記に示す化２０または化２１
【化２０】
【化２１】
と縮合させた後、脱保護基反応を行うことによって得ら
れる。
れる。
【０００８】この反応で出発原料として用いられる化合
物は、下記に示す化２２
物は、下記に示す化２２
【化２２】
と化２３から化２６のうちの１つ
【化２３】
【化２４】
【化２５】
【化２６】
（式中Ｒ5 は前記と同じ意味を持つ。）とを、適当な強
塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて反応させた
後、水素添加による脱保護基反応を行い、下記の化２７
塩基（例えば水素化ナトリウム）を用いて反応させた
後、水素添加による脱保護基反応を行い、下記の化２７
【化２７】
（式中Ｒ4 は前記と同じ意味を持つ。）のアミン誘導体
と下記の化２８
と下記の化２８
【化２８】
（式中Ｒ6 は低級アルキル基またはアリール基、Ｒ2 は
前記と同じ意味を持つ。）で示されるコハク酸誘導体と
の縮合反応、更にエステル部分の脱保護基反応の後に得
ることができる。上述のコハク酸誘導体は、酸クロライ
ドを用いて反応性に富む混合酸無水物としたあと、アミ
ン誘導体との縮合反応を行うとよい。また、前記の２つ
の脱保護基反応はともに、適当な触媒（好ましくは１０
％パラジウム−炭素）存在下、エタノール中で実施され
る。
前記と同じ意味を持つ。）で示されるコハク酸誘導体と
の縮合反応、更にエステル部分の脱保護基反応の後に得
ることができる。上述のコハク酸誘導体は、酸クロライ
ドを用いて反応性に富む混合酸無水物としたあと、アミ
ン誘導体との縮合反応を行うとよい。また、前記の２つ
の脱保護基反応はともに、適当な触媒（好ましくは１０
％パラジウム−炭素）存在下、エタノール中で実施され
る。
【０００９】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は、
レニン阻害剤及び高血圧症治療剤として使用され、投与
量は症状により異なるが一般に成人１日量１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは５〜１００ｍｇであり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静注も可能である。
レニン阻害剤及び高血圧症治療剤として使用され、投与
量は症状により異なるが一般に成人１日量１〜５００ｍ
ｇ、好ましくは５〜１００ｍｇであり、症状に応じて必
要により１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法
は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経口
投与が望ましいが静注も可能である。
【００１０】本発明のナフチルメチルアミン誘導体は有
効成分もしくは有効成分の１つとして単独又は通常の方
法で製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣
錠、散剤カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。
効成分もしくは有効成分の１つとして単独又は通常の方
法で製剤担体あるいは賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣
錠、散剤カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等
に製剤化された種々の形態で適用できる。担体あるいは
賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキストリン、アルギ
ン酸、マンニトール、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム等があげられる。
【００１１】なお、本発明のナフチルメチルアミン誘導
体は、薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩）の形態でも同等のレニン阻害活性を発揮す
る。
体は、薬学的に許容可能な塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩）の形態でも同等のレニン阻害活性を発揮す
る。
【００１２】次に実施例及び試験例を示して本発明を更
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定され
るものではない。
【００１３】
（実施例１）
（１）アルゴン雰囲気下において、１−ナフタレンメチ
ルアミン１．４７ｍｌとトリエチルアミン２．８０ｍｌ
をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下塩化カルボベ
ンゾキシ２．５６ｇを滴下し、０℃で３０分間、室温で
一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残さを酢酸
エチルで溶解した。この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾過した後、濾液を減圧下留去し、得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）溶出画分よりベ
ンジルオキシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミ
ン１．７８ｇを得た。
ルアミン１．４７ｍｌとトリエチルアミン２．８０ｍｌ
をクロロホルム２０ｍｌに溶解し、氷冷下塩化カルボベ
ンゾキシ２．５６ｇを滴下し、０℃で３０分間、室温で
一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残さを酢酸
エチルで溶解した。この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤を濾過した後、濾液を減圧下留去し、得られた残
さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（１：４ｖ／ｖ）溶出画分よりベ
ンジルオキシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミ
ン１．７８ｇを得た。
【００１４】次に、アルゴン雰囲気下で、モルホリン
０．９５ｍｌとトリエチルアミン１．６８ｍｌをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下で塩化クロロアセチル
を滴下し、０℃で３０分間、室温で一夜撹拌した。
０．９５ｍｌとトリエチルアミン１．６８ｍｌをクロロ
ホルム１０ｍｌに溶解し、氷冷下で塩化クロロアセチル
を滴下し、０℃で３０分間、室温で一夜撹拌した。
【００１５】反応液に水を加えクロロホルムで抽出した
後、この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、濾液を減圧下留去すると、塩化４−モルホリニル
カルボニルメチル１．０５ｇが得られた。
後、この有機層を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過
の後、濾液を減圧下留去すると、塩化４−モルホリニル
カルボニルメチル１．０５ｇが得られた。
【００１６】次に、アルゴン雰囲気下において水素化ナ
トリウム０．７３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
ｍｌに懸濁し、氷冷下、先の反応で得られたベンジルオ
キシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミン１．７
８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加
え、０℃で３０分間撹拌した。これに、先の反応で得ら
れた塩化４−モルホリニルカルボニルメチル１．０５ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、
氷冷下３０分間、室温で一夜撹拌した。反応液に１Ｍ硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）溶出画分より
１−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）ベンジルオキシアミド１．９６ｇを
得た。ついでこの化合物１．０ｇをエタノール１０ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水
素雰囲気下で一夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下留去すると、１−（４−モルホリニルカルボニル）
メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５５０ｍｇ
が得られた。
トリウム０．７３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５
ｍｌに懸濁し、氷冷下、先の反応で得られたベンジルオ
キシカルボニル−（１−ナフチルメチル）アミン１．７
８ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加
え、０℃で３０分間撹拌した。これに、先の反応で得ら
れた塩化４−モルホリニルカルボニルメチル１．０５ｇ
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を滴下し、
氷冷下３０分間、室温で一夜撹拌した。反応液に１Ｍ硫
酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１ｖ／ｖ）溶出画分より
１−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１
−ナフチルメチル）ベンジルオキシアミド１．９６ｇを
得た。ついでこの化合物１．０ｇをエタノール１０ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素０．１ｇを加え、水
素雰囲気下で一夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下留去すると、１−（４−モルホリニルカルボニル）
メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５５０ｍｇ
が得られた。
【００１７】（２） 次に、アルゴン雰囲気下でイソカ
プロン酸２．５２ｍｌをテトラヒドロフラン５０ｍｌに
溶解し、−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン３．
３６ｍｌと塩化ピバロイル２．５８ｍｌを加え、−７８
℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した。
プロン酸２．５２ｍｌをテトラヒドロフラン５０ｍｌに
溶解し、−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン３．
３６ｍｌと塩化ピバロイル２．５８ｍｌを加え、−７８
℃で１０分間、０℃で３０分間撹拌した。
【００１８】一方、アルゴン雰囲気下において、（４
Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン２．５
８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７８℃
中に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を
１２．５ｍｌ滴下し、３０分間撹拌した。この反応液を
先の反応液に−７８℃を保ちながら加え０℃で３０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ
ｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エ
チルで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、１Ｍ
硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾
液を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：４ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３−（４−メ
チルペンチオニル）−４−（２−プロピル）オキサゾリ
ジン−２−オン４．１８ｇを得た。
Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン２．５
８ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、−７８℃
中に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を
１２．５ｍｌ滴下し、３０分間撹拌した。この反応液を
先の反応液に−７８℃を保ちながら加え０℃で３０分間
撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍ
ｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢酸エ
チルで抽出し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、１Ｍ
硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾
液を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
（１：４ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３−（４−メ
チルペンチオニル）−４−（２−プロピル）オキサゾリ
ジン−２−オン４．１８ｇを得た。
【００１９】次に、この化合物４．１８ｇをアルゴン雰
囲気下テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ビストリ
メチルシリルアミドのナトリウム塩１．０Ｍ溶液２７．
５８ｍｌを−７８℃中に滴下し、３０分間撹拌した後、
ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル４．２０ｍｌを滴下し、
−７８℃を保ちながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去
した。得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過の後、濾液を減圧下留去し得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３
−（（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチ
ル）−４−メチルペンチオニル）−４−（２−プロピ
ル）オキサゾリジン−２−オン５．１６ｇを得た。
囲気下テトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、ビストリ
メチルシリルアミドのナトリウム塩１．０Ｍ溶液２７．
５８ｍｌを−７８℃中に滴下し、３０分間撹拌した後、
ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル４．２０ｍｌを滴下し、
−７８℃を保ちながら１時間撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去
した。得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水
溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過の後、濾液を減圧下留去し得られた残さをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（１：９ｖ／ｖ）溶出画分より（４Ｓ）−３
−（（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカルボニル）メチ
ル）−４−メチルペンチオニル）−４−（２−プロピ
ル）オキサゾリジン−２−オン５．１６ｇを得た。
【００２０】次いでアルゴン雰囲気下ベンジルアルコー
ル３．２７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、
氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を１４．２０
ｍｌ滴下した。３０分間撹拌した後、前記の化合物５．
１６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下し、１
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧
下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：９ｖ
／ｖ）溶出画分より（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチル）−４−メチルペンタン酸ベンジルエ
ステル４．６８ｇを得た。
ル３．２７ｇをテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、
氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を１４．２０
ｍｌ滴下した。３０分間撹拌した後、前記の化合物５．
１６ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を滴下し、１
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１
０ｍｌを加え、溶媒を減圧留去した。得られた残さを酢
酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過の後、濾液を減圧
下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：９ｖ
／ｖ）溶出画分より（２Ｒ）−２−（（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）メチル）−４−メチルペンタン酸ベンジルエ
ステル４．６８ｇを得た。
【００２１】次にこの化合物５７６．６ｍｇをアルゴン
雰囲気下１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷冷下で
トリフルオロ酢酸７．０ｍｌを加え、０℃で３０分間、
室温で一時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、（２Ｒ）−
２−カルボキシメチル−４−メチルペンタン酸ベンジル
エステル４７５．５ｍｇを得た。
雰囲気下１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷冷下で
トリフルオロ酢酸７．０ｍｌを加え、０℃で３０分間、
室温で一時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、（２Ｒ）−
２−カルボキシメチル−４−メチルペンタン酸ベンジル
エステル４７５．５ｍｇを得た。
【００２２】（３）次に、（２）で得られた化合物４７
５．７ｍｇをアルゴン雰囲気下においてテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解し、−１５℃中でトリエチルアミン３
０８μｌと塩化ピバロイル２７１μｌを加え、１５分間
撹拌後、（１）で合成した１−（４−モルホリニルカル
ボニル）メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５
０１．１ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、
−１５℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩
酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２
Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボニル）メチ
ル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメ
チル−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル５５０．
０ｍｇを得た。
５．７ｍｇをアルゴン雰囲気下においてテトラヒドロフ
ラン５ｍｌに溶解し、−１５℃中でトリエチルアミン３
０８μｌと塩化ピバロイル２７１μｌを加え、１５分間
撹拌後、（１）で合成した１−（４−モルホリニルカル
ボニル）メチル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミン５
０１．１ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、
−１５℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減
圧留去後、得られた残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩
酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤を濾過の後、濾液を減圧下留去し、得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサン（４：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２
Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボニル）メチ
ル−Ｎ−（１−ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメ
チル−４−メチルペンタン酸ベンジルエステル５５０．
０ｍｇを得た。
【００２３】次に、この化合物３７０．０ｍｇをエタノ
ール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２
ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液
を濾過後、濾液を減圧留去すると、（２Ｒ）−２−（１
−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１−
ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメチル−４−メチ
ルペンタン酸が２６０．０ｍｇ得られた。
ール１０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素０．２
ｇを加え、水素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応液
を濾過後、濾液を減圧留去すると、（２Ｒ）−２−（１
−（４−モルホリニルカルボニル）メチル−Ｎ−（１−
ナフチルメチル）アミノ）カルボニルメチル−４−メチ
ルペンタン酸が２６０．０ｍｇ得られた。
【００２４】（４）（３）で得られた化合物１８０．０
ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５３，６１０９（１９８８）に従
い合成した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン９９．８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌ溶液を加え、氷冷下でジフェニルホスホリルアジド１
３５．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶
液とトリエチルアミン６９μｌを滴下し、０℃で３０分
間、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた
残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液
を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
００：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−（（２Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボ
ニル）メチル−Ｎ−（１ーナフチルメチル）アミノ）カ
ルボニルメチル−４−メチルペンチオニル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン５５．２ｍｇを得た。
ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に、ジ
ャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．），５３，６１０９（１９８８）に従
い合成した（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−１−シ
クロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチルヘプ
タン９９．８ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍ
ｌ溶液を加え、氷冷下でジフェニルホスホリルアジド１
３５．４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶
液とトリエチルアミン６９μｌを滴下し、０℃で３０分
間、室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた
残さを酢酸エチルで抽出し、１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液
を減圧下留去し、得られた残さをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
００：１ｖ／ｖ）溶出画分より（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−
２−（（２Ｒ）−２−（１−（４−モルホリニルカルボ
ニル）メチル−Ｎ−（１ーナフチルメチル）アミノ）カ
ルボニルメチル−４−メチルペンチオニル）アミノ−１
−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン５５．２ｍｇを得た。
【００２５】このものの分光学的データは下記に示す化
２９の構造を支持する。
２９の構造を支持する。
【化２９】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：０．６〜２．１（ｍ，３１Ｈ）
２．３〜５．３（ｍ，２０Ｈ）
６．２〜６．４（ｍ，１Ｈ）
７．２〜８．２（ｍ，７Ｈ）
（試験例）
ヒト血漿レニン活性に対する阻害作用
血漿レニン活性（Ｐｌａｓｍａ ｒｅｎｉｎ ａｃｔｉ
ｖｉｔｙ；ＰＲＡ）とは、血漿中に内在性のレニンとア
ンジオテンシノーゲン（レニン基質）による酵素反応で
の単位時間当たりのアンジオテンシンI（ＡｎｇI）産生
能であり、＜ｎｇＡｎｇI／ｍｌ／ｈｒ＞で表される。
ヒト血漿２００μｌと、アンジオテンシンI変換酵素阻
害剤としてフェニルメチルスルホニルフルオライドの１
０ｍｇ／ｍｌエタノール溶液を１０μｌ、ｐＨ調整用の
０．６Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．８）２０μｌ、及び
本発明の化合物（実施例１）のジメチルスルホキシド溶
液１０μｌまたはコントロールとしてジメチルスルホキ
シド１０μｌを混合し、４℃及び３７℃で１時間インキ
ュベートした後、氷冷並びにペプスタチンＡの５．０ｍ
ｇ／ｍｌメタノール溶液１０μｌを入れて、反応を停止
する。生じたアンジオテンシンIの量をラジオイムノア
ッセイ法により測定し血漿１ｍｌ当たりに換算して、下
記に示す数１よりレニン活性を求める。
ｖｉｔｙ；ＰＲＡ）とは、血漿中に内在性のレニンとア
ンジオテンシノーゲン（レニン基質）による酵素反応で
の単位時間当たりのアンジオテンシンI（ＡｎｇI）産生
能であり、＜ｎｇＡｎｇI／ｍｌ／ｈｒ＞で表される。
ヒト血漿２００μｌと、アンジオテンシンI変換酵素阻
害剤としてフェニルメチルスルホニルフルオライドの１
０ｍｇ／ｍｌエタノール溶液を１０μｌ、ｐＨ調整用の
０．６Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．８）２０μｌ、及び
本発明の化合物（実施例１）のジメチルスルホキシド溶
液１０μｌまたはコントロールとしてジメチルスルホキ
シド１０μｌを混合し、４℃及び３７℃で１時間インキ
ュベートした後、氷冷並びにペプスタチンＡの５．０ｍ
ｇ／ｍｌメタノール溶液１０μｌを入れて、反応を停止
する。生じたアンジオテンシンIの量をラジオイムノア
ッセイ法により測定し血漿１ｍｌ当たりに換算して、下
記に示す数１よりレニン活性を求める。
【数１】
本発明の化合物のレニン活性阻害作用は、下記に示す数
２により求めた。
２により求めた。
【数２】
数２により求められた阻害活性から５０％阻害活性モル
濃度（ＩＣ50）を求め、その結果を表１に示す。
濃度（ＩＣ50）を求め、その結果を表１に示す。
【表１】
表１の結果より、本発明に係る化合物は優れたレニン活
性阻害作用を有することが確認された。 （急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った。本発明の化合物
（実施例１）のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
性阻害作用を有することが確認された。 （急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った。本発明の化合物
（実施例１）のＬＤ50は２０００ｍｇ／ｋｇ以上であ
り、高い安全性が確認された。
【００２６】
【発明の効果】以上述べたように、本発明に係る新規な
ナフチルメチルアミン誘導体は優れたレニン阻害作用を
有するので、高血圧症の治療に有効である。
ナフチルメチルアミン誘導体は優れたレニン阻害作用を
有するので、高血圧症の治療に有効である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年５月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
【化１】
（式中Ｒ1は下記に示す化２、化３、化４または化５
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
アルキルアミノ基であり、Ｒ2は水素、炭素数１から７
の分枝状又は環状構造を有してもよいアルキル基または
４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ3は、下記に示す
化６または化７
アルキルアミノ基であり、Ｒ2は水素、炭素数１から７
の分枝状又は環状構造を有してもよいアルキル基または
４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ3は、下記に示す
化６または化７
【化６】
【化７】
である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体又は
その薬学的に許容可能な塩。
その薬学的に許容可能な塩。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＥＤ 7252−4Ｃ
Ｃ０７Ｄ 233/64 １０６ 7252−4Ｃ
295/18 Ｚ 6701−4Ｃ
317/32 7729−4Ｃ
Ｃ１２Ｎ 9/99 7823−4Ｂ
Claims (2)
- 【請求項１】 下記に示す化１ 【化１】 （式中Ｒ1は下記に示す化２、化３、化４または化５ 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 で示されるモルホリニル基及びジまたはトリヒドロキシ
アルキルアミノ基であり、 Ｒ2は水素，炭素数１から７
の分枝状又は環状構造を有してもよいアルキル基または
４−イミダゾリルメチル基であり、Ｒ3は、下記に示す化
６または化７ 【化６】 【化７】 である。）で示されるナフチルメチルアミン誘導体又は
その薬学的に許容可能な塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載のナフチルメチルアミン
誘導体又はその塩のうち少なくともいずれかを含有する
レニン阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3187487A JPH0532602A (ja) | 1991-07-26 | 1991-07-26 | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3187487A JPH0532602A (ja) | 1991-07-26 | 1991-07-26 | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532602A true JPH0532602A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=16206930
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3187487A Pending JPH0532602A (ja) | 1991-07-26 | 1991-07-26 | ナフチルメチルアミン誘導体及びこれを含有するレニン阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0532602A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0589445A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. | Renin Inhibiting N-(2-Amino-2-oxoethyl)Butanediamide Derivatives |
| JP2007512382A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドおよびレニン阻害剤としての使用 |
| JP2007512283A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
| US9546145B2 (en) | 2003-05-09 | 2017-01-17 | Toray Industries, Inc. | Combination therapy for the treatment of chronic renal failure with an angiotensin II receptor antagonist and beraprost |
-
1991
- 1991-07-26 JP JP3187487A patent/JPH0532602A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0589445A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-03-30 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. | Renin Inhibiting N-(2-Amino-2-oxoethyl)Butanediamide Derivatives |
| WO1994007846A1 (en) * | 1992-09-25 | 1994-04-14 | Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research Inc. | Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl)butanediamide derivatives |
| US9546145B2 (en) | 2003-05-09 | 2017-01-17 | Toray Industries, Inc. | Combination therapy for the treatment of chronic renal failure with an angiotensin II receptor antagonist and beraprost |
| US10149909B2 (en) | 2003-05-09 | 2018-12-11 | Toray Industries, Inc. | Fortifier |
| JP2007512283A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
| JP4884230B2 (ja) * | 2003-11-26 | 2012-02-29 | ノバルティス アーゲー | 有機化合物 |
| JP2007512382A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリール−アルカン酸アミドおよびレニン阻害剤としての使用 |
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