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JPH05310707A - 窒素含有複素環化合物 - Google Patents

窒素含有複素環化合物

Info

Publication number
JPH05310707A
JPH05310707A JP4262255A JP26225592A JPH05310707A JP H05310707 A JPH05310707 A JP H05310707A JP 4262255 A JP4262255 A JP 4262255A JP 26225592 A JP26225592 A JP 26225592A JP H05310707 A JPH05310707 A JP H05310707A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
cis
compound
acid
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4262255A
Other languages
English (en)
Inventor
Anil K Saksena
アニル・クマー・サクセナ
Alan B Cooper
アラン・ブルース・クーパー
Henry Guzik
ヘンリー・グツィック
Viyoor M Girijavallabhan
ビョア・モーピル・ギリジャバラバン
Ashit K Ganguly
アシト・クマー・ギャングリー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Schering Plough Corp
Original Assignee
Schering Corp
Schering Plough Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp, Schering Plough Corp filed Critical Schering Corp
Publication of JPH05310707A publication Critical patent/JPH05310707A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 以下の構造式で表わされる化合物またはラセ
ミ体若しく光学活性体としてのその立体化学的異性体。 （式中、Ｄは特定の置換基） 【効果】 抗真菌、抗アレルギー、および／または免疫
変調活性を有する化合物、その医薬組成物の製造のため
に用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、窒素含有複素環化合物
に関する。より詳しくは、抗真菌、抗アレルギー、およ
び／または免疫変調活性を示す２，４，４−トリおよび
２，２，４，４−テトラ置換−１，３−ジオキサン類、
その医薬組成物を製造するのに用いることができる窒素
含有複素環化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｕ．Ｓ．特許第３，５７５，９９９、
３，９３６，４７０、４，１４４，４３６および４，２
２３，０３６号は、２位で、イミダゾール−１−イルメ
チルまたはトリアゾール−１−イルメチルおよびフェニ
ルまたは置換フェニルならびに４位で水素および置換フ
ェノキシメチルによって二置換された１，３−ジオキソ
ラン類を開示する。
【０００３】特開昭５８−１２８，３８３号（１９８３
年６月３０日公開）は、４位でトリアゾール−１−イル
メチルおよびクロロ置換フェニルによって置換された
１，３−ジオキソラン類を開示している。トリアゾール
化合物は、農業や園芸の分野で除草剤、植物生長制御剤
および殺菌剤として有用である。
【０００４】本発明の化合物を開示している文献はな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明は、以下の構造式で表わされる化合物
またはラセミ体若しくは光学活性体としてのその立体化
学的異性体を提供する。
【０００６】 ｛式中、Ｄは であり；Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
り；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素または低級ア
ルキルであり；Ｒ2は水素であり；そしてＬＧはハライ
ド、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは４−メ
チルフェニルスルホニルオキシである｝上記式で表わさ
れる化合物のうち、特に好適なものは、以下の通りであ
る。
【０００７】次式IIで表わされる化合物： （式中、Ａｒ，Ｙ，Ｒ1，Ｒ2，ＬＧは上記定義した通り
である）次式XXで表わされる化合物： （式中、Ａｒ，Ｙ，Ｒ1，Ｒ2は上記で定義した通りであ
る）次式Ｖで表わされる化合物： （式中、Ａｒは上記で定義した通りである）これら本願
発明化合物は、式Ｉによって表わされる化合物、ラセミ
若しくは光学活性型であるその立体化学的異性体および
その薬学的に受容される塩を製造するのに用いることが
できる。
【０００８】 ［式中、Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
り；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｑは −Ｗ−ＣＨ2Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2Ｘまたは−Ｗ−ＣＨ（Ｒ3）
−（ＣＨ2）−ＣＯ2Ｒ4であり；Ｗは−ＮＲ5−、−Ｏ−
または−Ｓ−であり；ＸはＮＯ2、ＮＲ6Ｒ7またはＣＯ
Ｒ8であり；Ｒ1およびＲ4は、それぞれ独立に水素また
は低級アルキルであり；Ｒ2およびＲ3は水素であり；Ｒ
5は水素であり；Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立に（Ｃ2
−Ｃ8）アルカノイルであるか、またはＲ6とＲ7はＮＲ6
Ｒ7中の窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）nか
ら選ばれた１〜４のヘテロ原子を含む非置換または置換
の５または６員の複素環を形成し、該複素環置換基は
（Ｃ2−Ｃ6）アルカノイル、または１以上のハロ、（Ｃ
2−Ｃ6）アルカノイル、低級アルキル若しくは２−低級
アルキル−３−オキソ−１，２，４−トリアゾール−４
−イルで置換されたフェニルであり；Ｒ8は低級アルキ
ルであり；ｎは０−２の整数である］式IIで表わされる
本発明化合物は、式Ｉで表わされる化合物製造のための
中間体である。
【０００９】式Ｉの化合物は薬学的に受容される担体ま
たは希釈剤と共に薬学的組成物を製造することができ
る。
【００１０】本発明の化合物はまた高増殖性皮膚病、抗
炎症、抗真菌、抗アレルギーおよび／または免疫変調用
の薬学的組成物製造のための式Ｉの化合物の製造に用い
ることができる。
【００１１】さらに式Ｉの化合物は、薬学的に受容され
る担体と組合せられる。
【００１２】式Ｉの化合物は、以下の工程によって製造
される： （ａ） 非プロトン性溶媒中で式 の化合物と陰イオン を反応させる； （ｂ） 式 の化合物と式 （式中、Ｒはアルキルである）の化合物とを反応させ
る；または （ｃ） 式 の化合物と式Ｍ−ＬＧ（式中、Ｍは である）の化合物を反応する。
【００１３】有効量の式Ｉを投与することにより、真菌
感染、抗増殖性皮膚病、炎症、アレルギー反応、自己免
疫反応並びに自己免疫疾患および／または免疫学的疾患
の治療法および／または予防法が提供される。
【００１４】好適な化合物を以下に列記する：（±）シ
ス−１−アセチル−４−［４−［［４−（４−クロロフ
ェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メ
トキシ］フェニル］ピペラジン；（±）トランス−１−
アセチル−４−［４−［［４−（４−クロロフェニル）
−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメ
チル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］
フェニル］ピペラジン；（±）シス−４−［４−［４−
［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニ
ル］１−ピペラジニル］フェニル］−２，４−ジヒドロ
−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−オン；（±）シス−１−［４−［［４
−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］−４−
（１−メチルエチル）−ピペラジン；メチル（±）シス
−６−［［［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチ
ル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メチル］チ
オ］ヘキサノエート；（±）シス−６−［［［４−
（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−２−イル］メチル］チオ］ヘキサン酸；
（±）シス−１−アセチル−４−［４−［［４−（２，
４−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
メトキシ］フェニル］ピペラジン；（±）シス−１−ア
セチル−４−［４−［［４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］メト
キシ］フェニル］ピペラジン；（±）トランス−１−ア
セチル−４−［４−［［４−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニ
ル］ピペラジン；および（±）シス−１−アセチル−４
−［４−［［４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル］メトキシ］フェニ
ル］ピペラジン。
【００１５】本明細書中で用いる場合、用語“ハロゲ
ン”は、臭素、塩素またはフッ素を意味し、塩素および
フッ素が好適であり、フッ素が最も好適である。
【００１６】用語“低級アルキル”は直鎖または枝分れ
鎖の炭素原子１〜６の炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−および
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−およびｔｅ
ｒｔ−ヘキシルを言う。
【００１７】用語“ペルハロ低級アルキル”はハロゲン
のみで置換されている“低級アルキル”基、例えば−Ｃ
Ｃｌ2−ＣＦ3、−ＣＦ2−Ｃｌ3および−ＣＦ2−ＣＦ3ま
たは−ＣＦ3のようなペルハロ基を言い、トリフルオロ
メチルが好適である。
【００１８】用語“（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル”は、２
〜８個の炭素原子を有する直線状または分枝鎖状のアル
カノイル基を言い、例えばアセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、２−メチルプロパノイル、３−メチルプロパ
ノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイル、３−メ
チルブタノイル、４−メチルブタノイル、ヘキサノイ
ル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペンタノイ
ル、４−メチルペンタノイル、５−メチルペンタノイ
ル、ヘプタノイル、３−メチルヘプタノイル、オクタノ
イル、２−エチルヘキサノイルなどである。アセチルが
好適である。
【００１９】用語“低級アルコキシ”は、２価の酸素−
Ｏ−にアルキル部分が１価で結合しているのを意味し、
メトキシ、エトキシ、ｎ−およびイソ−プロポキシ、ｎ
−、ｓｅｃ−、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００２０】用語“２−低級アルキル−３−オキソ−
１，２，４−トリアゾール−４−イル”は式 （式中、“低級アルキル”は上記定義のとおりである）
によって表わされる部分を意味する。
【００２１】用語“複素環基”は、少なくとも１個の炭
素ならびにＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯおよびＳＯ2から選ばれた
１〜４個のヘテロ原子を含む５または６員環を言う。好
適な複素環基には、モルホリノ、トリモルホリノ、４−
オキソチオモルホリノ、４，４−ジオキソチオモルホリ
ノ、ピペラジノ、ピロリジノ、ピロリジノ、イミダゾリ
ル、１，２，４−トリアゾール、フラニル、チエニル、
チアジアゾリル類が含まれ、１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル、チオモルホリノおよびピリジル類が特に好適であ
る。複素環基は炭素原子を介して接続することができ、
例えば、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、Ｎ−メチル
モルホリン−２−イルである。または窒素原子を介して
も接続することができ、例えば、ピペリジン−１−イル
（通常ピペリジノと呼ばれる）、モルホリン−４−イル
（通常モルホリノと呼ばれる）、Ｎ−メチルピペラジン
−４−イル（通常Ｎ−メチルピペラジノと呼ばれる）、
１Ｈ−１−イミダゾール−１−イルおよび４Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−４−イルである。１Ｈ−１−イ
ミダゾール−１−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−４−イルおよびピペラジノは好適な複素環基であ
る。
【００２２】置換複素環基は、特にＮ−メチルモルホリ
ン−４−イル、Ｎ−エチルピペラジノ、Ｎ−（１−メチ
ルエチル）ピペラジノなどのＮ−低級アルキル複素環
基、２−メチルピロリジノ、４−メチルピペリジノ、５
−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−５−イルおよび２−メチルピリジルなどの
低級アルキル複素環；２−アセチルチオフェニル、２−
アセチルピロリジノなどの（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル複
素環；２−ハロ−３−チエニル、２，５−ジハロ−３−
チエニルおよび５−ハロ−２−チエニルなどのハロ複素
環；Ｎ−アセチルピペラジノおよび４−アセチルピペラ
ジノなどのＮ−（Ｃ2〜Ｃ8）アルカノイル複素環を含
み；そしてアリール置換複素環は、Ｎ−フェニルピペラ
ジノ、Ｎ−（４−クロロフェニル）ピペラジノ、２−
（４−トリフルオロメチル−フェニル）ピペラジノ、Ｎ
−（ｐ−トルイル）ピペラジノ、Ｎ−（４−メトキシフ
ェニル）ピペラジノなどの本明細書中で定義されている
とおりの置換フェニルまたはフェニルによって置換され
ている複素環を含む。ピペラジノは好適な置換複素環基
である。
【００２３】本明細書中で使用される場合、用語“脱離
基”（ＬＧ）は、式Ｉで表わされる化合物を形成すると
きの有機合成技術における当業者によく知られた慣用技
術で容易に除去しうる脱離基を意味する。好適な脱離基
には、ハライド、特に臭素が含まれ、ヨウ素、トリフル
オロメチルスルホニルオキシ、および４−メチルフェニ
ルスルホニルオキシが含まれる。
【００２４】式Ｉによって表わされる化合物は、２種の
異性体、シスおよびトランスで存在しうる。式Ｉおよび
IIに関して、“シス”は、ＡｒおよびＲ1が１，３−ジ
オキソラン部分によって規定される平面の同じ側にある
こを意味する。例えば、１−［４−［［４−（２，４−
ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
２−イル］メトキシ］フェニル］−４−（１−メチルエ
チル）ピペラジンは、下記式によって示されるようなシ
ス−２，４およびトランス−２，４の形で存在する： “シス−２，４”と記載した式において、水素と２，４
−ジフルオロフェニル基は共に式の（下）平面または面
の同じ側に位置している。“トランス−２，４”式で
は、それらの基は、式の反対側に位置している。それら
の異性体はそれぞれ光学異性体、例えば、当分野におい
て習熟した者には周知の慣用的手段によってラセミ混合
物［（±）−シス−２，４］の分割によってそれぞれ得
ることができる（＋）−シス−２，４および（−）−シ
ス−２，４であるので、いずれの異性体も本発明の範囲
内である。式IIの本願発明化合物も分割することができ
る。即ち、それらはそれぞれ光学異性体としてあるいは
その混合物として存在する。式Ｉによって表わされる化
合物は、ヒトおよび動物の病原体｛例えば以下に列記す
る：アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、カン
ジタ（Ｃａｎｄｉｄａ）、表皮菌（Ｆｐｉｄｅｍｏｐｈ
ｙｔｏｎ）、ゲオトリクム（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ）、
モノスポリウム（Ｍｏｎｏｓｐｏｒｉｕｍ）、ロドトル
ア（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ）、サッカロミセス（Ｓａ
ｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）、トルロプシス（Ｔｏｒｕｌ
ｏｐｓｉｓ）および白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏ
ｎ）｝に対して慣用の抗菌スクリーニングテストにおい
て、広域スペクトルを有する抗菌活性を示す。
【００２５】式Ｉの化合物は、動物のｉｎ ｖｉｖｏテ
ストで、市販のケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏ
ｌｅ）の抗菌活性と同等の局所および経口抗菌性を示
す。
【００２６】好適な薬学的に受容される塩は、例えば、
ＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ2ＳＯ4若しくはＨ3ＰＯ4のような鉱
酸または酢酸、プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳
酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ク
エン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸などの有機酸
のほぼ理論量を本発明化合物に添加することによって形
成される非毒性酸付加塩である。
【００２７】式Ｉの化合物を活性成分として含む医薬組
成物は、経口、非経口、局所または膣投与で用いうる。
これらは、式Ｉの化合物または等量の薬学的に受容され
るその塩と適当な不活性な薬学的に受容される担体また
は希釈剤との組合せによって調製される。
【００２８】好適な組成物の例は、錠剤、カプセル剤、
丸剤、散剤、カシェ剤、顆粒剤、液剤、坐剤、懸濁剤ま
たは乳剤などの経口投与用の固体または液体組成物を含
む。散剤および錠剤は、活性成分を好ましくは５または
１０から約７０％を含む。好適な固体担体は、例えば炭
酸マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムであろ
う。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投
与に適する固体投与剤型として使用されうる。これら
は、また使用直前に無菌水、生理的食塩水または他の無
菌的に注入可能な媒体に溶解しうる無菌固体組成物の形
に製造することができる。
【００２９】局所用剤型は当分野で周知の方法によって
製造することができ、そして種々の成分、賦形剤および
添加剤を含んでよい。局所使用用の剤型は、軟膏、クリ
ーム、ローション、散剤、エアゾール剤、ペッサリーお
よびスプレーを含む。これらのうち、軟膏、ローション
およびクリームは、水、油、脂肪、ろう、ポリエステ
ル、アルコールまたはポリオールと着香剤、乳化剤およ
び保存剤などの他の成分を含むことができる。
【００３０】坐剤を調製するためには、低融点ろう、た
とえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物をまず
溶融し、これに有効成分をたとえば撹拌により均一に分
散する。
【００３１】液状製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含
まれる。一例としては非経口注射用の水溶液または水−
プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【００３２】使用直前に経口または非経口投与用の液状
製剤に変えることを意図した固形製剤も包含される。こ
の種の液状剤形には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれ
る。エアゾールまたは非エアゾールスプレーは、溶液ま
たは適当な溶媒、例えばエアゾール用にはジフルオロジ
クロロメタン、中の懸濁液を用いて製造することができ
る。
【００３３】静脈内、筋肉内または皮下に注射される非
経口剤型は通常無菌溶液の形であり、そして溶液を等張
にするために塩類またはグルコースを含むことができ
る。
【００３４】Ａ．抗菌 式Ｉの化合物（通常は約０．５〜約２０重量％の範囲の
濃度であり、好ましくは約１〜約１０重量％である）
と、非毒性の薬学的に受容される局所用担体から成る薬
剤配合物の剤型のヒト用抗菌性局所用剤型を、１日数
回、罹患した皮膚が改善されるまで適用する。
【００３５】一般に、抗菌的用途のためのヒトに対する
経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜
約５０ｍｇの範囲で１回または複数回投与であり、１日
当たり、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約２０ｍｇが好適
である。
【００３６】一般に、抗菌的用途のためのヒトに対する
非経口投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．５
ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲で１回または複数回投与であ
り、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇが好適であ
る。
【００３７】Ｂ．抗アレルギーおよび抗炎症 式Ｉの化合物は、宿主、例えばヒトのような温血動物の
アレルギー反応および／または炎症の治療または予防に
おいても有用である。
【００３８】アレルギー反応および／または炎症を治療
または予防するのに有用な医薬組成物は、抗菌用医薬組
成物に関連して上記に記載したものと類似している。
【００３９】式Ｉの化合物は、有効な非アドレナリン作
動性、非−抗コリン作動性、抗−アナフィラキシー剤で
ある。該化合物は、抗アレルギーまたは抗炎症有効量の
式Ｉの化合物をアレルギー反応の処置のための慣用的投
与方法によって投与され得る。
【００４０】一般に、抗アレルギーおよび／または抗炎
症用途のためのヒトへの経口投与は、１回または複数回
投与において、１日当たり体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ
〜約５００ｍｇの範囲でなされる。好ましくは、全投与
量は、１日２〜４回に分けて投与される。
【００４１】一般に、抗アレルギーおよび／または抗炎
症用途のために非経口的に例えば静脈内への投与は、１
回または複数回投与において、１日当たり体重１ｋｇ当
たり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【００４２】式Ｉの化合物は吸入法（エアゾールまたは
噴霧器）によって投与しうる。一般に、抗アレルギー用
途のためのヒトに対する吸入投与量は、１回の吸入当た
り約０．１〜５ｍｇの範囲であり、４時間ごとに１〜４
回噴霧されるだろう。
【００４３】Ｃ．高増殖性皮膚疾患 高増殖性皮膚疾患、例えば乾癬治療のために投与する場
合、式Ｉの化合物は局所、経口、直腸または非経口で投
与することができる。局所的に投与する場合、化合物の
投与量は、処置される皮膚面積、罹患皮膚に適用される
活性成分の濃度により広く変化する。経口投与する場
合、式Ｉの化合物は、毎日約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ
（体重）、好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）
の範囲での投与量で、高増殖性皮膚疾患の治療に有効で
ある。該化合物は１回または複数回投与で投与すること
ができる。直腸投与の場合、式Ｉの化合物は約０．１ｍ
ｇ〜約１０００ｍｇの範囲で投与することができる。非
経口投与の場合、式Ｉの化合物は、毎日０．０１〜１０
ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量で、高増殖性皮膚疾
患の治療に有効であり、１回または複数回で投与するこ
とができる。
【００４４】構造式Ｉを有する化合物は細胞増殖の速さ
が速いことおよび／または異常細胞増殖を特徴とする皮
膚病、例えば乾癬の治療およびコントロールに有効であ
るので、式Iの化合物を活性成分として含む、皮膚への
局所適用用製剤が調製され得る。
【００４５】高増殖性皮膚疾患の好適な治療法において
は、式Ｉの化合物（通常約０．０１〜約１０％、好まし
くは約１〜約５％の濃度範囲）及び非毒性の薬学的に受
容される局所用担体から成る薬剤配合物を１日数回罹患
した皮膚が改善されるまで適用する。次いで局所適用を
より低頻度（例えば１日１回）で継続し、疾患が重篤な
状態に戻るのを防止するために有糸分裂をコントロール
する。
【００４６】Ｄ．免疫調節 式Ｉで表わされる化合物は、以下に詳述する慣用的スク
リーニングテストにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏで免疫調節
活性も示す。
【００４７】式Ｉの化合物は、Ｔ細胞およびＢ細胞の増
殖抑制によって示されるように免疫抑制に有用であり、
そして宿主、例えばヒトのような温血哺乳動物における
骨髄拒否反応、器官移植拒否反応および皮膚移植拒否反
応を含む自己免疫疾患並びに反応および他の免疫疾患の
治療に有用である。
【００４８】ヒトにおける自己免疫疾患および反応の治
療に有用な医薬組成物は、式Ｉの化合物の抗菌医薬組成
物に関する上記組成物に類似する。
【００４９】式Ｉの化合物は、免疫調節に有効量の式Ｉ
の化合物を慣用的方法で用いることにより、自己免疫疾
患、反応および他の免疫疾患の治療のために慣用的投与
方法で投与しうる。
【００５０】式Ｉの化合物（通常約０．１〜約５重量
％、好ましくは約１〜約３重量％の濃度範囲）および非
毒性の薬学的に受容される局所用担体から成る薬剤配合
物の形で免疫調節用途のためのヒトへの局所投与は、１
日数回罹患した皮膚に、状態が改善されるまで行う。
【００５１】一般に、免疫調節用途でのヒトへの経口投
与は、約１〜３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約
５０ｍｇ／ｋｇ（体重）を１日１回または数回である。
【００５２】一般に、免疫調節用途でのヒトへの非経口
投与は、約２５〜３００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましく
は約５０〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で１日１回または
数回である。
【００５３】式Ｉの化合物またはその薬学的に受容され
る塩の実際に好適な投与量は、調製された個々の組成
物、投与方法および特定の部位、宿主、治療すべきアレ
ルギー反応または疾患により変化する。医薬品の効力を
変える諸要因（例えば年齢、体重、性別、食事、投与時
間、排泄速度、宿主の状態、医薬品の組合せ、感受性反
応およびアレルギーおよび／または炎症反応の症状また
は疾患の程度）を加療する医師が考慮すべきである。化
合物は、記載された投与量の範囲で投与された場合、非
毒性である。投与は最大耐性量（ｍａｘｉｍｕｍ ｔｏ
ｌｅｒａｂｌｅｄｏｓｅ）内で継続的にまたは周期的に
行なうことができる。与えられた条件に対する最適な投
与経路は、慣用的な投与法決定試験を用いて治療にあた
る医師によって容易に確かめることができる。
【００５４】多くの場合、式Ｉの化合物の投与の結果と
して、乾癬患者の症状の緩解が期待されうる。このよう
に、例えば乾癬に罹患した患者は、スケーリング（ｓｃ
ａｌｉｎｇ）、紅斑、その斑点の大きさ、かゆみおよび
乾癬に伴う他の症状の減少を期待することができる。そ
れぞれの乾癬患者を首尾よく治療するのに要する薬物の
投与量および投与期間は変化しうるが、医薬分野で習熟
した者は、これらの変化を理解し、従って一連の治療を
調整することができるだろう。
【００５５】式Ｉの化合物の抗−アレルギー特性は、抗
原チャレンジ後の感作モルモット肺フラグメントからの
メディエイタＳＲＳ−Ａ（アナフィラキシーの遅延反応
物質）の放出制御を測定することによって評価する。用
いられる試験法を以下に記載する。
【００５６】感作モルモットの肺からのＳＲＳ−Ａ放出
測定 （ａ）動物の感作 ＳＲＳ−Ａおよびヒスタミンの放出は能動的に感作され
たモルモットの肺で研究された。雄ハーレー（Ｈａｒｌ
ｅｒ）モルモット［２５０〜３００ｇ、チャールズ リ
バー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）またはダッチラン
ド農場（Ｄｕｔｃｈｌａｎｄ Ｆａｒｍｓ）から入手］
は、１日目に食塩水１ｍｌ中の卵アルブミン５ｍｇを腹
腔内におよび５ｍｇを皮下注射し、４日目に卵アルブミ
ン５ｍｇを腹腔内に注射することにより感作した。感作
動物は３〜週間後に使用した。
【００５７】（ｂ）ＳＲＳ−Ａの放出 感作モルモットは強打して殺し、頭部と肺を除去し、目
に見える結合組織、気管および太い血管を掃除した。個
々の動物の肺をマクイルヴァイン チョッパー（ＭｃＩ
ｌｗａｉｎ ｃｈｏｐｐｅｒ）で約１ｍｍ厚フラグメン
トにスライスし、次いで酸化タイロード （Ｔｙｒｏｄ
ｅ）緩衝液で洗浄した。重さを測定した肺のアリコート
（湿重量約４００ｍｇ）を新鮮なタイロード溶液２ｍｌ
を含むバイアルに移し、試験化合物の存在下、非存在下
で３７℃、１２分間インキュベートし、卵アルブミン２
０μｇ／ｍｌ（最終濃度）で組織をチャレンジした。更
に１５分インキュベーションした後、バイアルを４℃に
冷却し、澄明な上清媒体１．５ｍｌを移し、冷１００％
エタノール６ｍｌと混合した。この混合物を徹底的に撹
拌し、−１５℃に３０分間保ち、タンパク質を沈澱させ
た。検体を２℃で１０００×ｇ、１５分間遠心分離し、
澄明な上清液をポリエチレンチューブに移し、Ｎ2気流
下５０℃で乾燥した。バイオアッセイまたはラジオイム
ノアッセイによってＳＲＳ−Ａをアッセイするまで検定
を−７０℃で保存した。
【００５８】上記の試験技術を用いて測定すると、式Ｉ
の化合物は感作モルモット肺フラグメントからのＳＲＳ
−Ａの放出を抑制した。
【００５９】式Ｉの化合物は、５−リポキシゲナーゼお
よびシクロオキシゲナーゼ活性も抑制する。この抑制活
性は、抗アレルギーおよび抗炎症活性と関連する。ここ
で、ＰＧＤおよび５−ＨＥＴＥは、アラキドン酸代謝経
路におけるシクロオキシゲナーゼおよび５−リポキシゲ
ナーゼのマーカーである。これら二つの化合物が阻害さ
れるということは、該代謝経路がブロックされていると
いうことを意味する。この代謝経路がブロックされると
いうことは、アレルギー応答がブロックされるというこ
とを意味する。このように式Ｉの化合物はアレルギー、
アレルギー性慢性閉塞性肺疾患、炎症、関節炎、滑液包
炎、腱炎、通風および他の炎症状態の治療に有用であ
る。式Ｉの化合物の５−リポキシゲナーゼ抑制活性は、
下記の方法によって例示される：ＭＣ−９肥満細胞による５−リポキシゲナーゼおよびシ
クロオキシゲナーゼ活性 ＩＬ−３−依存マウス肥満細胞クローンであるＭＣ−９
を、シクロゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ活性に対す
る式Ｉの化合物の効果を試験するのに用いた。ＭＣ−９
細胞株は、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）およ
び２〜５％コンコナバリン−Ａ（ｃｏｎｃｏｎａｖａｌ
ｉｎ−Ａ）調整上清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉ
ｂｃｏ）で懸濁培養（０．４〜１．２×１０6ｃｅｌｌ
／ｍｌ）で生育した［Ｍｕｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，ｐｐ４０５〜４３０（１９
８５）］。細胞を採取し、遠心分離によって２回洗浄
し、Ｃａ++−不含有ＨＥＰＥＳ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥ
ＰＥＳ，１２５ｍＭ ＮａＣｌ，２．５ｍＭ ＫＣｌ，
０．７ｍＭ ＭｇＣｌ2，０．５ｍＭ ＥＧＴＡおよび
１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４）中に再懸濁した。
【００６０】ＭＣ−９細胞（７．５×１０6ｃｅｌｌ／
ｍｌで０．３９ｍｌ）を試験化合物（１μｌ）と共にま
たはなしでＤＭＳＯビヒクルと４分間プレインキュベー
ションし、次いで水：エタノール（９：１）１０μｌ中
に加えられた最終濃度９μＭ、［14Ｃ］アラキドン酸
（Ａｍｅｒｓｈａｍ，５９Ｃｉ／ｍｏｌｅ）および最終
濃度１μＭ，Ａ２３１８７（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）と
一緒に５分間インキュベートした。メタノール（０．４
ｍｌ）を加えて反応を停止し、細胞破片を遠心分離によ
って除去した。インキュベーションのアリコート（２５
０μｌ）を、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｃ１８，１
０μ８×１００ｍｍμ−ボンダパックラジアル圧縮カラ
ム（μ−Ｂｏｎｄａｐａｋｒａｄｉａｌ ｃｏｍｐｒｅ
ｓｓｉｏｎｃｏｌｕｍｎ）およびＣ１８“ガード パッ
ク”（“Ｇｕａｒｄ Ｐａｋ”）で調整したウォーター
ズ２ポンプＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒ ｔｗｏ ｐ
ｕｍｐ ＨＰＬＣ ｓｙｓｔｅｍ）を通した。カラムを
最初に、水酸化アンモニウムでｐＨ６．０１に調整した
１ｍＭ ＥＤＴＡを含む水：メタノール：酢酸（６７：
３３：０．０８）を用い、３ｍｌ／分で溶出した（ポン
プＡ）。４分で、９分で１００％メタノールに到達する
ように直線グラジェントを確立した。１３分〜１４分の
間でメタノールを最初の溶出溶媒に交換し、そして１９
分までカラムを次の検体で再平衡化した。溶離液の放射
性生成物の量をヒューレット・パッカード・ラボラトリ
ー・オートメーションシステム（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａ
ｃｋａｒｄ Ｌａｂ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔ
ｅｍ）と連結した連続流放射能モニター（モデルＲＯＭ
ＯＮＡ−Ｄ）で分析した。これらは、４分で溶出された
プロスタグランジンＤ2（ＰＧＤ2）と１１分で溶出され
た５−ヒドロキシエイコサテトラエノン酸（５−ｈｙｄ
ｒｏｘｙｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉ
ｄ；５−ＨＥＴＥ）を含んでいた（Ｍｕｓｃｈ，ら（１
９８５）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ２９，４０５
−４３０）。
【００６１】試験化合物を含むおよび含まない結果は、
式Ｉの化合物のＰＧＤ2とＨＥＴＥ産生の抑制％を計算
するのに使用した。これらの結果を表１に示した。
【００６２】
【表１】 式Ｉの化合物は、哺乳動物、例えばヒトにおける高増殖
性皮膚疾患、例えば乾癬の治療にも有用であり、これ
は、上記の５−リポキシゲナーゼ抑制活性または下記の
アラキドン酸マウス耳試験（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ
Ａｃｉｄ Ｍｏｕｓｅ Ｅａｒ Ｔｅｓｔ）により証明
される。
【００６３】アラキドン酸マウス耳試験 物質および方法 チャールス・リバー系雌、ＣＤ，（ＳＤ）ＢＲマウス
（６週令）を１群８匹ずつケージに入れ、使用前に１〜
３週間順応させる。
【００６４】アラキドン酸（ＡＡ）は試薬級アセトン溶
解し（２ｍｇ／０．０１ｍｌ）、使用に先立って最高１
週間−２０℃で貯蔵する。一方の耳の両面にＡＡ１０ｍ
ｌ（全量４ｇ）を塗って炎症反応を誘発させる。
【００６５】試験薬物はオパス（Ｏｐａｓ）らのＦｅ
ｄ．Ｐｒｏｃ．４３，アブストラクト２９８３，ｐ．１
９２７（１９８４）およびヤング（Ｙｏｕｎｇ）らの
Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８２，ｐ．３６
７〜３７１（１９８４）によって選ばれた用量と同じ用
量で試験級アセトンまたは水性エタノール（アセトンに
不溶性であるときのみ）に溶解する。これらの用量は最
大応答を確保し且つ水性エタノールビヒクル中の薬物の
場合に起こりうる局所吸収の差をなくすように使用され
る。試験薬物はＡＡによるチャレンジの３０分前に塗布
する。
【００６６】炎症の程度は、増加した耳の重量の関数と
して測定する。ＡＡチャレンジの１時間後６ｍｍパンチ
生検材料を採取し、四捨五入して０．１ｍｇの単位まで
重さを量る。平均±標準誤差およびすべての可能な比較
はダンカンの多重範囲統計学（Ｄｕｎｃａｎ’ｓ Ｍｕ
ｌｔｉｐｌｅ Ｒａｎｇｅ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃ）に従
って行われる。
【００６７】式Ｉの化合物の免疫調節活性は、以下の試
験におけるＴ細胞およびＢ細胞増殖の抑制によって証明
される。
【００６８】Ｔ−細胞及びＢ−細胞ミトゲン応答 脾細胞を６〜８週令Ｃ５７Ｂ１／６Ｊ雄マウスから得
た。１００万個の生存細胞を、コンカナバリンＡ（Ｃｏ
ｎ Ａ）１μｇ、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）０．
２５μｇまたはリポ多糖（ＬＰＳ）１．５μｇの存在下
マイクロテスト（ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ）IIプレートにお
いてトリプリケイトで３７℃で７２時間培養した。総量
は０．２ｍｌであった。インキュベーションの最後の１
６時間に、１μＣｉの3Ｈ−チミジン（比活性２．０Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌｅ）を加えた。細胞を収穫し、マッシュII
ハーベスター（ｍａｓｈ II ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）で
処理した。蒸留水中に医薬品１×１０-2の原液を調製
し、次いで媒体で適当な濃度に希釈した。初代培養に濃
度０．１〜１００μｇで医薬品を加えた。免疫調節活性
をＣｏｎＡおよびＰＨＡに対するＴ細胞増殖抑制率とＬ
ＰＳに対するＢ細胞増殖抑制率の測定によって評価し
た。６０％以上の抑制率を示す化合物は非常に免疫調節
活性を有すると判定した。下記構造式を有する化合物に
ついての結果を表２に示す。
【００６９】
【表２】表２ 式Ｉの化合物は、医学的に重要なカンジタ種（Ｃａｎｄ
ｉｄａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ロドトルア ルブラ（Ｒｈ
ｏｄａｔｏｒｕｌａ Ｒｕｂｒａ）、サッカロミセス
セレビシアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ Ｃｅｒｅ
ｖｉｓｉａｅ）、トルロプシス グラブラタ（Ｔｏｒｕ
ｌｏｐｓｉｓ Ｇｌａｂｒａｔａ）、Ｔ．メンタグロフ
ィテス（Ｔ．Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、紅色白
癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ Ｒｕｂｒｕｍ）、ミ
クロスポラム カニス（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ Ｃａ
ｎｉｓ）、ミクロスポラム ギプセウム（Ｍｉｃｒｏｓ
ｐｏｒｕｍ Ｇｙｐｓｅｕｍ）、有毛表皮糸状菌（Ｅｐ
ｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎＦｌｏｃｃｏｓｕｍ）、モノ
スポリウム アピオスペルマム（Ｍｏｎｏｓｐｏｒｉｕ
ｍ Ａｐｉｏｓｐｅｒｍｕｍ）およびゲオトリクム カ
ンジタ（Ｇｌｏｔｒｉｃｈｕｍ Ｃａｎｄｉｄｕｍ）の
ようなヒトおよび動物病原体に対する慣用的ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ抗菌性スクリーニングテストで広域にスペクトル
抗菌活性も示す。
【００７０】式Iの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏテストで
局所抗菌活性も示した。
【００７１】一般的合成方法 式Ｉおよび式IIによって表わされる化合物は、以下の方
法で例示される一連の反応を用いて合成しうる。
【００７２】方法１ 上記方法において列記した式において、Ａｒ，Ｙ，
Ｒ1，Ｒ2，ＬＧおよびＱは全く上記定義のとおりであ
る。
【００７３】化合物IIIは、ジメチルオキソスルホニウ
ム メチリド［“有機合成用試薬”（“Ｒｅａｇｅｎｔ
ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”）
（Ｆｅｉｓｅｒ ａｎｄ Ｆｅｉｓｅｒ），Ｖｏｌ．
１，ページ３１４〜３１６，Ｊ．ＷｉｌｅｙおよびＳｏ
ｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹ（１９６７）に記載されているよう
に製造し、使用］と反応させ、式IVのオキシランを製造
する。本明細書の参考例１を参照。式IIIの化合物は、
ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦという）のような非
プロトン性溶媒中で対応する市販のフェニルアシルハラ
イドと適当なアゾールアニオンとを反応することによっ
て容易に製造される。式IVのオキシランは水性鉱酸また
は水酸化アルカリ金属と反応させると、式Ｖの１，３−
プロパンジオールを製造する。式IIで表わされる本発明
化合物は、１，３−プロパンジオールを式VIのジアルキ
ルケタールまたはジアルキルアセタールと有機溶媒中酸
の存在下で反応することによって製造できる。特に好適
な酸はＨＣｌ，ＨＢｒ，Ｈ2ＳＯ4のような鉱酸およびｐ
−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸を含む。使用
しうる溶媒は、ベンゼンおよびトルエンのような芳香族
炭化水素（ＡｒＨ）、四塩化炭素、クロロホルムおよび
ジクロロエタンを含むハロゲン化炭化水素または芳香族
炭化水素と低級アルカノール類（ＲＯＨ）（例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノールまたはブタノー
ル）などの混合溶媒を含む。ディーン−スターク（Ｄｅ
ａｎ−Ｓｔａｒｋ）の使用などの還流温度とアルコール
の除去は反応を促進する。式VIに対応するアルデヒド類
やケトン類も、式Ｖで表わされる本発明化合物との反応
においてアセタール類やケタール類（VI）の代わりに使
用できる。シス−IIとトランス−IIの混合生成物は、例
えば合成有機化学者によく知られた慣用のクロマトグラ
フ法によって分離することができるか、 または−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＸのようなＱ-ア
ニオンによって表わされるアニオン［これらはＤＭＦの
ような非プロトン性溶媒中、対応する酸をアルカリ金属
ハライド（例えばＮａＨ）またはアルカリ土類金属（例
えばＣａＨ2）またはアルカリ金属アミド（例えばＮａ
ＮＨ2）との反応によって製造することができる］と反
応させることができる。
【００７４】 とシス−II／トランス−IIとの反応はＤＭＦまたはＤＭ
ＳＯのような非プロトン性溶媒中２０〜１００℃で行う
ことができる。シス−Ｉとトランス−Ｉの混合物はクロ
マトグラフィーのような標準的な分離技術を用いて分
離、単離ができるだろう。
【００７５】式Ｉの化合物はその構造中に少なくとも２
個の不斉炭素（即ち、ジオキソラン環の２−および４−
位にある）を有し、その結果、異なる立体化学的異性体
が存在しうる。
【００７６】Ｃ．Ａ．，７６，Ｉｎｄｅｘ Ｇｕｉｄｅ
Ｓｅｃｔｉｏｎ IV，ｐ．８５（１９７２）に記載さ
れている規則に従い、それぞれシス体およひトランス体
として表わされる、Ｉのジアステレオマーラセミ体が慣
用、方法により別々に得ることができる。従って、有利
に用いることができる適当な方法は、例えば、選択結晶
およびクロマトグラフィ分離（例えばカラムクロマトグ
ラフィー）を含む。
【００７７】立体化学的配置は本発明化合物である中間
体（II）において既に決定されているので、この段階ま
たはこれより早い段階でさえ、シス体とトランス体を分
離することも可能であり、そして次いでＩの対応する形
を、前記の方法でそれから調製することができる。この
ような中間体のシス体およびトランス体の分離は、化合
物（Ｉ）のシス体とトランス体の分離に関して上で記載
したような慣用方法によって行うことができる。
【００７８】シスおよびトランスジアステレオマーラセ
ミ体は、当分野で習熟した者に知られている方法の応用
により、その光学異性体、シス（＋）、シス（−）、ト
ランス（＋）、そしてトランス（−）に更に分解され
る。
【００７９】方法２および３は、式Ｖの１，３−プロパ
ンジオールの製造に有用な一連の反応を例示する。
【００８０】方法２ 市販の式VIIのスチレン化合物を過酸（ＲＣＯ3Ｈ）と処
理し、式VIIIのオキシランを製造する。メタクロロ過安
息香酸または過酢酸のような過酸は、クロロホルムまた
はメチレンクロリドのようなハロゲン溶媒中で使用され
る。オキシランVIIIを、アルカリ金属ジ（低級アルキ
ル）アミドのようなヒンダード塩基（ｈｉｎｄｅｒｅｄ
ｂａｓｅ）と処理し、式IXのアリールメチレンエタノ
ールを製造する。アルカリ金属ジ低級アルキルアミドの
ようなヒンダード塩基は、その場でｎ−ブチルリチウム
のような強塩基と対応するジ（低級アルキル）アミンと
の反応によって容易に製造できる。IXと過酸の反応は、
式Ｘの１−ヒドロキシメチル−１−アリールオキシラン
を製造する。
【００８１】ＤＭＦのような非プロトン性溶媒中で式Ｘ
のオキシランとアゾールアニオンとの処理は、式Ｖの
１，３−プロパンジオールを提供する。
【００８２】方法３は、市販のまたは習熟した合成有機
化学者によく知られた方法によって製造できる、式XIの
メチルアリールケトンから出発する、１，３−プロパン
ジオール（Ｖ）の代わりの合成法を提供する。
【００８３】方法３ アリールメチルケトン（XI）を、５０℃でトリメチルシ
リルシアニドおよびヨウ化亜鉛で処理し、式XIIの化合
物を製造し、酸加水分解を行い、式ＸIIIのエチルα−
アリール−α−メチルアセテートを製造した。ＸIIIと
過酸の反応は、アゾールアニオンと反応させると式ＸＶ
のエチルα−アリール−α−ヒドロキシプロパノエート
を製造するオキシランＸIVを提供する。エーテル中で例
えばＬｉＡｌＨ4でのＸＶの水素還元は、式Ｖの１，３
−プロパンジオールを提供する。以下の例は、本発明の
化合物の製造法を更に例示するためのものである。
【００８４】方法４ 方法４に記載したように、式（Ｉ）の化合物も、式（V
I）のジアルキルアセタール（Ｒはアルキルである）を
初めに上記定義のとおりのＱ-アニオンと処理し（ＸV
I）の型の化合物を製造する。（VIとＶの反応について
記載したような）有機溶媒中酸の存在下における１，３
−プロパンジオール（Ｖ）とＸVIの反応によるアセター
ル交換反応は、クロマトグラフィーによって分離できる
シス−（Ｉ）とトランス−（Ｉ）の混合物を提供する。
【００８５】方法５ 方法５は、シス−とトランス−異性体混合物として式
（ＸVIII）の１，３−ジオキソランを得るための（方法
４のように）１，３−プロパンジオール（Ｖ）を式（Ｘ
VII）のジアルキルアセタールと処理する別の方法を示
す。後でジメチルホルムアミド中ＮａＨによるアルコー
ル（ＸIX）の処理が行われるベンジル保護基の除去（例
えば水添分解）はアルコキシド（ＸＸ）を製造する。Ｘ
ＸとＭ−ＬＧ（ここで、Ｍは である）のような親電子試薬との反応は、シス−（Ｉ）
とトランス−（Ｉ）との混合物を導く。
【００８６】
【実施例】実施例１ Ａ．２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−プロパン
ジオールの製造 トルエン６５ｍｌと２０ｗ／ｗ％ ＮａＯＨ６５ｍｌ
中、６０℃でｐ−クロロフェンアシル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール（１０．３ｇ，４０ミリモル）の撹拌
溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８．８４
ｇ，４０ミリモル）とセトリミド（０．３９ｇ）を加え
た。そのようにして形成された混合物を６０℃で１．５
時間撹拌し続けた。トルエン層を分離し、水性層にＨ2
Ｏ ２０ｍｌを加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）１００
ｍｌで２回抽出した。トルエン層とＥｔＯＡｃ層を合わ
せ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。ア
セトン１００ｍｌ，濃Ｈ2ＳＯ4 ６ｍｌ、Ｈ2Ｏ ２０
ｍｌを加え、３時間還流した。減圧下、４５℃でアセト
ンを留去した。飽和炭酸水素ナトリウム２０ｍｌを加
え、ＥｔＯＡｃ １００ｍｌで２回抽出した。合わせた
ＥｔＯＡｃ層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、ＥｔＯＡｃを留去し、シロップを得た。シロップ
をフラッシュクロマトグラフィ条件下、溶離剤として５
％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用い、シリカゲル３００ｇで
クロマトグラフィーを行い、標題の生成物３．６３ｇを
得た。
【００８７】Ｂ．（±）シスおよびトランス−１−
［［２−（ブロモメチル）−４−（４−クロロフェニ
ル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］−１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール 乾燥トルエン１５０ｍｌ中 工程Ａの２−（４−クロロ
フェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−１，２−プロパンジオール（３ｇ，０．０
１２モル）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩
（２．５５ｇ，０．０１３モル）、ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（２．２５ｍｌ，０．０１５モ
ル）を加え、ディーンスターク トラップ（Ｄｅａｎ−
Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐ）を用いて還流した。５時間後、
室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加え、
飽和ＮａＨＣＯ3 １００ｍｌで洗浄した。ＭｇＳＯ4で
乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗生成物５．２ｇを得
た。溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、
シリカゲル２００ｇでジアステレオマー混合物をクロマ
トグラフィーし、標題化合物のシス−異性体１．５２ｇ
を得、続いてトランス−異性体２．４２ｇを得た。
【００８８】参考例１ （±）シスまたはトランス−１−アセチル−４［４−
［［４−（４−クロロフェニル）−４−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジ
オキソラン−２−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジ
ン ＤＭＦ ３０ｍｌ中５０％ＮａＨ分散液（０．３８ｇ，
８ミリモル）の懸濁液に、１−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−４−アセチルピペラジン（１．７６ｇ，８ミリモ
ル）を加えた。室温で１時間撹拌後、ＤＭＦ １０ｍｌ
中実施例１の生成物（２．４ｇ，６．７ミリモル）を滴
加した。１８時間撹拌後、飽和ブライン５０ｍｌを加
え、ＥｔＯＡｃ １００ｍｌで２回抽出した。合わせた
ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、６０℃減
圧下で溶媒を留去した。フラッシユクロマトグラフィー
条件で、溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用い
シリカゲル２００ｇで得られた油状物をクロマトグラフ
ィーし、標題化合物１．４５ｇを得た。標題化合物のシ
ス−異性体（極性の小さい方）の質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）４９８（Ｍ+＋１）；トランス−異性体（極性の大
きい方）の質量スペクトル（ＦＡＢ）４９８（Ｍ+＋
１）。
【００８９】実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−３−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオー
ルの製造 ａ） ２−（４−クロロフェニル）−２−メチルオキシ
ラン クロロホルム（３５０ｍｌ）中１−クロロ−４−メチル
エテニル）ベンゼン（１５．２ｇ）の撹拌、冷溶液（０
〜５℃）にｍ−クロロ過安息香酸（２１．６ｇ）を加え
た。すべての撹拌混合物の反応が終了するまで１時間反
応混合物を撹拌し、実質的に１生成物を得た。クロロホ
ルム溶液を水性ＮａＨＣＯ3で次いで水（１５０ｍｌ）
で洗浄して、生成したｍ−クロロ安息香酸を除去した。
クロロホルム溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、乾燥するま
で留去し、無色油状物を得た。真空中（１ｍｍ）で油状
物を蒸留し、６５〜７２℃での蒸留分画を収集し、標題
化合物（８．８ｇ）を得た。
【００９０】ｂ） ４−クロロ−β−メチレンベンゼン
エタノールの製造 乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中ジエチルアミン
（３．２ｇ）の冷溶液（５℃）に、ｎ−ブチルリチウム
（２９ｍｌ，ｎ−ヘキサン中１．５５Ｍ溶液）を加えた
（Ｎ2雰囲気下）。ｎ−ブチルリチウムの添加中、温度
を５〜１０℃に維持した。実施例２ａのエポキシド（５
ｇ）を乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の溶液とし
てシリンジで加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め、
次いで３時間還流した。０〜５℃に冷却後、水を注意深
く加え、エーテル層を分離し、１ＮＨＣｌ、水、および
水洗ＮａＨＣＯ3で洗浄した。エーテル層を乾燥し（Ｎ
ａＳＯ4）、真空中でエーテル層を留去し、無色油状物
（３．１ｇ）ｐを得た。油状をシリカゲルでクロマトグ
ラフィーし、標題化合物を得た。
【００９１】ｃ） ２−（４−クロロフェニル）オキシ
ランメタノールの製造 クロロホルム（５０ｍｌ）中、実施例２（ｂ）で製造し
た化合物（１．０５ｇ）の溶液に、クロロホルム中ｍ−
クロロ過安息香酸（１．２ｇ）の溶液を冷却しながら
（氷浴）加えた。クロロホルム溶液を４時間撹拌した。
クロロホルム溶液を（過剰の過酸を除去するために）水
性１０％ＮａＨＳＯ3で連続的に洗浄し、続いて、水性
ＮａＨＣＯ3そして最後に水で洗浄した。クロロホルム
溶液を乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中でクロロホルム
を除去し、無色油状物として標題化合物を得た（０．８
３ｇ）。さらに精製することなく標題化合物を次の反応
に使用した。
【００９２】ｄ） ２−（４−クロロフェニル）−３−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，
２−プロパンジオールの製造 乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中ＮａＨ（０．０９ｇ）の懸濁
液に、１，２，４−トリアゾール（０．２７ｇ）を加
え、そのようにして形成された混合物を１時間撹拌し
た。乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中、実施例２（ｃ）で製造
したエポキシアルコール（０．８ｇ）の溶液を加えた。
反応混合物を２1/2時間加熱した（浴温度７０〜７５
℃）。真空中で大部分のＤＭＦを除去し、残渣を水（６
０ｍｌ）とクロロホルム（１００ｍｌ）の間に分配し
た。クロロホルム層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4
で乾燥し、そして溶液を留去し、結晶質固体として標題
化合物を得た（０．７ｇ）。このジオール化合物は、全
ての点で、１−［［２−（４−クロロフェニル）−オキ
シラニル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
由来の生成物であると同定された。
【００９３】実施例３ ２−（２，４−ジクロロフェニル−３−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオールの製造 ａ） ２，４−ジクロロアセトフェノンシアノヒドリン
−０−トリメチルシリルエーテル ２，４−ジクロロアセトフェノン（４８．５ｇ）、トリ
メチルシリルシアニド（２５．２ｇ）およびヨウ化亜鉛
（０．０９ｇ）の混合物を５０℃で３時間加熱した。反
応混合物を室温で一晩放置した。標題化合物を油状物と
して単離し、さらに精製することなく次の反応に使用し
た。
【００９４】ｂ） ２，４−ジクロロ−α−メチレンベ
ンゼン酢酸エチルおよび２，４−ジクロロ−α−メチレ
ンベンゼンアセトアミド 実施例３（ａ）で製造したシアノヒドリン（７５ｇ）
を、４％ＳＯ3を含む濃Ｈ2ＳＯ4溶液（６０ｍｌ）およ
び銅粉２５０ｍｇに４０℃で滴加した。滴加中温度を８
０〜８５℃（氷浴）に維持した。全シアノヒドリンを加
えた後、温度を１００℃まで上げ、この温度で反応混合
物を３０分間加熱した。反応混合物を９０℃に冷却し、
注意深く水（２６ｍｌ）およびエタノール（６０ｍｌ）
で処理した。混合物を１００℃で１５時間加熱し、冷却
しそして氷冷水（２００ｍｌ）で希釈した。有機層を分
離し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、そしてブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄した。固体を含む合わせた水
性層をＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）で２回抽出し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、水（それぞれ１００ｍｌずつ）で洗浄し、
Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中でＥｉＯＡｃを留去し、
結晶質固体を含む油状物を得た。この残渣を少量のＣＨ
2Ｃｌ2で希釈し、α−（２，４−ジクロロフェニル）−
α−メチレンアセトアミドの結晶を分離し、そしてろ過
により集めた（２６ｇ）。先に得られた有機層とろ液を
合わせ、濃縮物をシリカゲル（２００ｇ）でクロマトグ
ラフィーし、α−（２，４−ジクロロフェニル）−α−
メチレン酢酸エチルを得た。
【００９５】ｃ） ２−（２，４−ジクロロフェニル）
オキシランカルボン酸エチル クロロホルム（５００ｍｌ）中実施例３（ｂ）のスチリ
ルエステル（２０．６ｇ）の撹拌溶液をｍ−クロロ過安
息香酸で処理し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合
物を冷却し、１０％水性亜硫酸水素ナトリウム溶液で処
理し、過剰の過酸を除き、水性ＮａＨＣＯ3、水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。真空中でＣＨＣｌ3を留去
し、油状物を得た。この油状物をシリカゲルでクロマト
グラフィーを行い、標題化合物（１０．６ｇ）と変化し
てない出発物質スチリルエステルを得た。
【００９６】ｄ） エチルα−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−α−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−１−プ
ロパノエート 乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中実施例３（ｃ）で製造した
化合物（８ｇ）の溶液をイミダゾール（２．１ｇ）で処
理し、混合物を４時間加熱した（浴温度１４０〜１５０
℃）。真空中でＤＭＦを除去した。残渣を水で溶解し、
ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａＳＯ4
で乾燥し、乾燥するまで蒸発し、結晶質残渣を得た。残
渣をＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから再結晶し、標題化合
物４．２ｇを得た。融点１７７〜１７９℃。
【００９７】ｅ） ２−（４−クロロフェニル）−３−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１，２−プロパン
ジオール 乾燥テトラヒドロフラン２００ｍｌ中実施例３（ｄ）の
ヒドロキシエステルの溶液を撹拌下にテトラヒドロフラ
ン（３００ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ4（１．５ｇ）の懸濁液
に滴加した。反応混合物を１８時間加熱還流し、冷却し
た（氷浴）。注意深くＥｔＯＡｃを加え、過剰のＬｉＡ
ｌＨ4を分解し、次いで１０％酒石酸ナトリウムカリウ
ム（５０ｍｌ）を加えた。真空中で大部分のテトラヒド
ロフランを留去し、残りの水性懸濁液をＥｔＯＡｃで抽
出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥するまで蒸発し、結晶質固体、４．２ｇを得
た。固体をＥｔＯＡｃから再結晶し、標題化合物を得
た。融点１４６〜１４８℃。
【００９８】実施例４ Ａ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−
１−イミダゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオ
ール ９０％ギ酸（２５０ｍｌ）中１−［［２−（２，４−ジ
クロロフェニル）オキシラニル］メチル］−１Ｈ−１−
イミダゾール（１２ｇ）［１９８２年１月１３日に公開
された英国特許出願第２，０７８，７１９Ａに記載され
ている方法に従って製造］の溶液を１５時間加熱還流し
た。真空中で反応物をほとんど乾燥するまで蒸発させ、
残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、そして水性Ｋ2ＣＯ3
で注意深く塩基性にした。十分なメタノール（１００ｍ
ｌ）を加え、内容物を溶解し、そして混合物を１時間加
熱した（浴温度１００℃）。溶媒を真空中で蒸発し、そ
してＣＨＣｌ3で抽出し生成物を単離した。クロロホル
ム抽出物を濃縮し、標題化合物の無色結晶を得た（１０
ｇ）。融点１２７〜１２８℃。
【００９９】Ｂ．（±）シスおよびトランス−１−
［［（２−ブロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］
−１Ｈ−イミダゾール トルエン（２００ｍｌ）およびｎ−ブタノール（５ｍ
ｌ）中上記工程Ａで製造した２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−
１，２−プロパンジオール（４ｇ）のよく撹拌された懸
濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水塩（２．９ｇ）と
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．７
ｇ）を連続的に添加した。混合物を穏やかに加熱還流
し、エタノールを蒸発した（５時間）。追加のトルエン
（１００ｍｌ）を加えそして穏やかに一晩加熱還流し
た。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で
希釈しそして水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥しそして乾燥するまで真空中で蒸発し、
粘着性生成物を得た。粘着性生成物をシリカゲル（２０
０ｇ）で溶離剤として２０％ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
を用いクロマトグラフィーを行い、標題化合物のシス−
異性体（極性が小さい方）１．３８ｇとトランス−異性
体（極性が大きい方）２．３６ｇを得た。
【０１００】参考例２ （±）シス−１−アセチル−４−［４−［［４−（２，
４−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
メトキシ］フェニル］ピペラジン アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中ＮａＨの
撹拌懸濁液（鉱油中６０％分散液、０．１９６ｇ）に、
１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペ
ラジン（１．０８ｇ）を加えた。混合物をＨ2蒸発が終
わるまで１時間加熱した（浴温度５０℃）。そのように
して形成されたナトリウムフェノキシドに、乾燥ＤＭＦ
（２ｍｌ）中実施例１（ｂ）で製造したシス−異性体
（１．２８ｇ，ベンゼン溶液の共沸蒸留で乾燥）を加え
た。混合物を撹拌しながら２０時間加熱した（浴温度６
０°）。冷却し、水（１０ｍｌ）を加え、反応生成物を
ＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ抽
出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾
燥した。有機層を真空中で蒸発し、褐色ゴムとして粗生
成物を得た。溶離剤として１〜１０％メタノール／クロ
ロホルムを用いるシリカゲル（１００ｇ）で褐色ゴムの
クロマトグラフィーを行い、非晶質固体として標題化合
物を得た（０．８９６８ｇ）。質量スペクトル（ＦＡ
Ｂ）５３１（Ｍ+＋１）。
【０１０１】参考例３ （±）トランス−１−アセチル−４−［４−［［４−
（２，４−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ）−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２
−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン 参考例２の操作法に従い、実施例４で製造した（±）ト
ランス−１−［［２−（ブロモメチル）−４−（２，４
−ジクロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イ
ル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１．４ｇを１−ア
セチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
１．２４ｇを加えた。シリカゲルでクロマトグラフィー
を行い、非晶質固体として標題化合物０．６ｇを得た。
質量スペクトル（ＦＡＢ）５３１（Ｍ+＋１）。
【０１０２】参考例５ （±）シスおよび（±）−トランス−１−［［２−（ブ
ロモメチル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−２
−メチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］
−１Ｈ−イミダゾール トルエン（５００ｍｌ）とｎ−ブタノール（４ｍｌ）中
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）−１，２−プロパンジオール
（３．４ｇ）のよく撹拌された懸濁液に、ｐ−トルエン
スルホン酸一水塩（２．４７ｇ）と２，２−ジメトキシ
ブロモプロパン（３．２ｇ）を連続的に加えた。混合液
を穏やかに３６時間加熱還流した。反応混合物を実施例
４で記載した方法で処理し、標題化合物の混合物を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い、標題化合
物、シス−異性体（極性小）、融点１４５〜１４７℃お
よびトランス−異性体（極性大）、融点１２８〜１３０
℃、を得た。
【０１０３】参考例４ （±）シス−１−アセチル−４−［４−［［４−（２，
４−ジクロロフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−２−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン ＤＭＦ（５ｍｌ）中１−アセチル−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−ピペラジン（０．４４８ｇ）の撹拌溶液
に、アルゴン雰囲気下ＮａＨ［（６０％）分散液；０．
０８５ｇ］を加えた。Ｈ2蒸発が終わるまで混合物を１
時間加熱した（浴温度５０℃）。参考例２で製造した
（±）シス−１−［［２−ブロモメチル−４−（２，４
−ジクロロフェニル）−２−メチル−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル］メチル］１Ｈ−イミダゾールの一部
（０．５ｇ）およびアセトニトリル中１８−クラウン−
６−エーテル（０．３２６ｇ）の懸濁液を連続して加
え、反応物を５日間加熱した（浴温度８０℃）。参考例
２で記載した方法で反応混合物を処理し、粗固体を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーを行い、非晶質固体
として標題化合物を得た（０．３６ｇ）質量スペクトル
（ＦＡＢ）５４５（Ｍ+＋１）。
【０１０４】実施例６ Ａ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１，２−プ
ロパンジオール ギ酸（５００ｍｌ）中１−［［２−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−オキシラニル］メチル］−１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール（５７ｇ）（１９８２年１２月１
５日に公開された英国特許出願第２，０９９，８１８Ａ
号の参考例２（ｃ）に記載されている通りに製造した）
の溶液を一晩加熱還流した。真空中８５℃で溶媒を除去
した。残渣を氷水（１ｌ）で希釈し、そして１０％Ｋ2
ＣＯ3溶液で注意深く塩基性にした。ＭｅＯＨ（５００
ｍｌ）で希釈し、蒸気浴で加熱した（１．５時間）。Ｍ
ｅＯＨを真空中で除去し、残りの水性溶液をＥｔＯＡｃ
で抽出した（２×５００ｍｌ）。ＥｔＯＡｃ層をＨ2Ｏ
で洗浄し、そしてＭｇＳＯ4で乾燥し、乾燥するまで蒸
発し、固体として標題化合物４９．７ｇを得た。融点１
３０〜１３２℃。
【０１０５】Ｂ．（±）シスおよびトランス−１−
［［２−（ブロモメチル）−４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチ
ル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール トルエン（６００ｍｌ）中上記の実施例６工程Ａで製造
した化合物１５ｇの撹拌懸濁液に、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水塩（１２．６ｇ）とブロモアセトアルデヒドア
セタール（１４．７ｃｃ）を連続して加え、そのように
して形成された混合物を水を共沸除去しながら（ディー
ン−スタート トラップ）一晩加熱還流した。１６時間
後、冷却しそして次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3
溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、そして水性層をＥｔＯＡ
ｃ（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、それら
をＨ2Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして真空中で乾燥するまで蒸留した。残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィーを行い、標題化合物のより
極性の小さいシス異性体３．９ｇ（融点７５〜７７℃）
およびより極性の大きいトランス異性体７．２ｇ（融点
８１〜８７℃）を得た。
【０１０６】参考例５ Ａ．メチル（±）シス−６−［［［４−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−
イル］メチル］チオ］ヘキサノエート 水素化ナトリウム２６０ｍｇをＤＭＦ（５０ｍｌ）中メ
チル−５−メルカプト−ヘキサノエート９００ｍｇの溶
液に室温で加えた。1／2時間後、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中
実施例６の極性のより小さいシス異性体（２．３ｇ）を
加え、そして８０℃（浴温度）で２時間加熱した。混合
物を冷水（６００ｃｃ）に加え、そしてＥｔＣＡｃ（４
００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブライン（２０
０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＳＯ4で乾燥し、蒸発して油状
物を得た。この油状物をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーし、油状物として標題化合物２．１ｇを得た。質量ス
ペクトル（ＦＡＢ）４４２（Ｍ+＋１）。
【０１０７】Ｂ．（±）シス−６［［［４−（２，４−
ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−
２−イル］メチル］チオ］ヘキサン酸 クライゼン（Ｃｌａｉｓｅｎ）アルカリ（５ｍｌ）［Ｃ
ｌａｉｓｅｎ，Ａｎｎ．，４１８，９６ページ（１９１
９）］中、上記工程Ａで製造した化合物の溶液を蒸気浴
で1／2時間加熱した。メタノールを真空中で除き、溶液
を水で希釈し、それを濃Ｈ2ＳＯ4で注意深く酸性化し
た。そのようにして形成された沈澱をろ取し、Ｈ2Ｏで
洗浄し真空オーブン中５０℃で乾燥し、固体を得た（７
５ｍｇ）。個体をＥｔＯＡｃ：ヘキサンから再結晶し、
標題化合物を得た。融点１２６〜１２９℃。
【０１０８】参考例６ （±）シス−１，１’−［４−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，３−ジオキソラン−２，４−ジイルビス
（メチレン）］ビス［１Ｈ−１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール］ 水素化ナトリウム（１２０ｍｇ，６０％分散油）を乾燥
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中トリアゾール（２１０ｍｇ）の溶
液に室温で加え、1／2時間撹拌する。ＤＭＦ（１０ｍ
ｇ）中実施例６のより極性の小さい異性体（９００ｍ
ｇ）の溶液を加え、反応物を８０℃で１時間加熱した。
真空中でＤＭＦを除き、残渣を水（５０ｍｌ）に溶解
し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥しそして溶媒を蒸発した。残渣をＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサンから再結晶し、固体として標題化合物５２
０ｍｇを得た。融点１６８〜１９６℃。
【０１０９】参考例７ （±）シス−４−［４−［４−［４−［［４−（２，４
−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン
−２−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジニ
ル］フェニル］−２，４−ジヒドロ−２−（１−メチル
プロピル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オ
ン 水素化ナトリウム（１２０ｍｇ；分散油）を乾燥ＤＭＦ
（２０ｍｌ）中２，４−ジヒドロ−４−［４−［４−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］フェ
ニル］−２−（１−メチルプロピル）−３Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−３−オン（１．０ｇ）の溶液に加え
た。混合物を３０〜３５℃で1／2時間暖めた。乾燥ＤＭ
Ｆ（１０ｍｌ）中実施例６で製造した（±）シス−１−
［［２−ブロモメチル−４−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチル］−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．２ｇ）の溶液を
加え、３時間加熱した（浴温度９０℃）。冷却し、氷水
（２００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×２
００ｍｌ）そして水（７５ｍｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡ
ｃ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で乾燥するまで
蒸発した。そうして得られた残渣をシリカゲルでクロマ
トグラフィーを行い：標題化合物（１．０ｇ）を得た。
融点１５８〜１６１℃。
【０１１０】参考例８ （±）シス−１−アセチル−４−［４−［［４−（２，
４−ジフルオロフェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イルメチル）−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル］メトキシ］フェニル］ピペラジン 乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中１−アセチル−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−ピペラジン（２．５６ｇ）の撹拌
溶液に、水素化ナトリウム（６６０ｍｇ，６０％分散
油）を加えた。添加の間中室温に維持した。１時間後、
乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解した参考例７で製造し
た（±）−シス−１−［［２−（ブロモメチル）−４−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジオキソラ
ン−４−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール（３．０ｇ）を加え、溶液を２時間加熱した（浴温
度８５℃）。真空中で大部分のＤＭＦを除き、残渣を水
（４００ｍｌ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×
２００ｃｃ）そして１０％Ｋ2ＣＯ3、次いで水で洗浄し
た。ＥｔＯＡｃ抽出をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発
し、残渣を得た。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィ
ーを行い、標題化合物を得た（２．３ｇ）。融点１５８
〜１６０℃。
【０１１１】参考例９ （±）シス−１−［４−［［４−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イルメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル］
メトキシ］フェニル］−４−（１−メチルエチル）ピペ
ラジン ＮａＨ（３２０ｍｇ，６０％分散系）を乾燥ＤＭＦ（２
０ｍｌ）中１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（１
−メチルエチル）ピペラジン（１．７ｇ）の分散液に加
え、１時間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中実施例
６で製造した（±）シス−１−［［２−（ブロモエチ
ル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，４
−トリアゾールの溶液を室温で加え、反応液を１００℃
で１時間加熱した。冷却しそして真空中でＤＭＦを４５
℃で除いた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして
ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍｌ）。水で洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥しそして有機溶媒を蒸発し、油状
物を得た。油状物をシリカゲルでクロマトグラフィー
し、標題化合物を得た（６１０ｍｇ）。融点１２５〜１
２７℃。
【０１１２】参考例１０ 式 の［４−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３−ジオ
キソラン−４−イル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾールの（±）−シスおよびトランス誘導体ａ）
１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−ピペラジン−Ｎ−ア
セテートの代わりに下記に列記した化合物ＨＱの当量を
用いたことを除き参考例２の方法に従い、適当なＱ基を
有する上記式の対応（±）シス化合物を得た。
【０１１３】 ｂ） １−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）
−ピペラジンの代わりに実施例２０（ａ）において式Ｈ
Ｑの化合物の当量を用いた以外は参考例３の方法に従
い、適当なＱ基を有する対応する（±）トランス化合物
を得た。
【０１１４】参考例１１ 式 の（±）シスおよびトランス−４−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メチ
ル］（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）の製造 ａ） １−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジンを、下記に列記した化合物ＨＱの当量に代え
たことを除き参考例８の方法に従い、適当なＱ基を有す
る上記式の対応（±）シス化合物を得た。
【０１１５】 ｂ） （±）シス−トリアゾールを実施例４で得た
（±）トランストリアゾール当量に、および１−アセチ
ル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンを参考
例１１（ａ）で列記した式ＨＱの化合物当量に代え、参
考例８の方法に従い、適当なＱ基を有する上記式の対応
（±）トランス化合物を得た。
【０１１６】参考例１２ 式 の４−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン
−４−イル］メチル−１Ｈ−トリアゾールの（±）−シ
スおよび（±）−トランス誘導体 ａ） １−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−アセテー
トを下記に列記した化合物ＨＱの当量に代えたことを除
き参考例１の方法に従い、適当なＱ基を有する上記式の
対応（±）シス化合物を得た。
【０１１７】 ｂ） （±）シス−トリアゾールを例えば実施例１の
（±）−１−［［２−（ブロモメチル）−４−（４−ク
ロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル］メ
チル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの当量に代え
たことを除き参考例１の方法に従い、適当なＱ基を有す
る上記式の対応（±）トランス化合物を得た。
【０１１８】参考例１３ 以下は、式Ｉの化合物を有効成分（“医薬品”と記載）
として含む代表的な医薬配合物である。
【０１１９】 配合物１ 錠 剤 １２５．００ｍｇ錠 医薬品 １２５．００ｍｇ ポリエチレングリコール６０００ １００．００ｍｇ ラウリル硫酸ナトリウム ６．２５ｍｇ コーンスターチ ３０．００ｍｇ 乳糖、無水物 ８７．２５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５０ｍｇ方法 ポリエチレングリコール６０００を７０〜８０℃に加熱
する。医薬品、ラウリル硫酸ナトリウム、コーンスター
チおよび乳糖を液体中に混合し、混合物を放冷する。凝
固した混合物をミルを通過させる。顆粒をステアリン酸
マグネシウムとブレンドし、錠剤に圧縮成形する。
【０１２０】 配合物２ カプセル剤 ２５０ｍｇ錠 医薬品 ２５０．００ｍｇ 乳糖，無水物 １００．００ｍｇ コーンスターチ ５０．００ｍｇ 微晶質セルロース ９５．００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５．００ｍｇ方法 初めの４成分を適当なミキサー中で１０〜１５分間混合
する。ステアリン酸マグネシウムを加えそして１〜３分
間混合する。混合物を適当なツーピース型軟質ゼラチン
カプセルに適当なカプセル封入機を用いて充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＥ 7252−4Ｃ 31/44 ＡＢＢ 7252−4Ｃ ＡＢＦ ＡＤＸ (Ｃ０７Ｄ 405/06 233:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/06 249:00 317:00） (72)発明者 アラン・ブルース・クーパー アメリカ合衆国ニュージャージー州07006, ウエスト・コードウェル，アルドム・サー クル 14 (72)発明者 ヘンリー・グツィック アメリカ合衆国ニューヨーク州11204，ブ ルックリン，ナインティーンス・アベニュ ー 4721 (72)発明者 ビョア・モーピル・ギリジャバラバン アメリカ合衆国ニュージャージー州07054, パーシッパニー，メイプルウッド・ドライ ブ 10 (72)発明者 アシト・クマー・ギャングリー アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下の構造式で表わされる化合物またはラ
    セミ体若しくは光学活性体としてのその立体化学的異性
    体。 ｛式中、Ｄは であり；Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
    り；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素または低級ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素であり；そしてＬＧはハライ
    ド、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは４−メ
    チルフェニルスルホニルオキシである｝
  2. 【請求項２】次式II （式中、Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
    り；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素または低級ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素であり；そしてＬＧはハライ
    ド、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたは４−メ
    チルフェニルスルホニルオキシである）である、請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】次式XX （式中、Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
    り；ＹはＣＨまたはＮであり；Ｒ1は水素または低級ア
    ルキルであり；Ｒ2は水素である）である、請求項１記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】次式Ｖ （式中、Ａｒは１以上のハロで置換されたフェニルであ
    り；そしてＹはＣＨまたはＮである）である、請求項１
    記載の化合物。
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