JPH05279370A - 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法 - Google Patents
光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法Info
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- JPH05279370A JPH05279370A JP4076978A JP7697892A JPH05279370A JP H05279370 A JPH05279370 A JP H05279370A JP 4076978 A JP4076978 A JP 4076978A JP 7697892 A JP7697892 A JP 7697892A JP H05279370 A JPH05279370 A JP H05279370A
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 特に式（１）で表わされる（２０Ｓ）−Ｏ−
アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン、
並びに式（２）で表わされる該カンプトテシンのラセミ
体にＳＨ酵素を作用させて光学活性２０−Ｏ−アシル−
７−エチル−１０−メトキシカンプトテシンを製造する
方法。 （式中、ＲＣＯはアシル基を示す） 【効果】 穏和な条件下で簡便に高純度の目的物を得る
ことができる。
アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン、
並びに式（２）で表わされる該カンプトテシンのラセミ
体にＳＨ酵素を作用させて光学活性２０−Ｏ−アシル−
７−エチル−１０−メトキシカンプトテシンを製造する
方法。 （式中、ＲＣＯはアシル基を示す） 【効果】 穏和な条件下で簡便に高純度の目的物を得る
ことができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性２０−Ｏ−アシ
ル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン及びそ
の製法に関し、更に詳しくは合成抗癌剤として有用なカ
ンプトテシン誘導体製造のための合成中間体である該化
合物及びその製法に関する。
ル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシン及びそ
の製法に関し、更に詳しくは合成抗癌剤として有用なカ
ンプトテシン誘導体製造のための合成中間体である該化
合物及びその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】下記化
学式（３）
学式（３）
【０００３】
【化３】
【０００４】で表わされるカンプトテシン誘導体は抗癌
剤として有用なものであることが知られている。
剤として有用なものであることが知られている。
【０００５】そこで、上記カンプトテシン誘導体（３）
の製造に有用な中間体を穏和な条件下で簡便に得る方法
の開発が望まれていた。
の製造に有用な中間体を穏和な条件下で簡便に得る方法
の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる実情
に鑑み鋭意検討した結果、ＳＨ酵素がカンプトテシン誘
導体のＲ体にのみ作用して分解し、Ｓ体を残存させるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
に鑑み鋭意検討した結果、ＳＨ酵素がカンプトテシン誘
導体のＲ体にのみ作用して分解し、Ｓ体を残存させるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は、光学活性２０−Ｏ−
アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシンを
提供するものである。
アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシンを
提供するものである。
【０００８】更に、本発明は、下記一般式（２）で表わ
される２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシ
カンプトテシンのラセミ体にＳＨ酵素を反応させる光学
活性２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシカ
ンプトテシンの製法を提供するものである。
される２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシ
カンプトテシンのラセミ体にＳＨ酵素を反応させる光学
活性２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシカ
ンプトテシンの製法を提供するものである。
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中、ＲＣＯはアシル基を示す）
【００１１】上記光学活性２０−Ｏ−アシル−７−エチ
ル−１０−メトキシカンプトテシンは、特に下記一般式
（１）
ル−１０−メトキシカンプトテシンは、特に下記一般式
（１）
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、ＲＣＯはアシル基を示す）で表わ
される（２０Ｓ）−２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシンであることが好ましい。
される（２０Ｓ）−２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシンであることが好ましい。
【００１４】本発明に使用される上記一般式（２）、ひ
いては一般式（１）で表わされる化合物のアシル基ＲＣ
ＯのＲは炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、なかで
もメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が特に好まし
い。
いては一般式（１）で表わされる化合物のアシル基ＲＣ
ＯのＲは炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、なかで
もメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が特に好まし
い。
【００１５】本発明に使用されるＳＨ酵素は、活性中心
にＳＨ基を有するものであり、植物由来、動物由来、微
生物由来のものがあるが、植物由来又は動物由来のもの
が好ましく、特に植物由来のものが、中でもパパイン、
フィシン等が好ましい。
にＳＨ基を有するものであり、植物由来、動物由来、微
生物由来のものがあるが、植物由来又は動物由来のもの
が好ましく、特に植物由来のものが、中でもパパイン、
フィシン等が好ましい。
【００１６】化合物（１）を得るには、まず化合物
（２）のラセミ体を水、水と有機溶媒（水と混和するも
の；メタノール、エタノール等）との混合溶媒又は水と
有機溶媒（水と混和しないもの；酢酸エチル、イソプロ
ピルエーテル、ｎ−ヘキサン、トルエン等）との混合溶
媒に懸濁した後、上記ＳＨ酵素を静かに添加して攪拌し
反応させる。
（２）のラセミ体を水、水と有機溶媒（水と混和するも
の；メタノール、エタノール等）との混合溶媒又は水と
有機溶媒（水と混和しないもの；酢酸エチル、イソプロ
ピルエーテル、ｎ−ヘキサン、トルエン等）との混合溶
媒に懸濁した後、上記ＳＨ酵素を静かに添加して攪拌し
反応させる。
【００１７】反応は、通常５〜６０℃、好ましくは３０
〜５０℃、pH４〜９、好ましくは６〜７で１０〜７２時
間程度攪拌することにより行う。
〜５０℃、pH４〜９、好ましくは６〜７で１０〜７２時
間程度攪拌することにより行う。
【００１８】本発明に使用される化合物（２）のラセミ
体の濃度は０．１〜１重量％（以下単に％という）が好
ましく、０．１〜０．２％が特に好ましい。
体の濃度は０．１〜１重量％（以下単に％という）が好
ましく、０．１〜０．２％が特に好ましい。
【００１９】使用されるＳＨ酵素量は特に限定されない
が、化合物（２）のラセミ体に対し、重量比で１〜５０
倍であることが好ましい。
が、化合物（２）のラセミ体に対し、重量比で１〜５０
倍であることが好ましい。
【００２０】上記反応終了後、反応液に濾過、減圧濃
縮、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段を施すこ
とにより目的の化合物（１）を単離することができる。
縮、カラムクロマトグラフィー等の公知の手段を施すこ
とにより目的の化合物（１）を単離することができる。
【００２１】得られた化合物（１）を公知の方法により
脱アシル化した後、更に公知の方法、例えば特開昭６３
−１５２３８２号公報記載の方法により前記化合物
（３）に導くことができる。
脱アシル化した後、更に公知の方法、例えば特開昭６３
−１５２３８２号公報記載の方法により前記化合物
（３）に導くことができる。
【００２２】
【発明の効果】本発明は、穏和な条件下でかつ簡便に反
応を行わせることができるものであり、しかも副反応を
ほとんど誘発することなく、高純度の目的化合物を得る
ことができる。
応を行わせることができるものであり、しかも副反応を
ほとんど誘発することなく、高純度の目的化合物を得る
ことができる。
【００２３】
【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】参考例 ２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１０−メトキシカン
プトテシン（化合物（２））の製造 ４−Ｏ−アセチル−４−エチル−６，６−（エチレンジ
オキシ）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−
ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン３５０mg
を酢酸２ml、濃塩酸１mlの混合溶媒に溶解し室温で１時
間放置した。反応液に水１０mlを加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗後乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。この残渣をトルエン２０mlに溶解し、２−アミノ−
５−メトキシプロピオフェノン１８０mgを加え、１時間
加熱還流した。放冷後、トシル酸（１水和物）２５mgを
加え、更に１時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出
する沈澱を濾取、洗浄（冷トルエン５ml）することによ
り標記の化合物（ラセミ体）３７０mg（収率８３％）を
得た。
プトテシン（化合物（２））の製造 ４−Ｏ−アセチル−４−エチル−６，６−（エチレンジ
オキシ）−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ〔３，４−
ｆ〕インドリジン−３，１０（４Ｈ）−ジオン３５０mg
を酢酸２ml、濃塩酸１mlの混合溶媒に溶解し室温で１時
間放置した。反応液に水１０mlを加え、クロロホルムで
抽出した。有機層を水洗後乾燥し、減圧下溶媒を留去し
た。この残渣をトルエン２０mlに溶解し、２−アミノ−
５−メトキシプロピオフェノン１８０mgを加え、１時間
加熱還流した。放冷後、トシル酸（１水和物）２５mgを
加え、更に１時間加熱還流した。反応液を氷冷し、析出
する沈澱を濾取、洗浄（冷トルエン５ml）することによ
り標記の化合物（ラセミ体）３７０mg（収率８３％）を
得た。
【００２５】FT-NMR、MS各データを以下に示す。 FT-NMR(CDCl3 中のδ値(ppm) ）： 0.96(3H,t,J=7Hz) 1.42(3H,t,J=7Hz) 2.19(3H,s) 2.0-2.3(2H,m) 3.18(2H,m) 4.02(3H,s) 5.29(2H,s) 5.53(2H,dd,J=17.1Hz) 7.26(1H,s) 7.35(1H,d,J=3Hz) 7.48(1H,d,J=9Hz) 7.95(1H,d,J=9Hz) MS(m/z):448(M+)
【００２６】実施例１ （２０Ｓ）−２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１０−
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１５０mg
を０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．５、５０mMの２−メル
カプトエタノール及び１０％メタノールを含有する）１
５０mlに懸濁し、パパイン（シグマ社製）４．５ｇを加
え、３７℃で３日間攪拌した。反応液にメタノール−酢
酸混液（１：１）１５０mlを加え、変性蛋白をセライト
濾過により除いた。濾液を濃縮乾固後、残渣をシリカゲ
ルカラムで精製することにより上記化合物６０mg（収率
４０％）を得た。目的化合物の光学純度は９５％e.e.で
あった。
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１５０mg
を０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．５、５０mMの２−メル
カプトエタノール及び１０％メタノールを含有する）１
５０mlに懸濁し、パパイン（シグマ社製）４．５ｇを加
え、３７℃で３日間攪拌した。反応液にメタノール−酢
酸混液（１：１）１５０mlを加え、変性蛋白をセライト
濾過により除いた。濾液を濃縮乾固後、残渣をシリカゲ
ルカラムで精製することにより上記化合物６０mg（収率
４０％）を得た。目的化合物の光学純度は９５％e.e.で
あった。
【００２７】分析条件を下記に示す。 カラム：キラルセルＯＤ（ダイセル化学工業社製） 移動相：ｎ−ヘキサン：エタノール＝１：１（含０．２
％ ジメチルアミン） 流速 ：１．０ml／分 波長 ：３６０nm
％ ジメチルアミン） 流速 ：１．０ml／分 波長 ：３６０nm
【００２８】実施例２ （２０Ｓ）−２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１０−
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１００mg
を２０％酢酸エチル（０．１Ｍリン酸緩衝液、pH６．
５、５０mMの２−メルカプトエタノールを含有する）１
００mlに懸濁し、パパイン（シグマ社製）４．０ｇを加
え３７℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール−酢酸
混液（１：１）１００mlを加え、変性蛋白をセライト濾
過により除いた。濾液を濃縮乾固後、残渣をシリカゲル
カラムで精製することにより上記化合物４２mg（収率４
２％）を得た。目的化合物の光学純度は９０％e.e.であ
った。分析は実施例１と同様の条件で行った。
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１００mg
を２０％酢酸エチル（０．１Ｍリン酸緩衝液、pH６．
５、５０mMの２−メルカプトエタノールを含有する）１
００mlに懸濁し、パパイン（シグマ社製）４．０ｇを加
え３７℃で２日間攪拌した。反応液にメタノール−酢酸
混液（１：１）１００mlを加え、変性蛋白をセライト濾
過により除いた。濾液を濃縮乾固後、残渣をシリカゲル
カラムで精製することにより上記化合物４２mg（収率４
２％）を得た。目的化合物の光学純度は９０％e.e.であ
った。分析は実施例１と同様の条件で行った。
【００２９】実施例３ （２０Ｓ）−２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１０−
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１００mg
を０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．５、５０mMの２−メル
カプトエタノール及び１０％メタノールを含有する）１
００mlに懸濁し、フィシン（長瀬産業（株）製）４．０
ｇを加え３７℃で３日間攪拌した。実施例１と同様の操
作を行い上記化合物４４mg（収率４４％）を得た。目的
化合物の光学純度は８８％e.e.であった。分析は実施例
１と同様の条件で行った。
メトキシカンプトテシン（化合物（１））の製造 参考例で得られた２０−Ｏ−アセチル−７−エチル−１
０−メトキシカンプトテシン（化合物（２））１００mg
を０．１Ｍリン酸緩衝液（pH６．５、５０mMの２−メル
カプトエタノール及び１０％メタノールを含有する）１
００mlに懸濁し、フィシン（長瀬産業（株）製）４．０
ｇを加え３７℃で３日間攪拌した。実施例１と同様の操
作を行い上記化合物４４mg（収率４４％）を得た。目的
化合物の光学純度は８８％e.e.であった。分析は実施例
１と同様の条件で行った。
Claims (4)
- 【請求項１】 光学活性２０−Ｏ−アシル−７−エチル
−１０−メトキシカンプトテシン。 - 【請求項２】 下記一般式（２） 【化１】 （式中、ＲＣＯはアシル基を示す）で表わされる２０−
Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプトテシ
ンのラセミ体にＳＨ酵素を反応させることを特徴とする
光学活性２０−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキ
シカンプトテシンの製法。 - 【請求項３】 ＳＨ酵素が植物由来又は動物由来のＳＨ
酵素である請求項２記載の製法。 - 【請求項４】 光学活性２０−Ｏ−アシル−７−エチル
−１０−メトキシカンプトテシンが下記一般式（１） 【化２】 （式中、ＲＣＯはアシル基を示す）で表わされる（２０
Ｓ）−Ｏ−アシル−７−エチル−１０−メトキシカンプ
トテシンである請求項２又は３記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04076978A JP3126799B2 (ja) | 1992-03-31 | 1992-03-31 | 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04076978A JP3126799B2 (ja) | 1992-03-31 | 1992-03-31 | 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279370A true JPH05279370A (ja) | 1993-10-26 |
| JP3126799B2 JP3126799B2 (ja) | 2001-01-22 |
Family
ID=13620877
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04076978A Expired - Fee Related JP3126799B2 (ja) | 1992-03-31 | 1992-03-31 | 光学活性カンプトテシン誘導体及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3126799B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| US6506734B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 20(S) camptothecin glycoconjugates |
| US6716983B2 (en) | 1996-10-30 | 2004-04-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
-
1992
- 1992-03-31 JP JP04076978A patent/JP3126799B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| EP1829880A3 (en) * | 1996-01-30 | 2008-03-26 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| US6716983B2 (en) | 1996-10-30 | 2004-04-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| SG103322A1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| US7060832B2 (en) | 1996-10-30 | 2006-06-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic carboxylic acids having an absolute configuration of “R” |
| EP1528062A3 (en) * | 1996-10-30 | 2007-02-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds as intermediates for camptothecin derivatives |
| US6506734B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-01-14 | Bayer Aktiengesellschaft | 20(S) camptothecin glycoconjugates |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3126799B2 (ja) | 2001-01-22 |
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