JPH05262738A - ８−ビニル−および８−エチニル−キノロン−カルボン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式で示される８−ビニール−及び８−エ
チニル−キノロン−カルボン酸類。 〔式中Ｒ^１は（置換）Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シク
ロアルキル、（置換）フェニル等；Ｒ^２はＨ，Ｃ_１〜４
アルキル等；Ｘ^１はＨ，Ｆ，Ｃｌ，ＮＨ_２，ＣＨ_３；Ｘ
_２は基−Ｃ（Ｒ^４）＝ＣＨ−Ｒ^３、基−Ｃ≡Ｃ−Ｒ^５、
基−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２（但し、Ｒ^３はＨ，Ｃ_１〜３
アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ等、Ｒ^４はＨ，Ｃｌ等；
Ｒ^５はＨ，Ｃ_１〜６（ハロ）アルキル等である）；Ｙは
ピペラジニル、モルホリニール等の単環式複素環あるい
は二環式の含窒素縮合複素環を示す。図示構造式は本発
明化合物の代表例を表わす〕 【効果】 本化合物は広い範囲のバクテリア及びバクテ
リア様微生物に対して優れた抗菌活性を有しており、抗
バクテリア剤及び飼料添加剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規な８−ビニル−および８−
エチニル−キノロンカルボン酸類、それらの製造方法、
およびそれらを含有する抗バクテリア剤および飼料添加
剤に関する。

【０００２】８−アルキル−キノロンカルボン酸類は抗
バクテリア活性を有することは、既に開示されている：
８−メチルキノロンカルボン酸類は、例えば、欧州特許
（ＥＰ）第２３７，９５５号および日本国特許第２，０
１９，３７７号に記載されており、そして８−トリフル
オロメチルキノロンカルボン酸類は米国特許第４，７８
０，４６８号、米国特許第４，８０３，２０５号および
米国特許第４，９３３，３３５号に記載されている。

【０００３】今回、式

【０００４】

【化３】

【０００５】式中、Ｒ¹は、ヒドロキシル、ハロゲンま
たはＣ_１−Ｃ_３アルコキシにより置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−Ｃ_４アルキルである
か、あるいはハロゲン置換またはＣ_１−Ｃ_３アルキル置
換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ
_２−Ｃ_４アルケニルであるか、あるいはＣ_１−Ｃ_３アル
コキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するモノアル
キルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、またはハロゲンにより１〜３置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ²は、水素、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソル−４−イル）メチルであり、Ｘ
¹は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでＲ³は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ
_３アルコキシまたはアルコキシ部分に１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシメチルであり、Ｒ⁴は、水素また
はハロゲンであり、そしてＲ⁵は、水素、ハロゲンによ
り１〜３置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₃アルケニル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するア
ルコキシメチル、ハロゲンまたはトリメチルシリルであ
り、そしてＹは、

【０００６】

【化４】

【０００７】であり、ここでＲ⁶は、水素、ヒドロキシ
置換またはメトキシ置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ_１−Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、１
〜４個の炭素原子を有するオキソアルキルまたは１〜３
個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ⁷は、水素、メ
チル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｒ⁸
は、水素またはメチルであり、Ｒ⁹は、水素またはメチ
ルであり、Ｒ¹⁰は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹²は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
ていてもよいアルキル部分に１または２個の炭素原子を
有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
よいアルキル部分に１または２個の炭素原子を有するア
ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
たは１−イミダゾリルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキ
シル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチルまたは
ヒドロキシメチルであり、Ｒ¹⁴は、水素またはメチルで
あり、Ｒ¹⁵は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁶
は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁷は、水素、
メチルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁹は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいＣ_１
−Ｃ_３アルキル、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルまたはＣ_１−Ｃ_３アシル
であり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１または２である、
の新規な化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる
水和物および酸付加塩ならびに前記カルボン酸に基づく
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグア
ニジニウム塩は、強力な抗バクテリア作用を有すること
が発見された。

【０００８】したがって、それらはバクテリアの感染の
ための治療および予防のための魚の処置を包含するヒト
および獣医学のための活性化合物として適当である。

【０００９】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、各記号
が次の意味を有するものである：Ｒ¹が、ヒドロキシル
置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅シク
ロアルキル、ビニル、アミノ、１または２個の炭素原子
を有するモノアルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を有
するジアルキルアミノ、またはハロゲンにより１または
２置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ²が、水
素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたは（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−４−イル）
メチルであり、Ｘ¹が、水素、フッ素、塩素、アミノま
たはメチルであり、 、ここでＲ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、メトキシま
たはメトキシメチルであり、Ｒ⁴は、水素まであり、そ
してＲ⁵は、水素、フッ素により１〜３置換されていて
もよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、メト
キシまたはトリメチルシリルであり、そしてＹが、

【００１０】

【化５】

【００１１】であり、ここでＲ⁶は、水素、ヒドロキシ
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−
Ｃ_３アルキル、１〜４個の炭素原子を有するオキソアル
キルであり、Ｒ⁷は、水素、メチルまたはフェニルであ
り、Ｒ⁸は、水素またはメチルであり、Ｒ⁹は、水素また
はメチルであり、Ｒ¹⁰は、水素またはメチルであり、Ｒ
¹¹は、水素、メチルまたは−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｒ¹²
は、水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはエチル
アミノメチルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルであ
り、Ｒ¹⁵は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁶は、水素ま
たはメチルであり、Ｒ¹⁷は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹⁹は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１または２である。

【００１２】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物は、
各記号が次の意味を有するものである：式中、Ｒ¹が、
メチル、エチル、シクロプロピル、またはフッ素により
１置換または２置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ²が、水素、メチルまたはエチルであり、Ｘ¹が、水
素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであり、Ｘ
²が、−ＣＨ＝ＣＨ₂または−Ｃ≡Ｃ−Ｒ⁵であり、ここ
でＲ⁵は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケ
ニルまたはトリメチルシリルであり、そしてＹが、

【００１３】

【化６】

【００１４】であり、ここでＲ⁶は、水素、メチル、ヒ
ドロキシ置換されていてもよいエチルであり、Ｒ⁷は、
水素またはメチルであり、Ｒ⁸は、水素またはメチルで
あり、Ｒ⁹は、水素またはメチルであり、Ｒ¹¹は、水素
または−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｒ¹²は、水素、メチル、
アミノ、メチルアミノ、アミノメチルまたはエチルアミ
ノメチルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシルまたはメ
トキシであり、Ｒ¹⁵は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁶
は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁷は、水素またはメチ
ルであり、 Ｒ¹⁹は、水素またはメチルであり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１である。

【００１５】さらに、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

【００１６】

【化７】

【００１７】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＸ²は上に定義
した通りであり、そしてＸ³は、ハロゲン、とくにフッ
素または塩素である、の化合物を、式（ＩＩＩ）

【００１８】

【化８】Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｙは上に定義した通りである、の化合物と、適当
ならば酸スカベンジャー(acid scavenger)の存在下に反
応させるときに得られることが発見された。

【００１９】例えば、１−シクロプロピル−８−エチニ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノロンカルボン酸および１−メチルピペラジ
ンを出発物質として使用する場合、本発明による方法の
過程は次の反応式により例示することができる：

【００２０】

【化９】

【００２１】８−（１−クロロビニル）−キノロンカル
ボン酸は、また、８−エチニル−キノロンカルボン酸を
塩酸と１０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜６０℃の
温度において反応させることによって製造することがで
きる。

【００２２】出発物質として使用する式（ＩＩ）の化合
物は新規である。それらは式（ＩＶ）

【００２３】

【化１０】

【００２４】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＸ³は前述の意
味を有し、そしてＸ⁴はハロゲン、とくにヨウ素、臭素
または塩素である、のキノリンカルボン酸誘導体を、式
（Ｖ）

【００２５】

【化１１】Ｍ−Ｘ² （Ｖ） 式中、Ｘ²は前述の意味を有し、そしてＭはＳｎＲ’₃，
ＺｎＸ’またはＢ（ＯＲ”）₂であり、ここでＲ’はＣ
_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｒ”は水素またはＣ_１−Ｃ_４
アルキルであり、そしてＸ’は臭素または塩素である、
の有機金属ビニルまたはアルキニル化合物と、遷移金属
触媒の存在下に反応させ、そして存在しうる保護基を除
去することによって製造することができる。

【００２６】カップリング反応に要求される有機金属ビ
ニルおよびアルキニル化合物は既知であるか、あるいは
文献から知られている方法により調製することができる
合成することができる。例えば、ビニル−トリアルキル
化合物は、マグネシウムとの反応によりビニル−グリニ
ヤール化合物を生成し、そしてこれらの化合物をトリア
ルキルクロライドと反応させて所望のビニル錫誘導体を
生成することによって、対応するビニルイオダイド、ビ
ニルブロミドまたはビニルクロライドから得ることがで
きる。

【００２７】有機金属アルキニル化合物は、既知の方法
により、例えば、１−アルキンをｎ−ブチルリチウム、
ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムで、−２
０〜−７８℃の温度において非プロトン性溶媒、例え
ば、テトラヒドロフラン中で金属化し、次いでハロ金属
化合物、例えば、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、ヨウ化
銅または塩化トリアルキル錫と反応させることによって
調製することができる。他の可能な溶媒は、好ましい溶
媒のテトラヒドロフランを別にして、他のエーテル、例
えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルまた
はｔ−ブチルメチルエーテル、またはこのような溶媒と
非プロトン性脂肪族または芳香族溶媒、例えば、ｎ−ヘ
キサンまたはトルエンとの混合物である。塩化亜鉛およ
びトリアルキル錫誘導体ならびにビニル誘導体およびア
ルキニル誘導体の両者は好ましい。トリアルキル錫誘導
体中の「アルキル」はＣ₁−Ｃ₆アルキルを意味し、メチ
ルおよびｎ−ブチルは好ましい。

【００２８】トリアルキルビニル錫化合物は、また、文
献から知られている方法により、アルキンをトリアルキ
ル錫水素化物で遷移金属触媒の存在下にヒドロ錫化する
ことによって調製することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．５５（１９９０）１８５７−１８６７）。

【００２９】有機金属ビニルおよびアルキニル化合物
を、一般式（ＩＶ）の８−ハロゲノキノロンカルボン酸
誘導体と既知の方法により原理的には適当な触媒の存在
下に反応させる。これに関して、「ハロゲン」はヨウ
素、臭素または塩素であり、臭素および結晶化は好まし
く、臭素はとくに好ましい。

【００３０】適当な触媒の例は、金属、コバルト、ルテ
ニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム
または白金の化合物である。金属、白金、パラジウムお
よびニッケルの化合物は好ましく、そしてパラジウムは
とくに好ましい。このような遷移金属はそれらの塩の形
態で、例えば、ＮｉＣｌ₂、ＰｄＣｌ₂またはＰｄ（ＯＡ
ｃ）₂の形態で、あるいは適当なリガンドとの錯塩の形
態で使用することができる。好ましいリガンドは、ホス
フィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ（ｏ−
トリル）ホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチ
ルホスフィンおよびトリ（２−フリル）ホスフィンであ
り、トリフェニルホスフィンは好ましい。述べることの
できる好ましい錯塩触媒は、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）ニッケル（ＩＩ）クロライド、ビス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、トリス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
である。

【００３１】錯塩触媒は、使用する８−ハロゲノ−キノ
ロンカルボン酸に関して、０．１〜２０モル％、好まし
くは０．５〜１０モル％、非常にとくに好ましくは１〜
５モル％の量で使用する。

【００３２】カップリング反応は、適当な溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタンまたは
このような混合物中で実施し、ジメチルホルムアミドお
よびトルエンは好ましい。使用前に、溶媒を既知の方法
により乾燥し、そして空気を除去する。

【００３３】カップリング反応は２０〜２００℃の温度
において実施し、５０〜１８０℃の温度は好ましい。

【００３４】反応時間は生成物の反応性に依存しそし
て、一般に、２〜４０時間であり、４〜２４時間の反応
時間は好ましい。

【００３５】この反応は保護ガスの雰囲気中で実施す
る。適当な保護ガスは、例えば、ヘリウム、アルゴンま
たは窒素であり、窒素は好ましい。カップリング反応
は、一般に、大気圧下に実施する。しかしながら、減圧
下にまたは高圧下に、もちろん、実施することができ
る。

【００３６】出発物質として使用する式（ＩＩＩ）のア
ミンの大部分は既知である。キラルアミンはラセミ体の
形態でならびに純粋な対掌体または純粋なジアステレオ
マー化合物の形態で使用することができる。述べること
のできる例は、次のとおりである： ピペラジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラ
ジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、３
−メチルピペラジン、シス−２，６−ジメチル−ピペラ
ジン、シス−２，３−ジメチル−ピペラジン、１，２−
ジメチルピペラジン、１−シクロプロピル−ピペラジ
ン、２−フェニル−ピペラジン、２−（４−ピリジル）
−ピペラジン、２−（２−チエニル）−ピペラジン、
１，４−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン、８−
メチル−３，８−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタ
ン二塩酸塩、３−メチル−３，８−ジアザビシクロ
〔３．２．１〕オクタン二塩酸塩、２，５−ジアザビシ
クロ〔２．２．１〕ヘプタン二塩酸塩、２−メチル−
２，５−ジアザビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン二塩酸
塩、２，５−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン二
塩酸塩、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ〔２．
２．２〕オクタン二塩酸塩、１，４−ジアザビシクロ
〔３．１．１〕ヘプタン、モルホリン、２，６−ジメチ
ル−モルホリン、２−アミノメチル−モルホリン、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−モルホリン、２
−メチルアミノメチル−モルホリン、２−ジメチルアミ
ノメチル−モルホリン、イミダゾ−ル、４−メチル−イ
ミダゾ−ル、ピロール、３−アミノメチル−２，５−ジ
ヒドロ−ピロール、３−アミノメチル−４−メチル−
２，５−ジヒドロ−ピロール、３−（１−アミノエチ
ル）−２，５−ジヒドロ−ピロール、３−アミノ−アゼ
チジン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アゼチジ
ン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−
アゼチジン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−
メチル−アゼチジン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−アゼチジン、ピロリジン、３−メチル−ピロ
リジン、３−アミノ−ピロリジン、３−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−ピロリジン、３−（２，２−ジメチル
−プロピリデンアミノ）−ピロリジン、３−メチルアミ
ノ−ピロリジン、３−ジメチルアミノ−ピロリジン、３
−アミノメチル−ピロリジン、３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノメチル−ピロリジン、４−クロロ−３−ｔ−
ブトキシカルボニルアミノメチル−ピロリジン、３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチル−ピロ
リジン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４
−メチル−ピロリジン、３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル−３−メトキシ−ピロリジン、３−メチルア
ミノメチル−ピロリジン、３−エチルアミノメチル−ピ
ロリジン、４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−ピロリジン、２−メチル−３−メチルアミノ−ピ
ロリジン、２−メチル−４−メチルアミノ−ピロリジ
ン、３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−ピロリジ
ン、３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ヒドロキシメチ
ル−ピロリジン、４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピロリ
ジン、３−ヒドロキシ−４−メチルアミノ−ピロリジ
ン、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−４−メ
トキシ−ピロリジン、３−メチルアミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−ピロリジン、３−ジメチルアミノメチル−３
−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ジエチルアミノメチル
−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン、３
−メチルアミノ−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン、
４−メトキシ−３−メチルアミノ−ピロリジン、３−メ
トキシ−３−メチルアミノメチル−ピロリジン、３−ア
ミノ−４−メトキシ−２−メチル−ピロリジン、３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル−３−メチル−ピロ
リジン、３−メチル−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−ピロリジン、３−メトキシ−４−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノメチル−ピロリジン、３−（１−イ
ミダゾリル）−ピロリジン、６−ヒドロキシ−３−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン、６−アミノ−３−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、１−アミノ−３−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、１−アミノメチ
ル−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、１−エ
チルアミノメチル−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン、６−アミノ−３−アザビシクロ〔４．３．０〕
オクタン、３−アミノ−４−メチレン−ピロリジン、７
−アミノ−５−アザビシクロ〔２．４〕ヘプタン、３，
７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、３−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、
２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン、２−メ
チル−２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン、
３−メチル−３，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ナン、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ〔４．３．
０〕ノナン、５−メチル−２−オキサ−５，８−ジアザ
ビシクロ〔４．３．０〕ノナン、２，７−ジアザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン、２−メチル−２，７−ジア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、３−メチル−２，
７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、４−メチ
ル−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、
ｔ−ブチル５−メチル−２，７−ジアザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン、７−メチル−２，７−ジアザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン、８−メチル−２，７−ジア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、７，８−ジメチル
−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン、
２，３−ジメチル−２，７−ジアザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン、２，８−ジメチル−２，７−ジアザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン、１，４−ジアザトリシク
ロ〔６．２．０．０²，⁶〕デカン、１，４−ジアザトリ
シクロ〔６．３．０．０²，⁶〕ウンデカン、２−メチル
−２，７−ジアザビシクロ〔４．４〕ノナン、４−アミ
ノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドール、４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，
７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、５−メチル−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール、６−メチル−４−メチルアミノ−
１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインド
ール、７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、７ａ−メ
チル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ
−ヘキサヒドロイソインドール、６，７−メチル−４−
メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール、４−ジメチルアミノ−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−
エチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒ
ドロイソインドール、４−アミノメチル−１，３，３
ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、４−
メチルアミノメチル−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘ
キサヒドロイソインドール、４−ヒドロキシ−１，３，
３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール、
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロー
ル〔３，４−ｃ〕ピリジン、５−メチル−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロール〔３，４−
ｃ〕ピリジン、５−エチル−２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロール〔３，４−ｃ〕ピリジ
ン、５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロール〔３，４−
ｃ〕ピリジン。

【００３７】置換１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロイソインドールの大部分は新規である。例えば、
それらは、式（１）

【００３８】

【化１２】

【００３９】式中、Ｒ⁹は前述の意味を有し、そしてＲ
²²はＲ²⁰と同一であるか、あるいはＲ²⁰に転化すること
ができる官能基である、のジエンを、式（２）

【００４０】

【化１３】

【００４１】式中、Ｒ²³は水素または保護基、例えば、
トリメチルシリル、ベンジル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルフェ
ニルメチル、メトキシベンジルまたはベンズヒドリルで
ある、のジエノフィルとディールス−アルダー反応さ
せ、次いでカルボニル基を還元しそして、適当ならば、
保護基を除去することによって、調製することができ
る。ディールス−アルダー反応に適当な希釈剤はすべて
の不活性有機溶媒である。これらは、好ましくは、次の
ものを包含する：エーテル、例えば、ジイソプロピルエ
ーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフランおよびアニソール、炭化水素、例え
ば、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシ
レンおよびメシチレン、およびハロゲン化炭化水素、例
えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびク
ロロベンゼン。しかしながら、ディールス−アルダー反
応は、また、溶媒の不存在下に実施することができる。

【００４２】反応温度は実質的な範囲内で変化すること
ができる。一般に、この方法はほぼ−２０℃〜＋２００
℃、好ましくは−２０℃〜＋１５０℃において実施す
る。ディールス−アルダー反応は通常大気圧下に実施す
る。しかしながら、１．５ＧＰａまでの圧力をまたこの
反応を加速するために使用することができる。

【００４３】カルボニル基はコンプレックス水素化物を
使用して還元することができる。使用できる水素化物の
例は、ルイス酸触媒、例えば、クロロトリメチルシラ
ン、三フッ化ホウ素エーテレートまたは塩化アルミニウ
ムの存在下に、水素化リチウムアルミニウム、ホウ水素
化リチウム、ホウ水素化トリエチルアルミニウム、ナト
リウム−ビス−〔２−メトキシエトキシ〕−水素化アル
ミニウムまたはホウ水素化ナトリウムである。

【００４４】使用できる希釈剤は、エチル、例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
はジメトキシエタン、および炭化水素、例えば、ヘキサ
ン、メチルシクロヘキサンおよびトルエン、およびまた
これらの混合物である。

【００４５】反応温度は−４０〜＋１８０℃、好ましく
は０〜１４０℃の範囲で変化させることができる。この
還元は、一般に、大気圧下に実施するが、また、減圧下
にまたは高圧下に実施することができる。

【００４６】１００〜１０００ｋＰａの圧力の使用は、
低沸点の溶媒を使用してより高い反応温度を達成するた
めに推奨される。

【００４７】還元において使用するコンプレックス水素
化物の量は少なくとも化学量論的量である。しかしなが
ら、３０〜３００％の過剰量を一般に使用する。

【００４８】存在できる保護基の除去は、保護基の化学
の一般に既知の方法により実施する〔参照、例えば、
Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、「有機合成におけ
る保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｅｌｙ ＆
Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９８１〕。

【００４９】式（１）および（２）の出発物質は、既知
であるか、あるいは有機化学の既知の方法により調製す
ることができる〔参照、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．１００、５１７９（１９７８）、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４３、２１６４（１９７８）、ドイツ国特許
（ＤＥ）第３，９２７，１１５号、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．４０、２４（１９７５）〕。

【００５０】例えば、１−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−１，３−ブタジエンおよびマレイミドを出発物
質として使用すると、本発明による方法の過程は次の反
応式により例示することができる：

【００５１】

【化１４】

【００５２】調製方法の好ましい実施態様において、す
べての段階は中間体を単離しないで、適当ならば溶媒、
例えば、テトラヒドロフランを使用して、実施すること
ができる。例えば、１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−ペンタジエンを出発物質として使用する
と、本発明による方法の過程は次の反応式により例示す
ることができる：

【００５３】

【化１５】

【００５４】この場合において、ＮＭＲは６構成員の環
上のすべての置換基が互いに関してシス位置にあること
を実証する。

【００５５】（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との反応は、化合物
（ＩＩＩ）をまた塩、例えば、塩酸塩の形態で使用する
ことができ、好ましくは希釈剤、例えば、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホラ
ン、アセトニトリル、水、アルコール、例えば、メタノ
ール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、グリコールモノメチルエーテルまたはピリジン中で
実施する。これらの希釈剤の混合物を、また、使用する
ことができる。

【００５６】使用できる酸結合剤は、すべての普通の無
機および有機の酸結合剤である。これらは、好ましく
は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、有機
アミンおよびアミジンを包含する。個々に述べることの
できる次の物質は、とくに適当である：トリエチルアミ
ン、１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰量のアミ
ン（１１１）。

【００５７】温度広い範囲内で変化することができる。
一般に、この方法は約２０〜２００℃、好ましくは８０
〜１８０℃において実施する。

【００５８】この反応は大気圧下に、およびまた高圧下
に実施することができる。一般に、使用する存在はほぼ
１〜１００バール、好ましくは１〜１０バールである。

【００５９】本発明による方法を実施するとき、化合物
（ＩＩ）の１モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜
６モルの化合物（ＩＩＩ）を使用する。

【００６０】遊離アミノ基は、反応の間に、適当なアミ
ノ保護基により、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基に
より保護し、そして、反応が終わったとき、適当な酸、
例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸により、遊離する
ことができる〔参照、ハウベン−ベイル（Ｈｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙｌ）、「有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄ
ｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ ｃｈｅｍｉｅ）、Ｖｏ
ｌ．Ｅ４、ｐ．１４４（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．マク
オミー（ＭｃＯｍｉｅ）、有機化学における保護基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９７３）、ｐ．４
３〕。

【００６１】本発明によるエステルは、それらがに基づ
くカルボン酸のアルカリ金属塩を、適当なハロゲノアル
キル誘導体と、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチ
ルスルホキシドまたはテトラメチル尿素中で、約０〜１
００℃、好ましくは０〜５０℃の温度において、反応さ
せることによって得られ、カルボン酸の保護基は窒素原
子上で保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基によ
り保護することができる。

【００６２】本発明による成分の酸付加塩は、慣用方法
において、例えば、ベタインを十分量の水性酸中に溶解
し、そしてその塩を水と混和性の有機溶媒、例えば、メ
タノール、エタノール、アセトンまたは活性で沈澱させ
ることによって調製する。また、等しい量のベタインお
よび酸を水またはアルコール、例えば、グリコールモノ
メチルエーテル中で加熱し、引き続いて混合物を蒸発乾
固するか、あるいは沈澱した塩を吸引濾過することがで
きる。製剤学的に許容されうる塩は、例えば、塩酸、硫
酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、ガラクツロン酸、グルコン
酸、エンボ酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸の塩
である。

【００６３】本発明によるカルボン酸のアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩は、例えば、ベタインを化学
量論的量より少ない量のアルカリ金属水酸化物またはア
ルカリ土類金属水酸化物の溶液中に溶解し、溶解しない
ベタインを濾過除去し、そして濾液を蒸発乾固すること
によって調製する。製剤学的に許容されうる塩は、ナト
リウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩である。対応
する銀塩は、アルカリ金属塩またはアルカリ金属塩を適
当な銀塩、例えば、硝酸銀と反応させることによって調
製する。

【００６４】実施例に述べる活性化合物に加えて、下表
に記載する活性化合物を調製することができ、これらの
光学的にキラルの化合物はジアステレオマー混合物とし
てあるいはジアステレオマーまたは対掌体的に純粋な化
合物の両者として存在することができる。

【００６５】

【表１】

【００６６】

【表２】

【００６７】

【表３】

【００６８】

【表４】

【００６９】

【表５】

【００７０】本発明による化合物は強力な抗生物質であ
り、そしてグラム陽性およびグラム陰性の病原体、とく
に腸内細菌に対して広い抗バクテリアのスペクトルを示
すと同時に低い毒性を有する；とくに、それらは、ま
た、ある範囲の抗生物質、例えば、ペニシリン、セファ
ロスポリン、アミノグリコシド、スルホンアミドまたは
テトラサイクリンに対して抵抗性であるものに対して作
用する。

【００７１】これらの価値ある性質のために、本発明に
よる化合物は、薬物における化学療法的に活性な化合物
として、ならびに無機および有機材料、とくにすべての
型の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑油、着色剤、繊
維、皮革、紙および木材、ならびに食糧、および水の防
腐剤として使用することができる。

【００７２】本発明による化合物は、非常に広い範囲の
微生物に対して活性である。それらの助けにより、グラ
ム陰性およびグラム陽性のバクテリアおよびバクテリア
様微生物を防除し、そしてこれらの病原体により引き起
こされる病気を予防、軽減および／または治療すること
ができる。

【００７３】本発明による化合物は、休止および抵抗性
の有機体に対する改良された作用により区別される。休
止のバクテリア、すなわち、検出可能な成長を示さない
バクテリアの場合において、本発明による化合物は従来
知られている物質の濃度よりかなり低い濃度において作
用する。これは使用量ばかりでなく、かつまた破壊速度
に関係する。このような結果はグラム陽性およびグラム
陰性のバクテリア、とくに黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロ
コッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆ
ａｅｃａｌｉｓ）および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ）の場合において発見された。

【００７４】また、本発明による化合物により、匹敵す
る物質に対して感受性が低いと分類されるバクテリア、
とくに黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒ
ｕｇｉｎｏｓａ）およびエンテロコッカス・フェカリス
（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）に対
して、驚くべき改良が示された。

【００７５】バクテリアおよびバクテリア様微生物に対
する本発明による化合物の強力な活性のために、それら
はこれらの病原体により引き起こされるヒトおよび獣医
学における局所的および全身の感染の予防および化学療
法にとくに適する。

【００７６】さらに、本発明による化合物は原生動物お
よび寄生虫の防除に適する。

【００７７】本発明による化合物はある範囲の製剤学的
調製物において使用できる。述べることのできる好まし
い製剤学的調製物は、錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、
顆粒、座薬、溶液、懸濁液および乳濁液、ペースト、軟
膏、ゲル、クリーム、ローション、散剤および噴霧剤で
ある。

【００７８】アイソ−センシテスト（Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓ
ｉｔｅｓｔ）寒天（Ｏｘｏｉｄ）上で系統的希釈法によ
り、最小阻止濃度（ＭＩＣ）を決定した。各試験物質に
ついて、希釈を２倍するとき減少する濃度の活性化合物
を含有する、１系列の寒天平板を調製した。マルチポイ
ント接種装置（Ｄｅｎｌｙ）を使用して寒天平板を接種
した。使用した接種物は、各接種点がほぼ１０⁴コロニ
ー形成単位を含有するような程度に前以て希釈した、病
原体の一夜の培養物であった。接種した寒天平板を３７
℃においてインキュベーションし、そして病原体の成長
をほぼ２０時間後に決定した。ＭＩＣ値（μｇ／ｍｌ）
は、肉眼で成長が認識できない活性化合物の最低濃度を
示す。

【００７９】シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘ
ａｃｉｎ）と比較した本発明による化合物のいくつかの
ＭＩＣ値を下表に記載する。

【００８０】

【表６】

【００８１】

【実施例】中間体の調製 実施例Ｚ１ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノリン
カルボキシレート ３．７２ｇのエチル８−ブロモ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
８−ビニル−３−キノリンカルボキシレート、４．４ｇ
のトリブチルビニルスタナンおよび０．４６ｇのテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を４
０ｍｌの無水トルエン中で窒素雰囲気下に２〜３時間還
流する。この混合物を熱条件下に濾過し、そして室温に
おいて沈澱した生成物を吸引濾過し、トルエンで洗浄
し、そして乾燥する。２．５５ｇのエチル１−シクロプ
ロピル−６７１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニ
ル−３−キノリンカルボキシレートが得られる（理論値
の７９％）。融点：１７８−１７９℃。

【００８２】実施例Ｚ２ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカルボ
ン酸 ０．９ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３
−キノリンカルボキシレートを８ｍｌの氷酢酸、０．６
ｍｌの水および０．２ｍｌの濃硫酸の混合物中で４時間
還流する。還流温度において、反応混合物を次いで１０
ｍｌの水で処理する。固体を室温において吸引濾過し、
水で洗浄し、そして乾燥する。０．５８ｇの１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−８−ビニル−３−キノリンカルボン酸が得ら
れる（理論値の７１％）。融点：１８２−１８４℃。

【００８３】実施例Ｚ３ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリル−エチニル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート ２２．２ｇのエチル８−ブロモ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート、３０．２ｇのトリブチ
ルスタンニル−トリメチルシリル−アセチレンおよび
３．４８ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム（０）を３００ｍｌの無水トルエン中で窒素雰
囲気下に３時間還流する。反応混合物をほぼ−１８℃に
冷却した後、固体を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、そ
して乾燥する。１８．８ｇのエチル１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（トリ
メチルシリル−エチニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートが得られる（理論値の８０％）。融点
１７１−１７２℃。

【００８４】実施例Ｚ４ エチル１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート １８．８ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリル−
エチニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
トおよび９．７ｇのフッ化カリウムを室温において３０
０ｍｌのジメチルホルムアミド、２００ｍｌのクロロホ
ルムおよび１５ｍｌの水中で３時間撹拌する。次いでこ
の混合物を濾過し、濾液を１２０ｍｌの水で処理し、そ
してこの混合物を希水性塩酸で処理する。クロロホルム
と震盪することによって抽出した後、有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして濃縮する。得られる残留物を
メタノールから再結晶化する。このようにして、９ｇの
エチル１−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレートが得られる（理論値の５９％）。融
点：１８６−１８７℃。

【００８５】実施例Ｚ５ １−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸 １０．３ｇのエチル１−シクロプロピル−８−エチニル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートを、１００ｍｌの氷酢
酸、８ｍｌの水および３ｍｌの濃硫酸の混合物中で４時
間還流する。室温に冷却後、固体を吸引濾過し、水で洗
浄し、そして乾燥する。このようにして、５．７ｇの１
−シクロプロピル−８−エチニル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が得られる（理論値の６２％）。融点：２３３℃。

【００８６】実施例Ｚ６ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−
（１−ヘキシニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート １．９ｇの８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート、３．５ｇの１−トリブチルスタ
ンニル−ヘキシ−１−インおよび０．２９ｇのテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を２０
ｍｌの無水トルエン中で窒素雰囲気下に８時間還流す
る。反応混合物を３０ｍｌのヘキサンとともに撹拌し、
そして生ずる固体をシクロヘキサンから再結晶化する。
０．７ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−（１−ヘキシニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレートが得られる
（理論値の３６％）。

【００８７】¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０.９５（ｔ；３Ｈ）、１.１−１.７（ｍ；１
１Ｈ）、２.５０（ｔ；２Ｈ）、４.１−４.３（ｍ；１
Ｈ）、４.３８（ｑ；２Ｈ）、８.１４（ｄｄ；１Ｈ）、
８.５６（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。

【００８８】実施例Ｚ７ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−（１−
ヘキシニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸 ０．７ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−８−（１−ヘキシニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレートを６ｍｌの氷
酢酸、０．５ｍｌの水および０．１ｍｌの濃硫酸の混合
物中で３時間還流する。反応混合物を１００ｍｌの水で
処理し、そして固体を吸引濾過し、そして乾燥する。
０．５ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
８−（１−ヘキシニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸が得られる（理論値の８５
％）。

【００８９】¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ０.９６（ｔ；３Ｈ）、１.１−１.７（ｍ；８
Ｈ）、４.３−４.５（ｍ；１Ｈ）、８.２０（ｄｄ；１
Ｈ）、８.８５（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。

【００９０】融点：１１８−１２１℃。

【００９１】実施例Ｚ８ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−（３，３−ジメチルブチン−１−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート 実施例Ｚ６におけるように、１−トリブチルスタンニル
−３，３−ジメチル−ブト−１−インは０．８７ｇのエ
チル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−８−（３，３−ジメチル錫−１−イル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートが得られる
（理論値の４６％）。融点：１７０−１７２。

【００９２】実施例Ｚ９ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 実施例Ｚ７におけるように実施例Ｚ８からの０．７５ｇ
のエステルを加水分解すると、０．５６ｇの１−シクロ
プロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８
−（３，３−ジメチルブチン−１−イル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸が得られる（理論値の８１
％）。融点：１９９−２０１℃。

【００９３】実施例Ｚ１０ エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリ
ルエチニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレ
ート ６．７ｇのエチル８−ブロモ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート（実施例
Ｚ２０）、１０．８ｇのトリブチルスタンニル−トリメ
チルシリル−アセチレンおよび０．８７ｇのテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を５０ｍ
ｌの無水トルエン中で窒素雰囲気下に２４時間還流す
る。生成物は反応混合物から−１８℃において結晶化す
る。４．８ｇのエチル１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−８−
（トリメチルシリルエチニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレートが得られる（理論値の６９％）。
融点：１７３−１７４。

【００９４】実施例Ｚ１１ エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチ
ニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボキシレート ２０ｍｌのクロロホルム中の４．６ｇのエチル１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリルエチニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートの溶
液を、３ｍｌの水、２５ｍｌクロロホルムおよび５０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドの溶媒混合物の溶液に、室温
において添加する。この混合物をほぼ２０℃において１
時間撹拌し、次いでこの混合物をより多くのクロロホル
ムで処理し、そして水とともに数回震盪することによっ
て抽出し、有機相を合成し、そして濃縮する。得られた
残留物をメタノールから再結晶化する。３．４ｇのエチ
ル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチニル
−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレートが得られる（理論値の
８７％）。融点：１８９℃。

【００９５】実施例Ｚ１２ １−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチニル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸 １．１７ｇのエチル１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−８−エチニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート
を、９ｍｌの氷酢酸、０．７５ｍｌの水および０．２ｍ
ｌの濃硫酸の混合物中で１時間還流する。室温において
結晶化する固体を吸引濾過し、そして乾燥する。０．９
８ｇの１−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−エチ
ニル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が得られる（理論値の９
０％）。融点：２２０℃（分解）。

【００９６】実施例Ｚ１３ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン−１−イ
ル）−３−キノリンカルボキシレート ７．５ｇのエチル８−ブロモ−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート、９．１ｇの１−トリブチルスタンニル−ヘキ
シ−１−インおよび１．１６ｇのテトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（０）を、８０ｍｌの無水
トルエン中で窒素雰囲気下に８時間還流する。−１８℃
で結晶化する固体を吸引濾過し、そして乾燥する。２．
０５ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン−
１−イル）−３−キノリンカルボキシレートが得られる
（理論値の３１％）。

【００９７】¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１.１−１.３５（ｍ；４Ｈ）、１.４０（ｔ；
３Ｈ）、２.１６（ｄ；３Ｈ）、４.１−４.３（ｍ；１
Ｈ）、４.３５（ｑ；２Ｈ）、８.１５（ｄｄ；１Ｈ）、
８.５６（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。

【００９８】融点：１８０−１８２℃。

【００９９】実施例Ｚ１４ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン−１−イル）−３
−キノリンカルボン酸 １．４ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン
−１−イル）−３−キノリンカルボキシレートを、２０
ｍｌの氷酢酸、１．５ｇのｍｌの水および０．５ｍｌの
濃硫酸の混合物中で１時間還流する。この混合物をほぼ
１０ｍｌの水で処理し、次いで沈澱した固体を単離し、
そして乾燥する。このようにして、１．０５ｇの１−シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−８−（プロピン−１−イル）−３−キノ
リンカルボン酸が得られる（理論値の８２％）。

【０１００】¹Ｈ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１.４（ｍ；４Ｈ）、２.２６（ｄ；３Ｈ）、
４.４−４.６（ｍ；１Ｈ）、８.１６（ｄｄ；１Ｈ）、
８.８１（ｓ；１Ｈ）ｐｐｍ。

【０１０１】融点：２１２−２１３℃。

【０１０２】実施例Ｚ１５ エチル１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−（トリメチルシリルエチニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボキシレート ５．４ｇのエチル８−ブロモ−１−エチル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート（実施例Ｚ２２）、１０．８ｇのト
リブチルスタンニル−トリメチルシリル−アセチレンお
よび０．８７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）を窒素雰囲気下に５０ｍｌの無水
トルエン中で２４時間還流する。反応混合物を濃縮し、
残留物を１００ｍｌのヘキサンとともに撹拌し、そして
生ずる固体を吸引濾過し、そして乾燥する。４．５３ｇ
のエチル１−エチル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−（トリメチルシリルエチニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレートが得られる（理論値
の８０％）。融点：１５１−１５２℃。

【０１０３】実施例Ｚ１６ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリルエチニル）−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート １．６４ｇのエチル８−クロロ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート、３ｇのトリブチルスタ
ンニル−トリメチルシリル−アセチレンおよび０．２９
ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）を窒素雰囲気下に２０ｍｌの無水トルエン中で４
２時間還流する。反応混合物をほぼ−１８℃に冷却し、
そして濾過する。濾過後、残留物を乾燥し、０．７４ｇ
のエチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−（トリメチルシリルエチニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートが得られ
る（理論値の３８％）。

【０１０４】実施例Ｚ１７ エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，
４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１
−イニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト １．８６ｇのエチル８−ブロモ−１−シクロプロピル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボキシレート、２．８ｇの１−トリブ
チルスタンニル−３−メチル−ブト−３−エン−１−イ
ンおよび０．２９ｇのテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）を窒素雰囲気下に２０ｍｌの無
水トルエン中で６時間還流する。反応混合物を熱い条件
下に濾過し、濃縮し、そして残留物をヘキサンとともに
撹拌する。吸引濾過および乾燥後、１．４３ｇのエチル
１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１−イニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートが得
られる（理論値の８０％）。融点：１６９−１７１℃。

【０１０５】実施例Ｚ１８ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１−イニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 ０．７１５ｇのエチル１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト
−３−エン−１−イニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートを、１０ｍｌの氷酢酸、０．５ｍｌの
水および０．２ｍｌの濃硫酸の混合物中で１．５時間還
流する。反応混合物を１００ｍｌの水中に注ぐ。沈澱す
る固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そして乾燥する。
０．５３ｇの１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エ
ン−１−イニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が得られる（理論値の８０％）。融点：２０４−２０
６℃。

【０１０６】実施例Ｚ１９ エチル２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−
ベンゾイル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミ
ノ）−アクリレート １８０ｍｌのエタノール中の４０ｇ（０．１モル）のエ
チル２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−ベ
ンゾイル）−３−エトキシ−アクリレートを、氷冷しな
がら１４．５ｇ（０．１１モル）の２，４−ジフルオロ
−アニリンで処理する。この混合物を１０℃において一
夜放置し、そして沈澱した固体を吸引濾過し、冷エタノ
ールで洗浄し、そして真空乾燥する。

【０１０７】収量：３８ｇ（理論値の８１）％。

【０１０８】融点：１０２−１０３℃（分解）（イソプ
ロパノールから）。

【０１０９】実施例Ｚ２０ エチル８−ブロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレート ２００ｍｌのジメチルホルムアミド中の３８ｇ（８２ミ
リモル）のエチル２−（３−ブロモ−２，４，５−トリ
フルオロ−ベンゾイル）−３−（２，４−ジフルオロフ
ェニルアミノ）−アクリレートを７．６ｇのフッ化ナト
リウムで処理し、そしてこの混合物を２時間還流する。
この混合物を氷水中に注ぎ、そして沈澱を吸引濾過し、
水でよく洗浄し、そして再循環乾燥キャビネット中で８
０℃において乾燥する。

【０１１０】収量：３４．７ｇ（理論値の９５％）。

【０１１１】融点：２０８−２１０℃（分解）（グリコ
ールモノメチルエーテルから）。

【０１１２】このエステルを酸加水分解すると、８−ブ
ロモ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−
ジフルオロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得
られる、融点２１０−２２１℃（分解）。

【０１１３】実施例Ｚ２１ エチル２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−
ベンゾイル）−３−エチルアミノアクリレート ４０ｍｌのエタノール中の２０ｇ（０．０５モル）のエ
チル２−（３−ブロモ−２，４，５−トリフルオロ−ベ
ンゾイル）−３−エトキシ−アクリレートを、氷冷しな
がら、５．５ｇの５０％強度の水性エチルアミン溶液で
処理する。この混合物を２００ｍｌの水で処理し、沈澱
した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そして６０℃にお
いて真空乾燥する。

【０１１４】収量：１７．３ｇ（理論値の９１％）。

【０１１５】融点：１０１−１０２℃（分解）（イソプ
ロパノールから）。

【０１１６】実施例Ｚ２２ エチル８−ブロモ−１−エチル−６，７−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート １６ｇ（４２ミリモル）のエチル２−（３−ブロモ−
２，４，５−トリフルオロ−ベンゾイル）−３−エチル
アミノアクリレートを実施例Ｚ２０におけるように反応
させる。

【０１１７】収量：１４．６ｇ（理論値の９６％）。

【０１１８】融点：１７２−１７３℃（分解）（グリコ
ールモノメチルエーテルから） このエステルを酸加水分解すると、８−ブロモ−１−エ
チル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が得られる、融点２１５
−２１７℃（分解）。

【０１１９】実施例Ｚ２３ ４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキ
サヒドロイソインドール 方法Ｉ：３０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１０．
１ｇ（６０ミリモル）のＮ−トリメチルシリルマレイミ
ド〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４０：２４（１９７５）〕
を反応器の中に導入し、そして３０ｍｌの無水テトラヒ
ドロフラン中に溶解した１４．４ｇ（６０ミリモル）の
１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−ブタ
ジエン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２１６４（１９
７８）〕を滴々添加する。発熱反応が止んだとき、この
混合物をさらに１時間還流する。

【０１２０】２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
７．６ｇ（０．２モル）の水素化リチウムアルミニウム
を反応器の中に導入し、次いで冷反応混合物を窒素雰囲
気下に滴々添加する。次いでこの混合物を１４時間還流
する。次いで２３ｍｌのテトラヒドロフラン中の７．６
ｇの水、７．６ｇの１０％強度の水酸化ナトリウム溶液
および２２．８ｇの水を順次に冷反応混合物に添加す
る。塩を濾過し、そして濾液を真空濃縮する。残留物
（１０．３ｇ）を８７℃／０．８ミリンバールにおいて
蒸留する。

【０１２１】蒸留物を８０ｍｌの無水ペンタン中に取
り、この混合物を濾過し、そして濾液を−７０℃に冷却
することによって生成物を結晶化する。

【０１２２】収量：３．３ｇ、融点：７２−８２℃。

【０１２３】等モル量の２Ｎ塩酸で処理すると、４−メ
チルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドール二塩酸塩が得られる、融点２６５−２
６８℃（メタノールから）。

【０１２４】方法ＩＩ： ａ）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１，３−
ジオキソ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドール ２００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に溶解した４
８．０ｇ（０．５モル）のマレイミドを反応器の中に導
入し、そして５００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の
１２０ｇ（０．５モル）の約１−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−１，３−ブタジエンを滴々添加し、その
間に温度を２０〜３０℃に保持する。次いでこの混合物
を濃縮し、そして生成物を酢酸エチルから再結晶化す
る。５７ｇの生成物が得られる、融点１７７−１８２
℃。母液からさらに１３ｇの生成物が得られる、融点１
５８−１６０℃。

【０１２５】ｂ）４−メチルアミノ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 窒素雰囲気下に、２７．１ｇ（０．７１モル）の水素化
リチウムアルミニウムを３００ｍｌの無水テトラヒドロ
フランの中に導入し、そして５７０ｍｌの無水テトラヒ
ドロフラン中の５７ｇ（０．２１モル）の４−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−１，３−ジオキソ−１，
３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール
を滴々添加する。次いで８２ｍｌのテトラヒドロフラン
中の２７．１ｇの水、２７．１ｇの１０％強度の水酸化
ナトリウム溶液を冷バッチに滴々添加する。塩を吸引濾
過し、テトラヒドロフランで洗浄し、そして濾液を真空
濃縮する。残留物を高真空下に蒸留する。

【０１２６】収量：１９．１ｇ。

【０１２７】実施例Ｚ２４ ４−アミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒド
ロイソインドール １３．３ｇ（５０ミリモル）の４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−１，３−ジオキソ−１，３，３ａ，
４，７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール（実施例Ｚ
２３、方法ＩＩから）を室温において１６６ｍｌのトリ
フルオロ酢酸中で一夜撹拌する。次いでトリフルオロ酢
酸を１０ミリバールにおいて蒸留し、そして残留物から
残りの酸を高い真空中で５０℃において除去する。残留
物を引き続いて無水テトラヒドロフラン中に取り、そし
て真空濃縮する。残留物を１００ｍｌの無水テトラヒド
ロフラン中に取り、そしてこの混合物を窒素雰囲気下に
３００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の１１．３ｇの
水素化リチウムアルミニウムの溶液に滴々添加する。次
いでこの混合物を１６時間還流する。３４ｍｌのテトラ
ヒドロフラン中の１１．３ｇの１０％強度の水酸化ナト
リウム溶液および３４ｍｌの水を順次に冷混合物に添加
する。濾液を濃縮し、そして残留物を蒸留する。

【０１２８】収量：２．２ｇ、含量：９２％（ガスクロ
マトグラフィーにより決定する）。 沸点：７０℃／０．２ミリバール。

【０１２９】実施例Ｚ２５ ７−メチル−４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロイソインドール 実施例Ｚ２３、方法Ｉにおけるように、２１．９ｇ
（０．１２モル）の１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−ペンタジエンを２０．３ｇ（０．１２モ
ル）のＮ−トリメチルシリルマレイミドと反応させ、引
き続いて生成物を１５．２ｇ（０．４モル）の水素化リ
チウムアルミニウムで還元する。粗製生成物をテトラヒ
ドロフランから再結晶化する。

【０１３０】収量：６．２ｇ、融点：１０６−１０８
℃。

【０１３１】実施例Ｚ２６ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１−イニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 Ａ）２０ｍｌの無水トルエン中の１．８６ｇ（５ミリモ
ル）のエチル８−ブロモ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボキシレートを、２．５ｇ（７モル）の１−
トリブチルスタンニル−３−メトキシ−プロピンおよび
０．２９ｇ（５モル％に相当する）のテトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理し、そし
てこの混合物を窒素雰囲気下に４時間還流する。反応混
合物を濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄し、そして固体
を吸引濾過し、そして少量のシリカゲルのクロマトグラ
フィーにより精製する。

【０１３２】収量：０．７４ｇ（理論値の４１％）のエ
チル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト。 融点：１４４−１４６℃。

【０１３３】Ｂ）０．３６ｇ（１ミリモル）の段階Ａの
生成物を３ｍｌの氷酢酸、０．２ｍｌの水および０．０
５モル）の濃硫酸の混合物中で１時間還流する。この混
合物を水中に注ぎ、そして沈澱を濾過し、そしてエタノ
ールから再結晶化する。

【０１３４】収量：１５３ｍｇ（理論値の４６％）の１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１−イニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【０１３５】融点：１７０−１７２℃。

【０１３６】¹Ｈ ＮＭＲ（２７０ ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃）：δ１.２４ｍ（２Ｈ）、１.４ｍ（２Ｈ）、３.４
５ｓ（ＯＣＨ₃）、４.３５ｍ（１Ｈ）、４.４１ｓ（Ｏ
−ＣＨ₂−）、８.２７“ｔ”（１Ｈ）、８.８７ｐｐｍ
ｓ（１Ｈ）。

【０１３７】活性化合物の調製 実施例１

【０１３８】

【化１６】

【０１３９】Ａ）６０ｍｌのアセトニトリルおよび３０
ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物中の２．３２ｇ
（８ミリモル）の１−シクロプロピル−８−エチニル−
６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸を、０．９２ｇ（８ミリモル）
の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンおよ
び１．２ｇ（１２ミリモル）のＮ−メチルピペラジンと
ともに１時間還流する。この懸濁液を濃縮し、そして溶
解しない反応を吸引濾過し、そして乾燥する。

【０１４０】収量：１．８３ｇ（理論値の６２％）の１
−シクロプロピル−８−エチニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【０１４１】融点：２２８−２３０℃（分解）。

【０１４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＦ）：δ４．９５
ｐｐｍ ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１４３】Ｂ）類似の方法において、２−メチルピペ
ラジンを使用して１−シクロプロピル−８−エチニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が得られる。

【０１４４】¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ５.０
３ｐｐｍ ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１４５】質量スペクトル：ｍ／ｅ ３６９
（Ｍ⁺）、３２５（Ｍ⁺−ＣＯ₂）、３００、２９３、２
６９、２４３、４４（ＣＯ₂）。

【０１４６】実施例Ｚ１４、Ｚ７尾およびＺ９の生成物
を使用して、次の化合物が実施例１におけるようにして
得られる：

【０１４７】

【化１７】

【０１４８】実施例２（Ｒ＝ＣＨ₃）：１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−８−（プロピ
ン−１−イル）−３−キノリンカルボン酸。

【０１４９】融点：２４６−２４９℃（分解）。

【０１５０】実施例３（Ｒ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）：
１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−（ヘキシン−
１−イル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸。

【０１５１】融点：２０６−２０８℃（分解）。

【０１５２】実施例４（Ｒ＝Ｃ（ＣＨ₃）₃）：１−シク
ロプロピル−８−（３，３−ジメチルブチン−１−イ
ル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸。

【０１５３】融点：２３４−２３７℃（分解）。

【０１５４】実施例５

【０１５５】

【化１８】

【０１５６】実施例１におけるように、反応をシス−
２，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナンを使用し
て実施すると、１−シクロプロピル−７−（シス−２，
８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−イル）−
８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られる、融点２２
５−２２７℃（分解）。

【０１５７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＦ）：δ４．９
ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１５８】実施例６

【０１５９】

【化１９】

【０１６０】１２０ｍｌのアセトニトリルおよび６０ｍ
ｌのジメチルホルムアミドの混合物中の３．２ｇ（１２
ミリモル）の１−シクロプロピル−８−エチニル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を、１．５６ｇ（１４ミリモル）の
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタンおよび
２．７５ｇ（１８ミリモル）の３−（２，２−ジメチル
プロピリデンアミノ）ピロリジンとともに１時間還流す
る。この溶液を濃縮し、残留物をほぼ１００ｍｌの水
（ｐＨ７）とともに撹拌し、沈澱を吸引濾過し、水で洗
浄し、引き続いて５０ｍｌの水の中に懸濁して保護基を
完全に除去し、そしてこの混合物を超音波浴中で１時間
処理する。次いで固体を吸引濾過し、水で洗浄し、そし
て８０℃において真空乾燥する。

【０１６１】収量：３．８ｇ（理論値の８２％）の７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸水和物。

【０１６２】融点：１９３−１９６℃（分解）。

【０１６３】実施例７

【０１６４】

【化２０】

【０１６５】Ａ）実施例１におけるように、反応を３−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ピロリジ
ンを使用して実施すると、７−（３−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−３−メチル−ピロリジニル）−１−シク
ロプロピル−８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られ
る、融点２４４−２４６℃（分解）。

【０１６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＦ）：δ４．９２
ｐｐｍ ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１６７】Ｂ）５００ｍｇの段階Ａの生成物を５ｍｌ
のトリフルオロ酢酸中に氷冷しながら溶解し、この溶液
を真空濃縮し、残留物を３回１ｍｌの部分のエタノール
とともに撹拌することによって結晶化し、そしてこの塩
を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。

【０１６８】収量：２７０ｍｇ（理論値の５２％）の７
−（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−１
−シクロプロピル−８−エチニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸。

【０１６９】融点：２４２−２４４℃（分解）。

【０１７０】実施例８

【０１７１】

【化２１】

【０１７２】実施例１におけるように、反応を２−オキ
サ−５，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナンを使
用して実施すると、１−シクロプロピル−８−エチニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ
−５，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得られ
る、融点２９０℃（分解；約１７０℃において焼結が開
始する）。

【０１７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＦ）：δ５．０ｐ
ｐｍ ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１７４】実施例９

【０１７５】

【化２２】

【０１７６】実施例１におけるように、２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナンを実施例
Ｚ１４の生成物と反応させると、１−シクロプロピル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキサ−
５，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−１−イ
ル）−４−オキソ−８−（プロピン−１−イル）−３−
キノリンカルボン酸が得られる、融点２４１−２４２℃
（分解）。

【０１７７】実施例１０

【０１７８】

【化２３】

【０１７９】Ａ）６ｍｌのアセトニトリルおよび３ｍｌ
のジメチルホルムアミドの混合物中の３０３ｍｇ（１ミ
リモル）の実施例Ｚ１４の生成物を、２４０μｇ３−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ピロリジン
および１３４ｍｇ（１．２ミリモル）の１，４−ジアザ
ビシクロ〔２．２．２〕オクタンで処理し、そしてこの
混合物を２時間還流する。この混合物を真空濃縮し、残
留物を３０ｍｌの水とともに撹拌し、そしてこの混合物
を８０℃において真空乾燥する。

【０１８０】収量：４２０ｍｇ（理論値の８７％）の７
−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン−１−
イル）−３−キノリンカルボン酸。

【０１８１】融点：１９５−１９６℃（分解）。

【０１８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ１．４
２ ｓ（ピロリジン上のＣＨ₃）、２．１２ｐｐｍ ｓ
（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１８３】Ｂ）１８０ｍｇの段階Ａの生成物を１．６
ｍｌのトリフルオロ酢酸中に０℃において溶解し、そし
て、１．２５時間後、この溶液を濃縮する。残留物をク
ロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタ
ノール／１７％強度の水性アンモニア＝３０：８：１）
により精製する。１０ｍｇの７−（３−アミノ−３−メ
チル−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−（プロピン
−１−イル）−３−キノリンカルボン酸が単離される、
融点２０９−２１０℃（分解）。

【０１８４】質量スペクトル：ｍ／ｅ３８３（Ｍ⁺）、
３０９、２９８、２６７（１００％）、１３３、７０。

【０１８５】実施例１１

【０１８６】

【化２４】

【０１８７】実施例１におけるように、実施例Ｚ１２の
生成物をＮ−メチルピペラジンと反応させると、８−エ
チニル−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
得られる、融点１９３−１９５℃（分解）。

【０１８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：３．３５
ｐｐｍ ｓ（−Ｃ≡ＣＨ）。

【０１８９】実施例１２

【０１９０】

【化２５】

【０１９１】実施例１におけるように、反応を３−メチ
ル−３，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナンを使
用して実施し、そして１−シクロプロピル−８−エチニ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチ
ル−３，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が粗生成
物として得られ、これをクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ジクロロメタン／メタン／２０％の水性アンモニア
２：４：１）により精製する。

【０１９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：４．１５ ｓ
（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１９３】実施例１３

【０１９４】

【化２６】

【０１９５】実施例１におけるように、反応を３−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタンを
使用して実施すると、１−シクロプロピル−８−エチニ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（７−メチ
ル−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−３
−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が得ら
れる、融点２１２−２１６℃（分解）。

【０１９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＦ）：δ４．９５
ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０１９７】実施例１４

【０１９８】

【化２７】

【０１９９】実施例１におけるように、反応を４−メチ
ルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ
イソインドールを使用して実施すると、１−シクロプロ
ピル−８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−７−（４−メチルアミノ−１，３，３ａ，４，７，７
ａ−ヘキサヒドロイソインドル−２−イル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸が得られる、融点１２８−
１３３℃（分解）。

【０２００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ４．９
３ｐｐｍ ｓ（−Ｃ≡Ｃ−Ｈ）。

【０２０１】実施例１５

【０２０２】

【化２８】

【０２０３】１６４ｍｇ（０．５ミリモル）の実施例Ｚ
１８の生成物を実施例１におけるように１−メチルピペ
ラジンと反応させて、１２０ｍｇの１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル
−ブト−３−エン−１−イニル）−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸が得られる、融点１９５−１９７℃（分解）（グリ
コールモノメチルエーテルから再結晶化する）。

【０２０４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（δ５．３６
（＞Ｃ＝ＣＨ₂）、２．４ｓ（Ｎ−ＣＨ₃）、２．０ｔ
（Ｃ−ＣＨ₃）。

【０２０５】実施例１６

【０２０６】

【化２９】

【０２０７】実施例１５におけるように、反応を２，８
−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナンを使用して実施
すると、１−シクロプロピル−７−（２，８−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノン−８−イル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エ
ン−１−イニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が得られる、融点２０１−２０２℃（分解）。

【０２０８】実施例１７

【０２０９】

【化３０】

【０２１０】実施例１５におけるように、反応を、 Ａ、１，４−ジアザビシクロ〔３．２．１〕オクタン Ｂ、３−ヒドロキシピロリジン Ｃ、２−メチルピペラジン を使用して実施すると、次の化合物が生成する： Ａ、１−シクロプロピル−７−（１，４−ジアザビシク
ロ〔３．２．１〕オクト−４−イル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン
−１−イニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸、 Ｂ、１−シクロプロピル−７−（３−ヒドロキシピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−（３
−メチル−ブト−３−エン−１−イニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、融点：１９０−１９８℃
（分解）、 Ｃ、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エン−１−イニ
ル）−７−（３−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸。

【０２１１】実施例１８

【０２１２】

【化３１】

【０２１３】１００ｍｇの実施例１の生成物を４０ｍｌ
の１Ｎ塩酸中に溶解し、そしてこの溶液を３０℃におい
て２時間撹拌する。これにより懸濁液が得られ、これを
濃縮する。残留物を少量のイソプロパノールとともに撹
拌し、そして沈澱を吸引濾過し、イソプロパノールで洗
浄し、そして９０℃において真空乾燥する。

【０２１４】収量：０．１ｇ（理論値の８３％）の８−
（１−クロロビニル）−１−シクロプロピル−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸
塩。

【０２１５】融点２５１−２５２℃（分解）。

【０２１６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ６．０
ｐｐｍ ｄｄ（＝Ｃ＝ＣＨ₂）。

【０２１７】実施例１９

【０２１８】

【化３２】

【０２１９】Ａ）５８ｍｌの４Ｎ塩酸中の１００ｍｇの
実施例２の生成物を６０℃において５時間加熱する。こ
の混合物を濃縮し、そして残留物をジエチルエーテルと
ともに撹拌し、そして７０℃において真空乾燥する。

【０２２０】収量：９０ｍｇのシス−トランス−８−
（１−クロロ−１−プロペニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸塩酸塩。

【０２２１】融点：２３６−２３７℃。

【０２２２】質量スペクトル：ｍ／ｅ４１９（Ｍ⁺）、
７１．５８（１００％）、４３．３６。

【０２２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ６．１
２ｑおよび６．３５ｑ（＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃；シス−ト
ランス型についての２つの信号）。

【０２２４】Ｂ）同様に、実施例３の生成物を使用する
と、シス−トランス−８−（１−クロロ−１−ヘキセニ
ル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が得られる。

【０２２５】質量スペクトル：ｍ／ｅ４６１（Ｍ⁺）、
４２５（Ｍ＾ＨＣｌ）、７１．５８（１００％）、４
３．３６。

【０２２６】実施例２０

【０２２７】

【化３３】

【０２２８】３７０ｍｇの実施例１０Ａの生成物を９ｍ
ｌの１／２濃度の塩酸中に溶解し、そしてこの溶液を高
真空下に濃縮する。

【０２２９】収量：３４０ｍｇのシス−トランス−７−
（３−アミノ−３−メチル−１−ピロリジニル）−８−
（１−クロロ−１−プロペニル）−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸塩酸塩。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ６．１９ｑおよび
６．３６ｑ（＝Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃；シス−トランス型に
ついての２つの信号）。

【０２３０】実施例２１

【０２３１】

【化３４】

【０２３２】４．５ｍｌの２．５Ｎ塩酸中の１０ｍｇの
実施例１１の生成物を６０℃に１時間加熱する。この混
合物を濃縮し、そして８−（１−クロロビニル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸塩酸塩が残留物
として得られる。

【０２３３】質量スペクトル：ｍ／ｅ４７７（Ｍ⁺）、
４４２（Ｍ⁺−Ｃｌ）、３６（１００％、ＨＣｌ）。

【０２３４】実施例２２

【０２３５】

【化３５】

【０２３６】２０ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌ
のジメチルホルムアミドの混合物中の２９１ｍｇ（１ミ
リモル）の実施例Ｚ２の生成物を、２４０ｍｇ（２．２
ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタンおよび３６０ｍｇ（２．３ミリモル）の３−
（２，２−ジメチルプロピリデンアミノ）−ピロリジン
で処理し、そしてこの混合物を３２時間還流する。この
混合物を濃縮し、暗色の油状残留物を１０ｍｌの水とと
もに撹拌し、そして沈澱した固体（１０３ｍｇ）を吸引
濾過し、そしてクロマトグラフィー（シリカゲル；ジク
ロロメタン／メタノール／１７％の水性アンモニア３
０：８：１）により精製する。

【０２３７】収量：５８ｍｇ（理論値の１６％）の７−
（３−アミノ−１−ピロリジニル）−１−シクロプロピ
ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８
−ビニル−３−キノリンカルボン酸。

【０２３８】融点：１７９−１８２℃（分解）。

【０２３９】ＣＩ質量スペクトル：ｍ／ｅ３５８（〔Ｍ
＋Ｈ〕⁺）、３４０（〔Ｍ＋Ｈ−Ｈ₂Ｏ〕⁺）。

【０２４０】実施例２３

【０２４１】

【化３６】

【０２４２】１０ｍｌのアセトニトリルおよび５ｍｌの
ジメチルホルムアミドの混合物中の１４５ｍｇ（０．５
ミリモル）の実施例Ｚ２の生成物を６０ｍｇ（０．５４
ミリモル）の１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オ
クタンおよび１４０ｍｇ（１．１ミリモル）のシス−ジ
アザビシクロ〔４．３．０〕ノナンで処理し、そしてこ
の混合物を４時間還流する。この溶液を濃縮し、濃縮物
をほぼ５ｍｌの水とともに撹拌し、そしてこの混合物を
希塩酸でｐＨ７にする。沈澱を吸引濾過し、水で洗浄
し、そして９０℃において真空乾燥する。

【０２４３】収量：１２０ｍｇ（理論値の６１％）の１
−シクロプロピル−７−（シス−２，８−ジアザビシク
ロ〔４．３．０〕ノン−８−イル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キノ
リンカルボン酸が得られる。

【０２４４】融点：２０５−２０７℃（分解）。

【０２４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＦ₃ＣＯＯＤ）：δ５．０
５ｄ（１Ｈ）、５．７ｄ（１Ｈ）、７．５５ｄｄ（１
Ｈ）（−ＣＨ＝ＣＨ₂についての信号）。

【０２４６】実施例２４

【０２４７】

【化３７】

【０２４８】実施例１におけるように、反応を実施例Ｚ
２６の生成物を使用して実施し、そして１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−８−（３−メトキシ−プロ
ピン−１−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸が得られる、融点１８７−１８９℃。

【０２４９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ８.９５ｓ
（１Ｈ）、８ｄ（１Ｈ）、４.３７ｓ（Ｏ−ＣＨ₂）、
４.３５ｍ（１Ｈ）、３.５８ｍ（４Ｈ）、３.４３ｓ
（Ｏ−ＣＨ₃）、２.５８ｍ（４Ｈ）、２.３８ｓ（Ｎ−
ＣＨ₃）、１.３３ｍ（２Ｈ）、１.０２ｐｐｍ ｍ（２
Ｈ）。

【０２５０】実施例２５

【０２５１】

【化３８】

【０２５２】実施例１におけるように、反応を３，７−
ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタンを使用して実施
し、反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
け、ジクロロメタン／メタノール／１７％強度のアンモ
ニア（３０：８：１）で溶離し、そして１−シクロプロ
ピル−７−（３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オ
クト−３−イル）−８−エチニル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸が
「固化した泡」として得られる。

【０２５３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）：δ４．９
ｓ（−Ｃ≡ＣＨ）。

【０２５４】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０２５５】１、式

【０２５６】

【化３９】

【０２５７】式中、Ｒ¹は、ヒドロキシル、ハロゲンま
たはＣ_１−Ｃ_３アルコキシにより置換されていてもよい
直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ_１−Ｃ_４アルキルである
か、あるいはハロゲン置換またはＣ_１−Ｃ_３アルキル置
換されていてもよいＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ
_２−Ｃ_４アルケニルであるか、あるいはＣ_１−Ｃ_３アル
コキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子を有するモノアル
キルアミノ、２〜６個の炭素原子を有するジアルキルア
ミノ、またはハロゲンにより１〜３置換されていてもよ
いフェニルであり、Ｒ²は、水素、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソル−４−イル）メチルであり、Ｘ
¹は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでＲ³は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ
_３アルコキシまたはアルコキシ部分に１〜３個の炭素原
子を有するアルコキシメチルであり、Ｒ⁴は、水素また
はハロゲンであり、そしてＲ⁵は、水素、ハロゲンによ
り１〜３置換されていてもよいＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂
−Ｃ₃アルケニル、１〜３個の炭素原子を有するアルコ
キシ、アルコキシ部分に１〜３個の炭素原子を有するア
ルコキシメチル、ハロゲンまたはトリメチルシリルであ
り、そしてＹは、

【０２５８】

【化４０】

【０２５９】であり、ここでＲ⁶は、水素、ヒドロキシ
置換またはメトキシ置換されていてもよい直鎖状もしく
は分枝鎖状のＣ_１−Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、１
〜４個の炭素原子を有するオキソアルキルまたは１〜３
個の炭素原子を有するアシルであり、Ｒ⁷は、水素、メ
チル、フェニル、チエニルまたはピリジルであり、Ｒ⁸
は、水素またはメチルであり、Ｒ⁹は、水素またはメチ
ルであり、Ｒ¹⁰は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹²は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
ていてもよいアルキル部分に１または２個の炭素原子を
有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
よいアルキル部分に１または２個の炭素原子を有するア
ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
たは１−イミダゾリルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキ
シル、メトキシ、メチルチオ、ハロゲン、メチルまたは
ヒドロキシメチルであり、Ｒ¹⁴は、水素またはメチルで
あり、Ｒ¹⁵は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁶
は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ¹⁷は、水素、
メチルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁹は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいＣ_１
−Ｃ_３アルキル、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシカルボニルまたはＣ_１−Ｃ _３アシル
であり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１または２である、
のキノロンカルボン酸誘導体およびそれらの製剤学的に
許容されうる水和物および酸付加塩ならびにアルカリ金
属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム
塩。

【０２６０】２、Ｒ¹が、ヒドロキシル置換されていて
もよいＣ₁−Ｃ₂アルキル、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル、ビ
ニル、アミノ、１または２個の炭素原子を有するモノア
ルキルアミノ、２〜４個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ、またはハロゲンにより１または２置換されてい
てもよいフェニルであり、Ｒ²が、水素、１〜３個の炭
素原子を有するアルキルまたは（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソル−４−イル）メチルであり、Ｘ
¹が、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
り、 、ここでＲ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル、メトキシま
たはメトキシメチルであり、Ｒ⁴は、水素まであり、そ
してＲ⁵は、水素、フッ素により１〜３置換されていて
もよいＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、メト
キシまたはトリメチルシリルであり、そしてＹが、

【０２６１】

【化４１】

【０２６２】であり、ここでＲ⁶は、水素、ヒドロキシ
置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ _１−
Ｃ_３アルキル、１〜４個の炭素原子を有するオキソアル
キルであり、Ｒ⁷は、水素、メチルまたはフェニルであ
り、Ｒ⁸は、水素またはメチルであり、Ｒ⁹は、水素また
はメチルであり、Ｒ¹⁰は、水素またはメチルであり、Ｒ
¹¹は、水素、メチルまたは−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｒ¹²
は、水素、メチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはエチル
アミノメチルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシル、メ
トキシ、フッ素、メチルまたはヒドロキシメチルであ
り、Ｒ¹⁵は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁶は、水素ま
たはメチルであり、Ｒ¹⁷は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹⁹は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１または２である、
上記第１項記載のキノロンカルボン酸誘導体。

【０２６３】３、Ｒ¹が、メチル、エチル、シクロプロ
ピル、またはフッ素により１置換または２置換されてい
てもよいフェニルであり、Ｒ²が、水素、メチルまたは
エチルであり、Ｘ¹が、水素、フッ素、塩素、アミノま
たはメチルであり、Ｘ²が、−ＣＨ＝ＣＨ₂または−Ｃ≡
Ｃ−Ｒ⁵であり、ここでＲ⁵は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニルまたはトリメチルシリルであ
り、そしてＹが、

【０２６４】

【化４２】

【０２６５】であり、ここでＲ⁶は、水素、メチル、ヒ
ドロキシ置換されていてもよいエチルであり、Ｒ⁷は、
水素またはメチルであり、Ｒ⁸は、水素またはメチルで
あり、Ｒ⁹は、水素またはメチルであり、Ｒ¹¹は、水素
または−ＣＨ₂−ＮＨ₂であり、Ｒ¹²は、水素、メチル、
アミノ、メチルアミノ、アミノメチルまたはエチルアミ
ノメチルであり、Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシルまたはメ
トキシであり、Ｒ¹⁵は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁶
は、水素またはメチルであり、Ｒ¹⁷は、水素またはメチ
ルであり、 Ｒ¹⁹は、水素またはメチルであり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、Ａは、ＣＨ₂、Ｏま
たは直接結合であり、そしてｎは、１である、上記第１
項記載のキノロンカルボン酸誘導体。

【０２６６】４、式（ＩＩ）

【０２６７】

【化４３】

【０２６８】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＸ²は上記第１
項において定義した通りであり、そしてＸ³は、ハロゲ
ン、とくにフッ素または塩素である、のキノロンカルボ
ン酸誘導体。

【０２６９】５、式（ＩＩ）

【０２７０】

【化４４】

【０２７１】式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ¹およびＸ²は上記第１
項において定義した通りであり、そしてＸ³は、ハロゲ
ン、とくにフッ素または塩素である、の化合物を、式
（ＩＩＩ）

【０２７２】

【化４５】Ｙ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｙは上記第１項において定義した通りである、の
化合物と、適当ならば酸スカベンジャーの存在下に反応
させることを特徴とすることを特徴とする上記第１項記
載のキノロンカルボン酸誘導体の製造方法。

【０２７３】６、８−ブロモ−１−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびそれらの
製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩ならびに
アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およびグア
ニジニウム塩。

【０２７４】７、８−ブロモ−１−エチル−６，７−ジ
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水
和物および酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。

【０２７５】８、１−シクロプロピル−８−エチニル−
６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物およ
び酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩およびグアニジニウム塩。

【０２７６】９、１−シクロプロピル−７−（シス−
２，８−ジアゾビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−イ
ル）−８−エチニル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびおよびそ
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩な
らびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およ
びグアニジニウム塩。

【０２７７】１０、７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−１−シクロプロピル−８−エチニル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物お
よび酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。

【０２７８】１１、７−（３−アミノ−３−メチル−１
−ピロリジニル）−１−シクロプロピル−８−エチニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸トリフルオロアセテート。

【０２７９】１２、１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−（３−メチル−ブト−３−エ
ン−１−イニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびそれ
らの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩なら
びにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩および
グアニジニウム塩。

【０２８０】１３、１−シクロプロピル−８−エチニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２−オキソ
−５，８−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−イ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびそれ
らの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩なら
びにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩および
グアニジニウム塩。

【０２８１】１４、１−シクロプロピル−８−エチニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（７−メチル
−３，７−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクト−３−
イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸およびそ
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩な
らびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩およ
びグアニジニウム塩。

【０２８２】１５、１−シクロプロピル−８−エチニル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル
アミノ−１,３,３ａ,４,７,７ａ−ヘキサヒドロイソイ
ンドル−２−イル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸およびそれらの製剤学的に許容されうる水和物およ
び酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩、銀塩およびグアニジニウム塩。

【０２８３】１６、１−シクロプロピル−７−（シス−
２，８−ジアゾビシクロ〔４．３．０〕ノン−８−イ
ル）−６−フルオロ−４−オキソ−８−ビニル−３−キ
ノリンカルボン酸およびそれらの製剤学的に許容されう
る水和物および酸付加塩ならびにアルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、銀塩およびグアニジニウム塩。

【０２８４】１７、病気を防除するための上記第１〜３
項および６〜１６項のいずれかに記載のキノロンカルボ
ン酸誘導体。

【０２８５】１８、上記第１〜３項および６〜１６項の
いずれかに記載のキノロンカルボン酸誘導体を含有する
薬物。

【０２８６】１９、薬物の調製における上記第１〜３項
および６〜１６項のいずれかに記載のキノロンカルボン
酸誘導体の使用。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 8829−4Ｃ ２０９ 8829−4Ｃ ２４１ 8829−4Ｃ 405/14 8829−4Ｃ 413/04 ２１５ 8829−4Ｃ 471/04 １０４ Ｈ 8829−4Ｃ Ｚ 8829−4Ｃ 471/08 8829−4Ｃ 487/08 7019−4Ｃ 487/10 7019−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 215:00 7019−4Ｃ 241:00） 8615−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 207:00 7019−4Ｃ 215:00） 7019−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 401/04 209:00 215:00） 7019−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 413/04 215:00 7019−4Ｃ 265:00） 9283−4Ｃ (72)発明者 トーマス・ヒムラー ドイツ連邦共和国デー5068オーデンタール −グレーブツシユ・シエーネアウシヒト１ ベー (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユグ ラートバツハ２・ミユーレンシユトラーセ 113 (72)発明者 アンドレアス・クレプス ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムガルテンフエルト70 (72)発明者 クラウス・グローエ ドイツ連邦共和国デー5068オーデンター ル・アムバツサートウルム10 (72)発明者 クラウス−デイーター・ブレム ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・ギラデツト−シユトラーセ120 (72)発明者 カール・ゲオルク・メツツガー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・パールケシユトラーセ75 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・インデンビルケン152アー (72)発明者 ハンス−ヨアヒム・ツアイラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルター ル・アムローム86

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、 Ｒ¹は、ヒドロキシル、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_３アル
   コキシにより置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝
   鎖状のＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、あるいはハロゲン
   置換またはＣ_１−Ｃ_３アルキル置換されていてもよいＣ
   _３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで
   あるか、あるいはＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、アミノ、１〜
   ３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ、２〜６個
   の炭素原子を有するジアルキルアミノ、またはハロゲン
   により１〜３置換されていてもよいフェニルであり、 Ｒ²は、水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキルま
   たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソル−
   ４−イル）メチルであり、 Ｘ¹は、水素、フッ素、塩素、アミノまたはメチルであ
   り、 、ここでＲ³は、水素、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ
   _３アルコキシまたはアルコキシ部分に１〜３個の炭素原
   子を有するアルコキシメチルであり、 Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり、そしてＲ⁵は、水
   素、ハロゲンにより１〜３置換されていてもよいＣ₁−
   Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₃アルケニル、１〜３個の炭素原
   子を有するアルコキシ、アルコキシ部分に１〜３個の炭
   素原子を有するアルコキシメチル、ハロゲンまたはトリ
   メチルシリルであり、そしてＹは、 【化２】 であり、ここでＲ⁶は、水素、ヒドロキシ置換またはメ
   トキシ置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の
   Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シクロプロピル、１〜４個の炭素
   原子を有するオキソアルキルまたは１〜３個の炭素原子
   を有するアシルであり、 Ｒ⁷は、水素、メチル、フェニル、チエニルまたはピリ
   ジルであり、 Ｒ⁸は、水素またはメチルであり、 Ｒ⁹は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹⁰は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹²は、水素、メチル、アミノ、ヒドロキシル置換され
   ていてもよいアルキル部分に１または２個の炭素原子を
   有するアルキルアミノまたはジアルキルアミノ、アミノ
   メチル、アミノエチル、ヒドロキシル置換されていても
   よいアルキル部分に１または２個の炭素原子を有するア
   ルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノメチル、ま
   たは１−イミダゾリルであり、 Ｒ¹³は、水素、ヒドロキシル、メトキシ、メチルチオ、
   ハロゲン、メチルまたはヒドロキシメチルであり、 Ｒ¹⁴は、水素またはメチルであり、 Ｒ¹⁵は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁶は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁷は、水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ¹⁹は、水素、ヒドロキシル置換されていてもよいＣ_１
   −Ｃ_３アルキル、アルコキシ部分に１〜４個の炭素原子
   を有するアルコキシカルボニルまたはＣ_１−Ｃ _３アシル
   であり、 Ｒ²¹は、水素またはメチルであり、 Ａは、ＣＨ₂、Ｏまたは直接結合であり、そしてｎは、
   １または２である、のキノロンカルボン酸誘導体および
   それらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩
   ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、銀塩お
   よびグアニジニウム塩。