JPH05229986A - ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 - Google Patents
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法Info
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- JPH05229986A JPH05229986A JP4245590A JP24559092A JPH05229986A JP H05229986 A JPH05229986 A JP H05229986A JP 4245590 A JP4245590 A JP 4245590A JP 24559092 A JP24559092 A JP 24559092A JP H05229986 A JPH05229986 A JP H05229986A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸を容易かつ高収率のもとに光学活性体に分割すること
を可能とする。 【構成】 光学分割剤として、下記一般式（Ｉ）または
（ＩＩ） 【化１】 【化２】 で表される光学活性アミンを使用することを特徴とす
る。
酸を容易かつ高収率のもとに光学活性体に分割すること
を可能とする。 【構成】 光学分割剤として、下記一般式（Ｉ）または
（ＩＩ） 【化１】 【化２】 で表される光学活性アミンを使用することを特徴とす
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（４−イソブチル
フェニル）プロピオン酸の光学分割法に関するものであ
る。
フェニル）プロピオン酸の光学分割法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】２−（４−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸は抗炎症及び鎮痛解熱作用を有し、イブプロフェ
ンと呼ばれ医薬品として使用されている。
オン酸は抗炎症及び鎮痛解熱作用を有し、イブプロフェ
ンと呼ばれ医薬品として使用されている。
【０００３】この活性体の生理活性は、生体外において
は（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸が（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸よりも１６０倍も有効であることが知られている
が、生体内においては（−）体が薬効の強い（＋）体に
変換されているため両者の差が強く表れることはない。
従って、現在はほとんどラセミ体として用いられてい
る。つまり生体内で全てが（＋）体として変換されるこ
とを期待したプロドラッグとして供給されているのが現
状である。しかし近年、生体内で（−）体が（＋）体に
変換される際に生成する中間体である（−）体のチオエ
ステルが、生体内での脂肪酸の代謝と同様に混合トリグ
リセライドとなって体内の脂肪組織に蓄積されることが
知られてきた（ファルマシア、２５巻、２０６９頁、１
９８９年）。現在かかる副作用を排除し、医薬品の安全
性を確保するため、（＋）体のみの供給が強く望まれて
いる。従って、光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸、とくに（＋）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の実際的かつ工業的な製造方
法が強く望まれることとなったのである。
は（＋）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン
酸が（−）−２−（４−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸よりも１６０倍も有効であることが知られている
が、生体内においては（−）体が薬効の強い（＋）体に
変換されているため両者の差が強く表れることはない。
従って、現在はほとんどラセミ体として用いられてい
る。つまり生体内で全てが（＋）体として変換されるこ
とを期待したプロドラッグとして供給されているのが現
状である。しかし近年、生体内で（−）体が（＋）体に
変換される際に生成する中間体である（−）体のチオエ
ステルが、生体内での脂肪酸の代謝と同様に混合トリグ
リセライドとなって体内の脂肪組織に蓄積されることが
知られてきた（ファルマシア、２５巻、２０６９頁、１
９８９年）。現在かかる副作用を排除し、医薬品の安全
性を確保するため、（＋）体のみの供給が強く望まれて
いる。従って、光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸、とくに（＋）−２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸の実際的かつ工業的な製造方
法が強く望まれることとなったのである。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来、光学活性な２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造法とし
ては光学活性１−ｐ−ニトロフェニル−２−アミノプロ
パン−１，３ジオールを使用する方法（ドイツ特許第３
８１４８８７号公報）、光学活性フェニルエチルアミ
ン、キニーネ、シンコニヂンなどを用いる方法（アメリ
カ特許第４９８３７６５号）などが知られている。しか
し、上記の方法では、分割で得られる光学活性イブプロ
フェンの収率が低かったり、光学純度が低いため、所望
の光学純度を得るには、更に精製工程を重ねる必要があ
るなどの難点があった。
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の製造法とし
ては光学活性１−ｐ−ニトロフェニル−２−アミノプロ
パン−１，３ジオールを使用する方法（ドイツ特許第３
８１４８８７号公報）、光学活性フェニルエチルアミ
ン、キニーネ、シンコニヂンなどを用いる方法（アメリ
カ特許第４９８３７６５号）などが知られている。しか
し、上記の方法では、分割で得られる光学活性イブプロ
フェンの収率が低かったり、光学純度が低いため、所望
の光学純度を得るには、更に精製工程を重ねる必要があ
るなどの難点があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割に関する上
記の問題点を解決することを目的として鋭意検討の結
果、本発明を完成しその目的を達成しうるに至った。
ソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割に関する上
記の問題点を解決することを目的として鋭意検討の結
果、本発明を完成しその目的を達成しうるに至った。
【０００６】即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）および
（ＩＩ）
（ＩＩ）
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基また
はイソプロピル基を示し、ｎは０または１であり、＊は
光学活性中心を表す）
はイソプロピル基を示し、ｎは０または１であり、＊は
光学活性中心を表す）
【０００９】
【化４】
【００１０】（式中Ｒ1 はハロゲン原子、低級アルキル
基または低級アルコキシ基、Ｒ2 はメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を示し、ｎは
０または１であり、＊は光学活性中心を表す）で表され
る光学活性アミンを光学分割剤として使用することを特
徴とする２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
の光学分割方法に関するものである。
基または低級アルコキシ基、Ｒ2 はメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基またはイソプロピル基を示し、ｎは
０または１であり、＊は光学活性中心を表す）で表され
る光学活性アミンを光学分割剤として使用することを特
徴とする２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸
の光学分割方法に関するものである。
【００１１】本発明方法において光学分割剤として用い
る上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）のアミンは例えば特
開昭６１−１７２８５３号公報に記載の方法に準じて製
造することができる。
る上記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）のアミンは例えば特
開昭６１−１７２８５３号公報に記載の方法に準じて製
造することができる。
【００１２】本発明方法は光学分割剤として上記一般式
（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の光学活性アミン
を用いる点に特徴があり、２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸の一方の光学活性体〔（＋）体または
（−）体〕と該光学活性アミンとのジアステレオマー塩
を形成させ、その溶解度の差を利用して光学分割するも
のである。本発明方法によって分割される２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸は、（±）体（ラセミ
体）であることが一般的であるが、（＋）体と（−）体
の任意の割合の混合物であっても良い。
（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の光学活性アミン
を用いる点に特徴があり、２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸の一方の光学活性体〔（＋）体または
（−）体〕と該光学活性アミンとのジアステレオマー塩
を形成させ、その溶解度の差を利用して光学分割するも
のである。本発明方法によって分割される２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸は、（±）体（ラセミ
体）であることが一般的であるが、（＋）体と（−）体
の任意の割合の混合物であっても良い。
【００１３】一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性ア
ミンの使用量に特に限定はないが、２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸１当量に対して通常０．６〜
１．２当量使用すると効率よく且つ高純度の光学活性体
〔（＋）体または（−）体〕を得ることができる。
ミンの使用量に特に限定はないが、２−（４−イソブチ
ルフェニル）プロピオン酸１当量に対して通常０．６〜
１．２当量使用すると効率よく且つ高純度の光学活性体
〔（＋）体または（−）体〕を得ることができる。
【００１４】本発明の実施態様としては、２−（４−イ
ソブチルフェニル）プロピオン酸〔（±）体（ラセミ
体）または任意の割合の（＋）体と（−）体の混合物〕
と一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンを水、
メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセト
ン、２−ブタノン、酢酸エチル、ジオキサン、ヘキサ
ン、クロロホルムまたはこれらの二種またはそれ以上の
混合物等の液体稀釈剤に加熱溶解後、冷却して過飽和と
なし、必要に応じて光学活性な２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕と一
般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンとの塩（ジ
アステレオマー塩）を種晶として添加し、該ジアステレ
オマー塩を結晶化させる。
ソブチルフェニル）プロピオン酸〔（±）体（ラセミ
体）または任意の割合の（＋）体と（−）体の混合物〕
と一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンを水、
メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセト
ン、２−ブタノン、酢酸エチル、ジオキサン、ヘキサ
ン、クロロホルムまたはこれらの二種またはそれ以上の
混合物等の液体稀釈剤に加熱溶解後、冷却して過飽和と
なし、必要に応じて光学活性な２−（４−イソブチルフ
ェニル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕と一
般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンとの塩（ジ
アステレオマー塩）を種晶として添加し、該ジアステレ
オマー塩を結晶化させる。
【００１５】このジアステレオマー塩を分離後、必要に
応じて再結晶を行う。ジアステレオマー塩を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等の塩基
で処理し、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒により抽出し、
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンを回収す
る。
応じて再結晶を行う。ジアステレオマー塩を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム等の塩基
で処理し、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒により抽出し、
一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の光学活性アミンを回収す
る。
【００１６】更に、母液を塩酸、硫酸等の鉱酸により酸
性とし、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒により抽出し、乾
燥、濃縮して光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕を得るこ
とができる。
性とし、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒により抽出し、乾
燥、濃縮して光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕を得るこ
とができる。
【００１７】
【実施例】以下、具体例を挙げて本発明を更に詳しく説
明する。
明する。
【００１８】実施例 １ 光学活性２−（４−メチルフェニル）−３メチルブチル
アミン（以下、ＭＰＢＡと略記する）を使用する光学分
割。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（以
下、ＩＢＰと略記する）２．００ｇ（１０．２ｍｍｏ
ｌ）、（−）−ＭＰＢＡ １．２０ｇ（６．７９ｍｍｏ
ｌ）および水酸化ナトリウム０．１２ｇ（２．８５ｍｍ
ｏｌ）を９５％メタノール２９．５ｍｌに加熱溶解し、
２０℃で結晶化させ、濾過後、粗（＋）−ＩＢＰ・
（−）−ＭＰＢＡ塩１．６０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）を
得た（［α］435 −１１．２°（ｃ＝１、メタノー
ル）、融点１７５〜１７８℃）。
アミン（以下、ＭＰＢＡと略記する）を使用する光学分
割。２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（以
下、ＩＢＰと略記する）２．００ｇ（１０．２ｍｍｏ
ｌ）、（−）−ＭＰＢＡ １．２０ｇ（６．７９ｍｍｏ
ｌ）および水酸化ナトリウム０．１２ｇ（２．８５ｍｍ
ｏｌ）を９５％メタノール２９．５ｍｌに加熱溶解し、
２０℃で結晶化させ、濾過後、粗（＋）−ＩＢＰ・
（−）−ＭＰＢＡ塩１．６０ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）を
得た（［α］435 −１１．２°（ｃ＝１、メタノー
ル）、融点１７５〜１７８℃）。
【００１９】この塩を９５％メタノール２５ｍｌで１回
再結晶して精製（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＭＰＢＡ塩
１．２２ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 −
１０．１°（ｃ＝１、メタノール）、融点１８６〜１８
９℃）。用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率は６
５．５％であった。
再結晶して精製（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＭＰＢＡ塩
１．２２ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 −
１０．１°（ｃ＝１、メタノール）、融点１８６〜１８
９℃）。用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率は６
５．５％であった。
【００２０】この塩に１規定水酸化ナトリウム水溶液５
ｍｌを加え（−）−ＭＰＢＡを遊離させ、ジエチルエー
テル５ｍｌで２回抽出除去後、３規定塩酸２．２ｍｌで
酸性とし、ジエチルエーテル１０ｍｌおよび５ｍｌで抽
出した。
ｍｌを加え（−）−ＭＰＢＡを遊離させ、ジエチルエー
テル５ｍｌで２回抽出除去後、３規定塩酸２．２ｍｌで
酸性とし、ジエチルエーテル１０ｍｌおよび５ｍｌで抽
出した。
【００２１】無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して無
色結晶（＋）−ＩＢＰ ０．５６ｇ（２．８５ｍｍｏ
ｌ）を得た（［α］D ＋５６．７°（ｃ＝１、９９％エ
タノール）、融点５０〜５１℃）。光学純度は９６．３
％であり、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率は
５６．０％であった。なお、光学純度は［α］D ＋５
８．９°（ｃ＝１、９９％エタノール）を１００％とし
て計算した。
色結晶（＋）−ＩＢＰ ０．５６ｇ（２．８５ｍｍｏ
ｌ）を得た（［α］D ＋５６．７°（ｃ＝１、９９％エ
タノール）、融点５０〜５１℃）。光学純度は９６．３
％であり、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率は
５６．０％であった。なお、光学純度は［α］D ＋５
８．９°（ｃ＝１、９９％エタノール）を１００％とし
て計算した。
【００２２】実施例 ２ （−）−α−トリルエチルアミン（以下、ＴＥＡと略記
する）を用いる光学分割。（±）−ＩＢＰ ２０６ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）と（−）−ＴＥＡ １３５ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）を９５％エタノール１．０ｍｌに加熱溶解し、冷
却後析出した結晶を濾過して（−）−ＩＢＰ・（−）−
ＴＥＡ塩１２９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を得た。この
塩を実施例１と同様な方法で遊離して（−）−ＩＢＰ
７４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を得た（［α］D −３
７．５°（ｃ＝１、９９％エタノール））。光学純度は
６３．７％、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率
は７５．５％であった。
する）を用いる光学分割。（±）−ＩＢＰ ２０６ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）と（−）−ＴＥＡ １３５ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）を９５％エタノール１．０ｍｌに加熱溶解し、冷
却後析出した結晶を濾過して（−）−ＩＢＰ・（−）−
ＴＥＡ塩１２９ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を得た。この
塩を実施例１と同様な方法で遊離して（−）−ＩＢＰ
７４ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を得た（［α］D −３
７．５°（ｃ＝１、９９％エタノール））。光学純度は
６３．７％、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率
は７５．５％であった。
【００２３】実施例 ３ （−）−α−エチルベンジルアミン（以下、ＥＢＡと略
記する）を用いた光学分割。（±）−ＩＢＰ ２０６ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）と（−）−ＥＢＡ １３５ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）を９５％エタノール１．５ｍｌに加熱溶解し、
冷却後析出した結晶を濾過して（＋）−ＩＢＰ・（−）
−ＥＢＡ塩１１６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を得た。こ
の塩を実施例１と同様な方法で遊離して（＋）−ＩＢＰ
６８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を得た（［α］D −３
６．１°（ｃ＝１、９９％エタノール））。光学純度は
６１．３％、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率
は６９％であった。
記する）を用いた光学分割。（±）−ＩＢＰ ２０６ｍ
ｇ（１ｍｍｏｌ）と（−）−ＥＢＡ １３５ｍｇ（１ｍ
ｍｏｌ）を９５％エタノール１．５ｍｌに加熱溶解し、
冷却後析出した結晶を濾過して（＋）−ＩＢＰ・（−）
−ＥＢＡ塩１１６ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を得た。こ
の塩を実施例１と同様な方法で遊離して（＋）−ＩＢＰ
６８ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を得た（［α］D −３
６．１°（ｃ＝１、９９％エタノール））。光学純度は
６１．３％、用いたＩＢＰの半量を１００％とした収率
は６９％であった。
【００２４】実施例 ４ （＋）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン（以
下、ＰＢＡと略記する）を用いた光学分割。（±）−Ｉ
ＢＰ ０．４１２ｇ（２ｍｍｏｌ）と（＋）−ＰＢＡ
０．３２６ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール３．５ｍｌに
加熱溶解し、室温で結晶化させた。この結晶を濾別する
ことにより粗（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．４
６６ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を得た。この塩をメタノー
ル２．５ｍｌで２回再結晶することにより、精製（−）
−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．２２８ｇ（０．６１８
ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 28＋７．９°（ｃ＝１、
９９％エタノール）、［α］D 28 ＋３．５°（ｃ＝１、
９９％エタノール）、融点１６９〜１７２℃）。用いた
（±）−ＩＢＰの半量を１００％とした収率は６１．８
％であった。この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
１．０ｍｌを加え、遊離した（＋）−ＰＢＡをジエチル
エーテルで抽出除去した後、水層に３規定の塩酸０．５
ｍｌを加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。
このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去することにより、無色液体の（−）−Ｉ
ＢＰ ０．１２７ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）を得た。
［α］435 26−１１４°（ｃ＝１、９９％エタノー
ル）、［α］D 26 −５１．７°（ｃ＝１、９９％エタノ
ール）。［α］D −５８．９°（ｃ＝１、９９％エタノ
ール）を光学純度１００％として計算した光学純度は８
９．４％であった。粗（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ
塩を濾過したあとの母液を減圧下に蒸発乾固したとこ
ろ、（＋）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．２５５ｇ
（０．６９１ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 26＋２０．
７°（ｃ＝１、９９％エタノール）、［α］D 26 ＋１
１．０°（ｃ＝１、９９％エタノール）、融点１３０〜
１３３℃）。この塩を（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ
塩と同様に遊離したところ、無色液体の（＋）−ＩＢＰ
０．１１５ｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を得た。収率は
５５．８％、［α］435 25＋９０．７°（ｃ＝１、９９
％エタノール）、［α］D 26＋４２．８°（ｃ＝１、９
９％エタノール）、光学純度は７２．７％であった。
下、ＰＢＡと略記する）を用いた光学分割。（±）−Ｉ
ＢＰ ０．４１２ｇ（２ｍｍｏｌ）と（＋）−ＰＢＡ
０．３２６ｇ（２ｍｍｏｌ）をメタノール３．５ｍｌに
加熱溶解し、室温で結晶化させた。この結晶を濾別する
ことにより粗（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．４
６６ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を得た。この塩をメタノー
ル２．５ｍｌで２回再結晶することにより、精製（−）
−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．２２８ｇ（０．６１８
ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 28＋７．９°（ｃ＝１、
９９％エタノール）、［α］D 28 ＋３．５°（ｃ＝１、
９９％エタノール）、融点１６９〜１７２℃）。用いた
（±）−ＩＢＰの半量を１００％とした収率は６１．８
％であった。この塩に１規定の水酸化ナトリウム水溶液
１．０ｍｌを加え、遊離した（＋）−ＰＢＡをジエチル
エーテルで抽出除去した後、水層に３規定の塩酸０．５
ｍｌを加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。
このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去することにより、無色液体の（−）−Ｉ
ＢＰ ０．１２７ｇ（０．６１７ｍｍｏｌ）を得た。
［α］435 26−１１４°（ｃ＝１、９９％エタノー
ル）、［α］D 26 −５１．７°（ｃ＝１、９９％エタノ
ール）。［α］D −５８．９°（ｃ＝１、９９％エタノ
ール）を光学純度１００％として計算した光学純度は８
９．４％であった。粗（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ
塩を濾過したあとの母液を減圧下に蒸発乾固したとこ
ろ、（＋）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ塩０．２５５ｇ
（０．６９１ｍｍｏｌ）を得た（［α］435 26＋２０．
７°（ｃ＝１、９９％エタノール）、［α］D 26 ＋１
１．０°（ｃ＝１、９９％エタノール）、融点１３０〜
１３３℃）。この塩を（−）−ＩＢＰ・（＋）−ＰＢＡ
塩と同様に遊離したところ、無色液体の（＋）−ＩＢＰ
０．１１５ｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）を得た。収率は
５５．８％、［α］435 25＋９０．７°（ｃ＝１、９９
％エタノール）、［α］D 26＋４２．８°（ｃ＝１、９
９％エタノール）、光学純度は７２．７％であった。
【００２５】実施例 ５ （−）−３−メチル−２−フェニルブチルアミン（以
下、ＰＢＡと略記する）を用いた光学分割。（±）−Ｉ
ＢＰ ０．４１２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（−）−ＰＢ
Ａ ０．３２６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を８０％メタノー
ル（メタノール／水＝８０／２０）７．０ｍｌに加熱溶
解し、室温で結晶化させ、濾過後、粗（＋）−ＩＢＰ・
（−）−ＰＢＡ塩０．３３０ｇを得た。この結晶を、８
０％メタノール５．３ｍｌで再結晶し、（＋）−ＩＢＰ
・（−）−ＰＢＡの精製塩０．２６６ｇ（０．７２１ｍ
ｍｏｌ）を得た（［α］D −９．３０°（ｃ＝１、メタ
ノール）、融点１６８〜１７３℃）。この塩に１規定水
酸化ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、（−）−ＰＢ
Ａをジエチルエーテル２ｍｌで２回抽出除去した後、水
層を塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル２ｍｌで３回抽
出した。このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、（＋）−ＩＢＰ ０．１４５ｇ（０．７
０４ｍｍｏｌ）を得た。［α］D ＋５６．０°（ｃ＝
０．９、エタノール）、光学純度９５．２％、用いたＩ
ＢＰの半量を１００％とした収率は７０．４％であっ
た。
下、ＰＢＡと略記する）を用いた光学分割。（±）−Ｉ
ＢＰ ０．４１２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（−）−ＰＢ
Ａ ０．３２６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を８０％メタノー
ル（メタノール／水＝８０／２０）７．０ｍｌに加熱溶
解し、室温で結晶化させ、濾過後、粗（＋）−ＩＢＰ・
（−）−ＰＢＡ塩０．３３０ｇを得た。この結晶を、８
０％メタノール５．３ｍｌで再結晶し、（＋）−ＩＢＰ
・（−）−ＰＢＡの精製塩０．２６６ｇ（０．７２１ｍ
ｍｏｌ）を得た（［α］D −９．３０°（ｃ＝１、メタ
ノール）、融点１６８〜１７３℃）。この塩に１規定水
酸化ナトリウム水溶液０．９ｍｌを加え、（−）−ＰＢ
Ａをジエチルエーテル２ｍｌで２回抽出除去した後、水
層を塩酸で酸性にし、ジエチルエーテル２ｍｌで３回抽
出した。このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して、（＋）−ＩＢＰ ０．１４５ｇ（０．７
０４ｍｍｏｌ）を得た。［α］D ＋５６．０°（ｃ＝
０．９、エタノール）、光学純度９５．２％、用いたＩ
ＢＰの半量を１００％とした収率は７０．４％であっ
た。
【００２６】実施例 ６ （−）−２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブチ
ルアミン（以下、ＣＰＢＡと略記する）を用いた光学分
割。（±）−ＩＢＰ ０．５２ｇ（２．５２ｍｍｏ
ｌ）、（−）−ＣＰＢＡ ０．５０ｇ（２．５３ｍｍｏ
ｌ）を９０％メタノール（メタノール／水＝９０／１
０）２５ｍｌに加熱溶解し、室温で結晶化させ、濾過
後、粗（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＣＰＢＡ塩０．６４ｇ
を得た（［α］D −１１．９°（ｃ＝１、メタノー
ル）、融点１７５．４℃）。この塩を、９０％メタノー
ル１５ｍｌで再結晶して０．４６ｇを得（［α］D −１
１．０°（ｃ＝１、メタノール）、融点１８４．２
℃）、さらに、９０％メタノール５ｍｌで再結晶して精
製（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＣＰＢＡ塩０．２４ｇを得
た（［α］D −１０．０°（ｃ＝１、メタノール）、融
点１８８．１℃）。この塩に１規定水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加え、（−）−ＣＰＢＡをジエチルエー
テル１０ｍｌで２回抽出除去した後、水層を塩酸で酸性
にし、ジエチルエーテル１０ｍｌで２回抽出した。この
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
て、（＋）−ＩＢＰ ０．１１ｇ（０．５３３ｍｍｏ
ｌ）を得た。［α］D ＋５５．９°（ｃ＝１、エタノー
ル）、融点４８．０℃、光学純度９４．９％、用いたＩ
ＢＰの半量を１００％とした収率は４２．３％であっ
た。なお、光学純度は、［α］D ＋５８．９°（ｃ＝
１、エタノール）を１００％として計算した。
ルアミン（以下、ＣＰＢＡと略記する）を用いた光学分
割。（±）−ＩＢＰ ０．５２ｇ（２．５２ｍｍｏ
ｌ）、（−）−ＣＰＢＡ ０．５０ｇ（２．５３ｍｍｏ
ｌ）を９０％メタノール（メタノール／水＝９０／１
０）２５ｍｌに加熱溶解し、室温で結晶化させ、濾過
後、粗（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＣＰＢＡ塩０．６４ｇ
を得た（［α］D −１１．９°（ｃ＝１、メタノー
ル）、融点１７５．４℃）。この塩を、９０％メタノー
ル１５ｍｌで再結晶して０．４６ｇを得（［α］D −１
１．０°（ｃ＝１、メタノール）、融点１８４．２
℃）、さらに、９０％メタノール５ｍｌで再結晶して精
製（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＣＰＢＡ塩０．２４ｇを得
た（［α］D −１０．０°（ｃ＝１、メタノール）、融
点１８８．１℃）。この塩に１規定水酸化ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加え、（−）−ＣＰＢＡをジエチルエー
テル１０ｍｌで２回抽出除去した後、水層を塩酸で酸性
にし、ジエチルエーテル１０ｍｌで２回抽出した。この
エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
て、（＋）−ＩＢＰ ０．１１ｇ（０．５３３ｍｍｏ
ｌ）を得た。［α］D ＋５５．９°（ｃ＝１、エタノー
ル）、融点４８．０℃、光学純度９４．９％、用いたＩ
ＢＰの半量を１００％とした収率は４２．３％であっ
た。なお、光学純度は、［α］D ＋５８．９°（ｃ＝
１、エタノール）を１００％として計算した。
【００２７】比較例 （−）−α−フェニルエチルアミン（以下、ＰＥＡと略
記する）を用いた光学分割。（±）−ＩＢＰ ９．７０
ｇと（−）ＰＥＡ ５．７０ｇを９５％エタノール４
０．０ｍｌに加熱溶解し、冷却後析出した結晶を濾過し
て（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＰＥＡ塩を得た。この塩を
さらに９５％エタノールで５回再結晶し、精製（＋）−
ＩＢＰ・（−）ＰＥＡ塩３．２９ｇを得た。（［α］
435 −１．３９°（ｃ＝１、９９％エタノール））、こ
の塩を実施例１と同様な方法で遊離して（＋）−ＩＢＰ
２．０３ｇを得た。（［α］D ＝５０．１°（ｃ＝１、
９９％エタノール））。光学純度は８５％、用いたＩＢ
Ｐの半量を１００％とした収率は４２％であった。
記する）を用いた光学分割。（±）−ＩＢＰ ９．７０
ｇと（−）ＰＥＡ ５．７０ｇを９５％エタノール４
０．０ｍｌに加熱溶解し、冷却後析出した結晶を濾過し
て（＋）−ＩＢＰ・（−）−ＰＥＡ塩を得た。この塩を
さらに９５％エタノールで５回再結晶し、精製（＋）−
ＩＢＰ・（−）ＰＥＡ塩３．２９ｇを得た。（［α］
435 −１．３９°（ｃ＝１、９９％エタノール））、こ
の塩を実施例１と同様な方法で遊離して（＋）−ＩＢＰ
２．０３ｇを得た。（［α］D ＝５０．１°（ｃ＝１、
９９％エタノール））。光学純度は８５％、用いたＩＢ
Ｐの半量を１００％とした収率は４２％であった。
【００２８】
【発明の効果】以上説明したように本発明方法により前
記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の光学活
性アミンを光学分割剤として用いることにより２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸〔（±）体（ラセ
ミ体）または任意の割合の（＋）体と（−）体の混合
物〕から任意の光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕を容易に
かつ高収率で得ることができる。
記一般式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される特定の光学活
性アミンを光学分割剤として用いることにより２−（４
−イソブチルフェニル）プロピオン酸〔（±）体（ラセ
ミ体）または任意の割合の（＋）体と（−）体の混合
物〕から任意の光学活性な２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸〔（＋）体または（−）体〕を容易に
かつ高収率で得ることができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中Ｒはエチル基、ｎ−プロピル基またはイソプロピ
ル基を示し、ｎは０または１であり、＊は光学活性中心
を表す）で表される光学活性アミンを光学分割剤として
使用することを特徴とする２−（４−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸の光学分割方法。 - 【請求項２】 下記一般式（ＩＩ） 【化２】 （式中Ｒ1 はハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基、Ｒ2 はメチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基またはイソプロピル基を示し、ｎは０または１であ
り、＊は光学活性中心を表す）で表される光学活性アミ
ンを光学分割剤として使用することを特徴とする２−
（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04245590A JP3135696B2 (ja) | 1991-08-23 | 1992-08-20 | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-237210 | 1991-08-23 | ||
| JP23721091 | 1991-08-23 | ||
| JP04245590A JP3135696B2 (ja) | 1991-08-23 | 1992-08-20 | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05229986A true JPH05229986A (ja) | 1993-09-07 |
| JP3135696B2 JP3135696B2 (ja) | 2001-02-19 |
Family
ID=17012017
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04245590A Expired - Lifetime JP3135696B2 (ja) | 1991-08-23 | 1992-08-20 | ２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5321154A (ja) |
| EP (1) | EP0529835B1 (ja) |
| JP (1) | JP3135696B2 (ja) |
| AT (1) | ATE148089T1 (ja) |
| CA (1) | CA2074932A1 (ja) |
| DE (1) | DE69216952T2 (ja) |
| DK (1) | DK0529835T3 (ja) |
| ES (1) | ES2096724T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000002843A1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-01-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procede de preparation de 1-arylalkylamines optiquement actifs et de leurs intermediaires |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5602272A (en) * | 1994-06-21 | 1997-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduction and resolution methods for the preparation of compounds useful as intemediates for preparing taxanes |
| JPH08151344A (ja) * | 1994-09-26 | 1996-06-11 | Nagase & Co Ltd | ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸の光学分割方法 |
| US5621140A (en) * | 1994-12-22 | 1997-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Resolution of ibuprofen |
| DE19624604A1 (de) * | 1996-06-20 | 1998-01-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung chiraler, nicht racemischer (4-Aryl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl)essigsäuren |
| IN183408B (ja) * | 1996-11-20 | 1999-12-25 | Kuraray Co | |
| WO2010055481A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-20 | Watson Pharma Private Limited | Process for the preparation of ramelteon |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4209638A (en) * | 1977-03-08 | 1980-06-24 | The Boots Company Limited | Preparation of therapeutic agents |
| GB1596033A (en) * | 1978-04-25 | 1981-08-19 | Boots Co Ltd | (-)-(2-methoxyphenyl) ethylamine |
| US4723033A (en) * | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| JPS59152346A (ja) * | 1983-02-18 | 1984-08-31 | Hiroyuki Nohira | 光学活性２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造法 |
| JPS60228442A (ja) * | 1984-04-27 | 1985-11-13 | Nissan Chem Ind Ltd | 光学活性２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造法 |
| JPS61172853A (ja) * | 1985-01-29 | 1986-08-04 | Hiroyuki Nohira | （±）−トランス−菊カルボン酸の光学分割法 |
| JPH0684332B2 (ja) * | 1985-06-20 | 1994-10-26 | 住友化学工業株式会社 | ａ−イソプロピル−ｐ−クロルフエニル酢酸の光学分割法 |
| JPS63227543A (ja) * | 1987-03-17 | 1988-09-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 光学活性２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造法 |
| JP2792046B2 (ja) * | 1987-10-09 | 1998-08-27 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法 |
| DE3824353A1 (de) * | 1988-07-19 | 1990-01-25 | Paz Arzneimittelentwicklung | Verfahren zur trennung von gemischen enantiomerer arylpropionsaeuren |
| CA2023954C (en) * | 1989-10-17 | 1999-05-04 | Hiroyuki Nohira | Process for the optical resolution of 2-(3-benzoyl) phenylpropionic acid |
| US5015764A (en) * | 1990-06-18 | 1991-05-14 | Ethyl Corporation | Preparation of optically active aliphatic carboxylic acids |
-
1992
- 1992-07-29 CA CA002074932A patent/CA2074932A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-31 US US07/922,393 patent/US5321154A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-05 DK DK92307140.1T patent/DK0529835T3/da active
- 1992-08-05 AT AT92307140T patent/ATE148089T1/de active
- 1992-08-05 DE DE69216952T patent/DE69216952T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-05 EP EP92307140A patent/EP0529835B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-05 ES ES92307140T patent/ES2096724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-20 JP JP04245590A patent/JP3135696B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000002843A1 (fr) * | 1998-07-09 | 2000-01-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Procede de preparation de 1-arylalkylamines optiquement actifs et de leurs intermediaires |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2074932A1 (en) | 1993-02-24 |
| EP0529835A3 (en) | 1993-04-28 |
| ATE148089T1 (de) | 1997-02-15 |
| ES2096724T3 (es) | 1997-03-16 |
| DE69216952T2 (de) | 1997-07-10 |
| EP0529835A2 (en) | 1993-03-03 |
| EP0529835B1 (en) | 1997-01-22 |
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| DK0529835T3 (da) | 1997-06-30 |
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