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JPH046704B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH046704B2
JPH046704B2 JP63223655A JP22365588A JPH046704B2 JP H046704 B2 JPH046704 B2 JP H046704B2 JP 63223655 A JP63223655 A JP 63223655A JP 22365588 A JP22365588 A JP 22365588A JP H046704 B2 JPH046704 B2 JP H046704B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
solution
acid
hours
concentrated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63223655A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02170A (ja
Inventor
Emu Etsuchi Ryu Toomasu
Jii Meriro Deiuitsudo
Emu Raian Kenesu
Ichiro Shinkai
Suretsutsuingaa Meiyaa
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH02170A publication Critical patent/JPH02170A/ja
Publication of JPH046704B2 publication Critical patent/JPH046704B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は既知抗生物質チエナマイシン（） の立体制御的全合成に関するものである。アセト
ンジカルボキシレートから出発して、合成は中間
体 を経由して立体選択的に進行する。式中Ｒ及び
【式】は容易に除去し得る保護基であり、Ｒ 及びR4は、なかんずく、フエニル、ベンジル、
１，１，１−トリクロロエチル、メチル、エチ
ル、ｔ−ブチル等から選択される。 本発明の工程は以下の反応図式によつて便宜的
にまとめることができる。 前述の式は、反応の途中に於て（上述の図式
、24→→26を見よ）以下の変法を包含する。 上述の反応図式に関して云えば、アセトンジカ
ルボキシレート出発物質１〜（R1は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、フエニルのようなアリ
ール、又は７−12個の炭素原子を有するアルアル
キルである）をトルエン、塩化メチレン、酢酸エ
チル、エーテル等の溶媒中に溶かしておき、−10
から110℃の温度に於て0.5から24時間アミン、
NH2R（Ｒは水素、ベンジルのような７−12個の
炭素原子を有するフエニルアルキル、２，４−ジ
メトキシベンジル、ｔ−ブチル等の１−６個の炭
素原子を有するアルキルである）で処理する。１〜
→２〜への変換のために、上述の反応混合を硫酸ナ
トリウム、モレキユラーシーブ等の脱水剤の存在
下に処理する。２〜→３〜への変換は、２〜をトルエ
ン、塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の溶
媒中、化学量論的に100倍量のケテン、無水酢酸、
又は塩化アセチル等のアセチルハライドにより三
有機アミン例えばトリエチルアミンのような塩基
の存在下約−10から95℃の温度に於て10分から15
時間処理することによつて行われる。３〜→４〜への
変換は、酢酸、エタノール、メタノール等の溶媒
中、0゜から80℃の温度に於て３〜をナトリウムシア
ノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナト
リウムアセトキシボロヒドリド等の還元剤によ
り、酢酸、酒石酸、修酸等の存在下処理すること
によつて行われる。 ラクトン５〜を形成する４〜の環化は、４〜の濃塩酸
溶液を25から100℃に２時間から12時間加熱する
ことによつて行われる。 アミノ脱保護化５→5aは、酢酸、水等の溶媒
中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白
金等の水素添加触媒の存在下、水素圧40−
1500psiのもとで、触媒的に水素添加することに
よつて遂行するのが典型的である。 ５〜ａ→５〜ｂへの変換は、ベンジルアルコール、
２，２，２−トリクロロエタノール、メタノール
等のアルコールにより、5aを25〜100℃の温度で
１ないし24時間処理することによつて遂行され
る。R1の値は５〜ａ→５〜ｂの変換に用いられるア
ルコールR1OHによつて決定される。R1の適した
値は、一般に出発物質１に対応して決定されてい
る。 ５〜ｂ→５〜ｃの変換は、5bをトリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の塩基
の存在下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）で処理することによつて遂行される。 24〜（５〜ｃ）→26〜（又は26〜ａ）の変換は、三有
機
ホスフインとその活性化剤、例えばアゾジカルボ
キシレート、ケトマロネート、トリフレート（ト
リクロロスルホニル）等の存在下24〜を処理して、
中間体ホスホニウム24をつくり、次いでそれを等
量ないし20倍量のカルボン酸〔蟻酸（26を得るた
め）、酢酸、安息香酸等〕と反応させることによ
り遂行される。典型的には、アゾジカルボン酸又
はその等価物を、β−ラクタム物質、三有機ホス
フイン及び適当なカルボン酸、R4COOHから成
る溶液に添加する。典型的には、反応はトルエ
ン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン等の溶媒中−10から−50℃の温度で、10分から
12時間行う。適した三有機ホスフインはトリフエ
ニルホスフイン及びトリアルキルホスフインであ
り、後者の場合アルキル基は１−６個の炭素原子
を有し、一例としてトリブチルホスフインがあげ
られる。適した活性化剤には、例えばジエチルア
ゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボ
キシレート及びジイソプロピルアゾジカルボキシ
レート等のアゾジカルボキシレート；トリフレー
ト及びジ低級アルキルケトマロネート（この場合
１−６個の炭素原子を有するアルキル基もまた適
したものである）が含まれる。 26〜→12〜の変換は、メタノール、エタノール等の
溶媒中、HCl、H2SO4のような酸、又は酢酸ナト
リウム等の塩基の存在下、−10から78℃の温度で、
10分から12時間26を処理することにより遂行され
る。 保護基R2の導入は12〜→13〜の変換によつて行わ
れる。ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化
メチレン等の溶媒中、R2を導入することができ
る試薬12を反応させることが好ましい。好ましい
保護基は、三級ブチルジメチルシリル等の三有機
シリルである。典型的には、保護基R2は、ジメ
チルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレン等
の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の塩基
の存在下12〜を25〜ないし70℃の温度、３から48時間
化学量論的に等量ないし４倍量の塩化三級ブチル
ジメチルシリルで処理することによつて導入され
る。 保護基R2の導入は随意的なものであり、鎖伸
長反応14〜→15〜はR2＝Ｈの時に効率的に行うこと
ができるという点に注意すべきである。 カルボキシル基の脱保護化は、13〜→14〜の変換で
行われる。典型的には、脱保護は触媒的水素添加
によつて行われる。典型的には、13及びメタノー
ル、酢酸エチル、エーテル等の溶媒をパラジウム
炭素、酸化白金等の水素添加触媒の存在下、水素
圧１ないし３気圧のもとで、０から40℃の温度に
於て１ないし３時間反応させ、14を供給する。例
えば加水分解等の他の脱保護基化法もまた適した
ものである。従つて、例えばR1がメチルの場合、
塩基による加水分解が好ましい。典型的には、こ
の反応は12（例えば、メチルエステルとして）の
水溶液に、NaOH，KOH，Ba（OH）2，Na2CO3
等の塩基の等量を加え、25−100℃、1.0分から10
時間保つことによつて遂行される。 付加14→15は、０から50℃の温度に於て、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、
14を１，1′−カルボニルジイミダゾールで処理
し、次いで０から50℃の温度に於て、１から48時
間1.1ないし3.0等量の（R3O2CCH2CO2）2Mgと反
応させることによつて遂行される。R2はｐ−ニ
トロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベンジル等
の容易に除去し得るカルボキシル保護基である。
保護基R2の除去は、15を10％水性メタノール、
テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸、硫酸、リ
ン酸等の存在下、０から50℃の温度に於て10分な
いし10時間処理し、中間体15〜ａを供給することに
よつて遂行される。 ジアゾ化反応15〜ａ→16〜は、15〜ａを酢酸エチル、
塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ｐ−トルエ
ンスルホニルアジド、ｐ−カルボキシベンゼンス
ルホニルアジド等のジアゾ化試薬とピリジン、ト
リエチルアミン等の存在下、０から40℃の温度、
10ないし120分間処理することによつて遂行され
る。 環化（16〜→17〜）は、ベンゼン、トルエン、
THF等の溶媒中、50〜110℃の温度で１−５時
間、ビス（アセチルアセトネート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4、Cu粉、Rh2（OAc）4、又はPd
（OAc）2のような触媒の存在下16を処理すること
によつて遂行される。別法として、環化は16〜をベ
ンゼン、CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒中、
０〜25℃の温度で0.5から２時間パイレツクスフ
イルター（300nm以上の波長）を通して照射する
ことによつて遂行される〔“OAc”＝アセテー
ト〕。 脱離基Ｘの導入（17〜→18〜）は、ケトエステル17
を無水ｐ−トルエンスルホン酸、無水ｐ−ニトロ
フエニルスルホン酸、無水２，４，６−トリイソ
プロピルフエニルスルホン酸、無水メタンスルホ
ン酸、塩化トルエンスルホニル、塩化ｐ−ブロモ
フエニルスルホニル等のR0Xと反応させることに
よつて遂行される。この場合、Ｘはトルエンスル
ホニルオキシ、ｐ−ニトロフエニルスルホニルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフエ
ニルスルホニルオキシ等の相当する脱離基、又は
常法によつて導入され、当業界に於て周知の他の
脱離基である。典型的には、脱離基Ｘを導入する
ための上記反応は、塩化メチレン、アセトニトリ
ル又はジメチルホルムアミドのような溶媒中、ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、
−20から40℃の温度に於て、0.5から５時間行う。
中間体18の脱離基はハロゲンであることも可能で
ある。ハロゲン脱離基は、17〜をφ3PCl2，φ3PBr2，
（φO）3PBr2，塩化オキザリル等のハロゲン化試
薬によりCH2Cl2，CH3CN，THF等の溶媒中ジ
イソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
又は４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在
下処理することによつて導入される。〔φ＝フエ
ニル。〕 脱離基Ｘは炭酸であることも可能である。この
化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、又は４−ジメチルアミノピリジン等
の塩基の存在下メチル、ベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルなどのクロロホルメートで17〜を処理するこ
とにより調製される。 脱離基Ｘはイミノエステル であることも可能である。この化合物は、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、Ｎ−
フエニルトリメチルアセトイミドクロリドのよう
な塩化イミドイルで17を処理することによつて調
製される。 反応18→19は、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、
ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ等量
ないし過剰のメルカプタン試薬
HSCH2CH2NHR4（式中R4は水素又はｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジル
オキシカルボニル、ホルムイミドイル、フエノキ
シアセチル、フエニルアセチル、２−メチル−２
−（ｏ−ニトロフエノキシ）プロピオニル及びｏ
−ニトロフエノキシアセチル等の容易に除去し得
るＮ−保護基である）の存在下、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基の存在下、約−40
から25℃の温度に於て、１から72時間18を処理す
ることによつて遂行される。 最終脱保護段階19→は、加水分解、又は水素
添加又は酵素処理するような常法的な方法によつ
て遂行される。典型的には、ジオキサン−水−エ
タノール；テトラヒドロフラン−水性リン酸２カ
リウム−イソプロパノール；テトラヒドロフラン
−水−モルホリノプロパン−スルホン酸（水酸化
ナトリウムを加えてPHを7.0に調節）等の溶媒中
の20を、約１から４気圧の水素圧のもとで、パラ
ジウム炭素、水酸化パラジウム等の水素添加触媒
の存在下、０から50℃の温度に於て、0.5から４
時間処理してを供給する。 図式に関して云えば、26のＮ−保護により29
を形成する反応は、12→13の変換に際して上述し
たのと全く同じ方法によつて行われる。 カルボニル脱保護29〜→30〜は、典型的にはメタノ
ール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中、１から
３気圧の水素圧のもとで、パラジウム炭素、酸化
白金等の触媒の存在下、０〜40℃の温度に於て１
ないし３時間触媒的に水素添加することによつて
遂行される。 変換30〜→31〜は、すでに14〜→15〜の変換に際して
議
論したのと全く同一の方法によつて遂行され、変
換31〜→15〜ａは、すでに15〜→15〜ａの変換に際して
議
論したのと全く同一の方法によつて遂行される。 図式に関して云えば、カルボニル脱保護段階
26〜→27〜は変換29〜→30〜について記述した方法によ
つ
て遂行される。 変換27〜→28〜→15〜ａは、すでに議論したのと同じ
方法（30〜→31〜→15〜ａ）によつて遂行される。 図式に関して云えば、24〜→26〜ａの変換は図式
ですでに議論してある。R4の一般的定義につ
いても図式で議論してある。 変換26〜ａ→26〜ｂ（12〜→26〜ｂについても同じ）
は、
典型的には塩基による加水分解によつて遂行され
る。その条件は次の通りである。26〜ａ（又は12〜）
の水性／アルコール溶液に、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化パラジウム、炭酸ナトリ
ウム等の塩基の等量を加え、25〜100℃で１分か
ら10時間反応させる。 26〜ｂから15〜ａへの変換は、CH2Cl2、ジメチル
ホルムアミド、エーテル、アセトニトリル等の溶
媒中、１，1′−ジカルボニルジイミダゾールと0゜
から40℃の温度に於て、10−60分反応させ、アシ
ルイミダゾールのような活性化した誘導体に26b
を最初に変換することによつて遂行される。活性
化した誘導体を含有する溶液を、次いで予め同定
しておいたマロン酸のハーフエステルのマグネシ
ウム塩の化学量論量ないしその10倍量で25〜80℃
の温度に於て１時間から24時間処理する。換言す
れば、この変換は既に14〜→15〜について一般的に前
述したものと同じである。 上述の図式に於て中間体５〜ａはラセミ体であ
るということに注意すべきである。所望する2S，
3S，4R−異性体へのこの段階に於る分割は合成
が完了した時点で光学的に純粋なチエナマイシン
を与える。５〜ａ（又はその保護された中間体５）
の分割は、光学活性の酸との結晶化によつて便宜
的に遂行される。好ましい分割法は、カンフア−
スルホン酸、（−）又は（＋）フエネチルスルホ
ン酸、及び（−）又は（＋）ａ−メトキシ−ａ−
トリフロロメチルフエニル酢酸等との結晶化によ
つて遂行される。この種の分割は、同時に出願さ
れ、普通に譲渡されている米国特許出願番号第
112020号、1980年１月14日出願明細書〔メルク・
エンド・カムパニ・インコーポレーテツド代理人
記入番号ケース16456ジヨージガル等〕中に記述
され、特許請求されている。その出願は、５〜ａの
分割に関して本特許に引用文献として取り入れら
れている。 チエナマイシン全合成の上述の反応図式の言葉
の記述において、正確な反応パラメーターの選択
にはかなりの範囲があるということが理解されな
ければならない。この範囲及びその幅に対する示
唆は、一般的には等価の溶媒系、温度範囲、保護
基群、使用する試薬の種類の範囲の列挙によつて
示される。更に、ある一定順序の異なる段階から
成る合成図式は、その性質に於て必要条件という
よりも、記述に便利なように表現してあるという
ことが理解されるべきである。従つて、機械的に
分割された図式は単一化した合成図式を表してお
り、実際に合成を行う時は、或る段階は併合して
同時に遂行し、或は合成の進行を物質的に変化さ
せることなく、逆の順序で反応を行うことが可能
であるということを認めるであろう。 以下の実施例は、全合成の正確な図式を説明す
るものである。本記述の目的は、全合成を更に例
示するためのものであり、何らの制限を加えるも
のではないことが理解されるべきである。すべて
の温度は℃である。 実施例 １ ３−ベンジルアミノ−２−ペンテンジオイン酸
ジエチルエステル(2)〜 ベンジルアミン（89.1ｇ、0.83モル）を、10分
間にわたつて350mlのトルエン中の粉末化した5A
分子篩（270ｇ）及びジエチル１，３−アセトン
ジカルボキシレート（160ｇ）（0.79モル）の懸濁
液に添加する（発熱を制御するために外部から冷
却する）。この懸濁液を室温で14−17時間撹拌し、
次いで過して２〜を得る。過ケーキをトルエン
で３回洗う。合せた液は、そのまま次のケテン
反応に使用することができる。 実施例 ２ ２−アセチル−３−ベンジルアミノ−２−ペン
テンジオイン酸ジエチルエステル(3)〜 ケテンカス（アセトンの熱分解により発生）
を、22℃に於て２〜（実施例１、上述を見よ）の撹
拌溶液に吹き込む。出発物質２〜が完全に消費され
た時（TLC−溶媒系１：１ヘキサン／EtOAcに
より追跡）、溶液を濃縮すると生成物が褐色の固
型物として得られる。 収量＝270.2ｇ（103％、NMRによる純度、約
90％） エタノールから再結すると純粋な生成物３が無
色の針状、融点87−８℃として得られる。元素分析 計算値 実測値 C18H23NO5 Ｃ 64.85％ 64.90％ Ｈ 6.95 7.06 Ｎ 4.20 3.94 実施例 ３ （2SR，3RS）−２−〔１（SR）−ヒドロキシエ
チル〕−３−（ベンジルアミノ）ペンタンジオイ
ン酸ジエチルエステル４〜 400mlのHOOc（酢酸）中のエナミン３〜（83.3
ｇ、0.25ミリモル）溶液を約10℃に冷却し、ナト
リウムシアノボロヒドリド（20.9ｇ、0.33モル）
を固体のまま数区分にわけ、15−30分間にわたつ
て添加する。冷却浴をとり除き、溶液を室温（22
℃）で3.5時間撹拌する。この溶液を真空中で濃
縮し、残渣をトルエンで洗つて大部の酢酸を除去
する。残渣を400mlのEtOAc（酢酸エチル）及び
300mlの飽和NaHCO3間で分配する。有機層の別
の300mlのNaHCO3水で洗う。水層を合せ、200
mlのEtOAcで逆抽出する。有機層を乾燥し
（Na2SO4）、真空中で濃縮すると４〜が無色のガ
ム、100ｇ、として得られる。 実施例 ４ テトラヒドロ−2a−メチル−６−オキソ−4β
−ベンジルアミノ−２Ｈ−ピラン−3a−カル
ボン酸塩酸塩５〜 粗アミノアルコール４（110ｇ）を注意深く900
mlの濃塩酸水に溶解する。この溶液を加熱還流
し、還流している最初の１時間の間に80−100ml
の蒸留物を集める（廃棄する）。３時間の還流期
間の後、溶液を0゜に45分間冷却し、過する。固
型物をイソプロパノール中の40％EtOHで３回洗
い、真空中で乾燥して一定重量にすると５〜が得ら
れる。白色の結晶固型物24−30ｇ、融点160−
170゜（分解）元素分析 C14H18ClNO4・H2O 計算値 実測値 Ｃ 52.91 52.79 Ｈ 6.34 6.41 Cl 11.16 11.00 Ｎ 4.41 4.51 実施例 4a テトラヒドロ−2a−メチル−６−オキソ−4β
−ベンジルアミノ−2H−ピラン−3a−カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩５〜 900mlのCH2Cl2中の同一のバツチの粗アミノア
ルコール４（101.7ｇ）をHClガス（表面下に導
入）で処理する。飽和溶液（又は懸濁液）を室温
で更に２時間撹拌する。エーテル（800ml）をこ
の懸濁液に加え、０℃に１時間冷却する。固型物
を集め、冷CH2Cl2で２回洗い、真空中で乾燥す
ると５が得られる。 収量：266ｇ（ジエチル１，３−アセトンジカ
ルボキシレートから35％） 融点181−7゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H22ClNO4 Ｃ 58.62 58.95 Ｈ 6.77 6.79 Cl 10.82 10.94 Ｈ 4.27 4.69 実施例 ５ （3SR，4RS）−１−（３級−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔１（RS）−３級−ブチル−ジメチ
ルシリルオキシエチル〕−２−オキソ−４−ア
ゼチジン酢酸ベンジルエステル11〜 R2＝−Si〔Ｃ（CH3）3〕（CH3）2 ３mlのDMF（分子篩で乾燥））中のトリエチル
アミン（0.937ｇ、9.28ミリモル）に、室温で15
mlのDMF中のβ−ラクタム（1.056ｇ、4.01ミリ
モル）を加える。この溶液を0゜に冷却し、３級−
ブチルジメチルシリルクロリド（1.39ｇ、9.28ミ
リモル）を固体のまま３分割して５分間にわたつ
て添加する。懸濁液を０℃で15分間、次いで室温
で19時間熟成する。橙褐色の懸濁液をH2Oでう
すめ、EtOAcで抽出する。有機層をH2O、食塩
水で洗い、乾燥し、濃縮すると生成物11が無色の
ガムとして得られ（2.0ｇ）、放置しておくと固化
する。 実施例 ６ （3SR，4RS）−１−（３級−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔１（RS）−３級−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−２−オキソ−４−アゼ
チジン酢酸12〜 R2＝３級−ブチルジメチルシリル40mlの
MeOH中の粗ベンジルエステル11（2.00ｇ、4.01
ミリモル）と1/2ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液にH2で
加圧し（40psi）、75分間振とうする。この懸濁液
を過し、液を真空中で濃縮すると生成物12〜が
白色固体（1.6ｇ）として得られる。 EtOAcからの分析用試料は白色針状晶である。
融168−9゜元素分析 計算値 実測値 C19H39NO4Si2 Ｃ 56.81 56.95 Ｈ 9.79 9.98 Ｎ 3.49 3.45 Si 3.98 相当する良い 値が得られず 実施例 ７ （3SR，4RS）−１−（３級−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔１（RS）−３級−ブチルジメチル
シリルオキシエチル〕−β，２−ジオキソ−４
−アゼチジンブタノイン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル13〜 PNB＝ｐ−ニトロベンジル R2＝ｔ−ブチルジメチルシリル 30mlのCH2Cl2中のβ−ラクタム12〜（1.46ｇ、
3.62ミリモル）の溶液に、室温で１，1′−カルボ
ニルジイミダゾール（0.64ｇ、3.95ミリモル）を
加える。30分間撹拌した後に、この溶液を２，２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオ
ン（0.78ｇ、5.43ミリモル）と４−ジメチルアミ
ノピリジン（0.66ｇ、5.43ミリモル）で処理し、
溶液を室温で更に70時間熟成する。この溶液を
INHCl水、次いでH2Oで洗い、次いでNa2SO4で
乾燥し、濃縮する。残渣を20mlのMeCNに溶か
し、ｐ−ニトロベンジルアルコール（0.94ｇ、
6.15ミリモル）を加え、この溶液を１時間加熱還
流する。反応混合物を濃縮するとガム状の固体と
なる。純粋な生成物13はイソプロパノールからの
結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラフイー
（溶出液、ヘキサン−EtOAc、7/3）によつて単
離される。 1/1ヘキサン／Et2Oからの分析用試料は無色の
針状晶であり、融点113.5−115゜である。元素分析 C28H46N2O7Si2 計算値 実測値 Ｃ 58.09 58.31 Ｈ 8.01 8.25 Ｎ 4.84 4.76 Si 9.70 相当する良い 値が得られず 実施例 ８ （3SR，4RS）−３−（１（RS）−ヒドロキシエ
チル）−β，２−ジオキソ−４−アゼチジンブ
タノイン酸ｐ−ニトロベンジルエステル PNB＝ｐ−ニトロベンジル R2＝ｔ−ブチルジメチルシリル 濃塩酸（0.45ml）を30mlの10％水性MeOH中の
シリル誘導体（0.63ｇ、1.09ミリモル）の懸濁液
に添加する。室温で６時間撹拌後、溶液を殆んど
乾固するまで濃縮する。14を含有する残渣を
H2OとCH2Cl2間で分配する。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して無色のゴム、0.40ｇにする。
粗生成物をそのまま次の段階に使用する。 ヘキサン／EtOAcからの分析用試料、融点97
−9゜元素分析 計算値 実測値 C16H18N2O7 Ｃ 54.85 55.02 Ｈ 5.18 5.38 Ｎ 8.00 7.79 実施例 ９ （3SR，4RS）−α−ジアゾ−３−〔１（RS）−
ヒドロキシエチル〕−β，２−ジオキソ−４−
アゼチジンブタノイン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル15〜 10mlのEtOAc中の粗β−ケトエステル14〜（0.83
ｇ、2.37ミリモル）及びｐ−トルエンスルホニル
アジド（0.56ｇ、2.85ミリモル）溶液を２mlの
EtOAc中のNEt3（0.31ｇ、3.08ミリモル）溶液で
処理する。生成した懸濁液を１時間撹拌し、0゜に
冷却し、過する。生成物15（0.77ｇ）は分析的
に純粋である。融点160.5−2゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H16N4O7 Ｃ 51.06 51.04 Ｈ 4.29 4.22 Ｎ 4.89 14.76 実施例 10 （5RS，6SR）−６−〔（RS）−１−ヒドロキシ
エチル〕−３，７−ジオキシ−１−アザビシク
ロ〔３・２・０〕ヘプタン−２−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル 乾燥トルエン（35ml）中のジアゾ化合物15（500
mg、1.33ミリモル）と２酢酸ロジウム（15mg）の
撹拌懸濁液を80−5゜に2.5時間撹拌する。触媒を
過した後、溶液を真空中で濃縮すると生成物が
白色の固体として得られる。融点92−8゜ 実施例 11 （5RS，6SR）−６−〔（RS）−１−ヒドロキシ
エチル〕−３−〔２−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）アミノエチルチオ〕−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル 操作法Ａ：トリフロロメチルスルホニル活性化 乾燥した塩化メチレン（１ml）中のビシクロケ
トン16〜（100mg、0.287ミリモル）の撹拌している
懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃に於て乾燥
CH2Cl2（0.4ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（62mg、0.481ミリモル）溶液を滴加する。生
成した混合物を15分間熟成し、次いで無水トリフ
ロロメタンスルホン酸（90mg、0.319ミリモル）
を加え、透明な溶液をつくる。この混合物に０℃
でCH2Cl2（0.3ml）中のジイソプロピルエチルア
ミン（250mg、1.94ミリモル）の溶液を加え、次
いでＮ−Ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルシ
ステアミン（77mg、0.30ミリモル）を固型物のま
ま加える。この混合物を30分間撹拌すると、その
間に生成物は無色の固型物として結晶する。固型
物を過により集め、CH2Cl2で洗う。液を稀
NaHCO3水で洗うことにより、更に生成物が得
られる。有機層をNa2SO4により乾燥し、真空中
で濃縮する。残渣をEtOAcから結晶化する。生
成物17〜の合せた収量は108mg（64％）である。 操作法Ｂ：トシレート活性化 アセトニトリル（３ml）中のビシクロケトン16
（50mg、0.144ミリモル）の懸濁液に、−５℃に於
て窒素雰囲気下、１mlのCH3CN中のジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液を滴加する。この温度で
10分間熟成した後、１mlのCH3CN中の無水ｐ−
トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミリモル）の
溶液を加える。生成した混合物を０℃で２時間撹
拌する。溶液を真空中で約１mlの容量に濃縮し、
次いで３mlの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）を加え、残つているCH3CNを真空中で
除去する。−５℃に於て、このDMF溶液に0.5ml
のDMF中のジイソプロピルエチルアミン（40mg、
0.31ミリモル）溶液を加え、生成した混合物を冷
蔵庫中に70時間保存する。この溶液を食塩水でう
すめ、CH2Cl2で５回抽出する。合せた抽出物を
食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮
する。残渣を酢酸エチル−エーテル混合物から結
晶化させると、生成物17が無色の固型物、68mg
（81％）として得られる。 操作法Ｃ：ホスフエート活性化 CH3CN（１ml）中のビシクロケトン16〜（100mg、
0.29ミリモル）の懸濁液に、０℃で窒素雰囲気
下、0.4mlのCH3CN中のジイソプロピルエチルア
ミン（37mg、0.29ミリモル）の溶液を滴加する。
生成した混合物を15分間撹拌し、次いで0.4mlの
CH3CN中のジフエニルクロロホスフエート（77
mg、0.29ミリモル）溶液を加える。この混合物を
０℃で15分間、次いで室温で15分間撹拌する。こ
の混合物を再び0゜に冷却し、0.4mlのCH3CN中の
ジイソプロピルエチルアミン（38.7mg、0.30ミリ
モル）溶液を加え、次いでＮ−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルシステアミン（77mg、0.30ミ
リモル）を加える。反応混合物をフリーザー中一
晩保存し、EtOAcでうすめ、過すると生成物
17〜が無色の固体、118mg（70％）として得られる。 実施例 12 チエナマイシン テトラヒドロフラン（２ml）、水（１ml）及び
0.5Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（水酸化
ナトリウムを添加することによりPHを7.0に調節）
（0.5ml）中の保護したチエナマイシン17（4.9mg、
8.362×10-6モル）と酸化白金（3.4mg）の混合物
をパールシエーカ上40psiで60分間水素添加する。
触媒を除くためこの懸濁液を過し、触媒を水
（２×20ml）で洗う。液をEtOAc（２×15ml）
で洗う。水層を50mlにうすめ、チエナマイシンの
分析をする。 uv λnax＝298nm HPLCの分析による収量は81.4％、保持時間＝
298秒、天然のチエナマイシン298秒。 実施例 13 テトラヒドロ−2a−メチル−６−オキソ−4β
−アミノ−２Ｈ−ピラン−3a−カルボン酸塩
酸塩 200mlの酢酸中のベンジルラクトン（5.00ｇ、
0.0167ミリモル）と1.0ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液
に1500psiの水素を加圧する。この混合物を室温
で３日間撹拌し、排気し、過する。回収した触
媒を約15mlのHOAcで２回洗う。液を合せ、真
空中で濃縮する。 残留している酢酸を含有している白色の泡状ガ
ムの収量＝4.00ｇ（114％）酢酸−アセトニトリ
ル−トルエン混合物から結晶化させて調製した分
析用試料の融点160−５℃（分解）元素分析 計算値 実測値 C1H12ClNO4 Ｃ 40.10 40.05 Ｈ 5.77 5.90 Ｎ 6.68 6.93 Ｃ l16.91 16.97 実施例 14 （2SR，3RS）−３−アミノ−２〔１（SR）−ヒ
ドロキシエチル〕ペンタンジオイン酸５−ベン
ジルエステル塩酸塩 粗アミノ酸（2.90ｇ、約12.1ミリモル）を40ml
のベンジルアルコールに溶かし、70〜75゜に１日
間加熱する。この溶液をトルエン（70ml）でうす
め、生成物を各20mlのH2Oで２回抽出する。水
層を合せ、トルエン（40ml）で洗い、真空中で濃
縮すると3.10ｇの粗生成物が泡状ガムとして得ら
れる。 この粗物質はそのまま次の段階に使用し得る。
別法として、純粋な結晶性物質を下記のようにし
て得ることが可能である。 2.61ｇの粗アミノ酸に40mlのアセトニトリルを
加え、ガムがすべて白色固体に変換されるまで
（１−２時間）この混合物を撹拌する。この懸濁
液を0゜に冷却し、過し、イソプロピルアルコー
ルで洗う。 収量＝1.90ｇ、白色粉末（ベンジルラクトンか
らの収率59％）元素分析 計算値 実測値 C14H20ClNO5 Ｃ 52.91 52.80 Ｈ 6.34 6.54 Cl 11.16 11.00 Ｎ 4.41 4.33 残つた生成物及び未反応のラクトンを含有する
液を合せ、濃縮し再使用することが可能であ
る。 実施例 15 （3SR，4RS）−３−〔１（SR）−ヒドロキシエ
チル〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸ベン
ジルエステル 200mlのアセトニトリル中の純粋なアミノ酸
（16.00ｇ、50.3ミリモル）懸濁液に、トリエチル
アミン（5.24ｇ、51.9ミリモル）を室温で加え
る。この混合物を５分間熟成し、次いでＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（10.88ｇ、
52.8ミリモル）を固体のまま加える。室温で10分
間熟成した後、この懸濁液を60℃で３時間加熱
し、次いで濃縮する。残渣を冷EtOAc中のスラ
リーにし、過して尿素を除く。液を2NHCl、
H2O、飽和NaHCO3（これらの抽出物はすべて
EtOAcで逆抽出する）及び食塩水の順序で洗い、
乾燥（Na2SO4）、濃縮する。粗生成物（13.2ｇ）
は次の段階に使用し得るほど十分に純粋であるが
（唯一の不純物は約５％のシクロヘキシル尿素で
ある）、分析的に純粋な物質は、ジエチルエーテ
ルからの結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラ
フイー（溶出液20％ヘキサン−EtOAc）によつ
て調製可能である。融点67.5−68.5℃。元素分析 計算値 実測値 C14H17NO4 Ｃ 63.86 63.86 Ｈ 6.51 6.56 Ｎ 5.32 5.43 実施例 16 （3SR，4RS）−３−〔１（RS）−ホルミルエチ
ルオキシ〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸
ベンシルエステル 12mlの乾燥テトラヒドロフラン中のβ−ラクタ
ム（1.04ｇ、3.96ミリモル）トリフエニルホスフ
イン（1.31ｇ、5.00ミリモル）及び98〜100％の
蟻酸（0.547ｇ、11.9ミリモル）の冷却（0゜）した
溶液に、１分間にわたつてジエチルアゾジカルボ
キシレート（0.871ｇ、5.00ミリモル）を滴加す
る。この溶液を０℃で15分間、次いで室温で３時
間熟成する。この反応混合液を濃縮し、シリカゲ
ル（75ｇ）のクロマトグラフイーにかける。30％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出される生成物は無色
のガムであり、放置すると結晶化する（0.92ｇ）。 実施例 17 （3SR，4RS）−３−〔１−（RS）−ヒドロキシ
エチル〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル 40mlのMeOH中の蟻酸エステル（0.90ｇ、3.09
ミリモル）及び酢酸ナトリウム・３水和物を室温
で２時間熟成する。この溶液を殆んど濃縮乾固
し、残渣をEtOAc及びH2Oの間で分配する。有
機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮すると白色固体の
生成物（．77ｇ）が得られる。 実施例 18 （3SR，4RS）−３−〔（RS）−１−ホルミルオ
キシエチル〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢
酸 1.5mlのイソプロパノール中のベンジルエステ
ル（134mg、0.46ミリモル）と25mgの10％Pd／Ｃ
の混合物を40psiの水素のもとで120分間、室温で
振とうする。この懸濁液を過し、液を真空中
で濃縮すると、酢（83mg）が白色固型物として得
られる。 実施例 19 （3SR，4RS）−３−〔（RS）−１−ヒドロキシ
エチル〕−β，２−ジオキソ−４−アゼチジン
ブタノイン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ２mlの10％水性メタノール中のホルメート（30
mg、0.079ミリモル）の溶液に濃塩酸（0.10ml）
を加える。この溶液を室温で１時間熟成し、次い
で水でうすめ、CH2Cl2で３回抽出する。Na2SO4
で乾燥後、有機層を濃縮すると生成物がうす黄色
のガム（25mg）として得られ、これを放置すると
結晶化する。 実施例 20 （3SR，4RS）−１−（３級−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（RS）−１−ホルミルオキシエチ
ル〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸 ３mlのイソプロパノール中のベンジルエステル
（420mg、1.03ミリモル）及び60mgの10％Pd／Ｃの
混合物を水素雰囲気下（40psi）、室温で２時間振
とうする。触媒を過して除き、液を濃縮する
と酢が白色の固体として得られる（293mg）。 ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により生成
物が白色針状晶、融点109−110.5゜として得られ
る。 実施例 21 （3SR，4RS）−１−（３級−ブチルジメチルシ
リル）−３−〔（RS）−１−ホルミルオキシエチ
ル〕−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸ベンジ
ルエステル ４mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のβ−ラク
タム（316mg、1.09ミリモル）とトリエチルアミ
ン（126mg、1.25ミリモル）溶液に３級−ブチル
ジメチルシリルクロリド（187mg、1.25ミリモル）
を固体のまま加える。この懸濁液を室温で１日撹
拌する。この懸濁液を水でうすめ、生成物を
EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、
濃縮すると生成物が黄色の油、420mg、として得
られる。 実施例 21a ９mlの10％水性メタノール中のシリルホルメー
ト（69mg、0.14ミリモル）と64mgのｐ−ニトロベ
ンジルアルコールを含有する粗試料を0.15mlの濃
HClで処理する。３時間熟成した後、この溶液を
ほぼ濃縮乾固し、水でうすめ、生成物をCH2Cl2
で３回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃
縮すると粗生成物がうす黄色の固型物、91mgとし
て得られる。純粋な生成物はシリカゲルのクロマ
トグラフイー（EtOAcにより溶出）により得ら
れる。 実施例 22 （3SR，4RS）−３−〔（RS）−１−ホルミルオ
キシエチル〕−β，２−ジオキソ−４−アゼチ
ジンブタノイン酸ｐ−ニトロベンジルエステル ３mlのCH2Cl2中のβ−ラクタム酸（78mg、
0.388ミリモル）の懸濁液を室温に於て１，1′−
カルボニルジイミダゾール（66.5mg、0.41ミリモ
ル）で処理する。生成した溶液を25分間熟成し、
次いで２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−
４，６−ジオン（84mg、0.58ミリモル）と４−ジ
メチルアミノピリジン（71mg、0.58ミリモル）の
固体混合物で処理する。この緑色の溶液を更に40
時間熟成し、次いでCH2Clでうすめ、稀HCl、
H2O、飽和NaHCO3水、食塩水の順に洗う。有
機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色のカムと
する。３mlのMaCN中のこのカム及びｐ−ニト
ロベンジルアルコール（100mg、0.65ミリモル）
の溶液を75分間還流し、次いで真空中で濃縮し黄
色固体とする。これを200ミクロンのシリカゲル
プレートのクロマトグラフイー（８：2EtOAc：
ヘキサン、R＝0.30）により精製すると生成物
がうす黄色のガムとして得られる。 実施例 23 （3SR，4RS）−１−（３級ブチルジメチルシリ
ル）−３−〔（RS）−１−ホルミルオキシエチル〕
−２−オキソ−４−アゼチジン酢酸 ３mlのCH2Cl2中のβ−ラクタム酸（101mg、
0.321モル）の溶液を室温で１，1′−カルボニル
ジイミダゾール（57mg、0.353ミリモル）により
処理し、30分間熟成する。次いで２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（69
mg、0.481ミリモル）と４−ジメチルアミノピリ
ジン（59mg、0.481ミリモル）の混合物を加え、
この溶液を３日間熟成する。溶液をEtOAcでう
すめ、稀HCl、次いで水で洗い、濃縮して黄色の
油とする。３mlのMeCN中のこの油とｐ−ニト
ロベンジルアルコールを70分間還流し、次いで濃
縮してガム状固型物とし、2000ミクロンのシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフイー（６：
4EtOAc：ヘキサン、R＝0.50）により精製する
と75モル％のｐ−ニトロベンジルアルコールが混
ざつたβ−ケトエステルが得られる。全重量＝
133mg。 実施例 24 50mlのテトラヒドロフラン中のβ−ラクタム
（2.50ｇ、9.49ミリモル）と0.5ｇの10％Pd／Ｃの
混合物を40psiの圧力下パールシエーカーにより
２時間水素添加する。この懸濁液を過し、液
に１，1′−カルボニルジイミダゾール（1.61ｇ、
9.93ミリモル）を固体のまま加え、この溶液を窒
素雰囲気下、室温に於て３時間熟成する。この溶
液に、ｐ−ニトロベンジルハイドロジエンマロネ
ートのマグネシウム塩（4.97ｇ、9.93ミリモル）
を加え、そしてすぐに懸濁液になる生成溶液を室
温で20時間撹拌する。この懸濁液を減圧下で濃縮
し、そして塩化メチレン中の残渣を希薄HCl水性
溶液、続いて水性炭酸水素ナトリウムで洗浄す
る。各水洗抽出物を塩化メチレンで抽出する。併
せた有機層を乾燥しそして減圧下濃縮し淡黄色の
ガム状物質として2.92ｇの生成物を得る。生成は
溶離剤が酢酸エチルのシリカゲル上クロマトグラ
フイーによつて行なわれる。 関連特許の文献 同時に出願され、普通に譲渡されている以下の
米国特許出願は、同様にチエナマイシンの製造の
ための全合成を目的としたものであり、その点に
関して本出願の記述を補うものである。従つてこ
れらの出願は本文中に引用文献として取り入れら
れている。 １ 米国特許出願番号 第112058号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16335
トーマスM.H.リウ等〕 ２ 米国特許出願番号 第112020号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16456、
ジージーガル等〕 ３ 米国特許出願番号 第112021号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16457
トーマスM.H.リウ等〕 ４ 米国特許出願番号 第112057号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16459、
デビツトＧメリロ等〕 ５ 米国特許出願番号 第112022号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16460、
トーマスM.H.リウ等〕

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 （R1は水素又は容易に除去し得る保護基であ
    る）をトリオルガノホスフイン及びその活性化剤
    の存在下、カルボン酸R4CO2Hで処理して を製造し（R4は水素、低級アルキル、フエニル、
    フエニル低級アルキル又はハロ低級アルキルであ
    る）、次いで加水分解してCOR4を開裂すること
    から成る、構造： を有する化合物を製造する方法。
JP63223655A 1980-01-14 1988-09-08 チエナマイシン合成中間体の製造方法 Granted JPH02170A (ja)

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