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KR900005257B1 - β-락탐 항생물질 및 그의 제조방법 - Google Patents

β-락탐 항생물질 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR900005257B1
KR900005257B1 KR1019860005753A KR860005753A KR900005257B1 KR 900005257 B1 KR900005257 B1 KR 900005257B1 KR 1019860005753 A KR1019860005753 A KR 1019860005753A KR 860005753 A KR860005753 A KR 860005753A KR 900005257 B1 KR900005257 B1 KR 900005257B1
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알버트 에반즈 데이비드
브리안 죠그렌 에릭
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프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하버드 칼리지
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Abstract

내용 없음.

Description

β-락탐 항생물질 및 그의 제조방법
본 발명은 1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법 및 이 제조방법에 유용한 신규의 특정한 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명 1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산을 제조하기 위한 키랄적 방법 및 이에 유용한 1-치환된-3β-(4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-스티릴(또는 치환된 스티릴)아제티딘-2-온 중간체에 관한 것이다.
다른 β-락탐 항생물질의 키랄적 합성에 유용한 관련된 4-치환된 3β-4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일)아제티딘-2-온 화합물이 제공된다.
1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산(이하에서는 1-카바세팔로스포린)은 다음 구조식의 4,6-비사이클릭 환 시스템을 갖는다.
Figure kpo00001
상기식에서 세팜 명명법에 따라 편의상 상기와 같이 번호를 붙인다.
항생활성을 갖는 1-카바-3-세펨-4-카복실산의 제조는 EP 14476에 기술되어 있다. 지금까지는 1-카바세팔로스포린은 천연 공급원으로부터, 예를 들어 미생물 대사산물로서 수득되지 않았다. 따라서, 상기 화합물의 총괄적인 합성방법, 특히 대규모 제조에 적합한 방법이 매우 필요하다.
1-치환된-3β-[4-(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-(2-아릴비닐)아제티딘-2-온은 4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸 할라이드를 벤질아민 및 3-아릴아크로레인(예,신남알데히드)으로 형성된 이민으로 환 첨가시켜 제조한다. 바람직한 중간체, 1-벤질-3β-(4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-(3-메톡시스티릴)아제티딘-2-온은 비대칭적으로 1-카바세팔로스포린으로 전환된다. 4β-(3-메톡시스티릴) 치환된 아제티딘온을 우선 상응하는 4β-[2-(3-메톡시페닐-에틸]아제티딘온으로 수소화시키고 이를 t-부틸 알콜 존재하에 리튬-암모니아 환원시켜 3β-아미노-4β-[2-(5-메톡시사이클로헥스-1,4-다에닐)-에틸]아제티디온을 수득한다. 환원생성물의 3-아미노 그룹을 보호시킨 다음 디엔을 오존으로 산화시켜 β-케토 에스테르, 메틸 5-[3β-보호된 아미노)아제티딘-2-온-4-일]-3-옥소펜타노에이트를 형성시킨다. β-케토 에스테르를 디아조 전이시켜 4-디아조-3-옥소-펜타노 산 메틸 에스테르로 전환시키고 이를 로듐(Ⅱ)로 폐환시켜 7β-보호된 아미노-3-하이드록시-1-카바세팔로스포린-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다. 다른 방법으로, 디아조 β-케토 메틸 에스테르는 티탄 테트라이소프로폭사이드 및 벤질 알콜로 에스테르교환 반응시키면 보다 쉽게 제거되는 에스테르, 예를 들어 디아조 β-케토 벤질 에스테르로 전환된다. 7-보호된 아미노 3-하이드록시 1-카바세팔로스포린을 탈보호시키고 목적하는 카복실산으로 아실화시킨 다음 디아조메탄과 반응시킨 후 탈에스테르화시켜 목적하는 7β-아실아미노-3-메톡시-1-카바세팔로스포린-4-카복실산 항생물질을 수득한다.
다른 1-치환된 3β-(4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-치환된 아제티딘-2-온은 모노박탐산과 같은 모노사이클릭 β-락탐 항생물질에 대한 유용한 중간체이다.
본 발명의 한 태양은 하기 일반식(1)의 3β-(4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일)아제티딘-2-온 중간체이다.
Figure kpo00002
상기식에서, Ar은 페닐, C1-C4알킬페닐, 할로페닐, C1-C4알콕시페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 벤조티에닐 또는 벤조푸릴이고 ; R은 페닐 C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시 페닐 또는 할로페닐이며 ; Y는 - CH=CH-, 또는 CH2-CH2-이고 ; R'는 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시 페닐, 할로페닐, 푸릴 또는 나프틸이다.
바람직한 아제티디온은 Ar 및 R이 페닐 또는 치환된 페닐이고 R'가 페닐, 치환된 페닐 또는 푸릴인 일반식(1)화합물이다. 이러한 바람직한 화합물의 예는 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-스틸라아제티딘-2-온, 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-(3-메톡시스티릴)아제티딘-2-온, 및 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-[2-(2-푸릴)에테닐]-아제티딘-2-온이다.
일반식(1)의 아제티디온은 4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸 할라이드와, 벤질아민 및 3-아릴아크로레인으로 형성된 이민과의 환 첨가반응에 의해 수득된다. 산 할라이드는 동일반응계내에서 트리알킬아민을 사용하여 상응하는 단일키랄성(homochiral) 케톤으로 전환시킨다. 케텐 및 이민을 환 첨가반응시키면 아제티딘온이 생성된다. 이와달리, 케텐은 옥사졸리딘온 아세트산 및 트리플루오로아세트산의 무수물로 생성되거나 포스포릴 클로라이드 또는 포스포릴 브로마이드로 생성될 수 있다. 환 첨가반응은 후술되는 바와 같이 1-카바-(1-데티아) 세팔로스포린을 제조하는 본 발명의 비대칭적 방법의 주요 단계이다.
폐환에 사용되는 4(S)-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸 할라이드는 하기 일반식(1a)의 L-아릴글리신을 사용하여 제조한다.
Figure kpo00003
상기식에서, Ar은 일반식(1)에 대한 정의와 동일하다. 제조방법을 하기 반응 도식에 기술한다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기 도식에서 "알크"는 C1-C4알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 ＜ t-부틸이고 ; X는 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이며 ; X'는 콜로로, 브로모,츠리플루오로아세톡시 또는 -OP(=O)X2(여기서,X는 할로겐이다)이고 ; Ar은 상술한 정의와 동일하다.
4-아릴옥사졸리딘온(4a)의 제조를 수행함에 있어서, L-아릴글리신을 우선 카바메이드(2a)로 전환시킨다. 아릴글리신은 기용성 염형성에 필요한 양을 약간 초과하는 양의 염기만을 사용하여 수성염기에 용해시킨다. 용액을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도로 냉각시키고 비-화학량론적 양의 할로포르메이트를 교반하면서 조금씩 가한다. 추가의 염기를 가하여 아릴글리신을 재용해 시키고 교반하면서 추가의 할로포르메이트를 조금씩 가한다. 화학량론적 양을 초과하는 할로포르메이트가 가해지고 카바메이트 형성이 환결될 때까지 상기 공정을 냉각상태에서 반복한다. 반응은 가능한 한 신속히 수행사는 것이 바람직하다. 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 염기가 바람직하다. 바람직하게는 3N 수산화나트륨을 사용한다. L-카바메이트 유도체(2a)는 산성화 및 침전된 카바메이트의 수-불혼화성 용매(디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소용매)로의 추출에 의해 반응혼합물로부터 회수된다.
L-카바메이트(2a)는 약 20℃ 내지 약 40℃의 온도에서 테트라하이드로푸란중의 보란-디메틸설파이드로 환원시켜 L-알콜(3a)를 수득한다. 보란-디메틸셜파이드 시약을 약 0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란중의 카바메이트 산 용액에 가하고 혼합물을 상기 온도범위에서, 통상적으로는 실온에서 약 10 내지 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 냉각시켜 과량의 보란을 파괴하고 혼합물을 증발 농축시키고 필요한 경우 농축물을 물로 희석시켜 (3a)를 회수하고 (3a)를 메틸렌 클로라이드와 같은 수-불혼화성 용맬로 추출한다. 회수된 (3a)는 (4a)로의 폐환반응에 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖고 있으나 사용하기 전에 재결정화시켜더 정제할 수 있다.
L-알콜(3a)는 n-부틸리튬 또는 알칼리 금속 알콕사이드(예,리튬 또는 나트륨 에톡사이드)를 사용하여 불활성 용매중에서 (S)-4-아릴옥사졸리딘-2-온(4a)로 폐환시킨다. n-부틸리튬은 바람직한 염기이며 일반적으로 화학량론적 량 미만의 양으로 사용된다. 반응은 약 25℃ 내지 65℃, 바람직하게는 약 55℃의 온도에서 2 내지 8시간동안 수행한다.
적절한 불활성용매는 테트라하이드로푸란, 1, 2-다메톡시에탄 및 상응하는 에테르이다. 폐환이 완결된 후 반응혼합물을 사용된 염기 양에 상응하는 양의 아세트산으로 처리하고 농축시킨다. 옥사졸리딘-2-온(4a)는 농출물을 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 트리클로로에탄과 같은 적절한 유기용매로 추출하여 회수한다.
(S)-4-아릴옥사졸리딘-2-온(4a)는 할로아세트산 에스테르를 사용하여 N-알킬화시키고 에스테르를 탈에스테르화시킨 다음 상기 산을 아실 할라이드(5a)로 전환시킨다.
할로아세트산 에스테르를 사용한 (4a)의 알킬화는 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란중에서 수소화나트륨으로 수행하여 (S)-4-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일아세트산 에스테르를 수득한다. 할로아세트산 에스테르는 상술한 반응 도식중의 일반식 X-CH2COOalk(여기서,X는 콜로로 또는 브로모이고,alk는 C1-C4알킬이다.)로 나타낸다. 바람직하게는. alk는 t-부틸 또는 에틸이다. 할로아세트산 에스테르의 예는 t-부틸 브로모아세테이드, 에틸 브로모아세테이트, 메틸 클로로아세테이트, t-부틸 클로로아세테이트, 메틸 브로모아세테이트, 이소프로릴아세테이드 및 유사한 에스테르이다. 바람직한 할로에스테르는 t-부틸 브로모아세테이트 및 에틸 브로모아세테이트이다.
옥사졸리딘 아세트산 에스테르의 탈에스테르화는 표준 탈에스테르화 과정에 의해 수행된다. 예를 들어, t-부틸 에스테르그룹은 에스테르를 트리플루오로아세트산으로 처리하면 제거되는 동시에 다른 저급 알킬에스테르(예, 에틸 에스테르)는 비누화될 수 있다.
옥사졸리딘은 아세트산은 산 할라이드(5a,X'=할로겐), 바람직하게는 산 염화물로 전환되거나 트리플루오로아세트산 (X'=OCOCF3) 또는 포스포릴 할라이드(X'=-O-P(=O)(X2)로 형성된 무수물로 전환된다. 산 할로겐화물, 바람직하게는 산 염화물은 후속되는 환 첨가반응에 사용하기에 바람직한 케텐 공급원이다. 산 염화물은, 예를 들어 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 불활성 용매중에서 옥살릴 클로라이드를 사용하여 수득한다. 다른 통상적인 산 할로겐화물 형성 시약을 사용할 수 있다.
(S)-4-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸할라이드 또는 무수물은 일반식(1)의 아제티딘은 중간체의 β-락탐 환 형성에 사용되는 부키랄(chiral auxiliary)성분의 작용화된 형태이다.
아세틸 할라이드(5a)를 벤질아민 및 3-아릴 아크롤레인으로 형성된 이민과 반응시켜 1-벤질-3β-[(S)-4-아릴옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-(2-아릴비닐)아제티디온(일반식1, Y=-CH=CH)을 생성시킨다.
소량의 이성체성 환 첨가생성물이 형성된다. 환 첨가반응을 하기 반응도식에 기술한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R,R' 및 Ar은 일반식(1)의 정의와 동일하다.
반응은 트리-(C1-C4알킬)아민 존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 또는 디-또는 트리 클로로에탄과 같은 불활성 유기용매 중에서 약 -78℃ 내지 약 25℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응은 과다한 화학량론적 양의 트리-(C1-C4알킬)아민을 함유하는 불활성용매중에서 아민(6a)의 용액을 (5a)용액에 가하여 수행할 수 있다. 트리-(C1-C4알킬)아민은 이민(6a)를 첨가하기 전에 (5a)용액에 가해야 한다. 산 유도체(5a) 및 아민 바람직하게는 약 -80℃ 내지 약 -50℃의 온도에서 혼합하면 동일반응계내에서 케텐이 형성된다. 이민(6a)를 가하여 아제티딘온(1)을 형성시킨다. 통상적으로는, 이민에 대한 용매는 하기에 기술하는 바와 같이 제조된 용매이다. 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 용매가 적절하다. 이민을 가한 다음 반응을 바람직하게는 가온시키고 2 내지 4시간동안 약 0℃로 유지시킨다. 주 이성체(일반식 1) 및 부 이성체 혼합물을 하기와 같이 반응혼합물로부터 회수할 수 있다. 한응혼합물을 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 수-불포화성 유기용매로 희석하고, 먼저 타타르산 또는 시트르산과 같은 약산으로 세척한 다음 포화된 수성 알칼리금속 중탄산염으로 세척한다. 건조시킨 후, 세척된 혼합물을 증발건고시킨다. 대부분 주 이성체(1)는 에틸 아세테이트-헥산(헥산 약 30용적%)으로부터 잔사로 결정화될 수 있다.
또는 주 이성체는 단계적 용출법 또는 구배적 용출법을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피하여 부 이성체로부터 분리시킬 수 있다. 에틸 아세테이트의 용적퍼센트가 약 20% 이상인 에틸 아세테이트-메틸렌클로라이드로 단계적으로 용출시키면 일반적으로 화합물(1)이 생성되며 증가된 극성(에틸 아세테이트 약 40 내지 50용적%)이 부 성분을 용출시킨다.
환 첨가에 사용되는 이민(6a)는 적절한 용매중에서 3-아릴아크롤레인을 벤질아민 또는 치환된 벤질아민 축합시켜 수득한다. 반응중에 생성된 물은 건조제를 사용하거나 공비증류시켜 제거한다. 화학량론적양을 약간 초과하는 아크롤레인을 사용하는 것이 바람직하다. 황산 마그네슘과 같은 건조제 또는 분자체가 적합하다. 디에틸 에테르 또는 방향족탄화수소(예,벤젠 또는 톨루엔)와 같은 유기용매를 사용할 수 있다.
이민을 생성하는 축합반응은 건조제 존재하에서 또는 물을 공비중류시켜 제거하는 동안 약 25℃ 내지 65℃의 온도에서 신속히 진행된다.
사용될 수 있는 3-아릴아크롤레인의 예로 하기 일반식 화합물을 들 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R'은 페닐, C1-C4알킬페닐, C1-C4알콕시페닐, 할로페닐, 푸릴 또는 나프틸이다.
상기 알데히드의 예는 신남알데히드. 4-메틸신남알데히드, 3-에틸신남알데히드, 4-에톡시신남알데히드, 3-메톡시신남알데히드, 3-t-부틸옥시신남알데히드. 3-에톡시신남알데히드, 3-브로모신남알데히드, 2-(2-푸릴)아크롤레인, 2-(2-나프틸)아크롤레인 및 유사한 알데히드이다.
이민 형성에 유용한 벤질아민의 예는 벤질아민 및 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 4-메틸벤질아민,3-클로로벤질아민, 3,4-디클로로벤질아민, 4-메톡시벤질아민, 2-브로모벤질아민, 3-에틸벤질아민, 3, 4-디메틸벤질아민, 2,4-디메틸벤질아민, 4-클로로-3-메틸벤질아민, 4-이소프로필벤질아민, 4-t-부틸벤질아민 등과 같은 할로-치환된 벤질아민이다.
이민(6a)는 분리시키지 않고 환 첨가반응에 사용할 수 있다. 예를 들어, 이민이 제조된 반응 혼합물을 (1)화합물을 생성하기 위한 환 첨가반응에 사용할 수 있다.
Y가 -CH=CH- 이고 R'가 m-알콕시페닐 그룹인 일반식(1)의 아제티디온은 1-카바세팔로스포린을 비대칭적으로 제조하기 위한 본 발명 방법에 있어서의 가치있는 중간체이다. 특히 본 방법은 1-카바-3-하이드록시-3-세펨-4-카복실산- 에스테르의 제조를 포함한다.
본 발명 방법에 따라 (S)-4-아릴옥시졸리딘-2-온-3-일아세틸 할라이드(5a)를 상술한 환 첨가반응중에서, 벤질아민 및 m-알콕시신남알데히드로 형성된 이민과 반응시켜 Y가 -CH=CH- 이고 R'가 m-C1-C4알콕시페닐그룹인 일반식(1)의 아제티딘온을 제조한다. 아제틴디온(1)을 수소화시켜 상응하는 4β-[2-(m-알콕시페닐)에틸] 아제티딘온을 수득하고, 이를 페닐 환의 환원, 부키랄 및 1-벤질그룹의 제거에 영향을 주는 t-부틸 알콜 존재하에 리튬-암모니아로 환원시켜 3β-아미노-4β-[2-(5-알콕시사이클로헥스-1,4-디에닐)에틸]아제틴디온을 수득한다. 아제틴디온 3-아미노그룹을 통상적인 아미노-보호그룹으로 보호시키고 3β-보호된-아미노아제티딘온을 가오존분해시켜 β-케토에스테르 C1-C4알킬 5-[3β-(보호된 아미노)아제티딘-2-온-4β-일]-3-옥소펜타노에이트를 수득한다.
β-케토 에스테르 가오존분해생성물을 β-디아조유도체로 전환시키고 디아조유도체를 로듐(Ⅱ)로 폐환시캬 3-하이드록시-1-카바세팔로스포린 에스테르를 수득한다.
본 발명 방법의 하나의 특정 태양을 하기 반응도식에 기술한다. 도식에서 "alk"는 C1-C4알킬이다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기 반응 도식을 참고하면 이민(6a)가 본 방법에 구조적으로 선택적임은 명백하다. 이민의 m-알콕시페닐 그룹은 궁극적으로 Y가 -CH2-CH2-인 (1)화합물을 암모늄 중에서 리튬 환원시켜 수득한 5-알콜시 사이클로헥사-1,4-디엔(8a)의 가오존분해에 의해 알킬 1β-케스에스테르(9a)를 제공한다.
이 방법에 따라 아제티딘온(1)(Y=-CH=CH-)을 지지된 팔라듐 촉매(예,5% 또는 10% 탄소상 팔라듐)와 같은 팔라듐 촉매, 탄산 바륨 또는 다른 적절한 지지체 상에서 수소화시킨다. 환원은 불활성 용매중에 실온에서 대기압 또는 다소의 승압하에 수행할 수 있다. 메틸렌 클로라이드, 디 또는 트리클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 메틸 알콜, 에틸 알콜, 또는 에틸 아세테이트와 같은 불활성 용매를 사용할 수 있다.
4β-[2-(m-알콕시페닐)에틸]아제티딘온은 t-부틸알콜을 함유하는 액체 암모니아중에서 리튬을 사용하여 3α-아미노-4β-[2-(5-알콕시이클로헥스-1.4-디에닐)에틸]아제티딘-2-온(7a)로 환원시킨다.
환원은 약 -30℃ 내지 약 -90℃, 바람직하게는 약 -70℃ 내지 약 -80℃ 온도에서 수행한다. 환원은 리튬을 액체 암모니아에 용해시키고 용액을 약 -50℃ 내지 약 -90℃도 냉각시켜 수행한다. 과량의 t-부틸 알콜을 가한 다음 불활성용매중의 아제티딘온 용액을 가한다. 아제틴디온용액은 공용매로서 t-부틸 알콜을 함유할 수 있다. 아제티딘온에 대한 적절한 용매는 테트라 하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 유사한 용매이다.
아제틴디온 용액을 가한 후 반응혼합물을 약 30분 내지 약 2시간동안 교반한다. 소규모의 실험실 반응에서는 냉각상태에서 약 30분간 교반함으로써 환원되나, 대규모적 환원에서는 디엔(7a)로 완전히 환원되는 데에 어느정도 장시간이 요구될 수 있다.
환원시키면(6a)에 의한 환첨가로 도입된 부키랄성분이 제거되면 3-아미노그룹은 남는다. 또한 환원시킴으로써 1-벤질 또는 1-치화된 벤질그룹이 제거된다.
3-아미노아제티딘온(7a)는 환원혼합물로부터 분리시킬 수 있으며 반응도식에 나타낸 바와 같이 아미노그룹을 보호시킨 수에 다음 단계에 사용할 수 있다. 이와는 달리, 바람직하게는 (7a)를 동일한 반응용기에서 아실화시켜 아실화된 아미노아제티딘온(8a)를 수득한다. 상기 반응도식이 단지 일반식 R1CONH- 의 아실아미노그룹을 생성하는 아실화만을 나타내나, 당해 분야의 전문가는 구조식(7a)의 중간체의 3β-아미노작용기가 t-부톡시카보닐과 같은 통상적인 아미노보호그룹으로 보호될 수 있음을 알 수 있다. 구조식(7a) 및 (8a)중간체는 신규하며, 따라서 본 발명의 또다른 태양에서 일반식(Ⅳ) 화합물로 제공된다.
Figure kpo00012
상기식에서, R5는 임의로 통상적인 아미노보호그룹에 의해 보호된 아미노, 또는 일반식 R1CONH-(여기서,R1은 상술한 바와 같다)아실아미노그룹이다.
환원시킨 다음 반응 혼합물을 충분량의 벤젠으로 처리하여 혼합물의 청색을 탈색시킨다. 암모늄 아세테이트를 혼합물에 가하고 다량의 암모니아를 증류제거한다. 용매 및 잔류하는 암모니아를 증발시킨다. 잔사(7a)를 테트라하이드로푸란과 같은 수-혼화성 유기용매로 처리하고 혼합물 또는 용액을 pH 약 7 내지 약 9가 되도록 산성화 시킨다. 용액(7a)를 아실화제로 처리하여 3β-아실아미노-4β-[2-(5-알콕시사이클로헥스-1, 4-다에닐)에틸]아제티디온 (8a)을 수득한다. 3β-아미노그룹을 보호하여 후속되는 가오존분해 단계도중에 보존되도록 한다.
아실화제는 특정한 카복실산으로 형성될 수 있고 그 아실잔기는 후속되는 가오존분해 단계에서 안정하다.카복실산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 부티르산 등과 같은 알킬카복실산 ; 벤조산, 나프토산과 같은 아릴카복실산(이는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 임의 치환될 수 있다) ; 또는 페닐아세트산, 페녹시아세트산, 페닐티오 아세트산과 같은 아릴아세트산 ; 및 임의 치환된 상기 산일 수 있다. 아실화에 사용하기 바람직한 카복실산은 산 염화물, 산 무수물, 또는 C1-C4알틸 클로로포르메이트(예, 에틸 클로로포르메이트, 이소-부틸 클로로포르메이트)와 같은 할로 포르메이트로 형성된 무수물과 같은 활성 유도체로 전환된다. 아실화제는 벤질옥시카보닐 클로라이드 또는 p-니트로벤질옥시카보닐 클로라이드와 같은 아릴옥시 카보닐 할라이드일 수 있다.
바람직한 아실화제는 하기 일반식 화합물이다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1은 C1-C6알킬, 페닐 그룹
Figure kpo00014
(여기서, a 및 a'는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이다), 일반식
Figure kpo00015
의 그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1이며, a 및 a'는 상술한 정의와 동일하다), 또는
Figure kpo00016
(여기서,
Figure kpo00017
은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질이다)이고, W는 클로로, 브로모, 또는 일반식
Figure kpo00018
(여기서, R1은 상기 정의와 동일하다)의 무수물 형성그룹이다.
상기 일반식으로 나타낸 아실 할라이드의 예는 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 부티릴 클로라이드,프로피오닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 4-메틸벤조일 클로라이드 페녹시아세틸 클로라이드, 4-클로로페녹시아세틸 클로라이드, 페닐-아세틸클로라이드, 3-에틸페닐아세틸 브로마이드, 페닐-머캅토아세틸 클로라이드, 4-클로로페닐머캅토아세틸 클로라이드, 벤질옥시카보닐 클로라이드, 사이드클로헥실옥시카보닐 클로라이드, 사이클로펜틸옥시카보닐 클로라이드, 에톡시카보닐 클로라이드 등이다.
상기 일반식으로 나타낸 무수물의 예는 벤조산 무수물, 페녹시아세트산 무수물, 페닐아세트산 무수물, p-클로로페녹시아세트산 무수물, 페닐머캅토아세트산 무수물, 디-t-부틸 디카보네이트, 디벤질 디카보네이트 디-(p-니트로벤질)디카보네이트, 디-에틸 디카보네이드, 디-사이클로헥실 디카보네이트 및 유사한 무수물이다.
N-아실화된 환원 생성물(8a)는 추출에 의해 혼합물로부터 회수하고 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
상술한 바와 같은 (1)(Y=-CH2-CH2-)화합물의(8a)로의 단일-용기 전환과는 달리, 화합물(1)을, t-부틸 알콜을 가하지 않고 액체 암모니아중에서 리튬으로 환원시켜 하기 구조식의 3-아미노-아제틴디온을 수득한다.
Figure kpo00019
3β-아미노그룹을 목적하는 카복실산 또는 아미노-보호그룹으로 아실화시킨 다음 과다한 t-부틸알콜 존재하에 액체 암모니아중에서 리튬으로 환원시켜 5-알콕시사이클로헥스-1,4-디엔(8a)를 수득한다.
상술한 바와 같은 암모니아중의 리튬을 사용하는 환원반응은 t-부틸 알콜을 과다한 양으로 사용하기 보다는 약 3당량만을 사용하여 수행하는 것이는 바람직하다. 반응을 단시간에 걸쳐 3당량의 t-부틸 알콜을 사용하여 수행하는 경우 방향족 페닐 환은 그대로 남아있는 반면 부키랄 및 N-벤질 그룹은 제거된다. t-부틸 알콜을 가하지 않고 상술한 바와 같이 환원시키는 경우 1-벤질그룹 및 부키랄은 불완전하게 제거된다.
다른 방법으로 수득된 3-아실아민아제티딘온(8a)는 가오존분해에 의해 β-케토 에스테르(9a)로 전환된다. 가오존 분해는 바람직하게는 디클로로메탄 또는 다른 적잘한 용매 혼합물중의 50%메틸알콜내에서 약-5℃내지 약-80℃의 온도로 수행한다. 반응이 완결될 때까지 오존을 디엔(8a)용액에 통과시킨다. 오존은 가장 통상적으로 공기류 중의 통상적인 오존 발생기로부터 수득된다. 가오존 분해의 완결은 용매 레드(Sudan Ⅲ, Aldrich chemical company)와 같은 디엔 지시제를 사용하여 측정할 수 있다. 완결된 후 특정한 오조나이드 및 과량의 오존을 디메틸 설파이드 또는 다른 적절한 환원제(예, 아황산염 또는 아인산염를 사용하여 냉각상태에 파괴시키고 생성물(9a)를 혼합물로부터 회수한다. 예를 들어, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 염수에 부은 다음 생성물을 메틸렌 클로라이드와 같은 수-불혼화성 용매로 추출한다. β-케토에스테르(9a)를 실리카 상에서 크로마토그래피시켜 더 정제할 수 있다.
β-케토 에스테르(9a)는 디아조화합물(10a)를 거치고, 로듐(Ⅱ)를 사용하여 디아조에스테르를 1-카바세팔로스포린으로 폐환시킴으로써 7-아실아미노-1-카바(1-데티아)-3-하이드록시-3-세펨에스테르(11a)로 전환된다.
Figure kpo00020
β-케토 에스테르(9a)는 아세토니크릴, 디클로로메탄, 크리클로에탄 등과 같은 불활성 용매중에서 장해된 3급 아민(예, 디이소프로필에틸아민)존재하에 p-톨루엔설포닐 아지드(토실 아지드)를 사용하여 디아조 에스테르(10a)로 전환시킨다. 반응은 통상적으로 실온에서 수행한다. 일반적으로 토실아지드는 화학량론적양을 초과하는 양으로 사용하는 반면에 아민은 화학량론적 양의 약 1/4의 양으로 사용한다. 디아조 에스테르는 혼합물을 수 불혼화성 용매(예, 메틸렌 클로라이드)와 약간 타타르산 또는 시트르산을 함유하는 염수 사이에 분배시켜 회수할 수 있다. 다아조에스테르는 실리카 상에서의 크로마토그래피 및 재결정화에 의해 추출물로보터 정제된 형태로 수득된다.
(10a)의 에스테르 부위"alk"는 반응도식에 나타낸 바와같이 폐환시키면 1-카바세팔로스포린(11a)의 에스테르 그룹이 된다. 저급 n-알킬그룹(예, 메틸, 에틸)과 같은 에스테르 그룹은 카복시 작용기로부터 제거하기가 다른 그룹에 비해 쉽지 않다. 합성적 관점에서, 에스테르 그룹이 메틸 또는 에킬 보다 쉽게 제거되는 통상적인 카복시-보호그룹인 1-카파세팔로스포린(11a)를 형성시키는 것이 바람직 할 수 있다. 본 발명의 또다른 양상은 하기와 같이(10a)의 에스테르 그룹(alk)을 디아조 에스테르(10b)로 에스테르화 교환시키는 방법을 제공한다.
Figure kpo00021
상기식에서, R1및 alk는 상기 정의와 같고, R2는 알릴, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, β-트리(C1-C4알킬)실릴에틸,벤질,C1-C4알킬벤질,C1-C4알콕시벤질, 니트로벤질 또는 클로로벤질이다. 세팔로스포린의 4-카복실산 작용그룹을 보호하는데 통상적으로 사용되는 다른 에스테르 그룹은 유사하게 일반식(10b)화합물에 이입될 수 있다.
공정은 과다한 알콜, R2OH를 티탄 테트라이소프로폭사이드와 혼합하고 이소프로필 알콜을 증발제거시켜 수행한다. 다아조 에스테르(10a)를 과다한 알콜, 및 경우에 따라 불활성 용매중의 Ti(OR2)4용액에 가하고, 용액을 에스테르 교환반응이 완결될 때까지 약 25℃ 내지 약 45℃의 온도로 유지시킨다.
사용될 수 있는 불활성 용매는, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 디-또는 트리클로로에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산이다. 벤질 알콜을 R2에스테르 그룹 형성 공정에 사용하는 경우 이는 공정에 대한 용매로서 작용할 수도 있다.
일반식(9a),(10a) 및 (10b)중간체의 3β-아미노 작용기가 일반식 R1CO 그룹에 보호된 것으로 나타나는 경우에도 당해분야의 전문가는 t-부톡시카보닐과 같은 다른 통상적인 아미노보호그룹이 유사하게 사용될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명의 또다른 태양에 따르면 하기 일반식(Ⅴ)화합물이 제공된다.
Figure kpo00022
상기식에서, R6는 통상적으로 아미노 보호그룹으로 정의한 바와같거나 일반식 R1CO(여기서, R1은 상술한 바와 같다)이다.
에스테르화 교환 반응에 의해 수득된 디아조에스테르(10a)또는 디아조 에스테르(10b)는 통상적으로 클로로포름 중에 환류온도에서 로듐(Ⅱ)염, 바람직하게는 아세테이트를 사용하여(11a)의 1-카파세팔로스포린(또는 R2유도체)로 폐환시킬 수 있다. 반응은 약 15분 내기 약 1시간동안 가열하여 수행할 수 있다. 통상적인 반응 온도는 0내지 100℃로 다양할 수 있다. 7- 아실아미노-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-카복실산 에스테르 반응 혼합물로부터 회수될 수 있거나, 후에 분리되는 유도체로 전환될 수 있다.
반응공정은 7-아미노 그룹이 R2CO로 치환된 3-하이드록시카바세펨 유도체의 제조만을 나타내며, 분명히 7-아미노 그룹은 다른 통상적인 아미노 보호그룹에 의해 보호될 수 있다.
3 - 하이드록시 - 1 - 카파세팔로스포린 에스테르는 우선 반응 혼합물을 물 또는 염수로 희석하고 혼합물을 산성화시킨 다음 이를 에틸 아세에이트 또는 메틸렌클로라이드와 같은 용매로 추출하여 회수할 수 있다. 추출물을 세척하고 건조시킨 다음 증발시켜 생성물 수득한다. 생성물을 크로마토그래피 및 재결정화시켜 더 정제할 수 있다.
(11a)로 상술된 시스-에난티오머는 신규하며, 따라서 본 발명의 한 태양에서 일반식(X)화합물 또는 이의 산부가염이 제공된다.
Figure kpo00023
상기식에서,R6는 수소 ; 통상적인 아미노보호그룹 ; 또는 일반식 R1CO그룹[여기서, R1은 C1-C4알킬; 일반식
Figure kpo00024
의 페닐 그룹(여기서, a 및 a' 는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시또는 할로겐이다); 일반식
Figure kpo00025
(Z)m-CH2-그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1이며, a 및 a'는 상술한 바와같다); 또는 RiO(여기서, Ri은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질이다)이다]이며; R2은 통상적인 카복시 보호그룹이다.
상기에서(11a)로 기술된 키랄형은 상기 에난티오머이므로 특히 유용하며, 이 에난티오머는 단독으로 EP 14476호에 기술된 형태의 약학적으로 유용한 항생물질로 전환될 수 있다[참조:미합중국 특허원 제761,647호].
본 발명 방법의 바람직한 태양에서 L-페닐-글리신(la,Ar=페닐)은 에틸 클로로포르메이트에 의해 에틸카바메이트로 전환되고, 카바메이트산은 보란-디메틸 설파이드에 의해 L-1-에톡시카보닐아미노-1-페닐에탄올(3a,alk=에틸)로 환원되며, 페닐 에탄올은 n-부틸리튬에 의해(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온(4a)로 폐환된다. (4a)는 에틸 브로모아세테이트로 알킬화시키고 비누화시킨 다음 산을 옥살릴 클로라이드로 처리하면(5a)로 전환된다.
(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸클로라이드를, 벤질아민 및 m-메톡시신남알데히드 (6a,alk=메틸,R=페닐)에 의해 형성된 이민으로 축합시켜 아제티딘온(1)(Ar=페닐,alk=메틸)을 수득한다. 상기(1)화합물을 5% Pd-C 상에서 촉매적 환원시켜(1)화합물(Y=CH2-CH2-)을 수득하고, 이를 액체 암모니아중의 리튬 및 t-부틸 알콜로 환원시켜 3-아미노아제티딘온(7a,alk=메틸)을 수득한다. 분리시키지 않고 3-아미노제티딘-온을 디-(t-부틸)디카보네이트로 아실화시켜 3-t-부틸옥시카보닐아미노아제티딘온(8a,R1=t-부틸옥시,alk=메틸)을 형성시킨다. 3-t-BOC 아니노 보호된 디엔 생성물을 디클로로메탄 중의 50%메틸 알콜로 가오존분해시켜 β-케토 메틸 에스테르(9a)를 수득한다. β-케토 메틸 에스테르를 아세토니트릴 중에서 디이소프로필에틸아민 존재하에 토실아시도와 반응시켜 디아조메틸에스테르(10a, R1=t-부틱옥시, alk=메틸)을 형성시킨다. 디아조 메틸 에스테르의 상응하는 벤질 에스테르로의 에스테르교환 반응은 과다한 벤질알콜중에서 약 36℃로 42시간동안 가열하면서 티단 테트라-이소프로폭사이드를 사용하여 수행한다. 디아조 벤질 에스테르를 환류하는 클로로포름 중에서 로듐(Ⅱ)아세테이트로 처리하여 벤질 7β-(t-부틸옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세팸-4-카복실레이트를 수득한다.
본 발명의 한 태양에서는 L-페닐글리신을 3β-(4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-[2-(m-메톡시페닐)에틸]-1-벤질아제티딘-2-온으로 전환시키고 이를 액체 암모니아 중의 리튬 및 t-부틸 알콜로 환원시킨 다음 반응 생성물인 3β-아미노-4β -[2-(5-메톡시사이클로헥스-1,4-디엔)에틸]아제티딘-2-온(7a,alk=메틸)을 분리시키지 않은채로 페녹시아세트산 무수물로 아실화시킨다. 3β-페녹시아세틸아미노아제티딘온을 t-BOC 아미노-보호된 아제티딘온에 대해 상술한 바와같이 벤질 7β-페녹시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실레이트로 전환시킨다.
Y가 -CH=Ch-이고 R'가 푸릴인 일반식(1)의 아제티딘은 또한 1-카바세팔로스포린 제조에 있어서의 중간체로서 유용하다. 따라서, 이 중간체를 적절한 용매중에 5% Pd/C 상에서 상응하는 3β-(2-푸릴에틸)아제티딘온으로 수소화시킨다. 수소화 생성물은 하기 도식에 나타낸 바와같이 1-카바세팔로스포린으로 전환된다.
Figure kpo00026
상기식에서 R2는 상술한 바와 같고, 바람직하게는 "alk"이며, R7은 C1-C6알킬, 벤질 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 임의 치환된 페닐이다.
수소화 생성물을 우선 약 3몰 당량의 t- 부틸 알콜 존재하에 암모니아중의 리튬으로 환원시켜 3β-아미노아제티딘온(12)을 제조하고 아미노그룹을 t-부톡시 카보닐그룹과 같은 통상적인 보호그룹으로 보호시켜(13)화합물을 수득한다. (13) 화합물을 일반식 X-CH2COOR2시약, 바람직하게는 알킬 할로아세테이트(예, t-부틸 브로모아세테이트)로 N-알킬화시켜 (14) 화합물을 수득한다. (14)를 가오존분해시켜 2-카복시에틸 N-알킬화된 보호된 아미노아제티딘온 (15)를 제조한다. 적절한 티오페놀 또는 머캅탄 및 디사이클로헥실카보디이미드를 사용하여 티오 에스테르(16)를 형성시킨 다음 리튬 헥사메틸디실라잔 또는 유사한 장해된 염기를 사용하여 3-하이드록시-1-카바세팔로스포린 에스테르(17)로 폐환시킨다. 장해된 염기는 β-락탐 부위에 대해 비친핵성인 강염기이다.
일반식(16) 화합물은 신규하며 본 발명의 한 태양을 이룬다. 3-하이드록시-1-카바세팔로스포린 에스테르(17)을 아미노-보호그룹이 제거되도록 처리하여 핵에스테르 7β-아미노-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산 에스테르를 수득할 수 있다. 이를 목적하는 카복실산 유도체(예,페닐아세틸클로라이드 또는 테녹시아세틸 클로라이드)로 아실화시킨 다음 디아조메탄으로 처리하여 7-β-아실아미노-3-메톡시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산 에스테르를 형성시킬 수 있다. 에스테르를 탈에스테르화시켜 유리산 항생물질을 수득한다.
일반식(11a) 및 (17)은 미합중국 특허원 제761,647호의 방법을 사용하여 상응하는 3-할로유도체로 전환시킬 수도 있다.
Y가 -CH=CH-인 일반식(1)의 아제티딘온은 미합중국 특허 제4,502,994호에 기술된 모노사이클릭 β-락탐 항생물질, 3β-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카복시메톡시이미노)-아세크아미도]-3β-카바모일옥시메틸아제티딘-2-온-1-설페이트의 제조에 있어서의 중간체로서 유용하다. 아제티딘온을 가오존분해시켜 하기의 4β-포르밀아제틴딘온을 형성시킨다.
Figure kpo00027
3β-포로밀 아제티딘온을 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 상응하는 하기 일반식의 3β-하이드록시메틸 치환된 아제티딘온을 수득한다.
Figure kpo00028
상기식에서, Ar,R' 및 R은 일반식(1)에 대한 정의와 동일하다. 3β-하이드록시메틸 화합물은 약 3당량의 t-부틸 알콜을 함유하는 액체 암모니아중의 리튬으로 환원시켜 하기 구조식의 3β-아미노-4β-하이드록시-메틸아제티딘-2-온을 수득한다.
Figure kpo00029
아미노그룹은 벤질옥시카보닐 그룹 또는 t-부틸옥시카보닐 그룹과 같은 통상적인 아미노 보호그룹으로 보호시키고 4β-하이드록시메틸 치환체의 하이드록시 그룹은 예를 들어 아세틸 클로라이드, 클로로아세틸 클로라이드 또는 트리클로로아세틸 클로라이드와 같은 저급 알카노산 클로라이드로 에스테르화시켜 보호한다. 이중 보호된 화합물을 피리딘중에서 SO3와 반응시켜 하기 일반식의 아제티딘온을 형성시킨다.
Figure kpo00030
상기식에서, P는 통상적인 아미노-보호그룹이고, acy1은 저급 알카노산의 아실 잔기이며, M+는 알칼리 금속 양이온 또는 테트라알킬암모늄이온(예,테트라부틸암모늄 이온)이다.
하이드록시-보호 아실그룹은 염기성 가수분해로 제거시키고 생성물은 이소시아네이트와 반응시켜 하기 일반식 화합물을 수득한다.
Figure kpo00031
상기식에서 P'는 예를 들어 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로 아세틸과 같은 아실 그룹이다.
아미노보호그룹 P, 카바모일 N-보호그룹 P'를 제거하고 3β-아미노그룹을 2-(2-보호된-아미노티아졸-4-일)-2-(보호된-카복시메톡시이미노)아세트산의 활성카복시 유도체로 재아실화시켜 이중보호된 항생물질을 수득한다. 보호그룹을 제거하여 하기 구조식의 설파제신 관련 항생물질을 수득한다.
Figure kpo00032
상기 구조식의 4β-포르밀아제티딘온은 예를 들어 아세톤중의 삼산화 크로뮴을 사용하거나 산성과망간산염 또는 다른 적절한 시약을 사용하여 산화시켜 상응하는 4β-카복시아제티딘온으로 전환시킬 수 있다. 카복시그룹은 C1-C4알킬 에스테르로 에스테르화시킬 수 있고 이를 수소화붕소 나트륨 또는 수소화알루미늄 리튬으로 환원시켜 4β-하이드록시메틸아제티딘온을 수득한다. 저급알킬 에스테르 형태의 4β-카복시아제티딘온은 t-알킬아민을 사용하여 에피머화시켜 4α-카복시아제티딘온 에스테르를 수득하고 4α-하이드록시메틸 아제티딘온으로 환원시킨다.
에피머성 4-하이드록시메틸아제티딘온은 각각 4-할로메틸아제티딘온(예,브로모메틸 또는 요도메틸 유도체)으로 전환시킬 수 있고 이를 수소화 알루미늄리튬을 사용하여 상응하는 에피머성 4-메틸아제티딘온으로 환원시킨다.
상기와 같이 수득한 4-케틸아제티딘온은 t-부틸 알콜을 사용하여 암모니아중의 리튬환원시켜 부키랄 및 1-벤질그룹을 제거하여 3β-아미노-4-메틸아제티딘온을 수득할 수 있다.이를 공지된 방법으로 하기 구조식의 모노사이클릭 항생물질, 모노박탐으로 전환시킨다.
Figure kpo00033
본 발명의 태양에서 하기 일반식의 치환된아제티딘온이 제공된다.
Figure kpo00034
상기식에서 R4는 포르밀, 카복시 C1-C4알콕시카보닐, 메틸, 할로메틸 또는 하이드록시메틸이고, Ar 및 R은 일반식(1)의 정의와 동일하며, R4가 포르밀이 아닌 경우에는 상기 화합물의 4-위치- 에피머가 제공된다. 치환된 아제티딘온의 바람직한 그룹은 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고, R가 페닐이며, R4가 포르밀 또는 하이드록시메틸인 경우에 나타난다. 바람직한 화합물은 1-벤질-3β-[(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-하이드록시메틸아제티딘-2-온이다. 또 다른 바람직한 화합물은 1-벤진-3β-[(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-포르밀아제티딘-2-온이다.
상술한 바와 같은 일반식(1)의 아제티딘온의 비대칭적 합성에 유용한 중간체 또는 본 발명의 일부이다. 일반식(5a)의 4(S)-아릴옥시졸리딘-2-온-3-일아세트산, 에스테르 및 할라이드는 아민(6a)를 폐환시켜 아제티딘온(1)을 형성시킬 경우에 부키랄 형성 성분으로서 공정에 유용하다. 부키랄은(1)화합물의 합성이 목적하는 스테레오 배위가 되도록 공정에 작용한다. 이들 아실 할라이드, 무수물, 및 에스테르 및 이들의 산 전구체는 하기 일반식으로 나타낸다.
Figure kpo00035
상기식에서 Ar은 일반식(1)의 정의와 동일하고, R3는 하이드록시, C1-C4알콕시, 클로로, 브로모, 트리플루오로 아세톡시 또는 -O-P(=O)X2이다.
상기 중간체의 예는 4(S)-페닐옥시졸리딘-2-온-3-일-아세트산, 4(S)-4-(클로로페닐)옥시졸리딘-2-온-3-일-아세트산, 4(S)-(4-메틸페닐)옥시졸리딘-2-온-일-아세트산,4(S)-(메톡시페닐)옥시졸리딘-2-온-일-아세트산, 4(S)-(2-나프틸)-옥사졸리딘-2-온-3-일-아세트산, 4(S)-(2-타에닐)옥사졸리딘-2-온-3-일-아세트산, 4(S)-(벤조티엔-2-일)옥시졸리딘-2-온-3-일-아세트산, C1-C4알킬 에스테르, 아실 클로라이드 및 브로마이드 및 트리플루오로아세트산 및 이들의 포스포릴 할라이드 유도체이다. 바람직한 화합물은 Ar이 페닐 또는 치환된 페닐이고 R3가 t-부틸 또는 클로로인 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 4(S)-페닐옥시졸리딘 -2-온-3-일-아세트산, 에틸 및 t-부틸 에스테르 및 이들의 산 클로라이드이다.
5-알콕시사이클로헥스1,4-디에닐 치환된 아제티딘온(일반식 7a 및 8a)도 역시 신규한 중간체이며 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00036
상기식에서 R5는 아미노 또는 아실아미노 그룹 R1-C0-(여기서, R1은 일반식(8a)에 대해 정의한 바와같다)이고, alk는 C1-C4알킬이다.
상기식에서 alk는 바람직하게는 메틸이다. R1이 알콕시,사이클로알콕시 또는 벤질 옥시 그룹인 R1CO이실그룹의 예는 에톡시카보닐, t-부틸 옥시카보닐, 사이클로펜틸옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 p-니트로벤질옥시카보닐 등이다.
R1(일반식 8a)이 R1 0가 아닌 R1CO 아실그룹의 예는 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 페닐머캅토 아세틸, 벤조일, p-클로로벤조질, 2,6-디멘톡시벤조일, 4-클로로페닐머캅토아세틸, 3,4-디메틸페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸 및 3-클로로페녹시아세틸이다.
R5가 아미노인 상기 일반식의 3β-아미노 아제티딘온은 적절한 무기 및 유기산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 브롬화 수소산, 황산 및 인산, 및 C1-C4알킬설폰산(예,메탄설폰산 및 n-부틸설폰산)과 같은 알킬 및 아릴 설폰산; 벤젠 설폰산, p-톨루엔설폰산 p-클로로페닐설폰산, p-브로모벤젠설폰산 및 나프탈렌설폰산과 같은 아릴설폰산이다.
하기 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위한 것이다. 실시예에서 화합물의 번호는 반응 도식에서의 화합물 번호와 동일하다.
[제조실시예 1]
[(S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온]
3N 수성 NaOH 60ml중의 L-페닐글리신(25.3g,16,7밀리몰)의 교반된 0℃ 용액에 에틸 클로로포르메이트(8ml)를 여러 분획으로 가한다. 추가의 3N 수성 NaOH(35ml)를 가하여 침전된 페닐글리신을 용해시킨 다음 에틸 클로로포르메이크(4ml)를 가한다. 이 공정을 3N 수성 NaOH(36ml) 및 에틸 클로로포르메이크(8ml,총20ml,209밀리몰)을 사용하여 약 10분에 걸쳐 계속한다.
0℃에서 1시간 동안 교반한후 용액을 6M H2SO4로 산성화시키고 침전된 카바메이트를 디클로로메탄(2×00ml)중에서 8% 이소프로판올로 추출시킨다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 백색 고체상의 N-에톡시카보닐 L-페닐글리신 37.3g을 수득한다. 카바메이트를 THF 170ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 보란-디메틸설파이드(10M 용액 33.5ml)로 처리하고 실온에서 17시간동안 교반한다. 과량의 보란을 조심스럽게 물(100ml)로 냉각시키고 대량의 THF를 감압하에서 제거한다. 백색 슬러리를 추가의 물을 조심스럽게 물(350ml)로 희석한 다음 디클로로메탄(2×500ml)로 추출한다. 합한 유기층을 포화된 수성 NaHCO3100ml로 세척하고 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시켜 백색 고체의 (S)-2-에톡시카보닐아미노-2-페닐에탄올 27.4g을 수득한다. 조 알콜을 THF 200ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음 핵산중의 n-부틸리튬(2M 용액 6ml)으로 처리한다.
55℃에서 6시간동안 가열한후 용액을 아세트산(1ml)로 처리하고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고 염수100ml로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 백색고체를 수득한다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 (S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온 17.14g(63%)을 수득한다 : 융점 132 내지 133℃ ;
Figure kpo00037
[제조실시예 2]
[(S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온-3-일아세트산]
THF 15ml중의 (S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온(1.07g,6.54밀리몰)의 교반된 0℃ 용액에 수소화 나트륨 (60% 오일 분산액 0.32g 8.0 밀리몰)을 가한다.기체 방출이 정지되면(약 10분)에틸 브로모아세테이트(0.87mlm7,8밀리몰)를 가한다. 0℃에서 2시간 후에 혼합물을 2N 수성 NaOH 50ml로 처리하고 실온에서 1시간동안 신속히 교반한 다음 헥산(50ml) 및 물(50ml)에 분배시킨다. 수층을 분리하고 6M 수성 H2SO4로 산성화시킨 다음 디클로로메탄(2×200ml)로 추출한다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4) 시키고 농축시켜 농후한 오일을 수득하고 이를 열 톨루엔 4ml 용해시킨 다음 시드(seed)하고 일야 결정화 시킨다. 여과하여 (S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온-3-일아세트산 1.33g(92%)를 수득한다. 융점 106 내지 108℃ ;
Figure kpo00038
[제조실시예 3]
[(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸클로라이드]
환류 냉각기 및 CaSO4건조 튜브가 장치된 250ml들이 둥근바닥 플라스크에 (S)-4-페닐옥시졸리딘-2-온-3-일아세트산(5.3g,23.96밀리몰) 및 톨루엔 60ml를 충진시킨다. 현탁액을 옥살릴클로라이드(3.2ml, 36.7밀리몰)로 처리하고 60℃에서 3시간 동안 교반한다. 이때 기체 방출을 정지되고 반응물은 균질하다. 감압하에서 용매로 제거하여 농후한 오일상의 표제 산 클로라이드를 수득한다.
[제조실시예 4]
[벤질아민 및 3-메톡시신남알데히드로부터 형성된 이민의 제조]
톨루엔 40ml중의 3-메톡시신남알데히드(4.27g,26.33밀리몰)용액에 벤질아민(2.73ml,25.01밀리몰)을 가한다. 용액을 약 40℃로 가온시키고,냉각시키면 방출된 물로부터 혼탁해진다. 아르곤 섬광된 4A 분자체(18g,새로 활성시킨것)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간동안 정치시킨다. 이 이민용액을 후속 폐환반응에 직접 사용한다.
[ 실시예 1]
[1-벤질-3β-[(S)-4페닐옥시졸리딘-2-온-3-일]-4β-(3-메톡시스티릴)아제티딘-2-온]
옥시졸리딘은 산 클로라이드를 디클로로메탄(70ml)에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다음 트리에틸아민(5,0ml,35.9밀리몰)으로 처리한다. 미세한 다량의 침전물이 15분에 걸쳐 형성된다. 상기 혼합물에 상술한 바와 같이 제조한 이민의 톨루엔 용액을 배관을 통해 가한다. 이민 용액으로부터의 체를 디클로로메탄(2×10ml)으로 세척하고 각 세척물을 반응에 가한다. 냉각욕을 제거하고 반응물을 가온시킨다음 0℃ 에서 2시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 디클로로메탄 200ml에 붓고 0.5M 타타르산 및 포화된 수성 NaHCO3(각기 50ml)로 세척한 다음 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 적색을 띤 오일을 수득한다. 에틸 아세테이트 중의 30%헥산 약 150ml로부터 결정화시켜 백색 침상의 표제 화합물 6.87g 수득한다. 디클로로메탄중의 20% 에틸아세테이트를 사용하여 실리카 170g상에서 모액을 크로마토그래피하여 아제티딘은 1.9g을 추가로 수득한다. (총 8.77g,80%). 부 이성체는 디클로로메탄중에서 40% 에틸아세테이트로 더 용출시켜 수득한 다음 에틸 아세테이트중의 30% 헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.
Figure kpo00039
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 방법으로 벤질아민 및 신남알데히드로부터 제조된 이민 4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일아세틸 클로라이드를 사용하여 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-스티릴아제티딘-2-온을 제조한다;
Figure kpo00040
Figure kpo00041
Figure kpo00042
[실시예 3]
실시예 1의 방법을 사용하여 벤질아민 및 3-(2-푸릴)-아크롤레인으로부터 제조된 이민을 4(S)-페닐-옥사졸리딘-2-온-3-일 아세틸클로라이드로 축합시켜 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β[2-(2-푸릴)에테닐]아제티딘-2-온을 제조한다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
[실시예 4]
[1-벤질-3β-[(S)-4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-[2-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-2-온]
실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한 3-메톡시스티릴 치환된 아제티딘온 (0.552g,1.22밀리몰)을 실온에서 3시간 동안 5% Pd/C 0.052g 상에서 디클로로메탄(20ml0중에서 수소화시킨다(기구압).
셀라이트로 통과시켜 여과하고 감압하에서 용매를 제거하여 백색고체 상의 상응하는 4-[2-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘온 (화합물8)0.555g(100%)을 수득한다. 헥산-에틸아세테이트로부터 재결정화시켜 침상을 수득한다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
[실시예 5]
[메틸 5-[3β-(t-부틸옥시카보닐아미노)아제티딘-2-온-4β-일]-3-옥소펜타노에이트]
리튬 선 (0.548g,79밀리몰)을 -78℃에서 암모니아 55ml에 가하고 금속 용액이 되도록 혼합물을 가온시킨다음 아르곤 정압하에서 -78℃로 재냉각시킨다.
암청색 용액을 우선 3급-부탄올(12ml)로 처리한다. THF:3급-부탄올(3:1혼합물 24ml)중의 -1-벤질-3β-(4-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-[2-(3-메톡시페닐)에틸]아제티딘-2-온(2.36g, 5.17밀리몰)용액을 5분에 걸쳐 배관을 통해 가열한다. 정확히 30분 더 교반한 후 무수벤젠(2ml)를 가한다. 청색이 1분 후에 사라진다. 암모늄 아세테이트(6.08g,79밀리몰)를 가하고 냉욕을 제거한 다음 암모니아 덩어리를 수은 버블러를 통과시켜 증류제거시킨다. 용매 및 잔류하는 암모니아를 감압하에 40℃에서 제거한다. 잔류하는 백색고체를 THF : H2O(1:1) 50ml에 현탁시키고 3N HCI을 사용하여 pH8로 산성화시킨 다음 디-3급-부틸디카보네이트(1.8ml,7.8밀리몰)로 처리한다. 두 상 혼합물을 12시간동안 신속히 교반한 다음 디클로로메탄(200ml) 및 H2O(50ml) 사이에 분배시킨다. 수상을 디클로로메탄(50ml)으로 재추출시키고 합한 유기상을 포화된 수성 NaHCO350ml로 세척한 다음 건조 (Na2SO4)시키고 농축시킨다. 에틸아세테이트 중의 40% 헥산을 사용하여 실리카 110g 상에서 잔사를 크로마토그래피시켜 왁스성 고체인 부분적으로 정제된 디하이드로 방향족 3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-[2-(5-메톡시사이클로헥스-1,4-디엔)에틸]아제티딘-2-온 1.23g을 수득한다.
디엔 생성물을 디클로로메탄 중의 50% 메탄올 25ml에 용해시키고 1적의 피리딘 및 약 1mg의 수단 Ⅲ(sudan Ⅲ)염료(Aldrich chemical Co)로 처리한 다음 적색이 없어질 때까지 -78℃에서 가오존 분해시킨다. 디메틸설파이드(3ml)를 가하고 냉각욕을 제거한 다음 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한다.
밝은 적황색용액을 염수 100ml에 붓고 디클로로메탄(1×200ml, 1×50ml)으로 추출한다. 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 잔사를 실리카 65g상에서 디클로로메탄 중의 7% 이소프로판올로 크로마토그래피시켜 누르스럼한 백색 고체상의 메틸 5-[3β-9t-부틸옥시카보닐아미노)아제티딘-2-온-4β-일]-3-옥소펜타노에이트 (0.97g,8로부터 60%)수득한다. 톨루엔으로부터 재결정화시켜 무색 침상을 수득한다.
Figure kpo00047
Figure kpo00048
상술한 바와 같이 제조한 3-t-BOC-아미노아제티디닐 β-케토에스테르를 하기 실시예 6의 방법으로 3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨에스테르로 전환시킨다.
[실시예 6]
[벤질 7β-(t-부틸옥시카보닐아미노)-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세팸-4-카복실레이트]
A.디아조 전이
아세토니트릴 10ml중의 β-케토에스테르(1.13g,3.6밀리몰 )의 0℃용액에 p-톨루엔설포니아지드(디클로메탄중의 1.5M용액 3.6ml) 및 디이소프로필에틸아민(0.13ml,0.75밀리몰)을 가한다. 반응물을 박(hoil)으로 덮고 실온에서 2시간동안 교반한 다음 0.5M 타타르산 10ml를 함유하는 염수(50ml) 및 디클로로메탄(100ml) 사이에 분배시킨다. 수층을 디클로로메탄(50ml)로 재추출시키고 합한 유기층을 건조(Na2SO4)시킨 다음 농축시킨다. 잔사를 실리카 100g 상에서 디클로로메탄 중의 5% 이소프로판올로 크로마토그래피시켜 백색 고체상의 디아조케토에스테르 1.15g(94%)을 수득한다. 에틸아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 침상을 수득한다 ;
Figure kpo00049
Figure kpo00050
B.에스테르 교환
벤질알콜(20ml,193밀리몰) 및 티탄 이소프로폭사이드(0.78ml, 2.62밀리몰)의 용액을 진공하에서 45분간 교반하여 이소프로판올을 제거한다. 플라스크를 박으로 덮고 아르곤에 누출시킨 다음 디아조 β-케토메틸 에스테르(0.953g,2.80밀리몰)을 가한다. 용액을 36℃에서 42시간동안 가열하고 디에틸에테르 60ml로 희석한 다음 포화된 수성 Na2SO4(3ml)로 처리한다. 혼합물을 밤새 신속히 교반한 다음 셀라이트로 통과시켜 여과한다. 회전식 증발기 상에서 에테르를 제거한 후 벤질알콜을 쿠겔로르 (kugelrohr) 오븐(15밀리토르.50℃)을 사용하여 증류 제거한다.실리카 100g 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 상응하는 디아조 β-케토벤질에스테르(0.837g,72%)를 백색 고체상으로 수득한다.
Figure kpo00051
Figure kpo00052
C.로듐(Ⅱ)폐환
알루미나 여과된 클로로프롬 6ml중의 디아조 β-케토벤질에스테르(0.2g,0.29밀리몰)용액을 가열하여 환류시키고 로듐(Ⅱ) 아세테이트 이량체(1.5mg,0.0034몰)로 처리한다. 20분 동안 가열한 후 표제화합물을 수득한다.1H
Figure kpo00053
[실시예 7]
[1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-하이드록시메틸아제티딘-2-온]
2적(drop)의 피리딘 및 수 밀리그람의 수단(Sudan )Ⅲ염료(Aldrich chemical Co.)를 함유하는 디클로로 메탄 중의 50% 메탄올 80%ml에 용해된 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3일)-4β-스티릴-아제티딘-2-온 (3.0g,7.06밀리몰)용액을 -78℃에서 산소 중의 오존의 희 혼합물로 처리한다. 염료의 적색이 없어지면 오존 유입을 제거하고 디메틸설파이드 8ml를 가한다. 용액을 실온에서 3시간 동안 가열한 다음 감압하에서 농축시킨다. 오일을 에탄올 35ml에 재용해시키고 0℃에서 냉각시킨 다음 수소화붕소 나트륨(0.40g,10.6밀리몰)으로 처리한다, 약 15분 후에 다량의 침전물이 형성된다. 물(35ml)을 가하고 실온에서 30분간 더 교반한다. 대부분의 에탄올을 감압합에서 제거하고 잔류하는 슬러리를 디클로로메탄과 물(각기 200ml) 사이에 분배시킨다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시켜 백색고체를 수득한다. 에틸아세테이트-티클로로메탄(제1 생성물, 1887g) 및 에틸아세테이트-헥산(제2 생성물, 0.501g)으로부터 재결정화시켜 백색 침상의 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-하드록시메틸-아제티딘-2-온 2.388g(96%)을 수득한다. 융점 159.5 내지 160.0℃:
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예8]
[3β-벤질옥시카보닐아미노-4β-하이드록시메틸아제티딘-2-온]
4β-하이드록시메틸아제티딘온(0.497g, 1.41밀리몰)을 열을 가하면서 7:1 THF:3급 부탄올 8ml에 용해 시키고 2분에 걸쳐 무수 암모니아 23ml중의 -78℃의 리튬(0.087g,12.6밀리몰) 용액에 가한다. 추가로 2분간 더 교반시킨 후 과량의 리튬을 벤젠 중의 50% 3급-부탄올 2ml로 냉각시킨다. 분말화된 염화암모늄(0.68g, 12.7밀리몰)을 가하고 암모니아를 증류제거 시킨다. 용매 및 잔류하는 암모니아를 감압하에서 제거한다. 잔사를 물(15ml)에 용해시키고 1N 수성 NaHSO4를 사용하여 pH3으로 산성화시킨 다음 3N 수성 NaOH를 사용하여 염기화시킨다. 벤질 클로로포르메이트(0.42ml, 3.0밀리몰)을 가하고 반응물을 실온에서 교반하면서 수성 수산화 나트륨을 사용하여 pH 약 8을 유지시킨다. 3시간 후에 과량의 벤질 클로로포르메이트를 수성 암모니아를 사용하여 분해시키고 혼합물을 디클로로메탄(1×150ml,1×50ml)으로 추출한다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 농축시킨다. 디클로로메탄중의 12% 이소프로판올을 사용하여 실리카 35g 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 상의 3β-벤질옥시카보닐아미노-4β-하이드록시메틸-아제티딘-2-온 0.219(62%)를 수득한다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 분석용 시료를 수득한다: 융점
Figure kpo00056
[실시예 9]
[1-벤질-3β-(4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일)-4β-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온]
실시예 3에 기술한 바와 같이 수득한 생성물(0.5g)을 메틸렌 클로라이드 10ml 용해시키고 5% Pd/c 0.05g 존재하에 50Psi 수소압하, 실온에서 1시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 백색 고체 상의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예 10]
[3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-[2-(2-푸릴)-에틸]아제티딘-2-온]
질소 유입구, 암모니아 유입구, 교반기, 온도계 및 건조튜브가 장치된 500ml들이 5구 플라스크를 질소하에 아세톤-무수 빙욕에서 약 -70℃의 온도로 냉각시킨다. 암모니아를 유입시키고 질소 유출을 중단하면 암모니아 약 200ml가 플라스크에 모인다. 리튬(1.66g,240밀리몰)을 리튬 선으로부터 작은 크기로 절단하고 아르곤하에 벤젠으로 세척한 다음 디에틸 에테르를 암모니아에 가한다.
청색의 리튬-암모니아 용액 5.4분에 걸쳐 t-부틸 알콜 3.85ml(72밀리몰)를 함유하는 테트라하이드로푸란 80ml중의 1-벤질-3β-[4(S)-페닐옥사졸리딘-2-온-3-일]-4β-[2-(2-푸릴)에틸]-아제티딘-2-온 10g 용액을 적가한다. 반응 혼합물의 온도를 -46℃로 높이고 혼합물을 약 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 1,2-디클로로에탄 18.9ml 및 아세트산 3.14ml로 냉각시킨다. 혼합물을 실온으로 가온시킴으로써 암모니아를 증발시키고 THF를 증류 제거한다. THF를 다시 가하고 증류제거하여 모든 암모니아를 제거한다. 수성 THF를 생성물의 잔사에 가한 다음 디-t-부틸 디카보네이트 11.58ml(48밀리몰)를 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
2-상 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 건조시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 디에틸 에테르와 함께 교반하고 백색 고체를 여과하여 백색 고체 상의 생성물 3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-[2-(2-푸릴)에틸]-아제티딘-2-온 1.7g을 수득한다. 모액을 에테르로 연마함으로써 생성물 900mg을 추가로 수득한다.
[실시예 11]
[1-t-부틸옥시카보닐메틸-3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온]
DMF 15ml중의 3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온 1.2g(4.3밀리몰)의 냉각된(-30℃)용액에 "트리톤B' 1.94ml를 교반하면서 적가한다. 혼합물을 15분간 -30℃에서 교반하고 15분 동안 0℃로 가온시킨 다음 -30℃로 재냉각시킨다. DMF 3ml중의 t-부틸 브로모아세테이트 용액을 적가하고 혼합물을 -30℃에서 15분간, 0℃에서 1시간 동안, 및 실온에서 2시간 동안 교반한다. 냉수를 혼합물에 가하고 침전물을 여과한다. 침전물을 수세하여 DMF를 제거하고 진공하에서 건조시켜 백색고체상의 표제 화합물 1.2g(수율 71%)을 수득한다.
[실시예 12]
[1-t-부틸옥시카보닐메틸-3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-(2-카복시에틸)아제티딘-2-온]
자석 교반기, 질소 유입구, 오존 유입구, 중이황산 나트륨 세정기 및 온도계가 장치된 100ml들이 둥근바닥 플라스크에 메틸렌 클로라이드:메틸 알콜 1:1(v:v)의 30ml중의 1-t-부틸옥시카보닐메틸-3β-t-부틸옥시카보닐-아미노-4β-[2-(2-푸릴)에틸]아제티딘-2-온 1.0g 용액을 채우고 -78℃로 냉각시킨다. 소량의 수단 Ⅲ 적색 염료의 결정을 가하고 공기 중의 오존류를 적색이 사라질 때까지 (약 40분) 용액에 버블시킨다. 냉각 욕을 제거하고 디메틸설파이드 1.56ml를 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 약 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 중탄산 나트륨에 붓고 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수층을 염산으로 산성화시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 포움상의 표제 화합물 400mg을 수득한다.
[실시예 13]
[1-t-부틸옥시카보닐메틸-3β-t-부틸옥시카보닐아미노-4β-(2-페닐티오카보닐에틸)아제티딘-2-온]
질소하게 유지시킨 DMF 1ml를 함유하는 메틸렌 클로라이드 6ml중의 1-t-부틸옥시카보닐메틸-3β-부틸옥시카보닐아미노-4β-(2-카복시에틸)아제티딘-2-온 350mg의 냉각된 (0℃) 용액에 디메틸아미노피리딘 26mg, 티오페놀 0.308ml 및 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) 212mg을 가한다. 혼합물을 냉각상태에서 10분간, 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 추가로 DCC 45mg을 가한 다음 2 시간 동안 교반한다. 밤새 정치시킨 후 혼합물을 메틸렌 클로라이드 40ml에 붓고 혼합물을 중탄산 나트륨(50% 포화용액), 0.1N염산 및 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 부분적 결정성 오일의 표제 화합물을 수득한다.
[실시예14]
[t-부틸 7β-t-부틸옥시카보닐아미노-3-하이드록시-1카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실레이트]
무수 THF 100ml중에서 실시예 14에 따라 제조하고 아르곤 하에-78℃로 유지시킨 아제티딘은 페닐티오 에스테르 4.4g(9.47밀리몰)의 용액에 리튬 헥사메틸 디실라잔 29.5ml(3.12밀리몰)을 가한다. 약 15분 후에 혼합물을 수성 염화 암모늄(50% 포화용액) 750ml에 붓고 1N 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정한다 산성화된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 50ml씩으로3회 추출하고 추출물을 합한 다음 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후 증발 농축시킨다. 농축물을, 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트 약 3:1(v:v)혼합물, 이어 동일한 용매 1:1( v:v) 혼합물을 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피시킨다. 용출물을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득한다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식(X)의 시스-에난티오머 또는 이의 산부가염.
    Figure kpo00057
    상기식에서 R6은 수소; 통상적인 아미노 보호그룹; 또는 일반식 R1CO그룹[여기서, R1은 C1-C4알킬, 일반식
    Figure kpo00058
    페닐 그룹(여기서, a 및 a'는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 C1-C4알콕시 또는 할로겐이다), 일반식
    Figure kpo00059
    그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1 이며, a 및 a'는 상기 정의한 바와 같다.), 또는 R1 00(여기서, R1 0은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬,벤질,니트로벤질,메톡시벤질 또는 할로벤질이다)이다]이고, R2는 통상적인 카복시 보호그룹이다.
  2. 하기 일반식(10b) 화합물을 로듐(Ⅱ) 촉매하에서 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(X)의 시스-에난티오머 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00060
    Figure kpo00061
    상기식에서, R6은 수소; 통상적인 아미노 보호그룹; 또는 일반식 R1CO그룹[여기서, R1은 C1-C6알킬, 일반식
    Figure kpo00062
    의 페닐 그룹(여기서, a 및 a'는 독립적으로 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐이다), 일반식
    Figure kpo00063
    그룹 (여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1 이며, a 및 a'는 상기 정의한 바와 같다.), 또는 R1 0은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질이다)이다]이고, 단, 일반식(10b)에서 R6는 수소가 아니며 ; R2는 통상적인 카복시 보호그룹이다.
  3. 제1항에 있어서, R6가 R1CO인 방법.
  4. 일반식(b)의 화합물을 입체 장해된 염기와 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(X)의 시스-에난티오머 또는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00064
    상기식에서, R6은 수소; 통상적인 아미노 보호그룹; 또는 일반식 R1CO그룹[여기서, R1은 C1-C6알킬,일반식
    Figure kpo00065
    의 페닐 그룹(여기서, a 및 a'는 독립적으로 수소, C1-C4알킬 C1-C4알콕시 또는 할로겐이다.), 일반식
    Figure kpo00066
    그룹(여기서, Z는 산소 또는 황이고, m은 0 또는 1 이며, a 및 a' 는 상기 정의한 바와 같다), 또는 R1 00(여기서, R1 0은 C1-C4알킬, C5-C7사이클로알킬, 벤질, 니트로벤질, 메톡시벤질 또는 할로벤질이다)이다]이고, 단 일반식(b)에서 R6는 수소가 아니며 ; R2는 통상적인 카복시 보호그룹이고; R7는 C1-C4알킬, 벤질 또는 C1내지 C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로로 임의 치환된 페닐이다.
  5. 제4항에 있어서, R7이 -S-Ph이고 입체 장해된 염기로서 리튬 헥사메틸디실라잔을 사용하는 방법.
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