JPH0144700B2 - - Google Patents
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- JPH0144700B2 JPH0144700B2 JP56003336A JP333681A JPH0144700B2 JP H0144700 B2 JPH0144700 B2 JP H0144700B2 JP 56003336 A JP56003336 A JP 56003336A JP 333681 A JP333681 A JP 333681A JP H0144700 B2 JPH0144700 B2 JP H0144700B2
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- C07D477/02—Preparation
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Description
本発明は既知抗生物質チエナマイシン（）
の立体制御的全合成に関するものである。アセト
ンジカルボキシレートから出発して、合成は中間
体 を経由して立体選択的に進行する。式中Ｒ及び Ｏ ‖ −CR4は容易に除去し得る保護基であり、 Ｒ及びR4は、なかんずく、フエニル、ベンジル、
１，１，１―トリクロロエチル、メチル、エチ
ル、ｔ―ブチル等から選択される。 本発明の工程は以下の反応図式によつて便宜的
にまとめることができる。 前述の式は、反応の途中に於て（上述の図式
、24→→26を見よ）以下の変法を包含する。 上述の反応図式に関して云えば、アセトンジカ
ルボキシレート出発物質１〜（R1は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、フエニルのようなアリ
ール、又は７−12個の炭素原子を有するアルアル
キルである）をトルエン、塩化メチレン、酢酸エ
チル、エーテル等の溶媒中に溶かしておき、−10
から110℃の温度に於て0.5から24時間アミン、
NH2R（Ｒは水素、ベンジルのような７−12個の
炭素原子を有するフエニルアルキル、２，４―ジ
メトキシベンジル、ｔ―ブチル等の１−６個の炭
素原子を有するアルキルである）で処理する。１〜
→２〜への変換のために、上述の反応混合を硫酸ナ
トリウム、モレキユラーシーブ等の脱水剤の存在
下に処理する。２〜→３〜への変換は、２をトルエ
ン、塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の溶
媒中、化学量論的に100倍量のケテン、無水酢酸、
又は塩化アセチル等のアセチルハライドにより三
有機アミン例えばトリエチルアミンのような塩基
の存在下約−10から95℃の温度に於て10分から15
時間処理することによつて行われる。３〜→４〜への
変換は、酢酸、エタノール、メタノール等の溶媒
中、0゜から80℃の温度に於て３〜をナトリウムシア
ノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナト
リウムアセトキシボロヒドリド等の還元剤によ
り、酢酸、酒石酸、修酸等の存在下処理すること
によつて行われる。 ラクトン５〜を形成する４〜の環化は、４〜の濃塩酸
溶液を25から100℃に２時間から12時間加熱する
ことによつて行われる。 アミノ脱保護化５〜→５〜ａは、酢酸、水等の溶媒
中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白
金等の水素添加触媒の存在下、水素圧40−
1500psiのもとで、触媒的に水素添加するとこと
によつて遂行するのが典型的である。 ５ａ〜→５ｂ〜への変換は、ベンジルアルコール、
２，２，２―トリクロロエタノール、メタノール
等のアルコールにより、５〜ａを25〜100℃の温度
で１ないし24時間処理することによつて遂行され
る。R1の値は５ａ〜→５ｂ〜の変換に用いられるア
ルコールR1OHによつて決定される。R1の適した
値は、一般に出発物質１に対応して決定されてい
る。 ５ｂ〜→５ｃ〜の変換は、５ｂ〜をトリエチルアミ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の
塩基の存在下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）で処理することによつて遂行される。 ２４〜（５ｃ〜）→２６〜（又は２６ａ〜）の変換は
、
三有機ホスフインとその活性化剤、例えばアゾジ
カルボキシレート、ケトマロネート、トリフレー
ト（トリクロロスルホニル）等の存在下24を処理
して、中間体ホスホニウム24をつくり、次いでそ
れを等量ないし20倍量のカルボン酸〔蟻酸（２６〜
を得るため）、酢酸、安息香酸等〕と反応させる
とにより遂行される。典型的には、アゾジカルボ
ン酸又はその等価物を、β―ラクタム物質、三有
機ホスフイン及び適当なカルボン酸、R4COOH
から成る溶液に添加する。典型的には、反応はト
ルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン等の溶媒中−10から−50℃の温度で、10分
から12時間行う。適した三有機ホスフインはトリ
フエニルホスフイン及びトリアルキルホスフイン
であり、後者の場合アルキル基は１−６個の炭素
原子を有し、一例としてトリブチルホスフインが
あげられる。適した活性化剤には、例えばジエチ
ルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカ
ルボキシレート及びジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート等のアゾジカルボキシレート；トリフ
レート及び低級アルキルケトマロネート（この場
合１−６個の炭素原子を有するアルキル基もまた
適したものである）が含まれる。 ２６〜→１２〜の変換は、メタノール、エタノール
等の溶媒中、HCl，H2SO4のような酸、又は酢酸
ナトリウム等の塩基の存在下、−10から78℃の温
度で、10分から12時間26を処理することにより遂
行される。 保護基R2の導入は１２〜→１３〜の変換によつて
行われる。ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
塩化メチレン等の溶媒中、R2を導入することが
できる試薬１２〜を反応させることが好ましい。好
ましい保護基は、三級ブチルジメチルシリル等の
三有機シリルである。典型的には、保護基R2は、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレ
ン等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基の存在下１２〜を25ないし70℃の温度、３から
48時間化学量論的に等量ないし４倍量の塩化三級
ブチルジメチルシリルで処理することによつて導
入される。 保護基R2の導入は随意的なものであり、鎖伸
長反応１４〜→１５〜はR2＝Ｈの時に効率的に行う
ことができるという点に注意すべきである。 カルボキシル基の脱保護化は、１３〜→１４〜の変
換で行われる。典型的には、脱保護は触媒的水素
添加によつて行われる。典型的には、13及びメタ
ノール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒をパラジ
ウム炭素、酸化白金等の水素添加触媒の存在下、
水素圧１ないし３気圧のもとで、０から40℃の温
度に於て１ないし３時間反応させ、14を供給す
る。例えば加水分解等の他の脱保護基化法もまた
適したものである。従つて、例えばR1がメチル
の場合、塩基による加水分解が好ましい。典型的
には、この反応は12（例えば、メチルエステルと
して）の水溶液に、NaOH，KOH，Ba（OH）2，
Na2CO3等の塩基の等量を加え、25−100℃、1.0
分から10時間保つことによつて遂行される。 付加14→15は、０から50℃の温度に於て、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、
１４は１，1′―カルボニルジイミダゾールで処理
し、次いで０から50℃の温度に於て、１から48時
間1.1ないし3.0等量の（R3O2CCH2CO2）2Mgと反
応させることによつて遂行される。R2はｐ―ニ
トロベンジル、ｏ―ニトロベンジル、ベンジル等
の容易に除去し得るカルボキシル保護基である。
保護基R2の除去は、15を10％水性メタノール、
テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸、硫酸、リ
ン酸等の存在下、０から50℃の温度に於て10分な
いし10時間処理し、中間体15aを供給することに
よつて遂行される。 ジアゾ化反応１５〜ａ→１６〜は、１５〜ａを酢酸エ
チル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ｐ―
トルエンスルホニルアジド、ｐ―カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド等のジアゾ化試薬とピリジ
ン、トリエチルアミン等の存在下、０から40℃の
温度、10ないし120分間処理することによつて遂
行される。 環化（１６〜→１７〜）は、ベンゼン、トルエン、
THF等の溶媒中、50〜110℃の温度で１−５時
間、ビス（アセチルアセトネート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4，Cu粉、Rh2（OAc）4、又はPd
（OAc）2のような触媒の存在下１６〜を処理するこ
とによつて遂行される。別法として、環化は１６〜
をベンゼン、CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒
中、０〜25℃の温度で0.5から２時間パイレツク
スフイルター（300nm以上の波長）を通して照射
することによつて遂行される〔“OAc”＝アセテ
ート〕。 脱離基Ｘの導入（１７〜→１８〜）は、ケトエステ
ル１７〜を無水ｐ―トルエンスルホン酸、無水ｐ―
ニトロフエニルスルホン酸、無水２，４，６―ト
リイソプロピルフエニルスルホン酸、無水メタン
スルホン酸、塩化トルエンスルホニル、塩化ｐ―
ブロモフエニルスルホニル等のR0Xと反応させる
ことによつて遂行される。この場合、Ｘはトルエ
ンスルホニルオキシ、ｐ―ニトロフエニルスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ―ブロ
モフエニルスルホニルオキシ等の相当する脱離
基、又は常法によつて導入され、当業界に於て周
知の他の脱離基である。典型的には、脱離基Ｘを
導入するための上記反応は、塩化メチレン、アセ
トニトリル又はジメチルホルムアミドのような溶
媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、４―ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、−20から40℃の温度に於て、0.5から５時
間行う。中間体１８〜の脱離基はハロゲンであるこ
とも可能である。ハロゲン脱離基は、１７〜を
φ3PCl2，φ3PBr2，（φO）3PBr2、塩化オキザリル
等のハロゲン化試薬によりCH2Cl2，CH3CN，
THF等の溶媒中ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、又は４―ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下処理することによつて導入
される。〔φ＝フエニル。〕 脱離基Ｘは炭酸であることも可能である。 この化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、又は４―ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下メチル、ベンジル、ｐ―ニ
トロベンジルなどのクロロホルメートで17を処理
することにより調製される。 脱離基Ｘはイミノエステル であることも可能である。この化合物は、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４―
ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、Ｎ―
フエニルトリメチルアセトイミドクロリドのよう
な塩化イミドイルで17を処理することによつて調
製される。 反応１８〜→１９〜は、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ
等量ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2 CH2
NHR4（式中R4は水素又はｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｏ―ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ホルムイミドイル、フエノキシアセチ
ル、フエニルアセチル、２―メチル―２―（ｏ―
ニトロフエノキシ）プロピオニル及びｏ―ニトロ
フエノキシアセチル等の容易に除去得るＮ―保護
基である）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の塩基の存在下、約―40から25℃の
温度に於て、１から72時間18を処理することによ
つて遂行される。 最終脱保護段階１９〜→は、加水分解、又は水
素添加又は酵素処理するような常法的な方法によ
つて遂遂行される。典型的には、ジオキサン―水
―エタノール；テトラヒドロフラン―水性リン酸
２カリウム―イソプロパノール；テトラヒドロフ
ラン―水―モルホリノプロパン―スルホン酸（水
酸化ナトリウムを加えてPHを7.0に調節）等の溶
媒中の２０〜を、約１から４気圧の水素圧のもと
で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の水素
添加触媒存在下、０から50℃の温度に於て、0.5
から４時間処理してを供給する。 図式に関して云えば、２６〜のＮ―保護により
29を形成する反応は、１２〜→１３〜の変換に際して
上述したのと全く同じ方法によつて行われる。 カルボニル脱保護２９〜→３０〜は、典型的にはメ
タノール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中、１
から３気圧の水素圧のもとで、パラジウム炭素、
酸化白金等の触媒の存在下、０〜40℃の温度に於
て１ないし３時間触媒的に水素添加することによ
つて遂行される。 変換３０〜→３１〜は、すでに１４〜→１５〜の変換
に
際して議論したのと全く同一の方法によつて遂行
され、変換３１〜→１５〜ａは、すでに１５〜→１５〜
ａ
の変換に際して議論したのと全く同一の方法によ
つて遂行される。 図式に関して云えば、カルボニル脱保護段階
２６〜→２７〜は変換２９〜→30について記述した方法
によつて遂行される。 変換２７〜→２８〜→１５〜ａは、すでに議論したの
と同じ方法（３０〜→３１〜→１５〜ａ）によつて遂行
される。 図式に関して云えば、２４〜→２６〜ａの変換は
図式ですでに議論してある。R4の一般的定義
についても図式で議論してある。 変換２６〜ａ→２６〜ｂ（１２〜→２６〜ｂについて
も
同じ）は、典型的には塩基による加水分解によつ
て遂行される。その条件は次の通りである。２６〜
ａ（又は１２〜）の水性／アルコール溶液に、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化パラジウ
ム、炭酸ナトリウム等の塩基の等量を加え、25〜
100℃で１分から10時間反応させる。 ２６〜ｂから１５〜ａへの変換は、CH2Cl2、ジメ
チルホルムアミド、エーテル、アセトニトリル等
の溶媒中、１，1′―ジカルボニルジイダミダゾー
ルと0゜から40℃の温度に於て、10−60分反応さ
せ、アシルイミダゾールのような活性化した誘導
体に２６〜ｂを最初に変換することによつて遂行さ
れる。活性化した誘導体を含有する溶液を、次い
で予め同定しておいたマロン酸のハーフエステル
のマグネシウム塩の化学量論量ないしその10倍量
で25〜80℃の温度に於て１時間から24時間処理す
る。換言すれば、この変換は既に14→15について
一般的に記述したものと同じである。 上述の図式に於て中間体５ａ〜はラセミ体であ
るということに注意すべきである。所望する2S，
3S，4R―異性体へのこの段階に於る分割は合成
が完了した時点で光学的に純粋なチエナマイシン
を与える。５ａ〜（又はその保護された中間体５〜）
の分割は、光学活性の酸との結晶化によつて便宜
的に遂行される。好ましい分割法は、カンフアー
スルホン酸、（−）又は（＋）フエネチルスルホ
ン酸、及び（−）又は（＋）ａ―メトキシ―ａ―
トリフロロメチルフエニル酢酸等との結晶化によ
つて遂行される。この種の分割は、同時に出願さ
れ、普通に譲渡されている米国特許出願番号第
112020号、1980年１月14日出願の明細書〔メル
ク・エンド・カムパニ・インコーポレーテツド
代理人記入番号ケース16456ジヨージカル等〕中
に記述され、特許請求されている。その出願は、
５ａ〜の分割に関して本特許に引用文献として取り
入れられている。 チエナマイシン全合成の上述の反応図式の言葉
の記述において、正確な反応パラメーターの選択
にはかなりの範囲があるということが理解されな
ければならない。この範囲及びその幅に対する示
唆は、一般的には等価の溶媒系、温度範囲、保護
基群、使用する試薬の種類の範囲の列挙によつて
示される。更に、ある一定順序の異なる段階から
成る合成図式は、その性質に於て必要条件という
よりも、記述に便利なように表現してあるとうこ
とが理解されるべきである。従つて、機械的に分
割された図式は単一化した合成図式を表してお
り、実際に合成を行う時は、或る段階は併合して
同時に遂行し、或は合成の進行を物質的に変化さ
せることなく、逆の順序で反応を行うことが可能
であるということを認めるであろう。 以下の実施例は、全合成の正確な図式を説明す
るものである。本記述の目的は、全合成を更に例
示するためのものであり、何らの制限を加えるも
のではなことが理解されるべきである。すべての
温度は℃である。 実施例 １ ３―ベンジルアミノ―２―ペンテンジオイン酸
ジエチルエステル(2)〜 ベンジルアミン（89.1ｇ、0.83モル）を、10分
間にわたつて350mlのトルエン中の粉末化した5A
分子篩（270ｇ）及びジエチル１，３―アセトン
ジカルボキシレート（160ｇ）（0.79モル）の懸濁
液に添加する（発熱を制御するために外部から冷
却する）。この懸濁液を室温で14−17時間撹拌し、
次いで過して２を得る。過ケーキをトルエン
で３回洗う。合せた液は、そのまま次のケテン
反応に使用することができる。 実施例 ２ ２―アセチル―３―ベンジルアミノ―２―ペン
テンジオイン酸ジエチルエステル(3)〜 ケテンガス（アセトンの熱分解により発生）
を、22℃に於て２（実施例１、上述を見よ）の撹
拌溶液に吹き込む。出発物質２が完全に消費され
た時（TLC−溶媒系１：１ヘキサン／EtOAcに
より追跡）、溶液を濃縮すると生成物が褐色の固
型物として得られる。 収量＝270.2ｇ（103％、NMRによる純度、約
90％） エタノールから再結すると純粋な生成物３が無
色の針状、融点87−８℃として得られる。元素分析 計算値 実測値 C18H23NO5 Ｃ 64.85％ 64.90％ Ｈ 6.95 7.06 Ｎ 4.20 3.94 実施例 ３ （2SR，3RS）―２―〔１〔SR）―ヒドロキシ
エチル〕―３―（ベンジルアミノ）ペンタンジ
オイン酸ジエチルエステル４〜 400mlのHOOc（酢酸）中のエナミン３〜（83.3
ｇ、0.25ミリモル）溶液を約10℃に冷却し、ナト
リウムシアノボロヒドリド（20.9ｇ、0.33モル）
を固体のまま数区分にわけ、15−30分間にわたつ
て添加する。冷却浴をとり除き、溶液を室温（22
℃）で3.5時間撹拌する。この溶液を真空中で濃
縮し、残渣をトルエンで洗つて大部の酢酸を除去
する。残渣を400mlのEtOAc（酢酸エチル）及び
300mlの飽和NaHCO3間で分配する。有機層を別
の300mlのNaHCO3水で洗う。水層を合せ、200
mlのEtOAcで逆抽出する。有機層を乾燥し
（Na2SO4）、真空中で濃縮すると４が無色のガ
ム、100ｇ、として得られる。 実施例 ４ テトラヒドロ―2a―メチル―６―オキソ―4β
―ベンジルアミノ―2H―ピラン―3a―カルボ
ン酸塩酸塩５〜 粗アミノアルコール４（110ｇ）を注意深く900
mlの濃塩酸水に溶解する。この溶液を加熱還流
し、還流している最初の１時間の間に80−100ml
の蒸留物を集る（廃棄する）。３時間の還流期間
の後、溶液を0゜に45分間冷却し、過する。固型
物をイソプロパノール中の40％EtOHで３回洗
い、真空中で乾燥して一定重量にすると５が得ら
れる。白色の結晶固型物24−30ｇ、融点160−
170゜（分解）
ンジカルボキシレートから出発して、合成は中間
体 を経由して立体選択的に進行する。式中Ｒ及び Ｏ ‖ −CR4は容易に除去し得る保護基であり、 Ｒ及びR4は、なかんずく、フエニル、ベンジル、
１，１，１―トリクロロエチル、メチル、エチ
ル、ｔ―ブチル等から選択される。 本発明の工程は以下の反応図式によつて便宜的
にまとめることができる。 前述の式は、反応の途中に於て（上述の図式
、24→→26を見よ）以下の変法を包含する。 上述の反応図式に関して云えば、アセトンジカ
ルボキシレート出発物質１〜（R1は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、フエニルのようなアリ
ール、又は７−12個の炭素原子を有するアルアル
キルである）をトルエン、塩化メチレン、酢酸エ
チル、エーテル等の溶媒中に溶かしておき、−10
から110℃の温度に於て0.5から24時間アミン、
NH2R（Ｒは水素、ベンジルのような７−12個の
炭素原子を有するフエニルアルキル、２，４―ジ
メトキシベンジル、ｔ―ブチル等の１−６個の炭
素原子を有するアルキルである）で処理する。１〜
→２〜への変換のために、上述の反応混合を硫酸ナ
トリウム、モレキユラーシーブ等の脱水剤の存在
下に処理する。２〜→３〜への変換は、２をトルエ
ン、塩化メチレン、酢酸エチル、エーテル等の溶
媒中、化学量論的に100倍量のケテン、無水酢酸、
又は塩化アセチル等のアセチルハライドにより三
有機アミン例えばトリエチルアミンのような塩基
の存在下約−10から95℃の温度に於て10分から15
時間処理することによつて行われる。３〜→４〜への
変換は、酢酸、エタノール、メタノール等の溶媒
中、0゜から80℃の温度に於て３〜をナトリウムシア
ノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナト
リウムアセトキシボロヒドリド等の還元剤によ
り、酢酸、酒石酸、修酸等の存在下処理すること
によつて行われる。 ラクトン５〜を形成する４〜の環化は、４〜の濃塩酸
溶液を25から100℃に２時間から12時間加熱する
ことによつて行われる。 アミノ脱保護化５〜→５〜ａは、酢酸、水等の溶媒
中、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白
金等の水素添加触媒の存在下、水素圧40−
1500psiのもとで、触媒的に水素添加するとこと
によつて遂行するのが典型的である。 ５ａ〜→５ｂ〜への変換は、ベンジルアルコール、
２，２，２―トリクロロエタノール、メタノール
等のアルコールにより、５〜ａを25〜100℃の温度
で１ないし24時間処理することによつて遂行され
る。R1の値は５ａ〜→５ｂ〜の変換に用いられるア
ルコールR1OHによつて決定される。R1の適した
値は、一般に出発物質１に対応して決定されてい
る。 ５ｂ〜→５ｃ〜の変換は、５ｂ〜をトリエチルアミ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、ピリジン等の
塩基の存在下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）で処理することによつて遂行される。 ２４〜（５ｃ〜）→２６〜（又は２６ａ〜）の変換は
、
三有機ホスフインとその活性化剤、例えばアゾジ
カルボキシレート、ケトマロネート、トリフレー
ト（トリクロロスルホニル）等の存在下24を処理
して、中間体ホスホニウム24をつくり、次いでそ
れを等量ないし20倍量のカルボン酸〔蟻酸（２６〜
を得るため）、酢酸、安息香酸等〕と反応させる
とにより遂行される。典型的には、アゾジカルボ
ン酸又はその等価物を、β―ラクタム物質、三有
機ホスフイン及び適当なカルボン酸、R4COOH
から成る溶液に添加する。典型的には、反応はト
ルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メ
チレン等の溶媒中−10から−50℃の温度で、10分
から12時間行う。適した三有機ホスフインはトリ
フエニルホスフイン及びトリアルキルホスフイン
であり、後者の場合アルキル基は１−６個の炭素
原子を有し、一例としてトリブチルホスフインが
あげられる。適した活性化剤には、例えばジエチ
ルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカ
ルボキシレート及びジイソプロピルアゾジカルボ
キシレート等のアゾジカルボキシレート；トリフ
レート及び低級アルキルケトマロネート（この場
合１−６個の炭素原子を有するアルキル基もまた
適したものである）が含まれる。 ２６〜→１２〜の変換は、メタノール、エタノール
等の溶媒中、HCl，H2SO4のような酸、又は酢酸
ナトリウム等の塩基の存在下、−10から78℃の温
度で、10分から12時間26を処理することにより遂
行される。 保護基R2の導入は１２〜→１３〜の変換によつて
行われる。ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、
塩化メチレン等の溶媒中、R2を導入することが
できる試薬１２〜を反応させることが好ましい。好
ましい保護基は、三級ブチルジメチルシリル等の
三有機シリルである。典型的には、保護基R2は、
ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレ
ン等の溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン等の
塩基の存在下１２〜を25ないし70℃の温度、３から
48時間化学量論的に等量ないし４倍量の塩化三級
ブチルジメチルシリルで処理することによつて導
入される。 保護基R2の導入は随意的なものであり、鎖伸
長反応１４〜→１５〜はR2＝Ｈの時に効率的に行う
ことができるという点に注意すべきである。 カルボキシル基の脱保護化は、１３〜→１４〜の変
換で行われる。典型的には、脱保護は触媒的水素
添加によつて行われる。典型的には、13及びメタ
ノール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒をパラジ
ウム炭素、酸化白金等の水素添加触媒の存在下、
水素圧１ないし３気圧のもとで、０から40℃の温
度に於て１ないし３時間反応させ、14を供給す
る。例えば加水分解等の他の脱保護基化法もまた
適したものである。従つて、例えばR1がメチル
の場合、塩基による加水分解が好ましい。典型的
には、この反応は12（例えば、メチルエステルと
して）の水溶液に、NaOH，KOH，Ba（OH）2，
Na2CO3等の塩基の等量を加え、25−100℃、1.0
分から10時間保つことによつて遂行される。 付加14→15は、０から50℃の温度に於て、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の溶媒中、
１４は１，1′―カルボニルジイミダゾールで処理
し、次いで０から50℃の温度に於て、１から48時
間1.1ないし3.0等量の（R3O2CCH2CO2）2Mgと反
応させることによつて遂行される。R2はｐ―ニ
トロベンジル、ｏ―ニトロベンジル、ベンジル等
の容易に除去し得るカルボキシル保護基である。
保護基R2の除去は、15を10％水性メタノール、
テトラヒドロフラン等の溶媒中、塩酸、硫酸、リ
ン酸等の存在下、０から50℃の温度に於て10分な
いし10時間処理し、中間体15aを供給することに
よつて遂行される。 ジアゾ化反応１５〜ａ→１６〜は、１５〜ａを酢酸エ
チル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ｐ―
トルエンスルホニルアジド、ｐ―カルボキシベン
ゼンスルホニルアジド等のジアゾ化試薬とピリジ
ン、トリエチルアミン等の存在下、０から40℃の
温度、10ないし120分間処理することによつて遂
行される。 環化（１６〜→１７〜）は、ベンゼン、トルエン、
THF等の溶媒中、50〜110℃の温度で１−５時
間、ビス（アセチルアセトネート）Cu（）〔Cu
（acac）2〕、CuSO4，Cu粉、Rh2（OAc）4、又はPd
（OAc）2のような触媒の存在下１６〜を処理するこ
とによつて遂行される。別法として、環化は１６〜
をベンゼン、CCl4、ジエチルエーテル等の溶媒
中、０〜25℃の温度で0.5から２時間パイレツク
スフイルター（300nm以上の波長）を通して照射
することによつて遂行される〔“OAc”＝アセテ
ート〕。 脱離基Ｘの導入（１７〜→１８〜）は、ケトエステ
ル１７〜を無水ｐ―トルエンスルホン酸、無水ｐ―
ニトロフエニルスルホン酸、無水２，４，６―ト
リイソプロピルフエニルスルホン酸、無水メタン
スルホン酸、塩化トルエンスルホニル、塩化ｐ―
ブロモフエニルスルホニル等のR0Xと反応させる
ことによつて遂行される。この場合、Ｘはトルエ
ンスルホニルオキシ、ｐ―ニトロフエニルスルホ
ニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ―ブロ
モフエニルスルホニルオキシ等の相当する脱離
基、又は常法によつて導入され、当業界に於て周
知の他の脱離基である。典型的には、脱離基Ｘを
導入するための上記反応は、塩化メチレン、アセ
トニトリル又はジメチルホルムアミドのような溶
媒中、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、４―ジメチルアミノピリジン等の塩基の
存在下、−20から40℃の温度に於て、0.5から５時
間行う。中間体１８〜の脱離基はハロゲンであるこ
とも可能である。ハロゲン脱離基は、１７〜を
φ3PCl2，φ3PBr2，（φO）3PBr2、塩化オキザリル
等のハロゲン化試薬によりCH2Cl2，CH3CN，
THF等の溶媒中ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、又は４―ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下処理することによつて導入
される。〔φ＝フエニル。〕 脱離基Ｘは炭酸であることも可能である。 この化合物は、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミン、又は４―ジメチルアミノピリ
ジン等の塩基の存在下メチル、ベンジル、ｐ―ニ
トロベンジルなどのクロロホルメートで17を処理
することにより調製される。 脱離基Ｘはイミノエステル であることも可能である。この化合物は、ジイソ
プロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４―
ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、Ｎ―
フエニルトリメチルアセトイミドクロリドのよう
な塩化イミドイルで17を処理することによつて調
製される。 反応１８〜→１９〜は、ジオキサン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、ヘキサメチルホスホラミド等の溶媒中、ほぼ
等量ないし過剰のメルカプタン試薬HSCH2 CH2
NHR4（式中R4は水素又はｐ―ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｏ―ニトロベンジルオキシカル
ボニル、ホルムイミドイル、フエノキシアセチ
ル、フエニルアセチル、２―メチル―２―（ｏ―
ニトロフエノキシ）プロピオニル及びｏ―ニトロ
フエノキシアセチル等の容易に除去得るＮ―保護
基である）の存在下、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等の塩基の存在下、約―40から25℃の
温度に於て、１から72時間18を処理することによ
つて遂行される。 最終脱保護段階１９〜→は、加水分解、又は水
素添加又は酵素処理するような常法的な方法によ
つて遂遂行される。典型的には、ジオキサン―水
―エタノール；テトラヒドロフラン―水性リン酸
２カリウム―イソプロパノール；テトラヒドロフ
ラン―水―モルホリノプロパン―スルホン酸（水
酸化ナトリウムを加えてPHを7.0に調節）等の溶
媒中の２０〜を、約１から４気圧の水素圧のもと
で、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の水素
添加触媒存在下、０から50℃の温度に於て、0.5
から４時間処理してを供給する。 図式に関して云えば、２６〜のＮ―保護により
29を形成する反応は、１２〜→１３〜の変換に際して
上述したのと全く同じ方法によつて行われる。 カルボニル脱保護２９〜→３０〜は、典型的にはメ
タノール、酢酸エチル、エーテル等の溶媒中、１
から３気圧の水素圧のもとで、パラジウム炭素、
酸化白金等の触媒の存在下、０〜40℃の温度に於
て１ないし３時間触媒的に水素添加することによ
つて遂行される。 変換３０〜→３１〜は、すでに１４〜→１５〜の変換
に
際して議論したのと全く同一の方法によつて遂行
され、変換３１〜→１５〜ａは、すでに１５〜→１５〜
ａ
の変換に際して議論したのと全く同一の方法によ
つて遂行される。 図式に関して云えば、カルボニル脱保護段階
２６〜→２７〜は変換２９〜→30について記述した方法
によつて遂行される。 変換２７〜→２８〜→１５〜ａは、すでに議論したの
と同じ方法（３０〜→３１〜→１５〜ａ）によつて遂行
される。 図式に関して云えば、２４〜→２６〜ａの変換は
図式ですでに議論してある。R4の一般的定義
についても図式で議論してある。 変換２６〜ａ→２６〜ｂ（１２〜→２６〜ｂについて
も
同じ）は、典型的には塩基による加水分解によつ
て遂行される。その条件は次の通りである。２６〜
ａ（又は１２〜）の水性／アルコール溶液に、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化パラジウ
ム、炭酸ナトリウム等の塩基の等量を加え、25〜
100℃で１分から10時間反応させる。 ２６〜ｂから１５〜ａへの変換は、CH2Cl2、ジメ
チルホルムアミド、エーテル、アセトニトリル等
の溶媒中、１，1′―ジカルボニルジイダミダゾー
ルと0゜から40℃の温度に於て、10−60分反応さ
せ、アシルイミダゾールのような活性化した誘導
体に２６〜ｂを最初に変換することによつて遂行さ
れる。活性化した誘導体を含有する溶液を、次い
で予め同定しておいたマロン酸のハーフエステル
のマグネシウム塩の化学量論量ないしその10倍量
で25〜80℃の温度に於て１時間から24時間処理す
る。換言すれば、この変換は既に14→15について
一般的に記述したものと同じである。 上述の図式に於て中間体５ａ〜はラセミ体であ
るということに注意すべきである。所望する2S，
3S，4R―異性体へのこの段階に於る分割は合成
が完了した時点で光学的に純粋なチエナマイシン
を与える。５ａ〜（又はその保護された中間体５〜）
の分割は、光学活性の酸との結晶化によつて便宜
的に遂行される。好ましい分割法は、カンフアー
スルホン酸、（−）又は（＋）フエネチルスルホ
ン酸、及び（−）又は（＋）ａ―メトキシ―ａ―
トリフロロメチルフエニル酢酸等との結晶化によ
つて遂行される。この種の分割は、同時に出願さ
れ、普通に譲渡されている米国特許出願番号第
112020号、1980年１月14日出願の明細書〔メル
ク・エンド・カムパニ・インコーポレーテツド
代理人記入番号ケース16456ジヨージカル等〕中
に記述され、特許請求されている。その出願は、
５ａ〜の分割に関して本特許に引用文献として取り
入れられている。 チエナマイシン全合成の上述の反応図式の言葉
の記述において、正確な反応パラメーターの選択
にはかなりの範囲があるということが理解されな
ければならない。この範囲及びその幅に対する示
唆は、一般的には等価の溶媒系、温度範囲、保護
基群、使用する試薬の種類の範囲の列挙によつて
示される。更に、ある一定順序の異なる段階から
成る合成図式は、その性質に於て必要条件という
よりも、記述に便利なように表現してあるとうこ
とが理解されるべきである。従つて、機械的に分
割された図式は単一化した合成図式を表してお
り、実際に合成を行う時は、或る段階は併合して
同時に遂行し、或は合成の進行を物質的に変化さ
せることなく、逆の順序で反応を行うことが可能
であるということを認めるであろう。 以下の実施例は、全合成の正確な図式を説明す
るものである。本記述の目的は、全合成を更に例
示するためのものであり、何らの制限を加えるも
のではなことが理解されるべきである。すべての
温度は℃である。 実施例 １ ３―ベンジルアミノ―２―ペンテンジオイン酸
ジエチルエステル(2)〜 ベンジルアミン（89.1ｇ、0.83モル）を、10分
間にわたつて350mlのトルエン中の粉末化した5A
分子篩（270ｇ）及びジエチル１，３―アセトン
ジカルボキシレート（160ｇ）（0.79モル）の懸濁
液に添加する（発熱を制御するために外部から冷
却する）。この懸濁液を室温で14−17時間撹拌し、
次いで過して２を得る。過ケーキをトルエン
で３回洗う。合せた液は、そのまま次のケテン
反応に使用することができる。 実施例 ２ ２―アセチル―３―ベンジルアミノ―２―ペン
テンジオイン酸ジエチルエステル(3)〜 ケテンガス（アセトンの熱分解により発生）
を、22℃に於て２（実施例１、上述を見よ）の撹
拌溶液に吹き込む。出発物質２が完全に消費され
た時（TLC−溶媒系１：１ヘキサン／EtOAcに
より追跡）、溶液を濃縮すると生成物が褐色の固
型物として得られる。 収量＝270.2ｇ（103％、NMRによる純度、約
90％） エタノールから再結すると純粋な生成物３が無
色の針状、融点87−８℃として得られる。元素分析 計算値 実測値 C18H23NO5 Ｃ 64.85％ 64.90％ Ｈ 6.95 7.06 Ｎ 4.20 3.94 実施例 ３ （2SR，3RS）―２―〔１〔SR）―ヒドロキシ
エチル〕―３―（ベンジルアミノ）ペンタンジ
オイン酸ジエチルエステル４〜 400mlのHOOc（酢酸）中のエナミン３〜（83.3
ｇ、0.25ミリモル）溶液を約10℃に冷却し、ナト
リウムシアノボロヒドリド（20.9ｇ、0.33モル）
を固体のまま数区分にわけ、15−30分間にわたつ
て添加する。冷却浴をとり除き、溶液を室温（22
℃）で3.5時間撹拌する。この溶液を真空中で濃
縮し、残渣をトルエンで洗つて大部の酢酸を除去
する。残渣を400mlのEtOAc（酢酸エチル）及び
300mlの飽和NaHCO3間で分配する。有機層を別
の300mlのNaHCO3水で洗う。水層を合せ、200
mlのEtOAcで逆抽出する。有機層を乾燥し
（Na2SO4）、真空中で濃縮すると４が無色のガ
ム、100ｇ、として得られる。 実施例 ４ テトラヒドロ―2a―メチル―６―オキソ―4β
―ベンジルアミノ―2H―ピラン―3a―カルボ
ン酸塩酸塩５〜 粗アミノアルコール４（110ｇ）を注意深く900
mlの濃塩酸水に溶解する。この溶液を加熱還流
し、還流している最初の１時間の間に80−100ml
の蒸留物を集る（廃棄する）。３時間の還流期間
の後、溶液を0゜に45分間冷却し、過する。固型
物をイソプロパノール中の40％EtOHで３回洗
い、真空中で乾燥して一定重量にすると５が得ら
れる。白色の結晶固型物24−30ｇ、融点160−
170゜（分解）
【表】
実施例 4a
テトラヒドロ―2a―メチル―６―オキソ―4β
―ベンジルアミノ―2H―ピラン―3a―カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩５ 900mlのCH2Cl2中の同一のバツチの粗アミノア
ルコール４（101.7ｇ）をHClガス（表面下に導
入）で処理する。飽和溶液（又は懸濁液）を室温
で更に２時間撹拌する。エーテル（800ml）をこ
の懸濁液に加え、０℃に１時間冷却する。固型物
を集め、冷CH2Cl2で２回洗い、真空中で乾燥す
ると５が得られる。 収量：266ｇ（ジエチル１，３―アセトンジカ
ルボキシレートから35％） 融点181−7゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H22ClNO4 Ｃ 58.62 58.95 Ｈ 6.77 6.79 Cl 10.82 10.94 Ｈ 4.27 4.69 実施例 ５ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチル―ジ
メチルシリルオキシエチル〕―２―オキソ―４
―アゼチジン酢酸ベンジルエステル１１〜 R2＝−Si〔Ｃ（CH3）3〕（CH3）2 ３mlのDMF（分子篩で乾燥）中のトリエチルア
ミン（0.937ｇ、9.28ミリモル）に、室温で15ml
のDMF中のβ―ラクタム（1.056ｇ、4.01ミリモ
ル）を加える。この溶液を0゜に冷却し、３級―ブ
チルジメチルシリルクロリド（1.39ｇ、9.28ミリ
モル）を固体のまま３分割して５分間にわたつて
添加する。懸濁液を０℃で15分間、次いで室温で
19時間熟成する。橙褐色の懸濁液をH2Oでうす
め、EtOAcで抽出する。有機層をH2O、食塩水
で洗い、乾燥し、濃縮すると生成物11が無色のカ
ムとして得られ（2.0ｇ）、放置しておくと固化す
る。 実施例 ６ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕―２―オキソ―４―
アゼチジン酢酸１２〜 R2＝３級―ブチルジメチルシリル40mlの
MeOH中の粗ベンジルエステル１１〜（2.00ｇ、
4.01ミリモル）と1/2ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液に
H2で加圧し（40psi）、75分間振とうする。この
顕濁液を過し、液を真空中で濃縮すると生成
物１２〜が白色固体（1.6ｇ）として得られる。 EtOAcからの分析用試料は白色針状晶である。
融168−9゜
―ベンジルアミノ―2H―ピラン―3a―カルボ
ン酸エチルエステル塩酸塩５ 900mlのCH2Cl2中の同一のバツチの粗アミノア
ルコール４（101.7ｇ）をHClガス（表面下に導
入）で処理する。飽和溶液（又は懸濁液）を室温
で更に２時間撹拌する。エーテル（800ml）をこ
の懸濁液に加え、０℃に１時間冷却する。固型物
を集め、冷CH2Cl2で２回洗い、真空中で乾燥す
ると５が得られる。 収量：266ｇ（ジエチル１，３―アセトンジカ
ルボキシレートから35％） 融点181−7゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H22ClNO4 Ｃ 58.62 58.95 Ｈ 6.77 6.79 Cl 10.82 10.94 Ｈ 4.27 4.69 実施例 ５ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチル―ジ
メチルシリルオキシエチル〕―２―オキソ―４
―アゼチジン酢酸ベンジルエステル１１〜 R2＝−Si〔Ｃ（CH3）3〕（CH3）2 ３mlのDMF（分子篩で乾燥）中のトリエチルア
ミン（0.937ｇ、9.28ミリモル）に、室温で15ml
のDMF中のβ―ラクタム（1.056ｇ、4.01ミリモ
ル）を加える。この溶液を0゜に冷却し、３級―ブ
チルジメチルシリルクロリド（1.39ｇ、9.28ミリ
モル）を固体のまま３分割して５分間にわたつて
添加する。懸濁液を０℃で15分間、次いで室温で
19時間熟成する。橙褐色の懸濁液をH2Oでうす
め、EtOAcで抽出する。有機層をH2O、食塩水
で洗い、乾燥し、濃縮すると生成物11が無色のカ
ムとして得られ（2.0ｇ）、放置しておくと固化す
る。 実施例 ６ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕―２―オキソ―４―
アゼチジン酢酸１２〜 R2＝３級―ブチルジメチルシリル40mlの
MeOH中の粗ベンジルエステル１１〜（2.00ｇ、
4.01ミリモル）と1/2ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液に
H2で加圧し（40psi）、75分間振とうする。この
顕濁液を過し、液を真空中で濃縮すると生成
物１２〜が白色固体（1.6ｇ）として得られる。 EtOAcからの分析用試料は白色針状晶である。
融168−9゜
【表】
られず。
実施例 ７ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕―β，２―ジオキソ
―４―アゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル１３〜 PNB＝ｐ−ニトロベンジル R2＝ｔ−ブチルジメチルシリル 30mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム12（1.46ｇ、
3.62ミリモル）の溶液に、室温で１，1′―カルボ
ニルジイミダゾール（0.64ｇ、3.95ミリモル）を
加える。30分間撹拌した後に、この溶液を２，２
―ジメチル―１，３―ジオキサン―4.6―ジオン
（0.78ｇ、5.43ミリモル）と４―ジメチルアミノ
ピリジン（0.66ｇ、5.43ミリモル）で処理し、溶
液を室温で更に70時間熟成する。この溶液を
INHCl水、次いでH2Oで洗い、次いでNa2SO4で
乾燥し、濃縮する。残渣を20mlのMeCNに溶か
し、ｐ−ニトロベンジルアルコール（0.94ｇ、
6.15ミリモル）を加え、この溶液を１時間加熱還
流する。反応混合物を濃縮するとカム状の固体と
なる。純粋な生成物１３〜はイソプロパノールから
の結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラフイー
（溶出液、ヘキサン―EtOAc、7/3）によつて単
離される。 1/1ヘキサン／Et2Oからの分析用試料は無色の
針状晶であり、融点113.5−115゜である。
実施例 ７ （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔１（RS）―３級―ブチルジメ
チルシリルオキシエチル〕―β，２―ジオキソ
―４―アゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル１３〜 PNB＝ｐ−ニトロベンジル R2＝ｔ−ブチルジメチルシリル 30mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム12（1.46ｇ、
3.62ミリモル）の溶液に、室温で１，1′―カルボ
ニルジイミダゾール（0.64ｇ、3.95ミリモル）を
加える。30分間撹拌した後に、この溶液を２，２
―ジメチル―１，３―ジオキサン―4.6―ジオン
（0.78ｇ、5.43ミリモル）と４―ジメチルアミノ
ピリジン（0.66ｇ、5.43ミリモル）で処理し、溶
液を室温で更に70時間熟成する。この溶液を
INHCl水、次いでH2Oで洗い、次いでNa2SO4で
乾燥し、濃縮する。残渣を20mlのMeCNに溶か
し、ｐ−ニトロベンジルアルコール（0.94ｇ、
6.15ミリモル）を加え、この溶液を１時間加熱還
流する。反応混合物を濃縮するとカム状の固体と
なる。純粋な生成物１３〜はイソプロパノールから
の結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラフイー
（溶出液、ヘキサン―EtOAc、7/3）によつて単
離される。 1/1ヘキサン／Et2Oからの分析用試料は無色の
針状晶であり、融点113.5−115゜である。
【表】
得られず。
実施例 ８ （3SR、4RS）―３―（１（RS）―ヒドロキシ
エチル）―β，２―ジオキソ―４―アゼチジン
ブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエステル 濃塩酸（0.45ml）を30mlの10％水性MeOH中の
シリル誘導体（0.633ｇ、1.09ミリモル）の懸濁
液に添加する。室温で６時間撹拌後、溶液を殆ん
ど乾固するまで濃縮する。１４を含有する残漬を
H2OとCH3l2間で分配する。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して無色のゴム、0.40ｇにする。
粗生成物をそのまま次の段階に使用する。 ヘキサン／EtOAcからの分析用試料、融点97
−9゜元素分析 計算値 実測値 C16H18N2O7 Ｃ 54.85 55.02 Ｈ 5.18 5.38 Ｎ 8.00 7.79 実施例 ９ （3SR，4RS）―α―ジアゾ―３―〔１（RS）
―ヒドロキシエチル〕―β，２―ジオキソ―４
―アゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル１５〜 10mlのEtOAc中の粗β―ケトエステル１４〜
（0.83ｇ、2.37ミリモル）及びｐ―トルエンスル
ホニルアジド（0.56ｇ、2.85ミリモル）溶液を２
mlのEtOaAc中のNEt3（0.31ｇ、3.08ミリモル）
溶液で処理する。生成した懸濁液を１時間撹拌
し、0゜に冷却し、過する。生成物15（0.77ｇ）
は分析的に純粋である。融点160.5−2゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H16N4O7 Ｃ 51.06 51.04 Ｈ 4.29 4.22 Ｎ 14.89 14.76 実施例 10 （5RS，6SR）―６―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―３，７―ジオキソ―１―アザビシ
クロ〔３・２・０〕ヘプタン―２―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル 乾燥トルエン（35ml）中のジアゾ化合物１５〜
（500mg、1.33ミリモル）と２酢酸ロジウム（15
mg）の撹拌懸濁液を80−5゜に2.5時間撹拌する。
触媒を過した後、溶液を真空中で濃縮すると生
成物が白色の固体として得られる。融点92−8゜ 実施例 11 （5RS，6SR）―６―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―３―〔２―（ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノエチルチオ〕―７―
オキソ―１―アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タ―２―エン―２―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル 操作法Ａ：トリフロロメチルスルホニル活性化 乾燥した塩化メチレン（１ml）中のビシクロケ
トン１６〜（100mg、0.287ミリモル）の撹拌してい
る懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃に於て乾燥
CH2Cl2（0.4ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（62mg、0.481ミリモル）溶液を滴加する。生
成した混合物を15分間熟成し、次いで無水トリフ
ロロメタンスルホン酸（90mg、0.319ミリモル）
を加え、透明な溶液をつくる。この混合物に０℃
でCH2Cl2（0.3ml）中のジイソプロピルエチルア
ミン（250mg、1.94ミリモル）の溶液を加え、次
いでＮ―Ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルシ
ステアミン（77mg、0.30ミリモル）を固型物のま
ま加える。この混合物を30分間撹拌すると、その
間に生成物は無色の固型物として結晶する。固型
物を過により集め、CH2Cl2で洗う。液を稀
NaHCO3水で洗うことにより、更に生成物が得
られる。有機層をNa2SO4により乾燥し、真空中
で濃縮する。残渣をEtOAcから結晶化する。生
成物１７〜の合せた収量は108mg（64％）である。 操作法Ｂ：トシレート活性化 アセトニトリル（３ml）中のビシクロケトン16
（50mg、0.144ミリモル）の懸濁液に、−５℃に於
て窒素雰囲気下、１mlのCH3CN中のジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液を滴加する。この温度で
10分間熟成した後、１mlのCH3CN中の無水ｐ―
トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミリモル）の
溶液を加える。生成した混合物を０℃で２時間撹
拌する。溶液を真空中で約１mlの容量に濃縮し、
次いで３mlの乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（DMF）を加え、残つているCH3CNを真空中で
除去する。−５℃に於て、このDMF溶液に0.5ml
のDMF中のジイソプロピルエチルアミン（40mg、
0.31ミリモル）溶液を加え、生成した混合物を冷
蔵庫中に70時間保存する。この溶液を食塩水でう
すめ、CH2Cl2で５回抽出する。合せた抽出物を
食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮
する。残渣を酢酸エチル―エーテル混合物から結
晶化させると、生成物１７〜が無色の固型物、68mg
（81％）として得られる。 操作法Ｃ：ホスフエート活性化 CH3CN（１ml）中のビシクロケトン１６〜（100
mg、0.29ミリモル）の懸濁液に、０℃で窒素雰囲
気下、0.4mlのCH3CN中のジイソプロピルエチル
アミン（37mg、0.29ミリモル）の溶液を滴加す
る。生成した混合物を15分間撹拌し、次いで0.4
mlのCH3CN中のジフエニルクロロホスフエート
（77mg、0.29ミリモル）溶液を加える。この混合
物を０℃で15分間、次いで室温で15分間撹拌す
る。この混合物を再び0゜に冷却し、0.4mlの
CH3CN中のジイソプロピルエチルアミン（38.7
mg、0.30ミリモル）溶液を加え、次いでＮ―ｐ―
ニトロベンジルオキシカルボニルシステアミン
（77mg、0.30ミリモル）を加える。反応混合物を
フリーザー中一晩保存し、EtOAcでうすめ、
過すると生成物１７〜が無色の固体、118mg（70％）
として得られる。 実施例 12 チエナマイシン テトラヒドロフラン（２ml）、水（１ml）及び
0.5Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（水酸化
ナトリウムを添加することによりPHを7.0調節）
（0.5ml）中の保護したチエナマイシン17（4.9mg、
8.362×10-6モル）と酸化白金（3.4mg）の混合物
をパールシエーカ上40psiで60分間水素添加する。
触媒を除くためこの懸濁液を過し、触媒を水
（２×20ml）で洗う。液をEtOAc（２×15ml）
で洗う。水層を50mlにうすめ、チエナマイシンの
分析をする。 uv λmax＝298nm HPLCの分析による収量は81.4％、保持時間＝
298秒、天然のチエナマイシン298秒。 実施例 13 テトラヒドロ―2a―メチル―６―オキソ―4β
―アミノ―2H―ピラン―3a―カルボン酸塩酸
塩 200mlの酢酸中のベンジルラクトン（5.00ｇ、
0.0167ミリモル）と1.0ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液
に1500psiの水素を加圧する。この混合物を温で
３日間撹拌し、排気し、過する。回収した触媒
を約15mlのHOAcで２回洗う。液を合せ、真空
中で濃縮する。 残留している酢酸を含有している白色の泡状ガ
ムの収量＝4.00ｇ（114％）酢酸―アセトニトリ
ル―トルエン混合物から結晶化させて調製した分
析用試料の融点160−5゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C7H12ClNO4 Ｃ 40.10 40.05 Ｈ 5.77 5.90 Ｎ 6.68 6.93 Cl 16.91 6.97 実施例 14 （2SR，3RS）―３―アミノ―２〔１（SR）―
ヒドロキシエチル〕ペンタンジオイン酸５―ベ
ンジルエステル塩酸塩 粗アミノ酸（2.90ｇ、約12.1ミリモル）を40ml
のベンジルアルコールに溶かし、70〜75゜に１日
間加熱する。この溶液をトルエン（70ml）でうす
め、生成物を各20mlのH2Oで２回抽出する。水
層を合せ、トルエン（40ml）で洗い、真空中で濃
縮すると3.10ｇの粗生成物が泡状ガムとして得ら
れる。 この粗物質はそのまま次の段階に使用し得る。
別法として、純粋な結晶性物質を下記のようにし
て得ることが可能である。 2.61ｇの粗アミノ酸に40mlのアセトニトリルを
加え、ガムがすべて白色固体に変換されるまで
（１−２時間）この混合物を撹拌する。この懸濁
液を0゜に冷却し、過し、イソプロピルアルコー
ルで洗う。 収量＝1.90ｇ、白色粉末（ベンジルラクトンか
らの収率59％）元素分析 計算値 実測値 C14H20ClO5 Ｃ 52.91 52.80 Ｈ 6.34 6.54 Cl 11.16 11.00 Ｎ 4.41 4.33 残つた生成物及び未反応のラクトンを含有する
液を合せ、濃縮し再使用することが可能であ
る。 実施例 15 （3SR，4RS）―３―〔１（SR）―ヒドロキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル 200mlのアセトニトリル中の純粋なアミノ酸
（16.00ｇ、50.3ミリモル）懸濁液に、トリエチル
アミン（5.24ｇ、51.9ミリモル）を室温で加え
る。この混合物を５分間熟成し、次いでＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド（10.88ｇ、
52.8ミリモル）を固体のまま加える。室温で10分
間熟成した後、この懸濁液を60゜で３時間加熱し、
次いで濃縮する。残渣を冷EtOAc中のスラリー
にし、過して尿素を除く。液を2NHCl、
H2O、飽和NaHCO3（これらの抽出物はすべて
EtOAcで逆抽出する）及び食塩水の順序で洗い、
乾燥（Na2SO4）、濃縮する。粗生成物（13.2ｇ）
は次の段階に使用し得るほど十分に純粋であるが
（唯一の不純物は約５％のシクロヘキシル尿素で
ある）、分析的に純粋な物質は、ジエチルエーテ
ルからの結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラ
フイー（溶出液20％ヘキサン―EtOAc）によつ
て調製可能である。融点67.5−68.5゜。元素分析 計算値 実測値 C14H17NO4 Ｃ 63.86 63.86 Ｈ 6.51 6.56 Ｎ 5.32 5.43 実施例 16 （3SR，4RS）―３―〔１（RS）―ホルミルエ
チルオキシ〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢
酸ベンジルエステル 12mlの乾燥テトラヒドロフラン中のβ―ラクタ
ム（1.04ｇ、3.96ミリモル）トリフエニルホスフ
イン（1.31ｇ、5.00ミリモル）及び98〜100％の
蟻酸（0.547ｇ、11.9ミリモル）の冷却（0゜）した
溶液に、１分間にわたつてジエチルアゾジカルボ
キシレート（0.871ｇ、5.00ミリモル）を滴加す
る。この溶液を０℃で15分間、次いで室温で３時
間熟成する。この反応混合液を濃縮し、シリカゲ
ル（75ｇ）のクロマトグラフイーにかける。30％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出される生成物は無色
のカムであり、放置すると結晶化する（0.92ｇ）。 実施例 17 （3SR，4RS）―３―〔１（RS）―ヒドロキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル 40mlのMeOH中の蟻酸エステル（0.90ｇ、3.09
ミリモル）及び酢酸ナトリウム・３水和物を室温
で２時間熟成する。この溶液を殆んど濃縮乾固
し、残渣をEtOAc及びH2Oの間で分配する。有
機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮すると白色固体の
生成物（．77ｇ）が得られる。 実施例 18 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ホルミル
オキシエチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン
酢酸 1.5mlのイソプロパノール中のベンジルエステ
ル（134mg、0.46ミリモル）と25mgの10％Pd／Ｃ
の混合物を40psiの水素のもとで120分間、室温で
振とうする。この懸濁液を過し、液を真空中
で濃縮すると、酸（83mg）が白色固型物として得
られる。 実施例 19 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―β，２―ジオキソ―４―アゼチジ
ンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエステル ２mlの10％水性メタノール中のホルメート（30
mg、0.079ミリモル）の溶液に濃塩酸（0.10ml）
を加える。この溶液を室温で１時間熟成し、次い
で水でうすめ、CH2Cl2で３回抽出する。Na2SO4
で乾燥後、有機層を濃縮すると生成物がうす黄色
のガム（25mg）として得られ、これを放置すると
結晶化する。 実施例 20 （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸 ３mlのイソプロパノール中のベンジルエステル
（420mg、1.03ミリモル）及及び60mgの10％Pd／Ｃ
の混合物を水素雰囲気下（40psi）、室温で２時間
振とうする。触媒を過して除き、液を濃縮す
ると酢が白色の固体として得られる（293mg）。 ヘキサン―酢酸エチルからの再結晶により生成
物が白色針状晶、融点109−110.5゜として得られ
る。 実施例 21 （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル ４mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のβ―ラク
タム（316mg、1.09ミリモル）とトリエチルアミ
ン（126mg、1.26ミリモル）溶液に３級―ブチル
ジメチルシリルクロリド（187mg、1.25ミリモル）
を固体のまま加える。この懸濁液を室温で１日撹
拌する。この懸濁液を水でうすめ、生成物を
EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、
濃縮すると生成物が黄色の油、420mg、として得
られる。 実施例 21a ９mlの10％水性メタノール中のシリルホルメー
ト（69mg、0.14ミリモル）と64mgのｐ―ニトロベ
ンジルアルコールを含有する粗試料を0.15mlの濃
HCllで処理する。３時間熟成した後、この溶液
をほぼ濃縮乾固し、水でうすめ、生成物を
CH2Cl2で３回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥
し、濃縮すると粗生成物がうす黄色の固型物、91
mgとして得られる。純粋な生成物はシリカゲルの
クロマトグラフイー（EtOAcにより溶出）によ
り得られる。 実施例 22 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ホルミル
オキシエチル〕―β，，２―ジオキソ―４―ア
ゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル ３mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム酸（78mg、
0.388ミリモル）の懸濁液を室温に於て１，1′―
カルボニルジイミダゾール（66.5mg、0.41ミリモ
ル）で処理する。生成した溶液を、25分間熟成
し、次いで２，２―ジメチル―１，３―ジオキサ
ン―４，６―ジオン（84mg、0.58ミリモル）と４
―ジメチルアミノピリジン（71mg、0.58ミリモ
ル）の固体混合物で処理する。この緑色の溶液を
更に40時間熟成し、次いでCH2Cl2でうすめ、稀
HCl，H2O、飽和NaHCO3水、食塩水の順に洗
う。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色の
ガムとする。３mlのMeCN中のこのカム及びｐ
―ニトロベンジルアルコール（100mg、0.65ミリ
モル）の溶液を75分間還流し、次いで真空中で濃
縮し黄色固体とする。これを2000ミクロンのシリ
カゲルプレートのクロマトグラフイー（８：
2EtOAc：ヘキサン、Rf＝0.30）により精製する
と生成物がうす黄色のガムとして得られる。 実施例 23 （3SR，4RS）―１―（３級ブチルジメチルシ
リル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシエ
チル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸 ３mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム酸（101mg、
0.321モル）の溶液を室室温で１，1′―カルボニ
ルジイミダゾール（57mg、0.353ミリモル）によ
り処理し、30分間熟成する。次いで２，２―ジメ
チル―１，３―ジオキサン―４，６―ジオン（69
mg、0.481ミリモル）と４―ジメチルアミノピリ
ジン（59mg、0.481ミリモル）の混合物を加え、
この溶液を３日間熟成する。溶液をEtOAcでう
すめ、稀HCl、次いで水で洗い、濃縮して黄色の
油とする。３mlのMeCN中のこの油とｐ―ニト
ロベンジルアルコールを70分間還流し、次いで濃
縮してカム状固型物とし、2000ミクロンのシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフイー（６：
4EtOAc：ヘキサン、Rf＝0.50）により精製する
と75モル％のｐ―ニトロベンジルアルコールが混
ざつたβ―ケトエステルが得られる。全重量＝
133mg。 実施例 24 50mlのテトラヒドロフラン中のβ―ラクタム
（2.50ｇ、9.49ミリモル））と0.5ｇの10％Pd／Ｃ
の混合物を40psiの圧力下パールシエーカーによ
り２時間水素添加する。この懸濁液を過し、
液に１，1′―カルボニルジイミダゾール（1.61
ｇ、9.93ミリモル）を固体のまま加え、この溶液
を窒素雰囲気下、室温に於て３時間熟成する。こ
の溶液に、ｐ―ニトロベンジルハイドロジエンマ
ロネートのマグネシウム塩（4.97ｇ、9.93ミリモ
ル）を加え、そしてすぐに懸濁液になる生成溶液
を室温で20時間撹拌する。この懸濁液を減圧下で
濃縮し、そして塩化メチレン中の残渣を希薄HCl
水性溶液、続いて水性炭酸水素ナトリウムで洗浄
する。各水洗抽出物を塩化メチレンで抽出する。
併せた有機層を乾燥しそして減圧下濃縮し淡黄色
のガム状物質として2.92ｇの生成物を得る。生成
は溶離剤が酢酸エチルのシリカゲル上クロマトグ
ラフイーによつて行なわれる。 関連特許の文献 同時に出願され、普通に譲渡されている以下の
米国特許出願は、同様にチエナマイシンの製造た
めの全合成を目的としたものであり、その点に関
して本出願の記述を補うものである。従つてこれ
らの出願は本文中に引用文献として取り入れられ
ている。 １ 米国特許出願番号 第112058号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16335
トーマスM.H.リウ等〕 ２ 米国特許出願番号 第112020号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16456、
ジージーカル等〕 ３ 米国特許出願番号 第112021号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16457
トーマス M.H.リウ等〕 ４ 米国特許出願番号 第112057号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16459、
デビツト Ｇ メリロ等〕 ５ 米国特許出願番号 第112022号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16460、
トーマス M.H.リウ等〕
実施例 ８ （3SR、4RS）―３―（１（RS）―ヒドロキシ
エチル）―β，２―ジオキソ―４―アゼチジン
ブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエステル 濃塩酸（0.45ml）を30mlの10％水性MeOH中の
シリル誘導体（0.633ｇ、1.09ミリモル）の懸濁
液に添加する。室温で６時間撹拌後、溶液を殆ん
ど乾固するまで濃縮する。１４を含有する残漬を
H2OとCH3l2間で分配する。有機層を乾燥し
（MgSO4）、濃縮して無色のゴム、0.40ｇにする。
粗生成物をそのまま次の段階に使用する。 ヘキサン／EtOAcからの分析用試料、融点97
−9゜元素分析 計算値 実測値 C16H18N2O7 Ｃ 54.85 55.02 Ｈ 5.18 5.38 Ｎ 8.00 7.79 実施例 ９ （3SR，4RS）―α―ジアゾ―３―〔１（RS）
―ヒドロキシエチル〕―β，２―ジオキソ―４
―アゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル１５〜 10mlのEtOAc中の粗β―ケトエステル１４〜
（0.83ｇ、2.37ミリモル）及びｐ―トルエンスル
ホニルアジド（0.56ｇ、2.85ミリモル）溶液を２
mlのEtOaAc中のNEt3（0.31ｇ、3.08ミリモル）
溶液で処理する。生成した懸濁液を１時間撹拌
し、0゜に冷却し、過する。生成物15（0.77ｇ）
は分析的に純粋である。融点160.5−2゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C16H16N4O7 Ｃ 51.06 51.04 Ｈ 4.29 4.22 Ｎ 14.89 14.76 実施例 10 （5RS，6SR）―６―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―３，７―ジオキソ―１―アザビシ
クロ〔３・２・０〕ヘプタン―２―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル 乾燥トルエン（35ml）中のジアゾ化合物１５〜
（500mg、1.33ミリモル）と２酢酸ロジウム（15
mg）の撹拌懸濁液を80−5゜に2.5時間撹拌する。
触媒を過した後、溶液を真空中で濃縮すると生
成物が白色の固体として得られる。融点92−8゜ 実施例 11 （5RS，6SR）―６―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―３―〔２―（ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル）アミノエチルチオ〕―７―
オキソ―１―アザビシクロ〔３・２・０〕ヘプ
タ―２―エン―２―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステル 操作法Ａ：トリフロロメチルスルホニル活性化 乾燥した塩化メチレン（１ml）中のビシクロケ
トン１６〜（100mg、0.287ミリモル）の撹拌してい
る懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃に於て乾燥
CH2Cl2（0.4ml）中のジイソプロピルエチルアミ
ン（62mg、0.481ミリモル）溶液を滴加する。生
成した混合物を15分間熟成し、次いで無水トリフ
ロロメタンスルホン酸（90mg、0.319ミリモル）
を加え、透明な溶液をつくる。この混合物に０℃
でCH2Cl2（0.3ml）中のジイソプロピルエチルア
ミン（250mg、1.94ミリモル）の溶液を加え、次
いでＮ―Ｐ―ニトロベンジルオキシカルボニルシ
ステアミン（77mg、0.30ミリモル）を固型物のま
ま加える。この混合物を30分間撹拌すると、その
間に生成物は無色の固型物として結晶する。固型
物を過により集め、CH2Cl2で洗う。液を稀
NaHCO3水で洗うことにより、更に生成物が得
られる。有機層をNa2SO4により乾燥し、真空中
で濃縮する。残渣をEtOAcから結晶化する。生
成物１７〜の合せた収量は108mg（64％）である。 操作法Ｂ：トシレート活性化 アセトニトリル（３ml）中のビシクロケトン16
（50mg、0.144ミリモル）の懸濁液に、−５℃に於
て窒素雰囲気下、１mlのCH3CN中のジイソプロ
ピルエチルアミンの溶液を滴加する。この温度で
10分間熟成した後、１mlのCH3CN中の無水ｐ―
トルエンスルホン酸（51mg、0.156ミリモル）の
溶液を加える。生成した混合物を０℃で２時間撹
拌する。溶液を真空中で約１mlの容量に濃縮し、
次いで３mlの乾燥Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（DMF）を加え、残つているCH3CNを真空中で
除去する。−５℃に於て、このDMF溶液に0.5ml
のDMF中のジイソプロピルエチルアミン（40mg、
0.31ミリモル）溶液を加え、生成した混合物を冷
蔵庫中に70時間保存する。この溶液を食塩水でう
すめ、CH2Cl2で５回抽出する。合せた抽出物を
食塩水で洗い、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮
する。残渣を酢酸エチル―エーテル混合物から結
晶化させると、生成物１７〜が無色の固型物、68mg
（81％）として得られる。 操作法Ｃ：ホスフエート活性化 CH3CN（１ml）中のビシクロケトン１６〜（100
mg、0.29ミリモル）の懸濁液に、０℃で窒素雰囲
気下、0.4mlのCH3CN中のジイソプロピルエチル
アミン（37mg、0.29ミリモル）の溶液を滴加す
る。生成した混合物を15分間撹拌し、次いで0.4
mlのCH3CN中のジフエニルクロロホスフエート
（77mg、0.29ミリモル）溶液を加える。この混合
物を０℃で15分間、次いで室温で15分間撹拌す
る。この混合物を再び0゜に冷却し、0.4mlの
CH3CN中のジイソプロピルエチルアミン（38.7
mg、0.30ミリモル）溶液を加え、次いでＮ―ｐ―
ニトロベンジルオキシカルボニルシステアミン
（77mg、0.30ミリモル）を加える。反応混合物を
フリーザー中一晩保存し、EtOAcでうすめ、
過すると生成物１７〜が無色の固体、118mg（70％）
として得られる。 実施例 12 チエナマイシン テトラヒドロフラン（２ml）、水（１ml）及び
0.5Ｍのモルホリンプロパンスルホン酸（水酸化
ナトリウムを添加することによりPHを7.0調節）
（0.5ml）中の保護したチエナマイシン17（4.9mg、
8.362×10-6モル）と酸化白金（3.4mg）の混合物
をパールシエーカ上40psiで60分間水素添加する。
触媒を除くためこの懸濁液を過し、触媒を水
（２×20ml）で洗う。液をEtOAc（２×15ml）
で洗う。水層を50mlにうすめ、チエナマイシンの
分析をする。 uv λmax＝298nm HPLCの分析による収量は81.4％、保持時間＝
298秒、天然のチエナマイシン298秒。 実施例 13 テトラヒドロ―2a―メチル―６―オキソ―4β
―アミノ―2H―ピラン―3a―カルボン酸塩酸
塩 200mlの酢酸中のベンジルラクトン（5.00ｇ、
0.0167ミリモル）と1.0ｇの10％Pd／Ｃの懸濁液
に1500psiの水素を加圧する。この混合物を温で
３日間撹拌し、排気し、過する。回収した触媒
を約15mlのHOAcで２回洗う。液を合せ、真空
中で濃縮する。 残留している酢酸を含有している白色の泡状ガ
ムの収量＝4.00ｇ（114％）酢酸―アセトニトリ
ル―トルエン混合物から結晶化させて調製した分
析用試料の融点160−5゜（分解）元素分析 計算値 実測値 C7H12ClNO4 Ｃ 40.10 40.05 Ｈ 5.77 5.90 Ｎ 6.68 6.93 Cl 16.91 6.97 実施例 14 （2SR，3RS）―３―アミノ―２〔１（SR）―
ヒドロキシエチル〕ペンタンジオイン酸５―ベ
ンジルエステル塩酸塩 粗アミノ酸（2.90ｇ、約12.1ミリモル）を40ml
のベンジルアルコールに溶かし、70〜75゜に１日
間加熱する。この溶液をトルエン（70ml）でうす
め、生成物を各20mlのH2Oで２回抽出する。水
層を合せ、トルエン（40ml）で洗い、真空中で濃
縮すると3.10ｇの粗生成物が泡状ガムとして得ら
れる。 この粗物質はそのまま次の段階に使用し得る。
別法として、純粋な結晶性物質を下記のようにし
て得ることが可能である。 2.61ｇの粗アミノ酸に40mlのアセトニトリルを
加え、ガムがすべて白色固体に変換されるまで
（１−２時間）この混合物を撹拌する。この懸濁
液を0゜に冷却し、過し、イソプロピルアルコー
ルで洗う。 収量＝1.90ｇ、白色粉末（ベンジルラクトンか
らの収率59％）元素分析 計算値 実測値 C14H20ClO5 Ｃ 52.91 52.80 Ｈ 6.34 6.54 Cl 11.16 11.00 Ｎ 4.41 4.33 残つた生成物及び未反応のラクトンを含有する
液を合せ、濃縮し再使用することが可能であ
る。 実施例 15 （3SR，4RS）―３―〔１（SR）―ヒドロキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル 200mlのアセトニトリル中の純粋なアミノ酸
（16.00ｇ、50.3ミリモル）懸濁液に、トリエチル
アミン（5.24ｇ、51.9ミリモル）を室温で加え
る。この混合物を５分間熟成し、次いでＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド（10.88ｇ、
52.8ミリモル）を固体のまま加える。室温で10分
間熟成した後、この懸濁液を60゜で３時間加熱し、
次いで濃縮する。残渣を冷EtOAc中のスラリー
にし、過して尿素を除く。液を2NHCl、
H2O、飽和NaHCO3（これらの抽出物はすべて
EtOAcで逆抽出する）及び食塩水の順序で洗い、
乾燥（Na2SO4）、濃縮する。粗生成物（13.2ｇ）
は次の段階に使用し得るほど十分に純粋であるが
（唯一の不純物は約５％のシクロヘキシル尿素で
ある）、分析的に純粋な物質は、ジエチルエーテ
ルからの結晶化、又はシリカゲルのクロマトグラ
フイー（溶出液20％ヘキサン―EtOAc）によつ
て調製可能である。融点67.5−68.5゜。元素分析 計算値 実測値 C14H17NO4 Ｃ 63.86 63.86 Ｈ 6.51 6.56 Ｎ 5.32 5.43 実施例 16 （3SR，4RS）―３―〔１（RS）―ホルミルエ
チルオキシ〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢
酸ベンジルエステル 12mlの乾燥テトラヒドロフラン中のβ―ラクタ
ム（1.04ｇ、3.96ミリモル）トリフエニルホスフ
イン（1.31ｇ、5.00ミリモル）及び98〜100％の
蟻酸（0.547ｇ、11.9ミリモル）の冷却（0゜）した
溶液に、１分間にわたつてジエチルアゾジカルボ
キシレート（0.871ｇ、5.00ミリモル）を滴加す
る。この溶液を０℃で15分間、次いで室温で３時
間熟成する。この反応混合液を濃縮し、シリカゲ
ル（75ｇ）のクロマトグラフイーにかける。30％
酢酸エチル／ヘキサンで溶出される生成物は無色
のカムであり、放置すると結晶化する（0.92ｇ）。 実施例 17 （3SR，4RS）―３―〔１（RS）―ヒドロキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル 40mlのMeOH中の蟻酸エステル（0.90ｇ、3.09
ミリモル）及び酢酸ナトリウム・３水和物を室温
で２時間熟成する。この溶液を殆んど濃縮乾固
し、残渣をEtOAc及びH2Oの間で分配する。有
機層を乾燥し（MgSO4）、濃縮すると白色固体の
生成物（．77ｇ）が得られる。 実施例 18 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ホルミル
オキシエチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン
酢酸 1.5mlのイソプロパノール中のベンジルエステ
ル（134mg、0.46ミリモル）と25mgの10％Pd／Ｃ
の混合物を40psiの水素のもとで120分間、室温で
振とうする。この懸濁液を過し、液を真空中
で濃縮すると、酸（83mg）が白色固型物として得
られる。 実施例 19 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ヒドロキ
シエチル〕―β，２―ジオキソ―４―アゼチジ
ンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエステル ２mlの10％水性メタノール中のホルメート（30
mg、0.079ミリモル）の溶液に濃塩酸（0.10ml）
を加える。この溶液を室温で１時間熟成し、次い
で水でうすめ、CH2Cl2で３回抽出する。Na2SO4
で乾燥後、有機層を濃縮すると生成物がうす黄色
のガム（25mg）として得られ、これを放置すると
結晶化する。 実施例 20 （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸 ３mlのイソプロパノール中のベンジルエステル
（420mg、1.03ミリモル）及及び60mgの10％Pd／Ｃ
の混合物を水素雰囲気下（40psi）、室温で２時間
振とうする。触媒を過して除き、液を濃縮す
ると酢が白色の固体として得られる（293mg）。 ヘキサン―酢酸エチルからの再結晶により生成
物が白色針状晶、融点109−110.5゜として得られ
る。 実施例 21 （3SR，4RS）―１―（３級―ブチルジメチル
シリル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシ
エチル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸ベ
ンジルエステル ４mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のβ―ラク
タム（316mg、1.09ミリモル）とトリエチルアミ
ン（126mg、1.26ミリモル）溶液に３級―ブチル
ジメチルシリルクロリド（187mg、1.25ミリモル）
を固体のまま加える。この懸濁液を室温で１日撹
拌する。この懸濁液を水でうすめ、生成物を
EtOAcで抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥し、
濃縮すると生成物が黄色の油、420mg、として得
られる。 実施例 21a ９mlの10％水性メタノール中のシリルホルメー
ト（69mg、0.14ミリモル）と64mgのｐ―ニトロベ
ンジルアルコールを含有する粗試料を0.15mlの濃
HCllで処理する。３時間熟成した後、この溶液
をほぼ濃縮乾固し、水でうすめ、生成物を
CH2Cl2で３回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥
し、濃縮すると粗生成物がうす黄色の固型物、91
mgとして得られる。純粋な生成物はシリカゲルの
クロマトグラフイー（EtOAcにより溶出）によ
り得られる。 実施例 22 （3SR，4RS）―３―〔（RS）―１―ホルミル
オキシエチル〕―β，，２―ジオキソ―４―ア
ゼチジンブタノイン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル ３mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム酸（78mg、
0.388ミリモル）の懸濁液を室温に於て１，1′―
カルボニルジイミダゾール（66.5mg、0.41ミリモ
ル）で処理する。生成した溶液を、25分間熟成
し、次いで２，２―ジメチル―１，３―ジオキサ
ン―４，６―ジオン（84mg、0.58ミリモル）と４
―ジメチルアミノピリジン（71mg、0.58ミリモ
ル）の固体混合物で処理する。この緑色の溶液を
更に40時間熟成し、次いでCH2Cl2でうすめ、稀
HCl，H2O、飽和NaHCO3水、食塩水の順に洗
う。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して黄色の
ガムとする。３mlのMeCN中のこのカム及びｐ
―ニトロベンジルアルコール（100mg、0.65ミリ
モル）の溶液を75分間還流し、次いで真空中で濃
縮し黄色固体とする。これを2000ミクロンのシリ
カゲルプレートのクロマトグラフイー（８：
2EtOAc：ヘキサン、Rf＝0.30）により精製する
と生成物がうす黄色のガムとして得られる。 実施例 23 （3SR，4RS）―１―（３級ブチルジメチルシ
リル）―３―〔（RS）―１―ホルミルオキシエ
チル〕―２―オキソ―４―アゼチジン酢酸 ３mlのCH2Cl2中のβ―ラクタム酸（101mg、
0.321モル）の溶液を室室温で１，1′―カルボニ
ルジイミダゾール（57mg、0.353ミリモル）によ
り処理し、30分間熟成する。次いで２，２―ジメ
チル―１，３―ジオキサン―４，６―ジオン（69
mg、0.481ミリモル）と４―ジメチルアミノピリ
ジン（59mg、0.481ミリモル）の混合物を加え、
この溶液を３日間熟成する。溶液をEtOAcでう
すめ、稀HCl、次いで水で洗い、濃縮して黄色の
油とする。３mlのMeCN中のこの油とｐ―ニト
ロベンジルアルコールを70分間還流し、次いで濃
縮してカム状固型物とし、2000ミクロンのシリカ
ゲルプレートのクロマトグラフイー（６：
4EtOAc：ヘキサン、Rf＝0.50）により精製する
と75モル％のｐ―ニトロベンジルアルコールが混
ざつたβ―ケトエステルが得られる。全重量＝
133mg。 実施例 24 50mlのテトラヒドロフラン中のβ―ラクタム
（2.50ｇ、9.49ミリモル））と0.5ｇの10％Pd／Ｃ
の混合物を40psiの圧力下パールシエーカーによ
り２時間水素添加する。この懸濁液を過し、
液に１，1′―カルボニルジイミダゾール（1.61
ｇ、9.93ミリモル）を固体のまま加え、この溶液
を窒素雰囲気下、室温に於て３時間熟成する。こ
の溶液に、ｐ―ニトロベンジルハイドロジエンマ
ロネートのマグネシウム塩（4.97ｇ、9.93ミリモ
ル）を加え、そしてすぐに懸濁液になる生成溶液
を室温で20時間撹拌する。この懸濁液を減圧下で
濃縮し、そして塩化メチレン中の残渣を希薄HCl
水性溶液、続いて水性炭酸水素ナトリウムで洗浄
する。各水洗抽出物を塩化メチレンで抽出する。
併せた有機層を乾燥しそして減圧下濃縮し淡黄色
のガム状物質として2.92ｇの生成物を得る。生成
は溶離剤が酢酸エチルのシリカゲル上クロマトグ
ラフイーによつて行なわれる。 関連特許の文献 同時に出願され、普通に譲渡されている以下の
米国特許出願は、同様にチエナマイシンの製造た
めの全合成を目的としたものであり、その点に関
して本出願の記述を補うものである。従つてこれ
らの出願は本文中に引用文献として取り入れられ
ている。 １ 米国特許出願番号 第112058号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16335
トーマスM.H.リウ等〕 ２ 米国特許出願番号 第112020号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16456、
ジージーカル等〕 ３ 米国特許出願番号 第112021号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16457
トーマス M.H.リウ等〕 ４ 米国特許出願番号 第112057号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16459、
デビツト Ｇ メリロ等〕 ５ 米国特許出願番号 第112022号、1980年１月
14日出願〔メルク・エンド・カムパニー・イン
コーポレーテツド代理人記入番号ケース16460、
トーマス M.H.リウ等〕
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、アリール
またはC7-12アラルキルであり、そしてR4は水素、
C1-6アルキル、フエニル、フエニル低級アルキル
及びトリハロエチルからなる群から選ばれる）で
表わされる化合物。 ２ R4が水素、メチル、エチル、ｔ―ブチル、
ベンジル、フエニル及び１，１，１―トリクロロ
エチルからなる群から選ばれる特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。 ３ 式 〔式中、R1は水素、C1-6アルキル、アリール
又はC1-12アラルキルであり、そしてR4は水素、
C1-6アルキル、フエニル、フエニル低級アルキル
及びトリハロエチルからなる群から選ばれる）で
表される化合物の製造方法において、式 〔式中、R1は前述したとおりである）で表さ
れる化合物をトリオルガノホスフイン及びその活
性化剤の存在下、カルボン酸R4COOH（R4は前述
したとおりである）で処理することを含んでなる
方法。
Applications Claiming Priority (1)
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| US06/112,035 US4287123A (en) | 1980-01-14 | 1980-01-14 | Synthesis of thienamycin via (3SR, 4RS)-3-((RS)-1-acyloxyethyl)-2-oxo-4-azetidineacetate |
Related Child Applications (1)
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|---|---|
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| JP63223655A Granted JPH02170A (ja) | 1980-01-14 | 1988-09-08 | チエナマイシン合成中間体の製造方法 |
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