JPH04506362A

JPH04506362A - Ｎ―エトキシカルボニル―３―モルホリノ―シドノンイミン又はその塩の、シクロデキストリン誘導体を用いて形成される包接錯体、それらの製造法及び該錯体を含有する医薬組成物

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Publication number: JPH04506362A
Application number: JP91507012A
Authority: JP
Inventors: ビクモン，マーリア; セイトリ，ヨージエフ; ガアール，ヨージエフ; ヘルメツ，イシユトバーン; ホルバート，アーグネシユ; マールマロシ，カタリン; ホルバート，ガーボル; ムンカーチ，イレーン
Original assignee: キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー
Priority date: 1990-03-28
Filing date: 1991-03-28
Publication date: 1992-11-05
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: FI102460B; EP0477315B1; CA2054188C; RU2111216C1; LV10245B; AU7574591A; IL97714A; GR3020684T3; NO179611C; ES2090320T3; EP0477315A1; ATE138656T1; MD679G2; NO914649L; DE69119853T2; BR9105136A; TJ231R3; HU901868D0; MC2185A1; WO1991014680A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーヂドノンイミン又はその塩の、シクロデキストリン誘導体を用いて形成される包接錯体、それらの製造方法及び該錯体を含有する医薬組成物本発明はＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン（モルシドミン）又はその塩の、ヘプタキス−２，６−〇−ジメチルーβ−シクロデキストリン（Ｄｉｍｅｂ）、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はβ−若しくはγ−シクロデキストリンを用いて形成される包接錯体、それらの製造法及び該錯体を含有する医薬組成物に関する。

モルシドミンは抗狭心症性及び抗虚血症性の化合物であって狭心症の予防と治療のため広範に使用されている。有機硝酸エステルと比較した場合のその利点は、その効果がより長く持続かつ激しい頭痛を誘発することがほとんどないか又は少ししかない。その抗不整脈、繊維素溶解、血小板凝集及び血圧降下の作用も抜群である。

モルシドミンは２鳳（，４Ｂ（伝統的）及び８■ｇ（遅効性）の有効成分を含有する錠剤の形で、Ｃｏｒｙｓ＋ｏａ　（Ｃｓｓｓｌｌ＊、Ｒｆｅｄｅｌ）、Ｍｏｒｉｓｌ　（武田）の名で上布されている。遅効性組成物は１：４の比で特殊なワックスを使用するマイクロカプセル化した形で有効成分を含有しており、１２時間のあいだ有効な血漿濃度を確保す。モルシドミンは水に比較的まあまあ可溶性（２５℃でｆ８ｍｇ／ｌ）であり、水中で５〜７のｐＨ値において安定である。胃からの吸収と腸管吸収の律速段階が溶解度ではないことは明らかである。２ｍｇの有効成分を含有する経口製剤は３〜５時間有効である。最高血中濃度には１／２〜１時間以内に到達しつる。

この勧賞は胃腸管全体に沿ってかなり吸収され、その生物学的利用率は充分である。予防目的の抗狭心症製剤は有利には有効成分の放出を調節するように製剤化しなければならない。これにより薬剤の吸収の促進と調節及び永く持続する医療上有効な血漿中濃度を確保する。高過ぎる有害な血漿中濃度を回避することにより、副作用を大いに低減することができる。

活性物質の放出を制御した経皮製剤は待に有用である。

皮膚を介しての有効成分の吸収は、それらの理化学的性質及び脂溶性、並びに主には、使用される処方に応じて変る。

モルシドミンそのものは皮膚を介しては徐々にかつ少量吸収され、その生物学的利用率は４％に過ぎず、この理由により吸収を促進する薬剤が使用される。武田薬品工業の欧州特許第１２７４６８号明細書には経皮的にかなり吸収性のモルシドミン製剤を記載しており、それは２成分の特別な滲透促進剤−１０％のすレイン酸を含むプロピレングリコール−を含有する。

９５％の卓越した生物学的利用率の機序は次のようであり得る即ちオレイン酸成分が皮膚の保護層（角賀暦）の透過性を、そのバリヤーであるリポイド成分を溶解することにより変化させるのである。そこで、モルシドミンは改買された角買層を介してかなり吸収される。

モルシドミンの吸収とプロピレングリコールの吸収が同様にな程度であり、それぞれほぼ同じ量であることが述べられており、このことはプロピレングリコールに溶解したモルシドミンのみが吸収されることを意味する。

モルシドミン又はその塩の作用は、ヘプタキス−２，６−０−ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとの、又はβ −若しくはγ−ンクロデキストリンとの錯形成によって遅延させることができる。

本発明はＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩と、ヘプタキス−２，６−０−ジメチル−β【　−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ１　ストリン又はβ−若しくはγ−シクロデキストリンを用いて形成される包接錯体に関する。

本発明の包接錯体は、１モルのＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミンに対し、１〜４０モル、有利には２〜４モルの前記シクロデキストリン誘導体を含有する。

本発明の包接錯体は、Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩を、選択されたシクロデキストリン誘導体と溶媒中で反応させ、所望により錯体を脱水により溶液から回収するという方法により製造することができる。

溶媒としては水及び／又は水と混和し得る有機溶媒、たとえばＣｔ〜３アルコール、有利にはエチルアルコールを使用する。

本発明の錯体は凍結乾熾や真空乾燦により溶液から回収することができる。

本発明の錯体は、ハンガリー特許第７５２３６６号明細書に記載又は引用された、成分の高エネルギーミリング（粉砕１厘１１１ｉａｓ）によっても製造し得る。

本発明一体は療法上、たとえば錠剤、ペレット、マイクロカプセル、軟膏、注射剤、滴剤、輸液の形で、好ましくは１日１回服用錠剤（ｏｎｅ　ｓ　ｄＨ目ｂｌｅｌ＋　）又はマイクロカプセルの形で使用することができる。

本発明の包接錯体の投与量は、対象者の年令、体重及び状態、投与経路、投与回数等により変化し得るが、１日当り６〜８００Ｂの範囲、好ましくは１日当りＮ１〜４Ｈｍｇである。

遅効作用は特に１日１回服用錠剤、マイクロカプセル及び経皮的使用に極めて好適な軟膏の形で医薬組成物を使用する場合溶液中での錯体相互作用は膜透過試験により説明することができる。

ＶｉｔｋｉＢ型セロハン膜（平均孔径２４Ａ）を使用した。１及び２ｍｇ／ｍｌの濃度のモルシドミン水溶液をドナーセルに入れて置き、蒸留水を膜透過セル装置のレセプター室に置いた。溶液を磁気撹拌機により撹拌して３７＋１℃に保持した。適当な時間間隔で、レセプター溶液から試料をピペットで取って、ドナーセルから透過するモルシドミンの濃度をＵＶ分光光度法により測Ｉ；定した。ドナーセル室５いろいろの濃度の各種のシクロデキストリンを存在させて試験を繰返した。

モルシドミンの５０％が拡散するのに要する時間（７５０％）を表１に列挙する。

表１．シクロデキストリン存在下のモルシドミンの拡散半減期モルシドミン単独　１．０＋βＣＤ　２０−１７ｍ１　１．５＋ＤＩＭＥＢ　２５鳳１／ｍｌ　１．３５０諺１／ｍ１　１．８１００ｍｔ／■１　２，４＋ＨＰβＣＤ　５０■Ｈ／ｍｌ　１．５１００ｍｇ／　ｍｌ　２．０モルシドミンの透過速度を顕蕃に減少することができた。このことはモルシドミンと試験したシクロデキストリンとの間の相当な相互作用を示す。

遊離の（錯体化していない）Ｍ物のみが、使用した膜を通って自由に透過することができる。遊離薬物の濃度は錯体安定度定数の値に応じて変る。

安定度定数が小さい程、透過し得る遊ｍｍ物濃度は大きくなる。反対に、錯体が非常に安定であるか、又はシクロデキストリン濃度が充分に嶌い（大過剰に存在する）場合には、錯体解離平衡は錯形成の方に移動して、拡散は著しく抑制される。得られた結果は、本発明の、シクロデキストリン錯形成により、ポリマーを形成する半透膜に対する放出プロフィールを制御（持続、改質）するための原理を提供する。

本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１、凍結乾燥により製造されるモルシドミンーＤｉｍｅｂ錯体７ｇのＣｉａ＋ｅｂ　（５ｍｍｏｌ、含水量２％）を１００１の蒸留水に溶解し、その後、得られる溶液に０，４ｇのモルシドミンを溶解する。

得られた均質溶液を冷凍して凍結乾燥による脱水に付する。

光の作用を溶液が作業過程で光の作用をできるだけ受けないように注意する。溶解中、黒い紙の中に容器を包み込んでしまうのが得策である。得られる生成物は軽い粗粉末であって、その有効成分含有量を分光光度計により測定すると５ｔｈ０．４％である。それは約１＝３モルシドミンーＤｉｍｅｂのモル比に対応する。

曲線は、物理的混合物とＤＩＭＥＢとの凍結乾燥錯体との間で特徴的な相違を示した。機械的混合物と錯体の０３０曲線は別の挙動を示し、混合物の場合は１４０〜１４２℃の鋭い吸熱ピークがモルシドミンの融解を示すが、錯体の曲線はこの温度範囲で鋭い発熱ピークを示す。この後者は熱で誘発される錯体の化学的分解により説明することができる。

Ｘ線回折分析出発物質は両方とも結晶性であるけれども、錯体のＸ線回折パターンは錯体が無定形構造であることを明らかに示した。従って、新しいタイプの固体状態構造が包接錯体形成により生じたと考えられる。

１３ＣＮＭＲ試験は、モルシドミン分子のエトキシカルボニル部分がＤＩＭＥＢの空洞の内部に位置していることを明らかにした。

このことは化学シフト（Δδ）により説明され、それは化学シフトの程度が溶液中での包接のモードを示すからである。もつとも顕著なシフト値はシクロデキストリン空洞に包接されるゲスト分子の部分を意味する。

Δδ−−１．２〜＋１．３ｐｐｍはゲスト分子のエトキシカルボニル部分に関して計測されるが、ゲスト分子のモルホリノ部分については実質的な化学シフトは認められない。

２、噴霧乾燥によるモルシドミンーＤｉｉｅｂ錯体の製造１４ｇのＤｉｍｅｂ（ＬＯａｍｏｌ、含水量２％）と１．２ｇのモルシドミン（５ｍｍｏｌ）を超音波処理により１８０１の蒸留水に溶解する。得られる均質溶液を噴霧乾燥する。送入空気の温度は１．２５℃であって排出空気の温度は９２℃である。溶液を処理している間、生成物を入れている容器をそれぞれ光から保護して引続き撹拌した。収量１０ｇ。

得られる生成物は白い粗粉末であり、その有効成分含有量は分光光度法により定量し約７．８±０．２％である。それは約１＝２のモル比に対応する。

噴霧乾燥生成物の熱分析曲線（Ｄ　Ｓ　Ｃ）とそのＸ線回折粉末図とは、凍結乾燥により製造された錯体のそれと同一である。

３、−！Ｉｎ　（！！Ｏ上ｊＪ１孟互ヱ旦二とコ辷ゴ」」上ｏｔｉａ６．６ｇの β−シクロデキストリン（５１■ｏｆ、含水量１４％）と０、６　ｇ　（２，５ｍｍｏｌ）のモルシドミンをできれば光から保護した摩擦乳鉢中でホモジナイズする。３１の５０％エチルアルコール添加して、濃い懸濁液を更に３０分間、濃い懸濁液を撹拌する。

殆んど流動性がな（、ペースト状の稠度を示す生成物を時計１に広げたのち、デシケータ−中で五酸化燐の存在下に恒量になるまで乾燥する。得られる生成物を粉砕する。その有効成分含有量は分光光度法により定量して９±０．５％であって、約１＝２のモル比に対応する。モルシドミン、β−ＣＤとの機械的混合物及び錯体の０３０曲線は顕著に異なる。混練りあるいは凍結乾燥で製造されたβ− ＣＤとの錯体の場合、両者とも、１４０〜１４２℃の吸熱ピークは完全に消失した。それはモルシドミンが錯体になっていることを示しており、凍結乾燥により製造した錯体の場合、１３０〜１６０℃の温度範囲では５０倍に拡大した曲線でさえ、融解の吸熱ピークを示さなかった。

アルゴン雰囲気中で０３０曲線を描くと、モルシドミンの分解は加熱した時著しく抑制され、それにより融解ピーク面積の比較に基いて、モルシドミンの遊離の量と錯体になった量を定量することができる。

純粋なモルシドミンの融解はΔＨ　−　ｔ４０■Ｊ／ｍｇのエンタルピ変化に関係づけられる。

凍結乾燥錯体の場合は全量のモルシドミンが錯体になることが明らかとなり、混練りにより製造された錯体ではモルシドミン含有量の１０％未満が吸収される。

４．凍結乾燥によるモルシドミンＨＰ−β−ＣＤ錯体の製造ＨＰ−β−ＣＤ１３ｇ　（０，０１ｍｏｌ）　（Ｄ　Ｓ　−２，’ｌ　、Ｄ　Ｓとはシクロデキストリン１分子当りの平均置換度を意味する）を１００ｍ１の蒸留水に溶解する。０．７ｇのモルシドミンを添加して、撹拌により溶解を促進し、溶液を光から保護する。得られる均質溶液を前記実施例と同様の方法により脱水する。生成物は白い粗粉末であって、そのモルシドミン含有量は分光光度法により５±０．２％であり、これは約１：３のモルシドミン：ＨＣ−β−ＣＤのモル比に対応する。

５、混練りによるモルシドミンーβ−ＣＤ錯体顆粒の製造１、　ｇ　（４，１ｍ５ａｌｌのモルシドミンとｌ１ｇのβ−ＣＤ　ｆ８．３ｇｍｏｌ、含水量１４％）を乳鉢中で混合し、４１の３０％エチルアルコールを添加し、濃い懸濁液を３０分間混練りする。ペースト状の稠度を有する得られた生成物をトレー上に拡げて４０℃で２時間乾燥した。半乾燥物を孔の寸法が１１のふるいを介して裏部した。

得られた顆粒を６０℃で恒量まで乾燥し、ふるいを介して繰返しふるい分けて所望の大きさの粒子を得た。

ＵＶ分光光度法により測定した有効成分含有量ｌＯ±０．５％は、モルシドミン：β−ＣＤのモル比１：２にほぼ対応する。

得られる顆粒は粉末分の少ない適当な流れ特性を有し、直接打鍵法により所望の薬量の薬剤を含有する錠剤の核を製造するのに使用し得、又は公知のマトリックス形成ポリマー成分を用いて直接打鍵法により持続放出性製剤を肩製し、又は溶解過程で剤皮（コーティング）が半透膜として作用するフィルムコーティングしたベレットを調製するため流体化技術を適用する際に使用し得る。もつとも簡単な直接打鍵技術により得られる錠剤核は、それを当業界において公知のポリマー又はポリマーのブレンドを用いてコーティングすることにより放出制御型持続放出性製剤を調製するのに使用し得る。

膜透過試験モルシドミンーβ−ＣＤ順粒の透析プロフィールを、前記と同じ透過セルを使用して試験した。

１■／１の濃度のモルシドミンと等偏量の錯体顆粒を実験に使用した。

いろいろの時間間隔において測定されるモルシドミン濃度を表２に挙げる。

表２．レセプターセルにおけるモルシドミンの濃度時間（時間）　モルシドミン単独　モルシドミンーβ−ＣＤ顆粒濃　度　（ｍｇ／ｍ１）１　０．２０　０．１６２　０．２９　０．２４３　０、３２　０．２７４　０．３４　０ｉ１１００％拡散はレセプターセル中の０．３３Ｂ／ｍ１モルシドミン濃度に対応する。

６．１錠当り有効成分含有量２ｍｇのモルシドミン錠剤組成：４０ｍＨの実施例１で製造される有効成分含有量５％のモルシドミンー〇１ｉｅｂ錯体４０膳ｇのトウモロコシ澱粉７８１ｇの乳糖２ｍｇのステアリン酸マグネシウム錠剤の全霊量：１６０履ｇＬ−１１１１Ｌ以−へ匡桂二ｉ土ヱヱ±２上ユ１至ｊ五玉遣１モルシドミンー〇ｉｍ！ｌ＋錯体（有効成分含有量５％）２ｇを２０ｍ１の蒸留水に溶解する。溶液にＳｏｎのＫＬＵＣＥＬ−ＨＦ　（ヒドロキシプロピルセルロース′）を激しく撹拌しながら添加する。粘性のため撹拌が困難な溶液が得られ、光から保護して室温で１日間放置する。こうして透明軟膏が形成され、その２ｇはｌｈｇのモルシドミンを含有する。

８、非持続放出性製剤Ｌ）モルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する＞　ｔＧｏ−ｇ　５０　１５０　３００　２００　２５Ｇ澱粉グリコール酸ナトリウム　ｌＧｍｇ　ｔｏ　１５　２０　２０　２Ｇサツカロース　９０ｍ＊　１２５　Ｎ３　１４０　１３　１４５トウモロコシ澱粉　５ｇｇ　５　７　１２　ｔｏ　１２ブドウ糖　ＨＩｔ　２９　２０　１４　２１　２３二酸化珪素　８■ｇ　８　１２　１０　１（１１１Ｌ立Ｌ１ヱ！１１２二ΔＡ３肚−３３４４４１錠に対して　合計　２３０ｇｇ　２３０　３４０　５００　４００　４６５モルシドミンーβ−Ｃｌｌ−錯体（１−１５％モルシドミンを含有する）　’　５０Ｂ１１０　１５０　２００　２５０　３０Ｇ二酸化珪素０．Ｉ　Ｑ、２　ｆｌ、３　０．４　０．４　０．５エチルセルロース　［５３ ’４　５　５　５２０　ｃｐ＋トウモロコシ澱粉　４５　６０　６５　７０　７Ｇ’　７Ｇステアリン駿マグネシウム　１２’３４４’５ポリビドン　４　６　７　８　”８”　’８タルク　３　５７８８＆乳糖１μ」−ヱ土±Ｊエエ工工上」ムＬ」１上１錠に対しテ合計２３０　ｍｇ　３０１１　３’７１１　４００　４５０’　５００ｃ、）モルシドミンーβ〜ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　５０＠１　１００　１５０　２００　２５０　３００乳糖　２５＠ｌ　３０　３５　３５　３５　３０ポリビドン　１０ｍｇ　１２　１５　１５　１５　１５１＃ｔ−ｖ：ａコシ１ｌｔｉ１　３７履ｔ　５０　５０　ＨＪ　５０　５０タルク　１０ｕ　１２　１２　１５　１５　１５ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ　４　４　４　５　５ｄ、）モルシドミンーβ−ＣＴｌ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　５０ｍｇ　１００　１５０　２００　２５０　３０！１精製セラツク　８＋ｕ　Ｉｌｌ、１２　１４　１５　１５（Ｌｓｃｃ＊　ｄｅｐｎｒｇｊｌ） ”ｊ−ｙカフ−２１２７ｍｇ　１１１　１０３　９３　８５　８Ｇトウモロコシ澱粉　４０＠１　５０　５０　５０　５０　５０９ルク３ｍｇ　４　５　８　１０　１０ポリビドン　２２５ｇ　２５　３Ｌ　３５　４（１４５１錠に対して　合計　２５（ｌＩｌｇ　３００　３５０　４０１１　４５０　５０Ｇモルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有すル）　５０　ｔａｇ　ｔｏ（１１５Ｇ　２００　２５Ｇマンニトール　Ｌ６０　ｍｇ　１２９　１０５．５１ｆ１２９２トウモロコシ澱粉　９２　厘ｔ　＆ｉ）　７０　７０　６０乳糖　５０ｍｇ　８０　７０　７０　８０ヒプロメロース　４　鳳ｇ　６　８　１０　１Ｇステアリン酸マグネシウム　２．５ｍｇ　３　３５　４　４二酸素珪素　１．５ｍｇ　２　３　４　４１錠に対シテ　合計３６０　ｍｇ　３０　４ｔＯ４６Ｇ　５０Ｇ！、）モルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有すル）　５０ｍｇ　１００　１５０　２０Ｇ無水乳糖　２２５　ｍｇ　１８７　１８６　ｆ７６微結晶セルｏ−スフ２　ａｇ　９０　１ｏｆｆ　１２０ステアリン酸マグネシウム　３　ｍｇ　３　４　４１錠に対して　合計　３５０　ｍｇ　３！ＩＱ　４４０　５００９、持続放出性製剤ａ、）モルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１−１５％モルシドミンを含有する）　１５０ｕ　２００　２５０　３００　３５０サッカｏ−２４１ｍｇ　５５　６８　Ｈ９５トウモロコシ澱粉　１３＋ｕ　１７　２２　２６　１１ポリビドン　６ｍｇ　８　１０　１２　１４マイクロカプセル化　２１０　ｍｇ　２８０　３５０　４２０　４９Ｇ製剤に対してす、）モルシドミンーβ−Ｃト錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　１５０ｍｇ　２００　２５０　３００１５０００カルボキシメチルセルロース　１１５鳳ｇ　１５６　１５０　１３Ｇ乳糖ｌＨ２Ｏ６２１ｇ　６０　５６　６５ステアリン酸マグネシウム　３　Ｂ　４　４　５１錠に対して　合計　３３０　ｍｇ　４２０　４６０　５Ｈモルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　５０ｕ　２０Ｇ　２５０カルナウバロウ　２１５−ｇ　２２０　２４５ステアリン酸　５５Ｂ　８２　１０Ｇステアリン酸マグネシウム　２ｍｇ　３　３１錠に対して　合計　３３３１！　４０５　５００４．１モルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）１５０鳳、２００　２５０Ｐ、　Ｖ、Ｃ，１１１ｓｇ　１２０　１２２Ｐ、　Ｖ、　Ａ、　ｉｌｌ　ｍｇ　１２Ｇ　１２２ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ　５　６１錠に対して　合計　３７５　ｍｇ　４４５　５００ｅ、）モルシドミンーβ−ＣＤ−錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　１５０　ｍ（エチルセルロ−スエチルセルロース　３０　ｍＰｓ．＋　４８　ｍｇｌ、）モルシドミンーβーＣＤー錯体（１〜１５％モルシドミンを含有する）　１５０−ｇ　２００　２５０　３ｆ１０　３５０二燐酸カルシウム　３９■ｇ　５２　６６　７８　８０ＥａｄｒｓｇＮＮｅ４ＧＤ　３４Ｈ　４５　５７　６８　７０ステアリン酸マグネシウム　３ｍｇ　４　Ｓ　５　６タルク　４ｕ　５　７　９　９１錠に対して　合計　２３０　ａｇ　３１６　３８５　４６０　５１５要　約本発明はシクロデキストリンを用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル−３ −モルホリノ−シドノンイミン又はその塩の包接錯体、その製造方法及び前記錯体を含有する医薬組成物に関する。

シクロデキストリン誘導体を用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル−３− モルホリノ−シドノンイミン又はその塩の包接錯体は、１）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩をシクロデキストリン誘導体と溶媒媒賀中で反応させ、所望により脱水により溶液から錯体を回収するか、又はｂ）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノ−シドノンイミン又はその塩をシクロデキストリン誘導体と高エネルギーミリングすることにより製造される。

国際調査報告１ｍ−〒１１１會ＭＩＡｓｅ鴇ｃｓトーｎＮｍ、ＰＣＴ／Ｈｌノ９１１００１フ１２ｍｗ＋ｗｕｅ＋ｍ　Ａ、、１ｌｌＩＩ１．＋　Ｎａ、ｐｃ丁／Ｉ（［１９１１０００１２

Claims

【特許請求の範囲】

１．シクロデキストリン誘導体を用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル− ３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体。
２．ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリンを用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミンの包接錯体。
３．１モルのＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミンに対して１〜４０モル、有利には、２〜４モルのヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル− β−シクロデキストリンを含有する、請求項１に記載の包接錯体。
４．ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体。
５．β−又はγ−シクロデキストリンを用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体。
６．１）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩をシクロデキストリン誘導体と溶媒媒質中で反応させ、所望により脱水して溶液から錯体を回収するか、又は６）Ｎ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩をシクロデキストリン誘導体と高エネルギーミリングすることから成る、シクロデキストリン誘導体を用いて形成されるＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体の製造方法。
７．シクロデキストリン誘導体としてヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β− シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルーβ−シクロデキストリン又はβ−若しくはγ−シクロデキストリンを使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
８．溶媒として水及び／又は水と混和し得る有基溶媒を使用することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
９．水と混和し得る有機溶媒としてＣ１〜３アルカノール、有利にはエチルアルコールを使用することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
１０．錯体を凍結乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥により溶媒から回収することを特徴とする、請求項６に記載の方法。
１１．有効成分として、ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はβ−若しくはγ− シクロデキストリンを用いて形成されるＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体の有効量と、慣用の医薬用増量剤、希釈剤及び他の補助剤から成る医薬組成物。
１２．１日１個型錠剤又はマイクロカプセル剤の形に製剤化されたものであることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
１３．ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はβ−若しくはγ−シクロデキストリンを用いて形成されるＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体の有効量を、慣用の医薬用増量剤、希釈剤及び他の補助剤と混和し、医薬組成物に変換することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
１４．有効成分として、有効量のＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩及びヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はβ−若しくは γ−シクロデキストリン、並びに慣用の医薬用増量剤、希釈剤及び他の補助剤から成る医薬組成物。
１５．１日１個型錠剤又はマイクロカプセル剤の形に製剤化されたものであることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
１６．有効量のＮ−エトキシカルボニル−３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩を、ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキストリン又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン又はβ−若しくはγ−シクロデキストリン、及び慣用の医薬用増量剤、希釈剤又は更に補助剤と混和し、医薬組成物に変換することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
１７．シクロデキストリン誘導体を用いて形成される、Ｎ−エトキシカルボニル −３−モルホリノーシドノンイミン又はその塩の包接錯体の有効量をヒトに投与することから成る、ヒトの狭心症及び虚血性疾患の治療方法。