JPH04506020A

JPH04506020A - 内生概日周期ペースメーカーの改変

Info

Publication number: JPH04506020A
Application number: JP2509124A
Authority: JP
Inventors: クゼイスラー，チャールズ・エイ; ロノアー，リチャード・イー; アラン，ジェームズ・エス
Original assignee: ブリガム・アンド・ウイメンズ・ホスピタル
Priority date: 1989-06-15
Filing date: 1990-06-15
Publication date: 1992-10-22
Anticipated expiration: 2014-08-03
Also published as: WO1990015639A1; AU6474994A; US5304212A; DE69030729D1; US5167228A; EP0477282A1; JP2928636B2; DK0477282T3; ATE152923T1; EP0477282A4; DE69030729T2; AU5845290A; CA2062718A1; ES2103743T3; EP0477282B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】内生同日周期ペースメーカーの改変　。

発明の背景１、発明の技術分野本発明はヒトの同日周期（サーカディアンサイクル）を算定し、改変するための方法および装置に関するものである。さらに詳しくは、予め定めた明光（明るい光）への暴露、および好ましくは暗（黒）期間をも利用してヒトの同日周期を所望の位相および振幅に改変させる方法および装置に関するものである。

２、関連技術当該技術分野では、ヒトは生理学的、認知的および行動的な種々の機能に同日（日）周期を示すことが知られている。この周期は内在性の生物時計または脳内に位置している同日周期ペースメーカーによって駆動されており、周期的な環境の変化に対する単なる受け身の応答ではない。ヒトは個々の同日周期の様々な位相で出来事に対して様々な程度の注意、行為（パフ寸−マンス）、性癖（傾向）を示すことが知られている。

ヒトが活動しようとするときと同日周期における最適時期とは往々にして合致していない。例えば、子午線を横切って旅行する者は通常、「ジェット・ラグ（時差ボケ）」と呼ばれる状態を経験する。

この状態は旅行者の内生の生理学的同日位相が彼の到着地の地理的時間に一致していない場合に起きる。西から束１こ移動する１派行者はしばしば、到着地で深夜まで眠れず、それに応じて翌朝、時間通りに起きることが困難であるという経験をする。同様に、東から西に旅行する人はしばしば、夕方早く眠くなり、翌朝は到着地における適当な時間よりも早く目覚める傾向を経験する。旅行者の内生の生理学的周期によって、彼らに望ましい活動−休息の周期が遅れる（または進む）。旅行者が３〜４以上の時間帯を横切る場合、とりわけ西から東に横切る場合には症状は一層悪化し、一層長引くことになる。ヒト同日ペースメーカーの本来の周期は２４時間よりも長い（健常若者の平均で、約２４．３〜２５．０時間）ので、西から東への旅行のほうが、東から西への旅行よりも困難である。従って、環境同調の合図がなければ、ペースメーカーの位相位置はより遅い時間へと移行する傾向にある（即ち、２日に１つ程度の時間帯で西に旅行することと同等である）。時差ボケと関連した不眠症は、旅行者が旅行中に睡眠ができない場合には、この睡眠の剥奪の結果、旅行者は同日位相のいかなる点ても容易に眠ることができるので、２．３日延期されるかもしれない。しかしながら、時差ボケの本質的な同日の性質は、到着後２〜３日以内に通常起きる夜間の不眠症と過剰な昼間の嗜眠により示される。

同様に、工場労働者、医療従事者、警官、および公益事業従事者等、夜間に働くことを要求される人々は彼らが行おうとする活動と、そのような活動を行うための自身の生理学的能力との間に時間的不一致を経験する。そのような「シフト・ワーカ−（交替制動務者）」は彼らの非労働時間に深く眠ることができないという経験を持つ。

この内生の同日位相と定められた夜間の労働時間との間における不整合（ミスアラインメント）はまた、習慣的な目覚め時間を７二００−８　：　００としたとき、３　：　００−７　：　００の早朝における眠気の増大として表れる（これらの時間は習慣的な目覚め時間が異なれば変化する）。これらの時間枠内に大多数の人の同日周期の谷があり、そこにおいて、彼らの事件または誤りに対する警戒心が最小となり、また事故および誤ちをおかす傾向が最大となることが暗示される。次いで、これらの労働者は、これもまた同日周期の不整合に起因するが、彼らが夜間労働を行った後は対応する日中に睡眠困難を経験をする。その結果、睡眠が奪われ、次の夜の交替勤務での注意深さと行為に関する問題がさらに悪化する。例えば医学領域の労働者、または核の力で作動するプラントの工程を監視する人では、そのような注意深さの低下は悲惨な結果を招（（そして、既に招いている）かもしれない。

交替制動務者の行為（パフォーマンス）に及ぼす交替勤務スケジュールの有害な影響および交替勤務作業における安全性の低下に対し、既に２つの異なる試みがなされている。１つは主としてヨー口・Ｌパで使用されている方法であって、体温周期の振幅が小さい人は交替制動務スケジュールのローテーンヨンへの適応が容易であるとの報告により、体温周期の振幅が少ない労働者を交替制動務に採用する方法である［ラインバーブら（Ａ、　Ｒｅｉｎｂｕｒｇ　、“Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｒｈｙｔｈｍ　Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ　ａｎｄ　Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ　Ａｂｉｌｉｔｙ　ｔｏ　Ａｄｊｕｓｔ　ｔｏ　５ｈｉｆｔ　Ｗｏｒｋ″伽ｏｎｏｍｉｃｓ、　Ｖｏｌ、２１（１９７８）　ｐｐ、７８３−７６６参照］。第２の方法は勤務スケジュール計画に同日周期の原理を適用することである［ツアイスラーら（Ｃ，Ａ、　Ｃｚｅｉｓｌｅｒ）“Ｒｏｔａｔｉｎｇ　５ｈｉｆｔ　Ｗｏｒｋ　５ｃｈｅｄｕｌｅ　Ｔｈａｔ　Ｄｉｓｒｕｐｔ　５ｌｅｅｐ　Ａｒｅ　Ｉｍｐｒｏｖｅｄ　ｂｙ　Ａｐｐｌｙｉｎｇ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ”　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｖｏｌ、　２１０　（１９８０）　ｐｐ、１２６４　１２７６　’Ｉ照コ　。

内生の同日周期と外因性の活動−休息周期の不整合に関連すると思われる睡眠に関連した発現し得る異常には様々な種類の異常がある。例えば、高齢者はしばしば、内生概日周期ペースメーカーの位相か早い時間に前進（ａｄｖａｎｃｅル、夕方早い時間に疲れや疲労を覚え、それまでよりも早朝に自発的に目覚めやすい経験をする。多くの高齢者では体温周期の内生要因の振幅か小さくなり、これ；よ同日周期ペースメーカーの出力が加令と共に減衰していることを示唆するものである。このことが高齢者について報告されている日中のうたた寝と夜間の目覚めの両方の増大に与っているのかもしれない。

年令で完全に決定し得ない池の睡眠スケジュール異常、例えば、睡眠位相の遅延による不眠症も知られている。最後に、内生の同日周期と外因性の活動−休息周期の不整合によっである種の異常の発症、例えば抑Ｐ症が誘発されることもある。

上記の同日周期システムの位相および振幅における異常を是正するためにこれまで様々な方法が試みられた。時差旅行者や交替制動務者等活動誘発性の位相不整合または非同調の場合には“到着”地または時間に迅速に調整し得るようにすることが目的である。年令に関連した同日周期位相の先進や睡眠位相の遅延１こよる不眠症等、活動誘発性でない位相不整合の場合には同日周期を所望の活動−休息（睡眠−覚醒）周期に合致させるよう、同日周期を迅速力１つ安定に調整することが目的である。これら既存の様々な位相シフト法１よ特殊な食事、薬物、運動、または睡眠−覚醒周期の直接的な操作を含む。種々の理由から、副作用、実行不可能、および／または単に無効であるという様々な理由でそれらの技術は実用的なものと認められていない。今日まで、同日周期を迅速かつ有効にシフトする方法はなかった。

他の研究者は光を用いてヒトの位相をシフトしている。最初、ヒトは動物界で、光が内生の同日周期を外部環境の周期と直接同調させる手段となり得ない、例外的存在と考えられていた。後に、時間を定めて光を当てると、それにヒト概日周期が反応すると思われる研究がなされたが、ヒト概日周期への光の影響を測定しようとする研究者は、特定のヒト被験者の同日周期位相と振幅リセット能力を算定する正確な手段の欠如によって難渋した。一連の光照射実験の前後における被験者の位相および振幅を迅速に算定することができないので、研究者はこれら光速用の効果を正確に評価することができなかった。

従って、特定の刺激がヒト概日周期および振幅に及ぼす影響をかなり短期間に算定する方法を設計することか望まれる。そのような、正確かつ有効な同日周期および振幅算定法により、様々な光暴露の影響を正確に測定することができるだろう。

初期における下等動物の同日周期に対する特定の刺激の位相シフト効果算定法は、ハスチンゲス（Ｈａｓｔｉｎｇｓ）およびスイーニイー（ＳＷｅｅｎｅｙ）、デコーセイ（ＤｅＣｏｕｒｓｅｙ）ら、およびピノテンドリフ（Ｐｉｔｔｅｎｄｒｉｇｈ）らによって行われた初期の実験で開発された、位相応答曲線（ＰＲＣ）と称する仮の構築物の作成を含む。シザイスラーら（Ｃｚｅｉｓｌｅｒ）、Ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ　：　“睡眠位相の遅延による不眠症被検者の同日周期時計のリセット”Ｓ　ｊｓｅｐ、４巻Ｎｏ、１　（１９８１）　、ｔ）Ｐｌ− ２１参照。レウイら（Ｌｅｖｙ）、“時間生物学的睡眠および気分の異常に対する治療における明光の使用二位相応答曲線”ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒＩＩｌａｃｏｌｏｇｙ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、１９巻、Ｎｏ、３　（１９８３）　、ｐｐｌ−２１参照。ＰＲＣは、夜行性動物を、実際にはそうてなくとも、実験期間中完全な暗闇の中で過ごさせる初期の研究に基づいている。完全な暗闇では、２４時間の地球物理学的１日に“リセッピする手段を持たないので、同日周期リズムは“″ フリーラン”の状態にある。従つてそのような実験結果は、明光、通常の室内光、および暗闇からなるより複雑な光照射スケジュールで、ヒト内生の生理学的概日周期における位相シフトおよび振幅変化をもたらす効果の測定に限って有効である。また、実際、ヒトは時折差す明光事象によって時間を厳密に区切った状況で数週間も過ごすことはない。

ヒトのコア体温は同日周期によって変化することが分かっていた。

３０日間の期間、あらゆる外部時間の合図（タイムキューまたはｚｅｉｔｇｅｂｅｒｓ）から隔離された状態の人を観察することによって、研究者はコア体温を体温周期の溝の長期傾向と区別するために観察した。

体温溝の長期傾向を利用して個々人の“フリーランニングサイクルの期間を決定することができる（例えば、フーリエ解析により）。

さらに、これらの長期研究の被験者の約１／４は体温周期の期間と同調しない（自発的な内生非同調）活動−休息周期を表し、このことから、体温周期の内生成分を司る内生概日周期ペースメーカーの固有の期間が明らかになった。この期間および位相決定法を以後、非同調性波形習得法（ｄｅｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ　ｗａｖｅ　ｆｏｒｍ　ｅｄｕｃａｔｉｏｎ）と呼称する［ストロガラ７　（Ｓ　、Ｈ，Ｓ　ｔｒｏｇａｔｚ、　Ｔｈｅ　Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｏｒ　Ｈｕｍａｎ　５ｌｅｅ　−Ｗａｋｅ　Ｃｙｌｅ、Ｌｅｃｔｕｒａｌ　Ｎｏｔｅｓ　ｉｎ　Ｂｉｏｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ　Ｎｏ、６９、Ｈｅｉｄｅｒｂｅｒｇ、　ＦＲＧ　：　Ｓ　ｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖ　ｅｒｇ、　１９８６参照］。この方法の確実性は後に示す内生概日周期期間の安定性によって増大されたが、この算定法に要する期間の長さ、１−２力月と費用により、本方法は全臨床適用、ならびに多くの実験室実験においても非実用的であった。残念ながら、かつては、このように費用のかかる長期的な実験が、活動の体温周期に対する混乱作用の消滅に必要であった。しかしながら、この期間および位相決定のための１−２力月間の非同調性の波形習得（ｅｄＢａｔ　１ｏｎ）法に導入された位相算定の不正確さは、研究開始時と終了時に最大になる。従って、この非同調性波形習得法はそのような２種（３０−６０日）の位相算定法の間に与えられた特定の刺激の位相シフト効果を決定する上で実際的でないばかりか、有用でない。

後に、レヴイら（Ｌ　ｅｗｙ）はある光度闇値（２５００ルツクス）以上の光によってメラトニンの分泌が抑制されることに基き、メラト二ンを同日周期の指標（インディケータ−）として用いることを試みた［レヴイら、’Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　ａｎｄ　Ｄｅｌａｙｅｄ　Ｅｒｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｂｒｉｇｈｔ　Ｌｉｇｈｔ　ｏｎ　）Ｉｕｍａｎ　Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　：　Ｓｈｉｆｔｉｎｇ　’Ｄａｗｎ’　ａｎｄ　’Ｄｕｓｋ’　５ｈｉｆｔｓ　ｔｈｅ　Ｄｉｍ　Ｌｉｇｈｔ　’Ｍｅｌａｔｏｎｉｎ　０ｎｓｅｔ”、Ａｎｎａｌｓ　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　Ａｃａｄｅｎｙ　ｏｒ　５ｃｉｅｎｃｅｓＸ１９８５、ｐｐ　２５３−５９参照コ。しかしながら、一般に受け入れられている方法、例えば非同調性波形習得法を用いて、メラトニン分泌レベルと内生概日周期の位相または振幅との間に何らかの信頼性ある関係が存在すということはまだ示されていない。また、その方法によって報告されたシフトは控え目であって、実施不可能なほど多（の処置が必要であった。一般に１持間または２時間以上の位相／フトを達成するためには１週間、毎日光処理に暴露する必要があった［レヴイら、“ 光の抗抑僻効果および同日周期位相シフト効果”、５ｃｉｅｎｃｅ、２３５巻、ｐｐ３５２−３５４（１９８７）］。ポンマ（Ｈ。

ｎｍａ、　Ｋ、　）％ホン？　（Ｈｏｎｍａ、　Ｓ、　）およびワダ（Ｗａｄａ、　Ｔ、　）、“ヒト概日周期リズムの位相依存性の明光パルス応答”・一時的に単離したユニットによる実験”、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｏｌ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐ、　Ｖｏｌ　４ｇ、　ｐ４１６　（１９８６）をも参照。

発明の要約本発明は、予め定められた明光への暴露、および好都合には予定された暗期間への暴露によってヒトの同日周期ペースメーカー（または、内生（または深層）同日周期オンレータ−１“Ｘ″オシレーターまたは内生時計とも称する）の出力（アウトプット）の位相および振幅を迅速に調節する方法を提供するものである。

そのようなシフトを達成する様々な方法論は既に存在するが、そのいずれの方法も、示唆された刺激の強さおよび効果を算出する方法なしには実施し得ないものであった。従って、本発明の必須要件は、新規に開発された、調停、（インターペンション）刺激に対する同日周期の応答を算定する方法である。また、同日周期ペースメーカーを調節または変更する量の、好ましくは暗暴露の時期と関連した明暴露の時期と強さに関する１組の関数が経験的に導かれた。

本発明は、光が内生概日周期ペースメーカーに直接作用し、その作用の強度は光暴露の時期（タイミング）、強度および長さに依存しているという観察結果を前提とするものである。実際、大多数の被験者において、内生概日周期の迅速なシフトには明光への暴露が必要であるが、暗／睡眠のタイミングによって一部、特定の位相での明光への暴露で誘導されたシフトの大きさ、および時には方向が決定される。

本発明は位相および振幅のリセット能力の算定法、並びにヒト概日周期リズムの有効な調節方法を包含するものである。この算定方法には調停の前後における活動−休息行動周期および明−暗周期による混乱影響の消去、および好ましくは、明光暴露に対する感受性か最大である同日周期システムの位相を得るよう、睡眠／暗時間のスケジュールを定めることが含まれる。消去される混乱作用には、睡眠事象、食物摂取、姿勢および身体活動のタイミングが含まれる。

これらの混乱因子が除去されると、被験者の内生概日周期位相と振幅の生理学的算定を比較的短い期間または時間内に正確に行える。

算定の後、個々の同日周期位相において、治療前に算定したデータから導かれる特定の刺激、例えば光暴露と暗闇による療法を適用する。刺激の投与後、同日周期位相と振幅の算定を繰り返し行ってもよい。治療前と治療後の相違点から投与した刺激の効果が分かる。

本発明に従って算定した位相および振幅に基づいて明光（および好ましくは、さらに暗）療法を適用することにより同日周期位相を新たに望ましい位相、および振幅に調節することができる。この調節は厳格に選択された現在の同日周期の位相で明光をあてることに基いてなされる。位相の調節は明光パルスの適用に対して適切な時間関係で暗時期を選択することにより増進かつ安定化される。

本発明では位相調節の外、同日周期の振幅を変化させることにより迅速な位相調節作用を好都合に増大する。後続の明光適用による位相シフト効果を拡大するために振幅を減する。振幅を零近くまで減少させると迅速な位相シフトが容易になるのは、南極または北極付近にいる人が時間帯を横切ることが容易であることと同様である。

赤道近くにいる人は、唯一の時間帯を横切るのにも数百マイルを要するのに、いずれの極にいる人も僅か数多、歩（たけて多くの時間帯の横断を達成することができる。適当な位相に明光を適用することにより、振幅を零近くに減少することができる。振幅が零であれば、後の光パルスで同日周期は直ぐに所望の位相にリセ、）される（組み替えられる）。逆に、例えば睡眠の質を改善し、眠らずに覚醒状態にあるためには振幅を増加するとよい。

本発明は、多くの環境において、位相および振幅を、実質上、他に影響を及ぼすことなく個々に変化させることを目的とするものである。例えば、所望の位相シフトが小さいとき（例えば、４時間またはそれ以下）には、ペースメーカーの出力を通常の振幅に維持しながら刺激の位相シフト効果を最大にするよう、明光と暗刺激のタイミングを選択するとよい。

本発明はこの、光による位相および振幅リセｙト法の数学的モデルを利用するものである。このモデルは大量のヒトにおける研究データから導き、確認したものである。該モデルによってさらに広範な種々の光療法への暴露時の結果が予測される。

明光および暗適用法を実施するための装置も本発明の範囲に含まれる。さらに、コンピューターを利用する方法によれば、被検者の同日周期を所望の活動周期と同調させるのに必要な位相調節量を正確に決定し、その位相調節を達成するための一連の明光適用を規定（処方）することかできる。

本発明の１態様は、被検者（被験者）の同日周期を所望の状態に変化させる方法であって、被検者の現在の同日周期の特性値を算定し、算定された現在の同日周期の予め選択された時間に、予め選択された期間、明るい光のパルスを適用する段階からなり、これによって該被検者の現在の同日周期の特性値を変化させて該被検者の同日周期を迅速に所望の状態にする方法に関する。

また本発明は、被検者の同日周期を所望の状態に変化させる方法であって、被検者の現在の同日周期の特性値を算定し、算定された現在の同日周期の予め選択された時間に、予め選択された期間、明光パルスと、所望により、強制的暗パルスを適用して同日周期の振幅を実質的に零に変化させ、次いで、明光パルスを予め選択された時間、適用して被検者の同日周期を所望の状態にする段階からなる方法に関する。

また本発明は、刺激による被検者の同日周期変更能力を算定する方法であって、被検者の刺激前の同日周期特性値を算定し、被検者に刺激を適用し、被検者の刺激後の同日周期特性値を算定する段階からなる方法に関する。被験者の現在の同日周期の特性値を被験者の同日周期の所望の状態に変化させる。この算定段階は、被検者を半横臥状態に置いて被検者の肉体活動を最小限にし、接近した時間間隔で規則的に少量の食事をとらせ、被検者を覚醒状態に維持し、被検者の生理学的パラメーターを測定して同日周期の特性値を測定することからなる。

また本発明は、被検者の同日周期を所望の状態に変化させる方法であって、被検者の現在の同日周期の特性値を算定し、算定された現在の同日周期の予め選択された時間に、予め選択された期間、明るい光のパルスと、所望により、強制的暗闇パルス（暗闇負荷パルス）を適用する段階からなる方法に関する。算定段階は被検者の同日周期をファン・デア・ポール（ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｐｏ１）の微分方程式の解として模式化（モデル化）することにより予め選択された時間および予め選択された期間を選択する。

また本発明は、被検者の同日周期を所望の状態に変化させる方法であって、被検者の現在の同日周期の特性値を算定し、算定された現在の同日周期の予め選択された時間に、予め選択された期間、明るい光のパルスと、随意、強制的暗闇パルスを適用する段階からなる方法に関する。現在の被検者の同日周期の特性値は、被検者の同日周期の所望の状態に迅速に変化される。算定段階は、１またはそれ以上の経験的に導かれた位相応答曲線に基づき、明光パルス（明るい光りパルス）の開始最適時間、および随意、強制的暗闇パルスの終了時間を決定する段階を含む。

また本発明は、被検者の同日周期を、該被検者の睡眠／覚醒周期に安定に同調させる方法であって、被検者の覚醒時間中は、被検者の網膜を正常範囲内の照明にさらし、被検者の睡眠時間中は、被検者の網膜に厳格な暗闇を課し、それにより被検者の同日周期の振幅を増大させる段階をからなる方法に関する。

また本発明は、被検者の網膜に明光を適用する装置であって、コントロール可能な明光を放出する照明手段、照明手段から明光か放出されている間にも被験者が彼の周囲環境を見ることがてきるよう、照明手段と相対的な位置に設けた窓装置からなる。装置は自己−支持性であるか、携帯用の光ゴーグルの形であってよい。

また本発明は、被検者の概日周期を所望の状態に変化させるための、明るい光のパルス、および所望により暗闇のパルスによる実質的に最適な刺激療法を処方するためのコンビニ−ター装置を提供するものである。この装置は刺激前の時データを入力する手段、刺激前の時間データを受け入れるための算定手段、被検者の概日周期の特性値を算定する手段、および明光パルスおよび所望により暗闇パルスの実質的に最適な適用期間および適用時間を計算するよう該算定手段に連結された模式化手段、並びに実質的に最適な適用期間および時間を出力（アウトブ／ト）するよう模式化手段に連結された出力手段からなる。

本明細書中、“パルス”は必ずしも短時間を意味しない。“パルセス”というときは、長時間であってもよい。

図面の簡単な説明下記の図面に関する詳細な説明を読むことにより本発明を最もよく理解し正しく認識することができる。

第１図は、概日周期および振幅リセット能力の評価手順（プロトフール）を示す。

第２図、は一定の慣例手順（コンスタントルーチン、一定手順）に内生の位相および振幅をさらす方法（プロトコール）を示す。

第３図、は単一の被検者（２０３）の開始基準日およびフンスタンドルーチンの間の複数の生理学的関数の記録である。

第４図は、健常若者被験者の習慣的覚醒時間（ＲＷ）に関して平均化した、労作基線モニター期間および内生概日周期算定期間（コンスタントルーチン）における概日周期リズムであり、比較のために基準データ（破線）とコンスタントルーチン期間に収集したデータとを重ねて示す。

第５図は、１８〜２６歳の２４名の健常若者における、日周性温度周期の内生要素の溝でマークして作成した、深層概日周期オシレーターの推定の位相位置標準の度数分布図である。

第６図上方パネル・若者（白）と高齢者（斜線）とで比較した、適合させたｌ温度波形の振幅の度数分布図である。

下方パネル：若者と高齢者とて比較した、推定の同日周期位置の時計時間を示す度数分布図である。

第７図は、４人の被験者のコア体温と標準データとの比較図であって、本発明の位相算定法によって内生織口周期ペースメーカーの“非マスキングが可能となったことを示す。

第８図は、時間に関する知識なしに１つの環境で生活している２２歳の健常男性被験者の開始時およびフリーランニング睡眠−覚醒パターンである。

第９図の上方パネルは、単なる暗闇事象処理によって予期される無意味なＥＣＰ位相の遅延（１時間）を示し、これと比較される下方パネルは、明光パルス療法によって達成された有意な遅延（７゜５時間）を示す。

第１０図は、明光パルス療法によって引き起こされる迅速なＥＣＰ位相調節の加速を示す。

第１１図は、明光（７，０００−１２，０００ルクス）に２−７暴露されたヒトの応答を、明光パルス処理の関数として表した実験的位相応答曲線を示す。

第１２図は、平均化した、実験的位相応答曲線である。

第１３図は、２組の異なる暗事象が、特定の明光パルス療法によるＥＣＰ位相ンフトの入車Ａに及ぼす影響を示す。

第１４図は、暗／−睡眠オフセットの関数として位相応答をプロットして作成された、明光への２−７暴露に対する実験的位相応答曲線を示す。

第１５図は、明光に対する応答における位相シフトの大きさおよび方向が通常の室内光：暗／睡眠への暴露のスケジュールに左右される様子を示す。

第１６図は、ＥＣＰ振幅が減少している高齢者（そのコンスタントルーチンコア体温グラフは第７図最下段のパネルに示されている）のフリーランニング活動− 休息周期を示す。

第１７図は、第１６図のフリーランニング活動−休息周期を示す高齢被験者のコア体温の頻度スペクトルに顕著なピークがないことを示す図である。

第１８図は、明光適用法か活動−休息周期の操作に比較して、いかに迅速に同日周期位相シフトを促進するかということを示すラスターダイアグラムである。

第１９図は、第１８図の特殊な模擬実験にかかる時差旅行者の調節を示す世界地図である。

第２０図は、小さい位相遅延（約３時間）を達成するためのスケジュールのひな型である。

第２１図は、明光によって睡眠／暗闇タイミング非依存性の同日周期オシレーターがリセットされる様子を示す：前進した同日周期を処置するためには夕方の明光を用いる。

第２２図は、同日周期が前進した被検者を明光に暴露した後のコルチソルリズムの位相置換を示す図である。

第２３図は、世界旅行の模擬実験のラスタープロットであり、様々な大きさの位相前進と位相遅延を含む。

第２４図は、第２３図の刺激工程を図式化したものである。

第２５図は、小さい位相前進（約３時間）を達成するためのスケジュールの原型（ひな型）である。

第２６図は、睡眠位相遅延症候群の被検者の同日周期ペースメーカーの位相が約３時間前進していることを示す適合させた温度データである。

第２７図は、第２６図に記載の被検者での算定および治療に用いたプロトコールのラスタープロットを示す。

第２８図は、オリエントからヨーロッパへのジェット機旅行者の同日周期の調停前後の算定を示す。

第２９図は、第２８図で同日周期位相を算定した旅行者のデータを図式化したものである。

第３ｏ図は、第２８図記載の旅行者の旅行ログ（ｔｒａｖｅｌ　ｌｏｇ）、算定、および治療のラスタープロットである。

第３１図は、内生概日周期ペースメーカーの振幅を零にした被験者のコア体温の実際のタイミングダイアグラムである。

第３２図は、光による同日周期振幅の増大を示す図である。

第３３図は、光度（ブライトネス）関数Ｂ　（ｔ）および活動関数Ａ　（ｔ）を別個に、および−緒に示した図であり、フーリエの基本を用いて得た刺激ベクターをも示す。

第３４図は、位相シフトダイアグラムであって、得られた位相シフトを刺激ベクターの位相の関数として表した、２タイプのリセット曲線が図示されている。

第３５図は、種々の数の２４時間周期に関し、振幅応答を刺激ベクター概日周期位相の関数として示す。

第３６図は、実際の実験データとモデル実験との一致を示す図である。

第３７図は、明光パルスを用いて内生概日周期ペースメーカーの振幅を数学的な “単一点”付近に減少させることを示す位相一平面ダイアグラムである。

第３８図は、第３７図の位相一平面ダイアグラムに対応する時間ダイアグラムである。

第３８Ａ図は、１．５日以下の０付近に対する内生同日ペースメーカーの有効振幅の減少を示す時間ダイアグラムであり、これは第３８図に示す効果の促進を表している。

第３９図は、光速用の代表例を示すスケッチである。

第４０図は、末梢のハードウェアとソフトウェア、および光ゴーグルの一例を示すスケッチである。

第４１図は、種々の参照時点（Ｘ、Ｘｃ）についての変数ＸおよびＸＣの光りによって生ずる変化をベクトル型で示すものである（即ち、ＸおよびＸｃは明エピソードの中間点に相当している）。

好ましい態様の詳細な説明第１の方法は、かなり短時間内に被験者の内生概日周期ペースメーカーの位相および振幅リセット能力を正確に算定することを目的とする。第２の方法は、位相算定値の標準値または個々の被験者における位相算定値に基づいて定めた期間、明光を適用し、好ましくは暗（休息）期間操作によって促進してペースメーカーの位相および／または振幅を変化させることを目的とする。位相および振幅の変化は経験的に導かれた標準データに基づき、または数学的モデルに基づき１．現存の深層の概日周期ペースメーカーの状態に関連させて達成する。最後に算定および変化させる方法の実施に用いる装置上記の本発明の背景において述べたように、同日周期タイミングンステムの位相リセット能力を算定するために用いられる様々な長期におよぶ方法があったが、いずれもヒトへの適用において理想的な好適方法ではなかった。動物の研究に最も一般的に用いられてきた方法、同調されたフリーランの間に刺激を与える方法は同日周期システムの応答能力をシグナルとして試験するには不適当であった。

その理由は、睡眠−覚醒周期が乱されると体温周期はもはや妥協できる期間、同調されたフリーラン（τＳ）（その固有の期間（τＸ）よりも長い）の期間て振動せず固有の１−２サイクルで振動するからである。このことは大多数のシグナルに、あたかも１夜不眠であったときと同様の、まさに中程度の位相の前進をもたらすようである［ツァイスラーら（Ｃ，＾、Ｃｚｅｉｓｌｅｒ）、”５ｌｅｅｐ　Ｄｅｐｒｉｖｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｎｓｔａｎｔ　Ｌｉｇｈｔ　Ｐｈａｓｅ　Ａｄｖａｎｃｅ　５ｈｉｆｔｓ　ａｎｄ　５ｈｏｒｔｅｎｓ　ｔｈｅ　Ｆｒｅｅ−Ｒｕｎｎｉｎｇ　Ｐｅｒｉｏｄ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｔｉｍｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ”　５ｌｅｅｐ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｖｏｌｕｍｅ　１４　ｐ、　２５２、およびホンマ（Ｈｏｎｍａ、に、）　、ホンマ（Ｈｏｒ＋ｍａｌＳ、）、ワダ（Ｗａｄａ、Ｔ、）　Ｐｈａｓｅ　Ｄｅｐｅｎｄａｎｔ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅｓ　ｏｆ　Ｈｕｍａｎ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｒｈｙｔｈｍｓ　ｔｏ　ａ　Ｂｒｉｇｈｔ　Ｐｕ１ｓ：　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ａ　Ｔｅｍｐ。

ｒａｌ　１ｓｏｌａｔｉｏｎＵｎｉｔ”　Ｊ、Ｐｈｙｓｏｌ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ、Ｖｏｌ、４８、　ｐ、４１６　（１９８６）参照］。

従って、我々は刺激法適用前後の内生概日周期ペースメーカーの位相および振幅を迅速に算定する方法と刺激プロトコールそのものを結びつける技術を計画した。

現在、最も広範に認識されている、内生概日周期オシレーターの位相および振幅の算定法は、研究期間中、行動活性と内生オンレータ−の出力を非同調性にした長期的な研究を通して体温を追跡することによって温度周期に対する活動のマスキング作用を様々な温度パルスに分散させることである。一般に、この算定法は特定の調停が概日周期オシレーターに及ぼす効果を算定するために、調停の前後に行われる。しかしなから、マスキング作用はいかなる場合にも消去されないので、各算定には時間から隔離した施設で連続的に記録した４−６週間分のデータ収集を要する。データのスペクトル分析の後、内生概日周期を決定する。この期間を用いて、平均の波形を推定する。内生概日周期位相および振幅をこの推定された波形から決定する。統計学上の理由から、この推定は研究の中間口においてのみ正確であり、研究初日と最終日には最も不正確となる。また、この方法は正確な期間推定に依存しており長い研究中に何度も期間の算定違いかあると位相時間の算定に数時間の誤りを生じることになり得る。

初期および最終位相算定が不正確なので、この方法は、特定発明の効果の試験のために計画された、実験手法の“前”および“後”の算定における構成要素としては不適当である。

以下に、内生概日周期ペースメーカーの出力を短時間に特性化し得る方法を述へる。この方法を利用して織口周期性の機能障害の同定、および正常な日周性機能データを有する身体を開発することができる。最も重要なのは、本発明方法により、調停の直前および調停後の２回の算定からなる本発明の好ましい態様を通して、特定の調停の概日周期位相および振幅を変化させる能力を算定する手段が得られるという点である。この点に関し、本発明の新規な方法およびその好ましい態様では、本出朝にかかる概日周期の位相および振幅を変化させる方法の基盤となる経験的な方法を開発し、および評価する手段を提供してきた。

深層概日周期ペースメーカーの位相および振幅を正確に算定する好ましい方法は、さもなくば位相の測定を遮蔽（マスキング）する混乱因子の消去を前提としている。食物摂取、姿勢の変化、肉体活動の変化、睡眠開始と覚醒によって導入される混乱因子は本発明方法によって消去される。通常、これらの因子が位相測定に及ぼす影響は、それらを消去することで最小となるか、少なくとも位相測定工程の間を通して、それらの分布を平均化する。

２、概日周期の位相および振幅リセット能力の算定法概日周期の位相および振幅リセット能力の好ましい算定法は調停前の位相および振幅の算定と、調停後の位相および振幅の算定とを比較することに基づく。調停前の算定によって同日周期タイミングンステムの基線状態が特性化される。それはまた、以後の調停刺激計画における適当な時間を決定する際に有用な位相おける振幅の標準値を与える。

調停後の算定により、調停の効果を合目的的に算定し得る、同日周期システムの最終特性値を得る。

第１図は概日周期位相および振幅リセット能力の好ましい算定法を例示したものである。この特定の方法を用い、ヒト被験者を時間に関する手掛かりがない環境で７日間研究した。この算定法のスケジュールを下方のダブルラスターフォーマットで示した（例えば、第８図および１８図に関する議論の中で）。試験開始から３０〜４０時間（中空の棒で表示）は調停前の位相および振幅を構成する。

第２〜５日は研究における調停刺激と特定日である。最後の４０時間（中空の棒で表示）は調停後の位相および振幅の算定に関する。

コンスタントルーチンにおいて起きるフリーランニング位相の遅延を検出し考慮する必要がある。従って、調停実験の効果について結論を系統化する際には、フリーランニング深層概日周期ペースメーカーの期間τＸに関する補正係数を考慮する必要がある。

この例において選択した調停刺激は、明るい室内光（大きいボックス）と暗／睡眠事象（棒）である。しカルながら、選択される調停刺激はどのような性質であってもよい（即ち、医薬または他の療法）。この実施例では調停刺激の期間はほぼ３，５日である。しかしながら、調停刺激の日数は特定の調停に応じて、より長いまたはより短い任意の日数を適用することができる。

調停前および調停後の位相および振幅の算定は“コンスタントルーチン”と称する方法によって実施することが好都合である。このコンスタントルーチンには被験者を半横臥姿勢で完全なベッド休息状態に維持する（即ち、好ましくはベッドの頭部側（Ｖ１部分から上）を約４５度高くし、膝を立て、ふくらはぎの内側と、ももの内側とを約９０度にする）。こうすることで位相または振幅算定値は身体の姿勢の変化による影響を確実に受けなくなる。肉体活動は位相測定に影響するか歪めるので被験者にはあらゆる肉体活動を差し控えさせる。現実には、腕および頭の動きや半横臥姿勢での普通の体重移動は受容される。しかしながら、たとえ短い間でも胴体をベッドから上げてはならない。

被験者は算定期間中、通常の室内光の下で覚醒させ、睡眠の開始や終了、周囲の光度の変化が位相測定に影響しないようにする。最後に、通常の大量の食事スケジュールで起こり得る食物摂取の影響を最小にするために被験者に、例えば１時間毎のように接近した時間間隔で少量の食物を摂取させる。食物は個々の被験者が通常の生活で摂取している日常の栄養に劣らないよう、Ｗｉ１ｍｏｒｅノモグラムに従って計算したカロリーの等カロリー食を、２４時間の摂取電解質バランスがナトリウム１５０＋ｎｇ、カリウム１００ｍ１？となるように選択して被験者に摂取させることが好ましい。この連続的な食事により食物摂取が位相測定値に及ぼす影響を位相測定技術の実施期間を通して平均に分布させることができる。

生理学的パラメーターの算定は直腸内に１０ＣＩ１１挿入した温度計による連続的なコア体温の測定、利き腕でない方の腕内側につけた皮膚体温計：脳表面の脳波記録計（頭部中央、前、および後頭部位置）からのポリソーム／グラフィーの記録：層管を傷付けずに何度も（３回／時間）採血するために前腕静脈に設けた静脈内配置ユニット：認知および行動変化および行為（パフォーマンス）の測定；並びに当該技術分野で既知の他の方法、によって好都合に達成される。完全なコンスタントルーチンの手順は第２図に示されており、さらに第３．４および７図でさらにその説明がなされている。

次いで、統計学的に分析するために測定値を時間の関数としてプロットすることが好ましい。内生の温度リズムの振幅を計算し、さらに概日周期位相のマーカーとして作用する、内生温度周期が最小である時間を正確に決定するために、調和回帰法によって統計学的に解析することが好ましい。ブラウン（Ｂｒｏｗｒｉ）、５ｌｅｅｐ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｖｏｌ、　１．４．　ｐ、　９０参照。

池の研究者も、フンスタンドルーチンによって消去される混乱因子の多くについて考慮していた。しかしながら、それらの実験の多くに欠如していたのは、最初に深層概日周期ペースメーカーの最小値を正確に推定し括弧に入れておくということであった。最小タイミングが合理的に見積られていないので、他の実験者は、本発明の４０時間のコンスタントルーチンでは確保された、少なくとも１つの明白な内生概日周期体温周期の最小値に照らして各位相を確実に算定するということができなかった。

被験者は、彼または彼女の内生概日周期ペースメーカーの、少なくとも１期間全部または１／２をコンスタントルーチンに当てることが好ましい。一般に、この期間は約２５時間である。本発明の１つの実施態様では、コンスタントルーチンの完全な長さは４０時間である。４０時間のコンスタントルーチンによれば、該コンスタントルーチンの最初の数時間に、コンスタントルーチン直前の被験者の睡眠事象、あるいは他の活動による一時的な影響を消散させることができる。これらの活動の消散にはコンスタントルーチン開始後４−５時間が必要であることが分かった。完全な４０時間のフンスタンドルーチンを用いれば、コンスタントルーチン直前の被験者の活動に対する一時的な応答がもたらす影響なしに、少なくとも１つの明白な内生概日周期ペースメーカー最小値を測定することができる。

また、本発明によれば、４０時間よりはるかに短いコンスタントルーチン期間によっても好首尾に行うことができる。この短い算定法の利用は内生概日周期ペースメーカー最小値が分かっていることが前提である。例えば、最小値を上記ブラウンが記載した数学的手法で正確に決定するために、深層概日周期ペースメーカー最小値の記録の前、および後の両方で６−８時間のコア体温測定を行うことが望ましい。このようにして、１６時間という短いコンスタントルーチンも容認される。（最小の前後に２／６時間十一時的な影響の消散のための４時間＝１６時間）。

特に長いコンスタントルーチンにおいて、多くの被験者にとって強制的な覚醒は煩わしいので、コンスタントルーチンの時間の両ＩＩＩに暗／睡眠期間をもってくることが好ましい。特定の被験者における明光／暗療法の効果を算定する場合には、暗そのものが調査対象である位相および振幅の変化に強力な影響を及ぼすので、これらの暗／睡眠期間を考慮しなければならない。大多数の実験設定では、フンスタンドルーチンを明光パルスと晴朗間の療法の前後両方に設ける。両コンスタントルーチンに接している晴朗間は刺激療法にとって不可欠な部分であり、療法の位相シフト特性を促進するように計画することが好都合である。

第３図は単独の若い男性被験者の通常の日々と位相および振幅算定工程における日々の、幾つかの生理学的機能、並びに認知的機能の日毎のパターンを示す。パネルＡはコンスタントルーチン期間における体温データと適合させた、重ｗＬ（二重）調和回帰モデルを実際の体温に重ねて示した図である。時間を横軸にとり、黒い棒と点描を施した部分は睡眠事象を表し、直交平行線で陰影を施した棒はコンスタントルーチン時間を表している。それ以前の処置前の日々のデータとコンスタントルーチンの日々に収集したデータとの比較により、観察されたリズムの内生成分が振動し続けており、それはコア体温、主観的な覚醒、血清コルチソル分泌パターン、および尿量の場合に顕著であることが分かる。そのような振動（オシレーション）は活動レベルではもはや検出されず、これらの定常状態では成長ホルモンの分泌が起きる。体温リズムの内生成分を調和回帰曲線と適合させる（この図の上方パネルＡと同様に）ことにより、内生概日周期ペースメーカーの最低温度（円内のＸで示した）における振幅および適合した位相を推定することができる。

第４図は、２９名の健常若年男性被験者から得た基準データである。プロトコールは第２図と同様の記号を用いて上方に説明した。

Ｂ％Ｌ、Ｄ、Ｓはそれぞれ、コンスタントルーチンに入る前の朝食、昼食、夕食およびスナックを表す。パネルＡ：コア体温（Ｎ＝２９）；パネルＢ：主観的覚醒（Ｎ＝２７）；パネルＣ−血チクルチソル（Ｎ＝２３）；パネルＤ＝尿量（Ｎ＝２８）；パネルＥ：ヒト成長ホルモン；およびパネルＦ：手首の活動（Ｎ＝１８）。データを被験者の習慣的標準覚醒時間（ＲＷ）に関して標準化し、第３図と同様の方法でプロットした。さらに、参加（ｅｎｔｒａｉｎ）　Ｂ　（マスクされたリズム）とマスクされていないコンスタントルーチンｉｌｔ　形との比較を容易にするために、参加臼のデータをコンスタントルーチン期間のデータに重ねて示した。第３図の個々の被験者のコンスタントルーチンの温度データか、標準化集団のデータと極めて密接に一致しており、単一の被験者に関する記録データを標準化集団のデータと正確に比較できることに注目されたい。

第５図は、概日周期異常の経歴（即ち、交替制動務、時差旅行、または睡眠障害）のない健康な２９名の男性被験者から収集したデータに基づいて作成した、推定の内生概日周期最低体温の位相を示す度数分布図である。図から分かるように、大多数の被験者が習慣的な覚醒時間の約１．５±１．０時間前に、内生体温の最小値に到達した。

様々な年令の被験者に関して同様に標準化したデータを第６図に示す。第１パネルから、フンスタンドルーチン期間中に測定した体温リズムの振幅が高齢者で低いことか分かる。第２パネルからは、内生概日周期体温リズムの位相が健康な若年男性よりも高齢者て早（なっていることか分かる。

第７図は本発明方法によって行われたコンスタントルーチンの非マスキング効果を示すものである。第７図は４人の被験者のコア体温を時間の関数として図示したものである。最上パネルは健康な若い被験者のコア体温を示し：第２パネルは概日周期位相が前進している高齢被験者のコア体温を示し、第３パネルは睡眠位相の遅延症状を有する若い成人のコア体温を示し：最下段のパネルは振幅か減少した高齢者のコア体温を示す。

４人の被験者は皆、最初の日の０８００時にコンスタントルーチンを開始された（２０ｏと表示）。コンスタントルーチンは第２白目の終わりまで、４０時間持続された。コンスタントルーチンの持続期間は時間軸上、２００の右側に記されている。コンスタントルーチン前日の正午から始めて、コンスタントルーチン開始前（２００の左側）の各被験者のコア体温を監視した。

第７図の全４パネルには各人の様々なコア体温プロット２０２．２１０および２２０と比較するために標準化データ２０４．２１２および２２０が記されている。標準データプロｙ　）２０４．２１２および２２０　は同一である。

２００の左側のコンスタントルーチン期間以前のデータから分かるように、４名すへてについてコア体温は、高い位相相関関係をもって標準化データに従っている。そして、コンスタントルーチン開始前には、活動によって誘導されるコア体温応答があるために、内生概日ｍｒ期ペースメーカーの振幅または位相を正確に決定することがコンスタントルーチンに参加する前に、コア体温に基ついて４人の被験者はすへて正常と思われた。しかしながら、実際には最上のパネルに示された被験者のみが正常であった。

第７図の最上パネルは、コア体ａ測定値が２０６の標準データの溝と一致している２０才の男性に関するものである。彼の内生概日周期ペースメーカーの最小はコア体温の最小値に示されるように、通常の目覚め時（ＲＷ）である８・ＯＯａｍと、時間的に最も適合していた。この被験者は、睡眠習慣になんらの異常も困難も報告していなかった。

第２のパネルは多くの高齢者の特徴である極端な位相前進に悩む６６オの女性のコア体温を示す。彼女の深層概日周期ペースメーカー溝測定値２１４は＋ｙｔａ＋ｉデータプロット２１２に寄与する若い被験者の２１６から標準偏差４５て前進している。これに対して上方パネルの健常若年被験者のコア体温溝は２０６の深層概日周期ペースメーカー測定値の最小値と同調している。

第３パネルは睡眠位相が遅延した不眠症の若年被検者のコア体温を示す。この被験者は朝、目覚めて覚醒し続けることが非常に困難であると報告している。この困難は彼の内生生理かほぼ正午まで“目覚め”ようとしないということで説明される。第７図の第３パネルは彼のコア体温溝２２４を示し、これは彼の規則的な目覚め時間、８：ＯＯａｍから約４時間遅れている。この溝２２４はまた、標準データの溝２２２からも有意に遅れている。

最下段のパネルは多くの高齢者の特徴である振幅減少を示している。この減少した振幅の意味に関して以下に述べる。

２０６．２１４および２２４に示されるコア体温の溝はコンスタントルーチンによってマスクされなかった。これらの溝は深層概日周期ペースメーカーかそれ自身の期間および位相を確立する傾向を有し、そのことは活性に誘導された体温変化が不在であることが証明している。環境および行動刺激に対する生理学的応答の消去におけるコンスタントルーチンの価値は、そのような位相の前進または位相の遅延の障害を診断することにある。診断がつけば、これらの障害は下記の本発明の位相−ソフト法に従って治療することかできる。

本発明の好ましい算定法は、３０日のオーダーの一時的な隔離を要する従来例記載の算定法に比較して、所要時間かはるかに短縮されている。従って本発明の算定法によれば極めて正確に個々の位相および振幅を測定する必要かある多くの症例の臨床観察か可能になる。また、本発明方法によれば、極めて多（の襟準値を収集することができ、次いで、それらを用いて、コンスタントルーチンにより概臼周期の位相および振幅特性値を算定された様々な被験者と同様の状態にある、多くの人々の位相を調節することができる。

ドイツのアショフ（Ａｓｃｈｏｆｆ）およびウニバー（ｗｅｖｅｒ）およびフランスの／フレ（Ｓｉｆ「ｒｅ）は、ヒトの多くの毎日のリズムも環境時間および社会時間の要因が存在しない場合には固持していることを発見した。しかし、これら条件の一時的な隔離の下では、これらのリズムの「自由継続（ｆｒｅｅ−ｒｕｎｎｉｎｇ）Ｊ期はもはや正確に２４時間を保持していなかった（第８図）。

第８図は、時間的隔離下にある被検者の睡眠エピソードのラスター図（ｒａｓｔｅｒ　ｄｉａｇｒａｍ）を示している。横の時間軸は、前の週に自宅睡眠−覚醒日誌に記録された被検者のいつもの就眠時間（時間０）を膠照するためのものである。連日、それぞれの真下にプロットする。指定した（スケジュール化）就寝／暗闇間隔（ブラ、クポノクスで輪郭を付ける）は、１−２０日ではＯから７時間であった。細い横線は、へ、トでの覚醒時間を示し、就眠時間（ポリソングラフイー記録法（ｐｏｌｙｓｏｍｎｏｇｒａｐｈｉｃ　ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ）によって測定）は、太い横棒で示している。細い縦線は自己選択した就寝時間および起床時間を示している。

全体的にラスター図は、それぞれ左から右に横切る一連の時間軸を有している。

各横線時間軸には、その２４時間の時間軸の最も左側に提示した２４時間期間を示す「日数ｎ」を付している。「ｎ白目」の直後の日についての情報は、「ｎ白目」軸の最も左側の２４時間期間の右側に示すことができる。（幾つかのラスター図（第８図とは類似しない）では、ｎ日軸から得られる情報は正確に繰り返され得るが、ｎ＋１日軸では２４時間によって左にシフトする。）このようにラスター図により、一時的活動および状態を比較するに当たり、連続しく横軸）、かつ平行して（縦軸）分析することのできる簡便な手段が得られる。

第８図における具体的なラスター図に戻ると、実験の１−２０日間は、１０２に示すように、２４時間の地球物理的１日と同期（シンクロナイズ）した規則的なスケジュールを保持するよう被検者に強制した。したがって、この被検者の概臼周期は２４時間に「同調（ｅｎｔｒａｉｎｅｄ）Ｊされていた。

２１日白目後は、いつ就寝し、いつ起床し、いつ食事を取るかなどは被検者に選択させたので、当然にその人のスケジュールは自身の内生概日周期ペースメーカーのみによって左右された。ヒトおよび昼行性動物における事前の実験結果と矛盾なく、２１−５３日の被検者の活動−休憩サイクルおよびコア体温サイクルの両者は、事前に同調させた２４時間期間よりも増大した「自由継続」くシかし、相互に同期性である）期間であった。２４時間よりも期間が延長するという仮定は、第８図において、ベッド療養エピソード両者の徐々にではあるか確かな位相の遅れとして示されている。この自由継続期間は、睡眠中期時間（ｍｉｄｓｌｅｅｐ　ｔｉｍｅｓ）からの回帰線により、２５．３時間と測定された。

第８図に示した最初の２０日間の実験は、大多数のヒトが経験する「通常の」毎日を示している。かれらの２４時間よりも長い内生同日周期期間は、何等かのツアイトケーバ−（Ｚｅｉｔｇｅｂｅｒ）によって無効にされ、すなわちリセットされる。社会的接触または強制的活動などのツァイトゲーバーのみが織口周期を２４時間の地球物理的１日にリセットすることかできると考えられていた。以下に示すように、光りが本来的に、およびそれ自身、強力なツァイトケーバーであるという動物王国におけるルールは、実際ヒトについても例外ではない。

その際、普通の太陽光は、１日車位のディープ（深い）概日周期ペースメーカーおよび活動−休憩ペースメーカーの両者を２４時間サイクルにリセットするようである。このリセットにより、ヒトは、２４時時間法物理的１日に本質的に同書される活動を営むことができる。ヒトの織口周期か１日車位にリセットされないならば、２４時間以上の自由継続サイクルは、地球物理的１日に関するばかりでなく、他の個体の自由継続（しかし、相互に同期した織口周期でない）に関しても個体における力（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の崩壊を招くであろう。

ヒトにおける非−２４時間自由継継続日周期リズムの発見に伴い、試験した他のすべての真核生物と同様にヒトは、２４時間の地球物理的１日と同期させる外来性時間因子（ツァイトゲーバー）を受容する同調性の機構を有しているにちがいないと仮定された。それ以外では継続した暗闇中の光りパルスなどの同調因子における概日リズムに対する効果を、単細胞原核生物から霊長類動物に至る種々の種において詳細に試験した。したがって、それ以外は継続した暗闇中の単一光りパルスの効果は、このような状態下、光りパルスの投与の位相が単独で、顕在化される位相シフトの大きさおよび方何性を決定している位相応答曲線によって説明することができる。

光り一暗闇サイクルは、殆どすべての真核生物において最も強力なリセット刺激であることは一般に認められていることであったが、ヒトにおける原則的なリセット刺激の本質に関しては多く議論されている。一連の時間隔離試験に基づき、Ａｓｃｈｏｆｒおよびｆｅｖｅｒは、２４時間光り一暗闇サイクルは２４時間の地球物理的１日と同期化するために必要とされる約１時間の位相のリセットを媒介する同調性の刺激としては弱すぎると結論した。この実験プロトコールの重要な概説により、Ａｓｃｈｏｆｆおよび１ｅｖｅｒの被検者は実際は、この１組の実験における光り照射の殆どを自己選択していたことが判明した。したかって、自由継続のパターンが現れたとしても驚くべきことではない。より厳密な制御下においたその後の試験により、光り一暗闇サイクル単独でヒトの概日周期タイミング（時間的調節）系を１日２４時間に同調させることができることが判明した。（Ｃ，Ａ、　Ｃｚｅｉｓｌｅｒらの「光り一暗闇サイクルによるヒト概日周期リズムの同調化（Ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ　ｏｆＨｕｍａｎ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｒｈｙｔｈｍｓ　ｂｙ　Ｌｉｇｈｔ−Ｄａｒｋ　Ｃｙｃｌｅｓ）」：再評価、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌｏｇｙ、　３４巻、２３９−２４９頁（１９８１）参照のこと。）しかし、この同調化が光りの中央視床下部ペースメーカーへの直接的作用の結果であるか否か、またはそれが就寝時間および覚醒時間の行動選択に対する光り一暗闇サイクルの単なる間接的影響に由来するのであるか否かは知られていない。

残念ながら、生理学者は、ヒトの概日周期リズムに対する明るい光りの明確な直接的効果を、主として実時間における織口周期位相を直接算定するための実験法が無いために証明できなかった。以下に記載した位相および振幅のり七ノド能の評価手段が今では発達しているので、ヒト生物時計と周期的環境刺激との相互作用は、全暗闇の極度に単純化され、かつ臨床的に不適切な条件下で行われた動物実験で得られるよりも、良好に理解できるようになった。

以下で説明するように、明るい光りの適用は人工的に強制でき、単に地球物理的１日にリセｙｈする以外の効果を得ることができる。

明るい光りを使用すれば、極めて急速に織口周期位相をシフトできることが認められる。非常に意義あることには、明るい光りの適用は、活動関連因子のタイミングとは無関係に、ディープ概日周期ペースメーカーに対して直接的に影響を与えることができる。

上記の算定法の適用に基づき、本発明は、明るい光りの成分、普通の室内光、および絶対的暗闇のすべてを考慮して多くの異なる照射スケジュールの測定された概日周期効果を部分的に基礎とするものである。本発明は、光り一暗闇サイクルに対応したヒト概日周期ペースメーカーの応答の全体的性質を新たに発見したことを基礎とするものである。これらは下記のように要約することができる・Ａ、概日周期ペースメーカーの位相を急速にシフトするためには、明るい光りが必要である。すなわち、位相を大きく、急速にシフトさせるには、睡眠−覚醒スケジュール単独のタイミングの変更は不適である。

位相を急速に変更させるには明るい光りが必要であることが発見された。ｔｏｏ −３００ルクスの単位である普通の室内光線など、はの暗い光りは、位相変更を惹起するには効果がなく、このような光りの適用に原因があることは明らかである。しかし、７．　ＯＯ０−１２，０００ルクス単位の明るい光り（好ましい態様では、平均約９，５００ルクスまたはそれ以上が最適である）を毎日適用した場合、２−３日で９−１１時時間位の位相シフトが共通して観察される。（直観的な参考として挙げれば、９．５００ルクスは夜明けまたは夕暮れ近くの室外照射と同等である。昼の明るい太陽光は約ｔｏｏ、ｏｏｏルクスの大気光線強度を示す。）第９図の上部パネルから認められるように、ちょうど６時間後に暗闇／睡眠を単独で置換する（これは、交代勤務労働者または子午線を越える旅行者に要求されることが多い）ことでは、織口周期位相の位置を顕著にシフトさせない。しかし、この同じ暗闇／睡眠の置換と同時に適当な位相において適当な強度の明るい光りの刺激に暴露させると（下部パネル）、織口周期位相の位置か急速に、かつ大きくシフトする（７．５時間）。結局、概日周期タイミング系は暗闇／睡眠スケジュールのタイミングをシフトするのに適用するが、明るい室内光をそのシフトと共に使用することにより、調節率が２−５倍増大される。

Ｂ、明るい光りは、睡眠−覚醒サイクルのタイミングとは関係なく、ヒト概日周期ペースメーカーの位相を急速にリセットすることができる。

第１０図で示されるように、最初の内生概日周期位相（ＥＣＰ）の算定時では、被検者のＥＣＰ温度最小（これは丸で囲んだＸで示している）は睡眠−覚醒サイクルのタイミング時から調整不良であり、正常の午後４：１０よりも８−９時間遅く起こった。被検者のスケジュール化した睡眠／暗闇上ピソードは実質的に一定のままであり、被検者のＥＣＰｍ度最小は実質的に変化しないままであった。

次いで、スケジュール化暗闇／睡眠エピソードのタイミングとは独立して、概日周期ペースメーカーを正常の位相位置に急速にリセ・／卜する明るい光り刺激を導入すると（大きな白抜きボックス）、ＥＣＰ温度最小は、午前９：００の被検者の起床時間前２．２５時間に起こった。

あらゆる特定の光り一暗闇／睡眠−覚醒スケジュールについても、位相シフトの大きさは、先に存在する概日周期サイクルに関して明るい光りパルスの開始時間のタイミングに厳しく左右されることが発見された。位相シフトにおける大きさだけでなく、方向性（進みまたは遅れ）も、このパルスの開始位相によって強烈に影響を受け得る。明るい光りに対する個々の感受性の時間は、内生の概日周期ペースメーカー最小の約２−３時間前後の時間の枠内にあることが見いだされた。光りパルス適用の位相における小さな変化は、概日周期サイクルにおける数時間の連続した進み、または遅れ間に差異を生じさせ得る。この観察結果は、存在している織口周期位相を正確に算定する方法が必要であることを強調するものである。

Ｃ１あらゆる特定の光り一暗闇／睡眠−覚醪スケジュールについて、明るい光りに応答して達成することのできる位相シフトの大きさは、概日周期ペースメーカーの位相に関する明るい光り投与の位相に左右される（たとえば、体温サイクルの内生成分によって顕著になる）。第１１図は、ＥＣＰ温度最小についである範囲の織口周期位相の位置に供給された明るい光り刺激に応答して達成された位相ソフトの量を測定できる、織口周期位相能を評価するための方法を使用し、本発明者らの実験により得られた生データを示すものである。

第１２図は、第１１図にプロットしたデータと同じデータについての平均プロットを示すものである。しかし、進みおよび遅れ区域のデータ点をビンに入れ、３時間にわたって平均した。縦線は、平均の標準誤差を示す。４つの値も含んでいないビンでは、点線を使用し、平均を近似した。これらのビンでは標準誤差は計算しなかった。

光りに対するこの応答曲線の形は、本発明者らの選んだ位相マ−カー（ＥＣＰｉａ度最小およびその相関）が実際上ヒト概日周期ペースメーカーの位相位置を反映することを示唆している。なぜなら、これらの位相蓼照マーカーを使用して得られたその応答曲線は、主観的な夜の早い時期における位相の遅れ、主観的な遅い夜における位相の進み、および主観的な昼における相対的非感受性「ｏ」という予期される性質を共有しているからである。

位相応答曲線は種口周期ペースメーカーの性質であるので、本発明者らが選んだ位相参照マーカー（すなわち、コア体温ＩＪズムの内生成分）は種口周期パラメーターの出力に対して比較的固定した位相の相関を維持しなければならない。（Ｓ、　ＤａａｎおよびＣ，Ｓ、　Ｐｉｔｔｅｎｄｒｉｇｈの「夜行性げっ歯動物における種口周期ペースメーカーの機能分析：■１位相応答曲線の変動（Ａ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　Ｐａｃｅｍａｋｅｒｓ　ｉｎ　Ｎｏｃｔｕｒｎａｌ　Ｒｏｄｅｎｔｓ　：　Ｉ［、Ｔｈｅ　Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆＰｈａｓｅ　Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ　Ｃｕｒｖｅｓ）　Ｊ　、　Ｊ、　Ｃｏｍｐ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　１０６巻、　２５３−２６６頁（１９７６）を参照のこと）。

シフトの大きさおよび応答曲線の形ＣＡ、　Ｔ、　Ｗｉｎｆ　ｒｅｅのＴｈｅ　Ｇｅｏｍｅｔｒｙ　ｏｒＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔｉｍｅ、スプリンガーーヘルラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、にューヨーク、ハイデルベルグ、ベルリン）、　１９８０．３６−３８頁、５３頁を参照］は、本発明者らの３つのパルスプロトコールからは、光すに応答して植物および昆虫にのみしばしば認められ、哺乳類または池の高等動物では殆ど認められない、いわゆる強い［０型］位相応答曲線が得られることを意外にも示唆している［Ｄ、　Ｓ、　５ａｕｎｄｅｒｓ、　Ａｎ　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｈｙｔｈｍｓ、ブラッキー（Ｂｌａｃｋｉｅ）（グラスゴーおよびロンドン）、　１９７７、４０−６４頁］。０型リセツトの存在は、オシレーター（発振器）の状態の完全な説明にはオシレーターの振幅および位相が必要であることを意味する。さらに、０型リセ／トては、振動の振幅がリセット過程時に０を通過するための、かつ刺激の正しい位相化およびその強度の調整のためにＯ振幅を行うことができるリセット曲線上の少な（とも１つのポイントが存在している。霊長類動物などの殆どの動物［Ｔ、　Ｍ、　ＨｏｂａｎおよびＦ、　Ｍ、　Ｓｕｌｚｍａｎの「昼行性霊長類動物、リス゛ザルにおける織口周期時間調節系だ対する効果」、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　、　２４９巻、　Ｒ２７４−Ｒ２８０頁（１９８５）ｌで見いだされる光りに対する位相応答曲線は、弱い「ｌ型」のリセｙｈパターンであり、これは一般に、低い振幅であり（１から３時間のみが最大の位相シフト）、曲線の進みと遅れ部分との間に鋭い「区切り点（ブレークポイント）」を有さない。１型リセツトでは、位相のみに関して説明することができる。

したがって、明るい光りおよび暗闇のスケジュール化エピソードに応答するヒトにおける０型リセ、トの上記の経験的知見は、本主題の知識およにいずれの当業者によってもアプリすりに予測することはできなかった。この情報により、本明細書に記載している多くの有用な適用法が可能になる。

第１１図では、明るい光りパルスを適用するタイミングの織口周期位相シフトに対する効果を説明している。第１１図は、２つの時間軸をそれぞれを重ね合わせたものから構成される。上部の時間軸は、ＥＣＰ、Ｉｎと命名される３０２における内生の織口周期ペースメーカー最小（内生の概日周期位相最小）の位置によって決定する。

下部の時間軸は、３０４て示される、午前６．００の時間を内生概日周期位相最小に関連付けたような標準的な１日２４時間を意味する。プロットしたポイントは、既述した「織口周期位相および振幅リセット能の評価方法」を繰り返し使用して得られた実験結果である。Ｏ位相の変化線３１０の上部にあるデータ点は、位相の進みを示す。０位相の変化線３１０の下部にあるデータ点は、明るい光りを適用した後に測定される位相の遅れを示す。これら実験のそれぞれにおける独立変数は、存在する内生の織口周期ペースメーカーサイクルでは、明るい光りパルスが始まった時間である。

第１１図におけるデータ点の分布は、ディープ概日周期ペースメーカーの最小の周りの個々の感受性の間隔が存在することを示している。一般に、３０６で示されるポイントは、位相の進みを表しており、３０８で示されるポイントは一般に、位相の遅れを表している。異なる実験におけるパルス開始の比較的小さな位相分離、および共に接近した開始時間における得られた位相変化は、光りパルスの注意深い時間調節（タイミング）が必要であることを強調するものである。内生の概日周期位相最小の前後における明るい光り７　ＸＩ　／しスの適用により、３１２て示されるようなより適切な位相の遅れが得られる。

第１１図で見いだされるような結果は、既述した「位相応答曲線（ＰＲＣ）Ｊと矛盾がなく、低級動物の「主観的な夜（ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅｎｉｇｈｔ）ｊでは、概して正確であることを示している。しかし、初期のＰＲＣは暗闇および普通の室内光のエピソードのタイミングの重要性を考慮に入れていなかった。

残念ながら、二次元ＰＲＣは、明るい光りパルスの適用に関連した暗闇（（＊憩）のエピソードのスケジュール化の重要性を考慮することができない。第１４図は、暗闇のエピソードをどのように正しく変更すれば、織口周期位相、特に０である最も大きな感受性（すなわち、区切り点）の変化をより良く制御できるかを説明するものである。

本発明の明るい光りパルスの適用は、多くの異なるタイプの市販されているランプ、たとえば普通の蛍光灯を使用することによって行うことかできる。明および暗感受性機能は殆どの可視スペクトル領域をカバーしているので、適切な視覚感受性機能の範囲で光束が十分に大きければ、殆どの「白」光および多くの光りの単色バンドを効果的に使用することができるようである。

本発明者らの多くの研究では、ＵＶ光線などの太陽光線を最小限に抑えたビタライト蛍光源［Ｄｕｒｏ　Ｔｅ５ｔ　Ｃｏｒｐ、　］を使用した。しかし、他の試験では、市販されている寒い白色蛍光源も使用したが、同一の照射レベルでは効果において相違は認められなかった。蛍光ランプは、第１に経済的な理由から、白熱灯から選択した。既述したように、ヒト視覚感受性機能を反映すると評価されるルクスまたはフットキャンドルなどで測定されるような適当な光り強度では、特定のランプに優劣を付ける理由は存在しなかった。

明るい光りは、適当な光学照射を提供するあらゆる手段によって与えることができるが、使用者の心安さと実用性を考慮することを薦める。本発明の好ましい態様を実施するために望ましい光り強度７．０００−１２．０Ｃ）Ｏルクス（平均すると約９，５００ルクス）を達成するためには、やはり部屋の天井（または壁など）全体を蛍光光線取り付は器具で覆わなければならない。携帯用ゴーグルまたはヘルメットまたは池の適用物など、池の装置も利用することができる。このような装置については、以下でより詳細に説明する。必要なことは、適切に選んだパルスを持続させる間、網膜を明るい光りに暴露させることのみである。当然ながら、被検者は、光りを直接見つめる必要はない。被検者は、適当な期間適当な強度の光りによって効果的に取り巻かれれば十分である。

Ｄ、明るい光りパルスの適用はそれ単独で急速な位相変更の原因となり得るが、明るい光りパルスに関して暗闇（休憩）エピソードを時間的調節（タイミング）することも深遠な効果を有している。

それと共に、明るい光りパルスおよび暗闇期間のスケジュールにより、位相変更の効能を最大限にすることができる。

本発明の基礎を形作るために行った試験の経験的結果について最も予想外であったことの１つは、特定の位相において明るい光り刺激に対応して顕在化される位相シフトを測定する上で、暗闇／睡眠か重要であるということである。第１３図の上部７　Ｎ＋ネルは、１日暗闇／睡眠エピソードの終点直前において、ＥＣＰ温度最小がその正常な位置で起こっている被検者の説明である。連続して３日間、毎朝明るい光りを照射することで、ＥＣＩ’温度最小の位相が小さく進み、結果的に、それは被検者のいつもの起床時間の２．０時間前に起こった。

しかし、第１３図の下部パネルで示されるように、暗闇／睡眠の１日エピソードの位相の進みに伴う相対的位相位置と同じ位置で光りを１日照射することにより、同じ期間で織口周期位相位置の位相が顕著に進んだ。このことは、光りによって誘導される位相シフトの大きさを測定する上で暗闇／睡眠のタイミングの重要性を物語るものである。したがって、暗闇／睡眠の１日エピソードのタイミングのスケジュールは、特定の位相の投与における刺激への応答性の大きさ以上の支配効果のために、本発明を成功裏に実施する上での重要な因子である。植物および動物の試験結果からは、睡眠または暗闇のシフトにはおそらく照射計画の変化に対応して織口周期位相位置をシフトさせる必要かないであろうと結論されていたので、明るい光りへの応答性の大きさに対する暗闇／睡眠のスケジュールの　゛上記支配効果は、当業者によって従来予測されていた事項とは反対であるＵレウェイ（Ａ、　Ｊ、　Ｌｅｖｌ’）らの「ヒトのメラトニン産生に対する明るい光りの即時および遅延効果：　「夜明け」および「夕暮れ」のシフト、はのかな光りメラトニン出現（Ｄ　Ｌ　Ｍ　Ｏ）のシフト」、＾ｎｎａｌｓ　ＮＹ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　２５３−２５９頁、　（１９８５）を参照］。

第１４図は、明るい光りに対応する位相シフトを測定するには、明るい光り投与の織口周期位相に関係なく、暗闇／睡眠のタイミングが全体的に重要であることを説明するものである。顕在化された応答を、暗闇／睡眠エピソードの終点とＥＣＰ温度最小との間隔についてプロットする。第１１図および第１４図を一緒に考え合わせると、明るい光り、普通の室内照射、および暗闇からなるスケジュールに対するヒト位相のリセット能の適切な説明が得られ、ここに、達成された位相シフトに基づき、これら２つの図面で対応するデータポイントを同定することができる。所望の位相シフトを誘導するための好ましいスケジュールは、以下の襟題「経験的根拠を用いた位相および振幅の変更法」の項で説明しているように、これら２つの図面から得ることができる。

Ｅ　絶対的暗闇／睡眠のタイミングは、明るい光りの刺激を同一の織口周期位相で投与した場合でさえ、ヒトにおいて明るい光りに対応する位相の方向性を決定することができる。

第１５図の上２つのパネルは、第１３図で説明し、上記り項に記載しているように、明るい光りに応答する織口周期位相すセ、トに対する暗闇／睡眠の位置の、異なる被検者における同一タイプの大きさ支配効果を説明するものである。

しかし、第１５図の３番目のパネルは、暗闇／睡眠エピソードのタイミングを毎日の明るい光り暴露の前にでなく、その直後に行うようスケジュールした場合、同一の相対的位相位置に、前の光り暴露によって得られた位相の進みでなく、実質的位相の遅れシフトが顕在化される。Ｌｅｖｙおよび他の研究者は、光りに対する織口周期タイミング系の生理学的応答は、光り強度が松果体からのメラトニンホルモンの分泌を抑制するのに要求される「闇値」強度（約２，５００ルクス）を越えた場合にのみ起こると、仮説を立てていたので、暗闇／睡眠のスケジュールと普通の室内光照射スケジュールとを対比する上記の効果は、当業者によって初期に予測されていたものとは明らかに対照的である［Ｓ、　’ＤａａｎおよびＡ、　Ｊ、　Ｌｅｖｙの「昼光への暴露計画：子午線を越えた飛行後における「ジェット・ラグ」を減少させるための強力な計画ｊ　、　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、　２０巻、　５６６−５６８頁、　１９８４］。このような初期の仮説によれば、閾値レヘル以下の光り強度（全暗闇または１００−３００ルクス強度の室内普通光）の暴露は、両者共に、メラトニン産生を抑制するのに必要とされる２、　５００ルクスを越えた明るい光りと比較して、効率的でなかった。

Ｆ、ディープ（深層）織口周期ペースメーカーの位相ばかりでなく、振幅も、明るい光りパルスの適用によって影響を受ける。

第１のパルスまたは連続したパルスを用いて振幅を減少させることによって、位相シフトにおける以後のパルスの効果か増強される。

極端な場合、振幅を０に減少させれば、即座に以後のパルスかディープ概日周期ペースメーカーを規定前の位相にリセットする。本明細書に記載の方法の発展として、本発明者らは、「一定の手順法（コンスタントルーチン法）」によって測定される内生の温度リズムの振幅は内生概日周期ペースメーカーの出力の振幅の有用なマーカーとして役立つことを発見した。

第７図のパネルＤに示している年配の被検者の１人は、４０時間内生概日周期位相（ＥＣＰ）の算定時にコア体温を記録し、検出され得る織口周期変数がなんら存在しないことを確かめた。同様に、コルチゾル分泌により、律動性（ｒｈｙｔｈｍｉｃｉｔｙ）の証拠がないことが分かった。

その被検者の一定の手順法の温度記録に織口周期変数の無いことが織口周期ペースメーカーの減少した出力を反映したものであるか否かを確かめるため、本発明者らは、時間−単離環境の記録の追跡調査を６週間行い、最初の知見を確認し、２４時間よりも短い、または長い活動−休憩サイクル期間（それぞれ約２２および２７時間）（第１６図）をもって被検者が自由継続するという特徴的なバターンを見いだした。べｙ）休憩エピソードを集めた分析は、２３．７時間の期間における内生概日周期オシレーター（振動器）の弱い出力の存在性を示唆しており、これはさらに、その被検者の最終的な一定手順期における低い振幅温度振動の存在によって支持されたが、ベット休憩エピソードの期間はそのサイクルの位相とは一貫して関連しておらず、また温度の非パラメーター性スペクトル分析はその期間または他のあらゆる期間で顕著なピークを示さなかった（第１７図）。

ＥＣＰ評価のスクリーニング時において温度サイクルの振幅が顕著に減少されたこの″被検者におけ“る極めて異常な自由継続する活動−休憩サイクルのパターンは、その被検者の場合、内生概日周期す　、シレーターが゛３Ｐ均被検者と比較して出力の点で実質自シー減退してい。

ることを・示すも・の−・である。そうでなければ、最初９′２．２、次すテ２・７時″間め非同期時におけるその被検者の進・んでいな、い活動、−休憩サイクル期間０若・い健常人で：は認め、られない括勤一体憩サイ、りνし期（、町、Ｗｅｖｉｉｒ、　ＴＴｈｅ’ｃｉｒｃａｄｉａｎ　５ｙｓｔｅｎ＋　ｏｆ　Ｍａ、ｎ、スブリンガーーヘル、う７．−グ。

ニューヨーク（１９７９）を祭照のこと］は、内生の概日周期オシレーターのおそらくは２４時間付近の出力によって同期に捕獲されていたであろう。したがって、ＥＣＰプロトコールにおける体温サイクルの振幅は概日周期ペースメーカーの出力の振幅を正確に算定するものである。

コア体温パターンは内生概日周期ペースメーカーを反映するという本発明者らの仮説を確認したことで、温度サイクルの内生成分の振幅を変化させる介入手段は概日周期ペースメーカーの出力を良好に変更することができると結論された。このようにして本発明者らが開２した一芒相”１び振動、’Ｊ　＊　′、　）評テ、！により＝概５周期６−スメークーの雫４幅シ、よび位相に対人る。特定？介入門の効果を門するこ、出力１．できる・　。

８′門６“１．・−−リ（７）ｔ、ｒｈ、、４＋　％？〒２１８６ぴ・１−８つか０一般的原理暫、学’！ｊＬｉ、、最初、′。・特恵７，７．＝計画１・７内生概８周、）！Ｓ−Ｘ、）−り１．−門２！、″″６坪竺ヲ・、８や５．プ９罎シ２０と区別し得ない程４のレベルにまで振幅を減少させた。このような織口周期振幅の減少は、種々の織口周期制御化変数の範囲の、減少に。

伴６゛れるのであり、概日周期の温度す・イ”゛クルの谷に関連する体力および認識力の減退を予防するのに特に有用である。さらに、このよ。

うな振幅の減少により、′光り魚射スケジュールを操ることによって織口周期位相の急速なシフトが可能となり・、−そして既述のように、比較的低い振幅め人間は交替勤務労働者の障害にとってより適切であると、Ｒｅ１ｎｂ’ｅｒｇによって報告されている。同様に、特定の光り照・射計画により、内生の概ｉ周期ペースメーカーの振幅（これは、日中のより増大した覚醒の催促およびより゛深い夜の眠りを利用すべきものである）を増大させることができる。

したがって、本発明示部分的に基礎としているデータは、織口周期系に対する光りの効果は二元性である（すなわち、２，５００ルクスなどの特定の閾値以上の光り強度に依存している）という、従来示唆されていたような意見に反駁するものである。それ以外では継続的な暗闇で生存している生物を用いて行った、手短な光り）４）レス実験を基礎として得られた伝統的な「位相応答曲線」は、光り一暗闇すイ？ル（こ対するヒトの倍相、？セ・ト門性の７部、分の、説ででるより有用な記載牽用いるものである。この記載には、等級応等の変化に限定されず、０光り強度（すなわを暗闇）か１らｔ−ｏ　ｏ、　ｏ　。

Ｏ″り″（たとえば真昼０太陽０光り強度）畳上で起こる光り強度変化の等縁範囲が包含される。

これらの知見は、幾つかの臨床的な介入試験によって確認され、急性ジェット− ラグおよび睡眠障害の処置における上記原理の実用的使用を証明するものである。織口周期機能の年令関連変化の処置、および交代勤務労働者に通常要求される一時的調節の簡便化における上記原理の利用性も証明される。

４、経験的根拠に基づいた位相および振幅を変化させる方法本発明による変化方法は、明るい光が内生の種口周期ペースメーカーに対して直接的な作用を有すること、および明るい光の作用は暗闇（休養）期間を適当に割り当てることにより顕著に高められるという観察を前提としている。さらに、光のパルスと暗闇期間を適切に用いることにより、振幅をＯに下げるところまでも内生の種口周期ペースメーカーの振幅をコントロールすることができ、そうすることにより引き続く光のパルスが内生の種口周期ペースメーカーを所望の位相に即座にリセ・ノドすることができる。

光のパルスの適用および暗闇（体ＩＩ）期間のタイミングに基づく織口周期のシフト方法の好ましいＳ樺をまず記載する。ついで、これらの方法を特定の仕事スケジュール、旅行スケジュールおよび織口Ｒ期関連疾患に応用することが提供される。最後に、深い種口周期ペースメーカーの振幅を変化させる方法を説明する。

位相および振幅を変化さ讐るために経験的に導かれた手順は所定の環境の特定の個人に対しては最適であるが、経Ｖ的に導かれた療法の一つは不都合であるかもしれない。それゆえ、コンピューターに基づくモデルが開発されており、これによれば同じ効果を有するような光暴露の別の照射量、別のタイミングおよび別の持続時間を用いた種々の別のスケジュールを調整することが可能である。コンピューターモデルの理論的基礎は下記セクション５に記載してあり、さらに、このモデルを用いた位相および振幅を変化させる方法は下記セクション６に記載しである。

それゆえ、本セクシゴン（セクション４）の残りの部分は、現在利用することのできる経験的データから直接導かれた、織口周期の位相および振幅を変化させるための手順の詳細な記載に関するものである。

ａ、　験的に得られたデータを用いた概Ｂ１１Ｉ期位相の遅延概日周期位相を遅らせることは、西行きジェ・１ト旅客者、遅い時間の方へずれて交替しなければならない（すなわち時計回り交替）交替勤務労働者、および睡眠相が有害なほど早まった被検者（すなわち、早期睡眠相ｇ１候群（Ａｄｖａａｃ＠ｄ　Ｓ　１ｅａｐ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｙａｄｒｏｍｅ）であり、これは年配の人に典型的な疾患であるが、これに限られない。）に対して望ましい。

２〜１１．５時間の位相の遅延は、明るい光と暗闇期のタイミングに特別の注意を払い、照明スケジ１−ルを適切に構築することにより２〜３日の期間で達成することができる。

照明スケジ１−ルの設計を最善にするために、被処理者の初期の織口周期を知る必要がある。このことは、一定手順（Ｃｏｎｓｔａｎｔ　Ｒ。

ｕｔｉｎｅ）として知られる上記態様により最も良（達成される。しかしながら、本明細書に開示されている（第３図、第４図、策５図および第６図）ような、あるいは文献に一般に記載されているような基準位相データの主要部と比較することにより、そのような位相を推論することもたいていの場合は可能である。

所望の位相から初期位相を差し引（ことにより、所望の位相ンフトの大きさおよび方何が決定される。ついで、第１１図の内挿を行うことにより、明るい光のパルスの照射を開始する最適時間が決定される。この明るい光パルスは、好ましい態様においては持続時間が約５時間であり、照射１ｊｔ約７．　ＯＯＯ〜ｔｉ、ｏｏｏルブクスである。この５時間のパルスの前後約１５分間に半分の強度の光を照射してもよい。

第１４図の内挿を行うことにより、暗闇（睡眠）パルスの最適のタイミングが決定される。この暗闇パルスは、好ましい態様においては約６時間から９時間持続させる。実質的にすべての光から目の網膜を適当に遮へいしなければならない。

このことは、個人を暗室中に置くこと、たとえばベッドで眠っている間に最も実際的に行うことができる。本発明の方法の好ましい態様においては、室内のすべての人工の室内用光源（たとえば、電灯や他の光源、ガスランプまたは火炎ランプ、テレビなど）のスイッチを切り、また消灯カーテン、不透明なブラインドまたは他の適当な遮へい手段を用いて天然または人工の室外光のすべての光源（たとえば、開かれた窓、天窓または他の入光方法により室内に入ってくる日光や街灯）を部屋から遮へいしなければならない。予定された暗闇期間に個人がそのような暗室におれない場合は、可視光の９０〜９５％を有効に吸収するゴーグルを着用するか、または同様の光吸収能を有するコンタクトレンズを着装してもよい。

上記に特定しない時間には、被処理者は通常の室内光強度（約１００−５００ルツクス）の光に暴露されていなければならない。

この光照射スケジュールは、好ましい態様においては３日間繰り返す。この療法を完了すれば所望の位相シフトが達成されるであろう。その療法に対する個人の位相または振幅リセット能を評価する必要があるときは、第二の一定手順を行うことができる。

第１８図は、明るい光を適用することが、活動−休息サイクルを単に操作するのに比へていかに迅速に織口周期ペースメーカーの位相遅延シフトを促進するかを示すラスターダイアグラムである。第１８図は、横の時間軸の情報が、たとえば５日目は５日目と６日目の両方の情報を含んでいるラスターダイアグラムである。同様に、６日目の時間軸は６日目と７日目の両方についての情報を含んでいる。従って、５２２および５２４（第１８図参照）で示した時間は、実際に同じ実験時間である。第１８図において中空棒は覚醒期間を示しており、中実棒は強制的にベッドに休んでいた期間を示している。　被験者を、その活動−休息サイクルにおいて位相遅延が蓄積的に繰り返されるスケジュールに置いた。これらの遅延のいずれかの間に、明るい光パルスに基つく織口周期位相遅延の効果を決定するために明るい光パルスを適用した。この位相遅延は、上記位相リセット能評価方法を用いて測定した。

第一の一定手順は、時間５０２の前に開始した（第１８図）。この一定手順の間に、深い織口周期ペースメーカーの谷が時間５１２で起こるように決定したく５日目）。６日目〜９日目には、被験者を２４時間活動−休息サイクルに同調させた。時間５０４に深い織口周期ペースメーカーの第二の一定手順を行った。時間５１４（１０日口）に示されているように、深い織口周期ペースメーカーの谷はわずかに０．９時間位相遅延したが、これは同様の環境のもとての先の結果と一致することから考えて統計的に意味のないことである。

１１日目には、被験者の活動−休息サイクルは６時間遅延した。

この遅延は１１日目から１４日目まで強制された。６日目〜９日目とは異なり、１２２日目〜１４目の間は、５２６に示すように（第１８図）被験者は５．５時間の明るい光を３夜連続で暴露された。１４日目には、第三の一定手順を行った。深い織口周期ペースメーカーの谷は、１５日目の時間５１６で示される時間に起こることが決定された。時間５１４（ｌ　０日口）と時間５１６（１５日目）との間の位相遅延は、統計的に有為な７．１時間であった。このことは、明るい光パルスを連夜照射することにより、自由継続（ｆｒｅｅ　−ｒｕｎｎｉｎｇ）位相遅延や活動−休息サイクルの操作によっては説明不可能な大きさまで深い織口周期ペースメーカーの位相が劇的にシフトしたことを示している。

実験の１５５日目〜２５目は、基本的に５日目〜１５日目の手順を繰り返す。１６日目の強制された活動−休息サイクルにおける７時間の遅延により、深い織口周期ペースメーカーにおけるわずか１゜９時間という統計的に無意味な位相遅延か引き起こされた。この深い織口周期ペースメーカーの位相遅延は、深い織口周期ペースメーカーの谷の起こる相対的時間として時間５１６（１５日口）および時間５１８（２０日口）で示しである。

２０日口に活動−休息サイクルをさらに７．５時間シフトさせた後、２１１日目〜２３目に５．５時間の持続時間の明るい光のパルスを適用した。統計的に有為な９．９時間という深い織口周期ペースメーカーの位相シフトを、深い織口周期ペースメーカーの谷の相対的時間として時間５１Ｂ（２０日口）および時間５２０（２４／２５日目）で示しである。

要約すると、第１８図は、明るい光のパルスの適用に応答した深い織口周期ペースメーカーの位相シフト（マイナス７．１時間およびマイナス９．９時間）は、自由継続位相遅延または活動−休息サイクルの操作のいずれかで説明されるもの（２時間未満）に比べてはるかに大きいことをグラフで示している。

第１９図は、本発明による明るい光のパルスの位相−シフト能を、子午線を越える旅行者に有効に適用したことを示すものである。第１９図に示したＡ、Ｂ、ＣおよびＤの文字は、第１８図でそのように表示した区間に対応する。区間Ａ（５日目〜１０日目）の間は、被検者の内生の織口周期ペースメーカーはニューヨークからオマハに向かう旅行と同等の旅行に有効に適合される。というのは、該ペースメーカーの固有の期間は２４時間よりも長くなり、それゆえ該ペースメーカーの自然の傾向性として遅い時間へずれることになるからである。

区間Ｂ（１０日白目１５日目）の間は、３夜連続で適用された明るい光のパルスにより引き起こされた一層劇的な位相シフトにより、旅行者の内生の織口周期ペースメーカーがオマハからオークランドへの旅行と同等の量適合される。

一層ニュージーランドに着いたら、区間Ｃ（１５日白目２０日目）の間に内生の織口周期ペースメーカーは再び遅い時間へずれるので、被検者の内生の織口周期ペースメーカーはシトニ一時間に有効に適合される。それゆえ、区間Ｄ（２０日白目２５日目）においては、明るい光のパルスの３日間の適用による位相シフトの促進により、被検者の内生の織口周期ペースメーカーはオーストラリアからロンドンへの旅行に有効に適合される。

これらの劇的な位相シフトが達成される比較的短い時間は、発明の背景において記載したように、位相シフトがない場合における過剰の睡眠（欠乏した睡眠を補償するためのもの）が終わる時点と有利にも一致して症候の軽減をもたらす。それゆえ、本発明による内生の織口周期ペースメーカー位相のシフト方法により、子午線を越える旅行者に対して種々の／ナリオで実行可能な処置方法を提供することが可能となる。本発明による内生の織口周期ペースメーカー位相のシフト方法はまた、種々の交替勤務スケジュールまたはその他の異常な（昼行性動物の観点からみて）勤務スケジュールにある交替勤務労働者に対して実行可能な処置が可能となる。たとえば、第１８図は、西行き旅行者のみならず、昼間交替勤務もしくは準夜勤交替勤務から夜勤勤務に移行する場合の産業労働者に必要とされる睡眠−覚醒サイクルのタイミングの遅い方へのシフトをも擬態するものである。

第１８図の場合において、強制的暗闇（おそらく睡眠）期間中に維持されるようにＥＣＰ最小値が一層有利に選択されるのがわかる。上記のように、ＥＣＰ最小値を睡眠期間中に起こるように時間を合わせると、睡眠は一層効率的になり、また起きている間の活動は一層生産的になる傾向がある。

（１）第２０図は二重ラスク一方式でプロットしたスケジュールを表したものであり、約３時間の遅延シフトを達成するのに最適に適している。そのような遅延は、二ニーヨークからサンフランシスコへの飛行旅行者に典型的に必要とされるものである。このスケジュールは、種口周期振幅にはほとんど影響を与えることな（織口周期位相をす七）卜する（すなわち、タイプ１リセツト）プロトコールを利用するものである。第一の中実棒は、個人の習慣的な睡眠／暗闇期間（一般に２３　：３０から０７：３０に起こる）を表している。次の日（旅行の１日前であってよい）、就寝時間と覚醒時間は１時間遅くなり、該睡眠／暗闇期間の直前に約４〜５時間の明るい光（少なくとも７，０００〜１２，０００ルツクス）を照射する。その次の日（旅行の当日であってよい）、就寝時間と覚醒時間はさらに１時間半遅くなり、約５〜６時間の明るい光を睡眠の直前に照射する。もし都合がよければ、この明るい光は旅行中に飛行機で飛行中に照射してよい。このことは、ニューヨークからサンフラッジスコへのノンストップ飛行の機中の晩には極めて適している。さらに位相遅延シフトが必要な場合は、このスケジュールを継続することができる。しかしながら、一層正確なシフトが臨まれる場合には、タイプ０（振幅減衰）位相リセットが一層速いであろう。

（２）東行き旅行者（たとえばシアトルからパリへ）または準夜勤交替から夜勤交替に移行する交替勤務労働者は、旅行者が東洋から西洋世界の多くの地域に旅行するときや、産業労働者が日勤から夜勤に交替しなければならないときに、彼等の睡眠−覚醒サイクルをほぼ完全に逆にすること（１０〜１２時間の遅延または１０〜１２時間早めることが必要なシフト）がしばしば必要となる。必要なシフトが１０時間かまたはそれ以上必要なときは、タイプ１のリセツトでは該シフトが完了するまで１〜２週間必要となるので、このタイプ１のリセットによって行うことは実際上不可能である。それゆえ、最良の方法は、光の暴露を最小の種口周期温度の中央に行い、産業労働者のスケジュールまたは新しい時間帯に関して最も都合よくなるように睡眠／暗闇のタイミングを合わせることである。睡眠に使用する部屋は暗くて環境もしくは人工の光源から遮へいされていなければならないことを強調しておく必要がある。

ヒトの織口周期位相をリセタトするための本発明方法の潜在的な臨床的有用性は、第７図のパネルＢにおいて、年齢が進むにつれて起こる幾日周期ペースメーカーの位相進行の極端な例である年配被検者のケーススタディの追跡調査において証明されている。第７図のパネルＢは、健康な６６歳の女性の基準線と一定の日常温度データ（実線）の比較である。これらのデータを、同じプロトコール下の２９人の若い正常な被験者から収集した基準（±Ｓ、Ｅ、Ｍ、、垂直けばマーク）温度データの上に重ね合わせる。正常なコントロールから得られたデータを、名目上の基準就寝時間を２４：００として平均する。黒い帰は、規則的な時間に予定された彼女の就寝休息期間を表す。けば棒は、位相および振幅の一定の日常算定を表す。円で囲んだ十字記号は、適当した内生温度リズムの最小値を示す。

この場合のＥＣＰ最小値はｌ　ｌ　：３５９−、に起こっており、基準データに基づいて期待されるものよりも約５時間早（起こっていることに注意すべきである。しかしながら、この位相シフトは、遮へい効果のために一定手順の前の夜の間は明らかでない。同様にフルチソル分泌のリズムも、一定手順の間は位相が早くなった。彼女の著しく早くなった位相は、このプロトコールをその後２回繰り返すことにより確認された。この状態は、年配者にしばしば見受けられる早い就寝および覚醒時間を伴うことがしばしばある。

第２１図は、この女性被験者に明るい室内光を晩に暴露することにより、彼女の休息−活動サイクルは固定したまま、織口ｒｆＡ期ペースメーカーがリセットされることを示す制御研究である。図中の記号については、上記と同様に、けば棒は外来モニタリングの間の就寝休息期間を示す。パネルＡ（左上）は、通常の室内光の暴露を含む同調化スケジュールの前後におけるＥＣＰ評価によれば、内生の幾日周期ペースメーカーの移行は有為でないことが示唆されることを示している。パネルＢ（右上）は、制御研究の間の体温の谷のラスタープロ、ｌ−である。点刻のついた１棒は、体温が基Ｐ＄線同調化平均を下回った特定の時間を強調したものである。実験室で通常の室内光に暴露する間に位相シフトが起こっていないことに注意すべきである。パネルＣ（左下）は、パネルＡと同様に同調化スケジュールの前後におけるＥＣＰ評価を示すものであるが、明るい室内光を晩に１＆露する介入刺激を念んでおり、幾日周期ペースメーカーの５．７時間の位相遅延シフトを示している。記号はパネルＡにおける場合と同様である。被験者は７日間、毎日１９：４０から２３：４０の間に明るい室内光（７，ＯＯＯ〜１２，０００ル、クス）の暴露を受けた。

この各４時間の暴露の前１１５分間に中位レベルの光（３，ＯＯＯ〜６．０００ルツクス）の暴露を行った。／イネルＤ（右下）は、この介入研究のｎｉｌおよび間における体温の谷のラスタープロ・ントを示しており、パネルＣで示された位相遅延シフトの大きさが確認された。

この明らかな位相シフトは、幾日周期ペースメーカーの池のマーカーである血清コルチソルのリズムにおける同様のシフトにより確認されたく第２１図）。明るい室内光の介入の前後におけるコルチ゛ノル分泌パターンを整列させるために、晴の時間軸を６時間シフトさせた。血液試料の採取は、該介入の直前直後に行う一定手順の間に被験者が通常の室内光（５０〜２５０ルツクス）の中にいる間に行った。介入後のパターン（白丸および破線）を介入前の軸（実線軸）に沿って６時間移動させ、そうすることにより２つの波形を整列させた。

このプロットは、パターンの形状は該介入により変化しなかった力（位相は約６時間遅延したことを示している。

ｂ、実験的に得られたデータを用いた織口周期の位相の進み織口周期の位相を進めることは、東行きジェット旅客者、早ｔ１８与間の方へずれて交替しなければならない（すなわち、時計の針とｊ芝回り交替）交替勤務労（勤者、および睡眠用が、有害な（よど遅＜ｔヨった被検者（すなわち、遅延睡眠用症候Ｆｉｌ（Ｄｅｌａｙｅｄ　Ｓ　Ｊｅｅｐ　ＰｈＡｓｅ　Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）であり、これは年少者に典型的な被検者である力く、これに限られない）に対して望ましい。

２〜１１．５時間の位相の進みは、明るい光と暗闇のタイミングに特別の注意をｔムい、適当に照明スケジュールを立てることζこより２〜３日の期間で達成される。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者の初期の種口周期の位相を知る必要がある。このことは、一定手順として知られる上記態様により最も良（連成される。しかしながら、本明細書に開示されているような、あるいは文献に一般に記載されているような基準位相データの主要部と比較することにより、そのような位相を推論することがほとんどの場合に可能である。

所望の位相から初期の位相を差し引くことにより、所望の位相シフトの大きさおよび方向が決定される。次いで、第１１図の内挿により、明るい光のパルスの照射を開始する最適時間が決定される。

この明るい光りパルスは、好ましい態様においては持続時間が約５時間であり、照射量が約７．０００〜１２，０００ル・１クス（ルクス）である。この５時間のパルスの前後約１５分間に半分の強度の光を照射してもよい。

第１４図の内挿により、暗闇（睡眠）パルスを開始する最適時間が決定される。

この暗闇パルスは、好ましい態様においては約６時間から９時間持続する。すべての光から目の網膜を適当に遮蔽しなければならない。

上記に特定しない時間には、被処理者は通常の室内光強度（約１００〜５００ルツクス）の光に暴露されていなければならない。

この照明スケジュールは、好ましい態様では３日間繰り返される。

この療法を完了すれば、所望の位相シフトが達成されるであろう。

第１図には、シアトルからロンドンまでの旅行と等価の東行き旅行について、この技術を用いて進められた個々に存在する位相の例を示す。ＥＣＰ諷度最小午前８：００（これはこの場合の最初の一定手順によって決定されるかまたは第５図の基準データを用いて若者の伝統的な覚醒時間約午前９：３０から推測することができる）よりも約１，５時間前の午ｉＱ６：３０に充分に明るい光（７，０００〜１２．０００ルツクス）の５時間暴露を開始した（充分に明るい光の５時間！！露の前後１５分の３．　ＯＯＯ〜ｅ、ｏｏｏルックスの過渡期を含む）。個々の毎日の睡眠エピソードを、あたかもシアトルからロンドンまで旅行したかのように、彼の大体の習慣的な就寝／暗闇時間午前２：３０、および彼の大体の習慣的な覚醒／光時間約午前９：３０を、８時間早い午後５：３０から午前１−３０まで生じるように平行に再計画した。続＜ＥＣＰ評価は、彼の温度最小が８時間位相シフトしたことを示した。これと同−型の光／暗闇の照明スケジュールを、夜に労働して午前中限ることを必要とするスケジュールから夜に眠って昼勤の間労働することを必要とするスケジュールに交替する、位相が進む交替勤務工場労働者にも使用することができる。交替勤務労働スケジュールを交替することによって必要とされる睡眠スケジュールにおけるこのような変化について、彼らが交替勤務の交替が時計回りの方向または時計の針と逆回りの方向のいずれに交替しようとも、昼勤の最後の４〜５時間（約午前ｌｌ：００から午後４：Ｏｏまで）の間、交替勤務労働者を職場で明るい光にｉｎすると、顕著に、該スケジュールに対する彼らの順応性を高め、日中の敏捷さ、能率および行動を高め、家庭での睡眠を改善し、仕事中の事故の傾向を減少させることもある。交替勤務労働者を交替するのに使用することができる光ｊ＆露の正確なタイミングは、彼らの労働スケジュール、労働条件（例えば、仕事中に屋外の先に！Ｉ露するり、平均年齢ならびに通勤および帰宅中に暴露する自然の光の量に依存するであろう。当技術分野における当業者は、第１１図および第１４図の情報を引用し、必要であれば、関連する従業員にとって最も適切な範例を示すことができる、以下に記述する数学的模式を用いることができる。池のストラテジー（ｓｔｒａｔｅｇｙ）は、ちょうどシフト変化の過渡期前に明るい光にｍ露した時間に対する交替勤務労働者の種口周期の振幅を減少させることができ、したがって、彼らの順応性を助長することができる。

第２３図は、第１８図のラスターダイアグラムと同様のラスターダイアグラムである。しかしながら、第２３図は、位十目の遅れだけではなく位相の進みも含んでいる。

第１８図における場合、中空環は眠らない時間を示し、中実棒は強制的にベッドで休んでいた時期を示している。時間５５２．５５４．５５６．５５８．５６０．５６２および５６４ては、各々、５５６．５６８．５７０．５７２．５７４．５７６、および５７８での内生の種口周期ペースメーカー最小の生起時間を決定するために、一定手順を始めた。この研究室試験における種々の点て、５８ｏ１５８２．５８４．５８６、および５８８で示したように、５時間の明るい光のパルスを３日連続で同時に照射した。

明るい光のパルスの照射のタイミングおよび暗闇期のタイミングは、制御可能な位相の進みまたは遅れを引き起こすように位相を変化させた。

区間Ａの間に、被検者を暗闇および光の２４時間サイクルに慣らした。この慣らしている期間に、ＥＣＰ位相が５６６から５６８までの０．８時間だけ進むことがわかる。（ヒト被検者にとって、２４時間以下の固有の期間γいを表示することは一般的でない。）区間ＢおよびＣの間に、各々５８０および５８２て示されるように、明るい光のパルスを３日連続で適用した。第２３図は、明るい光のパルスの群５８０および５８２が各々ＥＣＰ温度最小５６８および５７０の後で実質的に生じることを明確に示している。これらの明るい光のパルスのタイミングの結果、暗闇開始が約８時間だけ進むとと共に、各々、８．２時間および７．０時間のＥＣＰ位相の進みが観察された。　３日連続で５時間ずつの明るい光のパルスの群を５８４．５８６および５８８で示されるように強制した。これらの３つの明るい光のパルスの群は、実質的に、５７２．５７４および５７６でＥＣＰ最小前であるように時間を定めた。これらの明るい光のパルスのタイミングは、区間り、ＥおよびＦにおける強制的な暗闇期の右方向へのシフトによって示される位相の遅れと共に、各々、３゜０時間、５４時間および４．５時間の位相の遅れを引き起こした。

第２４図に関して、第２３図に記録されている研究室実験は、大陸間寸法の子午線横断旅行をシミュレーシ１ンしていると考えられる。第２３図に示した区間Ｂ、Ｃ，Ｄ、ＥおよびＦは、第２４図に示した旅行日程の旅行者によって都合よく体験されるシミュレートした位相シフトに対応する。区間ＢおよびＣに示された８、２時間および７．０時間の位相の進みは、ボストンからナイロビまで、次いでナイロビからオークランドまで旅行するヒトに対する理想的な調整であろう。

同様に、３．０時間、５．４時間、および４．５時間の位相の遅れは、オークランドからペキンまで、次いでモスクワおよびグリーンランドまで旅行するヒトを調整させる。

真昼間にＥＣＰ温度最小を体験することは一般的に望ましくないと認められるべきであるかく第２３図の全てのＥＣＰ最小値の場合である）、そして、多くの旅行者か、正確に示されたように明るい光および暗闇のパルスに彼ら自体を暴露することは実用的ではないが、ＥＣＰ温度最小をシフトする明るい光および強制的な暗闇のパルスの有効性は明確に示される。おそらく能率的ではないけれとも、より実用的である光／暗闇療法の変形は、本明細書の残り部分に示される原理の理解によってより明確になるであろう。経験的に導かれた位相応答曲線または数学的模式によって、最も効果的な実用的な光／暗闇療法を、前に定義した暗闇および普通の室内照明のエピソードのスケジュール内に適合するように設計してよい。

例証するために、（１）３時間遅延シフト、および（２）１０時間遅延シフトを助長する照明スケジュールの例を挙げる。経験に基づく最適化および実用的な利益について検討した。

スケジコールを表しており、約３時間のシフトの進みを達成するのに最も適切である。このような進みは、例えばサン・フランシスコから二ニー・ヨークまで飛行する旅行者に典型的に必要とされるであろう。このスケジュールは、織口周期の振幅にあまり影響しない織口周期の位相を再設置するプロトコルを利用する（すなわち、タイプ１再設置）。最初の中実棒は個々の習慣的な睡眠エピソードを表す（典型的には、２１：３０から７：３０までに生じる）。旅行前の日であってもよい翌日に、就寝時間および覚醒時間を１時間早く進め、覚醒と同時に明るい光（少な（とも７，０００〜１２，０００ルツクス）で約４〜５時間照射される。旅行の日であってもよい次の日に、就寝時間および覚醒時間をさらに１時間半早く進め、覚醒と同時に明るい光で約５〜６時間照射される。もしも好都合であれば、途中で明るい光を照射することができた。これは、サン・フラッジスコからニュー・ヨークまでの途中止まらない毎朝の飛行において飛行機内で明るい光を照射するならば理想的であろう。このような光の暴露は、明るい光のある旅客室を装備している特別装備の飛行機または以下に記述する携帯用ゴーグルによって生じることができる。　遅延型睡眠位相症候群（ＤＳＰＳ）を有する被検者の治療に、非常に類似のプロトコルを用いることができる。第２６図の上部パネルには、睡眠開始時不眠症（ｓｌｅｅｐ　ｏｎｓｅｔ　ｉｎｓｏｍｍｉａ）および早朝の過剰日中睡眠（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ　ｄａｙｔｉｍｅ　５ｌｅｅｐｉｎｅｓｓ）によって特徴付けられる睡眠スケジュール障害（ｓｌｅｅｐ　ｓｃｈｅｄｕｌｉｎｇ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＤＳＰＳを有する５２才の婦人の内生の種口周期の位相を示す。この被検者を朝の光で３回暴露して処置し、彼女の計画立てられた睡眠−覚醒サイクルの時間をシフトせずに、彼女の習慣的な睡眠時間を混乱させることな（彼女の種口周期ペースメーカーが早い時間に位相を進めることができるかどうか測定した（プロトコルを第２７図に示す）。明るい光に３回だけ暴露した後、彼女の種口周期ペースメーカーは、彼女の年齢の婦人にとって正常な位置まで、はぼ４時間だけ位相を進めることかでき（第２６図および第２７図参照）、被検者−ＤＳＰＳ歴５年以上−は、彼女の職業を行うことができる能力を妨害していた衰弱症状からの緩解を直ちに報告した。

この研究を、以下の実施例の様にして実施に移した。第２８図は、如何なる処置も行う前、東京からボストンに戻った（第２９図）直後の旅行者からの一定手順の間に測定された体内時計の出力を示す。

彼は、ボストン時間（第２８図の下の水平軸）の約午後４＝００に体温のサイクルの低い位置に達しく非常に眠く、行動力が最も低く、事故の危険性が最高である）、この間の彼の旅行スケジュールのラスタープロットである第３０図に示すように、普通、彼は眠っている。ボストンに関して非常に不適当であるが、このような位相の誤った配列によって、興奮剤を使用せずにその地域の日中に起きたままであることが困難になり、睡眠薬を使用せずに夜眠ることが困難になる。代わりに、この旅行者を毎日３回明るい光のパルスに暴露し、彼の毎日の睡眠エピソードをボストン時間に再計画した。彼がボストンに戻った後３日間に、標準時間帯の逆転からの“ジェット機疲れ”（ｊｅｔ　ｌａｇ）による睡眠および日中の敏捷さへの影響が典型的に最悪の状態である場合、彼の体内時計は、代わりに完全に、治療によってリセットされ、彼の毎日の諷変サイクルにおける最高点が谷であった所で生じた（第２９図）。次に、彼は、興奮剤および睡眠薬なしで、その地域の日中に充分に敏捷さを感じ、夜に良く眠った。

交替勤務労働者が夜勤に調節することを容易にするために、これと同し方法を適用することができる。

Ｃ実験的データを用いた種口周期の振幅の減少概日周期の振幅の減少は、より不安定な位置に織口周斯タイミングシステムを置くために望ましく、種口周期の位相の変化を予想する場合に望ましい。この方法は、多くの標準時間帯を越える旅行者または労働時間が変化する交替勤務労働者にとって望ましい。種口周期の振幅が充分に減少すると、織口周期タイミングシステムは、対応して単−日の照明サイクルに敏感になる。したがって、環境的照明スケジュール（環境的に利用できる光に近いように設計された室内の明るい光暴露療法）に暴露される旅行者または労働者は、新しいスケジュールを行うやいなや、種口周期の振幅の予備の減少によって非常に利益を得ることができる。

特別に時間を合わせた療法を用いて達成することかできる振幅の減少範囲があり、これは、暗闇のエピソードおよび明るい光の暴露のエピソードの両方を最適に含む。計画された２日間の光暴露によって種口周期の振幅をＯまて効果的に減少することができる。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者の初期の種口周期の位相を知る必要がある。このことは、一定手順として知られる上記態様により最も良く達成される。しかしながら、本明細書に開示されているような、あるいは文献に一般に記載されているような基準位相データの主要部と比較することにより、そのような位相を推論することがほとんどの場合に可能である。

振幅の減少をもたらすための最適な照明スケジュールは、明るい光（約７．０００〜１２，０００ルツクス）を約６時間、一定手順または基準データの具体化によって測定された内生の温度最小の時間の周囲に集中させるものである。理想的には、絶対的な暗闇（睡眠）の７〜８時間エピソードを、暗闇エピソードの中間点が明るい光の暴露の中間点から１．８０’（１２時間）であるような位置に置（べきである。好ましくは、この療法を２日間繰り返す。

光または暗闇刺激のタイミングを僅かに変えると、振幅が部分的に減衰するであろうし、付随的に位相が変化することも多い。このスケジュールを実質的に変化させるかまたは反対にするならば、振幅が初めに表示値または準表示値（ｓｕｂｎｏｍｉｎａｌ　ｖａｌｕｅ）である場合、幾日周期の振幅の増大を予想することかできるであろう。

第３１図には、実際に測定したヒト対象体のコア体温を時間の関数として示した。時々始まる一定手順を受けた対象を１４０２および１４０８で示す。しかしながら、これら２つの一定手順の間に、１４０４および１４０６で示された明るい光エピソードを強制した。

第２の一定手順の開始後、はぼ０までの振幅の減少を１４１０で示す。時間１４１０の後、適合したコア体温変化によって測定した内生の織口周期ペースメーカーの頂点から頂点までの振幅は、２〜３°Ｆから検知以下のレベルまで減少した。

ｄ、実験的データを用いた幾日周期の振幅の増大概日周期の振幅の増大は、すでに位相配列されているスケジュールを安定に従わせるかまたは従わせたいこれらの人々において望ましい。幾日周期の振幅の増大によって、日周期タイミングシステムは、不安に対して抵抗させる。このような振幅の増大は、夜のスケジュールに従わせたい純粋な夜勤労働者に有益であり、さらに週末には彼の社会生活を助長するようにスゲジュールを変えるの孟こ役立つ。同様に、振幅が増大した純粋な日動労働者は、多少遅い週末の夜に良く耐えることができ、なおかつ、月曜日の早朝に働（準備をすることかできる。したがって、家庭もしくは職場ての器具を介して、または仕事に行く途中の携帯用装置によって増大した朝の光暴露が、毎日の敏捷さ、行動および記憶を改善するであろうと考えられ、これはコア体温サイクルとと共に変化することが知られて（する。

［ザイスラ−（Ｃｚｅｉｓｌｅｒ、　Ｃ，Ａ、）、ケネデイ（Ｋｅｎｎｅｄｙ、Ｗ、　Ａ、）、アラン（Ａｌｌａｎ、　Ｊ、Ｓ、）、“輸送業における幾日周期リズムと行動の減少”、ブロン−ディンゲス・オン・ア・ワークシラ・ノブ・オン・ジ・エフェクツ・オン・オートメーション・オン・オペレーター・／＜−フォーマンス（旦匹胚烈口別ｏｒａＷｙ士立冴ｏｎ　ｔｈ虹Ｅ［匹立」ＬＡｕｔｏｍａｔｉｏｎ　ｏｎ　０ｐｅｒａｔｏｒ　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）、コブレン゛ノ（Ｃｏｂｌｅｎｚ。

Ａ、　Ｍ、　）ｌｌｊｌ、コミッシオン・デ・コミ１ノート・ヨーロピース。

プログラマ・ド・ルシエルシトメディカル・工・ド・サンテ・プユブリノク、ユニベルシテ・ルーヌ・デスカルト（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ　ｄｅｓＣｏｍｍｕｎａｕｔｅｓ　Ｅｕｒｏｐｅｅｎｎｅｓ、Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ　ｄｅ　Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌｅ　ｅｔ　ｄｅ　Ｓ　ａｎｔ６　Ｐｕｂｌｉｑｕｅ、　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ　Ｒｅｎｅ　Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ）　：　ノゞワ、１９８６年、第１４６〜１７１頁参照。］特別に時間を定めた療法を用いて達成することができる振幅の増大範囲があり、これは、暗闇期および明るい光暴露期の両方を最適に含んでいる。■または２日間の計画された光暴露で幾日周期の振幅を効果的に増大することができる。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者の初期の幾日周期の位相を知る必要がある。このことは、一定手順として知られている上記態様によって最も良く達成される。しかしながら、本明細書に開示されているような、あるいは文献に一般に記載されているような基準位相データの主要部と比較することにより、そのような位相を推論することもほとんどの場合に可能である。

振幅増大をもたらすための最適な照明スケジュールは、約６時間の明るい光（約７．０００〜１２，０００ルツクス）が一定手順および基準データの具体化によって測定される内生ｉｉ最小の時間と正反対であるものである。内生温間最小の周辺に７〜８時間の絶対暗闇（睡眠）を集中させるべきである。所望により、数週間にわたる織口ＦｆＡＭ９イミングシステムの振幅が振幅の不安定に次いで表示値にゆっくりと戻るように、この療法を長期にわたって適用してもよい。

第３２図の左側のパネルは、正常な男性被検者の内生の織口周期温ｆリズムの、介在する前の一定手順評価を示す。右側のパネルは、介在した後の位相および振幅評価の結果を示す。内生温度サイクル最小の位相はあまり変化しないが、リズムの振幅は顕著に増大する。

光または暗闇刺激のタイミングにおける僅かな変化によって、振幅が部分的に増大し、付随的に位相が変化することが多い。このスケジュールを実質的に変化させるかまたは反対にすると、振幅が初めに表示値または超表示値（ｓｕｐｒａ− ｎｏｍｉｎａｌ　ｖａｌｕｅ）である場合・幾日周期の振幅の減少が期待される。

５、本発明の幾日周期位相及び振幅の変更技術の理論的内生の織口周期ペースメーカー（以下“Ｘオシレーター”又は単に“Ｘ”と記す）が特に次のファン・デル・ポール型の２階微分方程式により数学的にモデル化される：上式（１）において、どのような力関数Ｆ、も存在しないと、Ｘはほぼ振幅を１とする正弦波（すなわち、最大値＋１から最小値−１までの全軌跡が２である）となる。

＊＊ｌ　力関数Ｆ、は２つの効果から成る。第１の効果は網膜が照射される光の効果である。第２の効果は活動一体止パターンを有する内生の内部影響力に基つく効果である。

上式（１）において、ｔは時間単位をもって計られた時刻である。

パラメーターμ８はＸオシレーターの“スティフネス”であり、標準のヒトに対し０．０５≦μ８≦０．１５の範囲内のものと推定され、その代表値は０１である。このμ工に対し０．１が試算値として算定され、これはヒトの幾日周期タイミング系の本発明者らの２重オシレーターモデルによるμ、値（Ｘオシレーターの初期“スティフネス″）から推定される。このことはいわゆる位相トラッピング現象を特徴付ける、以前の実験により確証された。本発明者等による成功した振動性出力の振幅操作によれば、μいが０．１５より大きい見込みはほとんどなく、０．２以上とはならないことが分かった。

０．０３以下の内部スティフネス係数を有するオシレーターは外部の影響に過度に感化され易く、従ってこのような状況においては、観察された内生の幾日周期（“Ｘ”）オシレーター感度の強さと生理学的に適合しない。パラメーターτ８はＸオシレーターの固有周期を表し、正常人に対し２３．６≦τ８≦２５．６の範囲内のものであり、その代表値は２４．６であると推定される。

年令が５才から５５才の殆どのヒトでは、眠りは毎２４時間日に単一の統合されたエピソードとして起こる。′自由継続”の研究バラダイム（自己選択する睡眠および覚醒）では、若成人の睡眠／覚醒周期時間は通常２５−２６時間の範囲である。自由継続実験の約３０％が、睡眠／覚醒周期時間が３０時間を越える（５０時間までの範囲）一方で、コア体温リズムが約２４．５時間に進むという自発的な内部非同期性をもたらした。本発明者らは、これら別々のリズムは別個のリズム発生部、即ち不安定な睡眠／覚醒工程に係るｙおよび「ディープ（深層）織口周期ペースメーカー」に係るＸに由来するものと帰属した。同期性の自由継続では、ｙおよびＸ間の相互作用が相互の同調化をもたらすか、歩み寄った周期時間τはτ８に強く偏っているので、Ｘに対するｙの作用はｙに対するＸの作用の約２５％にしか満たない。

本発明者らの２重オシレーターモデルでは（Ｒ、Ｅ　、　Ｋ　ｒｏｎａｕｅｒらの”Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ　Ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｕｍａｎ　Ｃ１ｒｃａｄｉａｎ　５ｙｓｔｅａ＋　ｗｉｔｈＴｗｏ　Ｉ　ｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ　０ｓｃｉｌｌａｔｏｒｓ、”　Ａｍ、　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈｙｓｉｏｌｏｇＹ、　２４２巻、　Ｒ３−Ｒ１７頁、１９８２、これを引用によって本明細書に包含させる）、Ｘおよびｙは、−次速度依存期間（ｌｉｎｅａｒ　ｖｅｌｏｃｉｔｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｔｅｒｍｓ）を介して連結される別個のｖａｎ　ｄｅｒ　Ｐｏｌのオシレーターである。改訂された振幅スケーリングでは、そのモデルは以下の式環境の影響は容易に、Ｘ工程に直接的に及ぶ。光りレベルを覚醒時間中均一にしておいた研究室実験により、このモデルｔＬｉｔではｙを介するにしても、強要（負荷）したタイムシフトはＸ工程に作用することが明白に示された。

この見かけの作用に関してどちらか選ばれるべき２つの説明が存在する。第１は、睡眠および覚醒は、内部メカニズムを介して直接的にＸパラメーター（視交差上核に存在することが知られている）に影響を与えるというものである。第２は、睡眠／覚醒のタイミングとの正確な同調は、周囲の光りの消滅および点灯に従うというものである。光りサイクルの調節がＸに影響するなら、直接的なｙ−ｘの影響は正確に似たものとなるであろう。目隠しをした被験者において睡眠／覚醒サイクルかＸを同調化させ得ないことと、実験的な光りサイクルがＸを同調化させることができることとを量的（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ）に比較したところ、室内の光りは目隠しをしていないヒトの７０％以上の同調化効果を示し、光りを数千ルクスにまで増大させた場合は裕に９０％以上であることが見いだされた。これにより、本発明者らは第一にＸに対する光りの効果を考えるようにした。

ヒト観察者が凝視する情景の標準照度は１フィート−カンデラ又はルクス（ル・１クス）である。この測定値は重み付けされるので可撓スペクトルにおける全光量とは翼なる。即ち、視覚系がより感応するこれらの可視スペクトル部分は大きく重み付けされる。下式（２）において、■は（網膜を包含する視野の全域にわたって平均化された＞ｖｔｍ画像照度を示す。Ｂは観察者がＫをもって関係する対象物の明るさく明度）を示す。Ｓ　１ｅｎｃｅ　１３３１８０〜８６頁１９６１年において５ｔｅｖｅｎｓはＩの広範囲（約６１ｏｇ単位）に亙る値を示しており、ＢはＩと次のように関係付けられる：Ｂ＝ｃｌｌ１３　（２）ここで、Ｃは一定値とされる。網膜への光作用に基づく導関数は次のようになる：この表示は３つの前提条件を具体化した新規なものである：（１）各個人の評価明度は幾日周期ペースメーカーに対する光り効果の近似値である。

（２）ｘオシレーターは主に明度変化に応蒼し、特効又は平均明度には有意に６冨しない。

（３）明度係数Ｃは、それが測定される幾日Ｉｌｌの時間（即ち、位？１）に依存し得る（結果的に、Ｃは時間−導関数演算子内に位置させた）。

指数１／３は！の広１！Ｉ！にわたり実賞的に冑効である。種々の！値（例えば、非常に明るい又は非常に暗い環境）に対し指数が変化するが、約１／３の指数（例えば１／６〜ｌ／２の範囲）は本発明が意図する範囲内のものである。

普通の労働時間の健常人にとって適切である、！がルクスで計測された際の係数Ｃ値は、０．０５≦Ｃ≦０．１の範囲内であり、例えばｃ＝０．０６９が代表値である。Ｃ値の選定は、負荷期間τえを±１、Ｏ〜１．３時間変化させて（およびＸサイクルの普通労働位相期に主として起こるこの光りの暴露によって）同調化させる標準の室内光の乍で行う研究室実験、および盲目被験者はτ、が０．４時間ずれると同調化を行うことが出来ないという観察事項に基づいて行う。

網膜が暴露される光の時間経歴（光が存在しない暗闇を含む）を１（ｔ）（ルクス）として表すと、式（３）によって式（１）に適用される導関数Ｆ１の光成分が得られる。

Ｘに対するｙの作用を説明するための第２の説明では、明度がｙの代用物であるので、本発明者らは上記（ＩＡ）を以下のように書き直した：光によって誘起される網膜の電気活性の測定（網膜電位図）により、幾日周期、特に「Ｂ波」の変動が認められる。精神物理学的データは、知覚感受性の匹敵する変動を示しており、それは０４００において１６００の感受性の２倍高い感受性である。Ｒ，ＫｎｏｅｒｃｈｅｎおよびＧ、　Ｈｉ　１ｄｅｂｒａｎｄｔのＪ、　Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃ　Ｃｙｃｌｅ　Ｒｅｓ　７．５１　（１９７６）におけるヒト視覚系の絶対感受性についてのデータは、Ｘがその最小の場合（正常に同調化する若い成人では約３ＡＭから４ＡＭ）における感受性がＸがその最大である場６（３ＰＭから４ＰＭ）の感受性よりも約２倍高いことを示している。この結果は、円錐体介在性の感受性および桿状体介在性の感受性に同等に当てはまるので、その結果、系感受性におけるレセプター後の変動が示唆される。

本発明者らは、夜間に明光を適用した場合のヒト概日周期ペースメーカーの増大した感受性を報告した。この光りに対する感受性の織口周期、四整の効果は、以下の再規定明度によって最も中線に確立される・Ｂ＝（１−ｍｘ）ＣＩ　”　（２Ａ）にこに、ｍは［ユＭ整インデックス」である（ｍ＝１／３は知覚データに相当している）１２次微分方程式（４）は、その表現のための二次元位相空間が必要である。数学的には、二次式は常に対になった２つの一次式に変換することができる。このことをより一般的にいえば、式（４）を−次式の組みに変形することは奇青なことでないことを音吐している。

本発明者らはＬ　ｉｅｎ＋ｌｒｄによって提示されている変形を選択した：この変形は１１に取り繕ったものではない。むしろ、＋　Ｇれは幾つかの基本となる真実を示唆している。１つの真実は、・基本変数Ｘは関特表千４−５０６０２０　（３６）連する［補償的（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｊｕｒｙ）　Ｊ変数Ｘ、を有しており、そのＸ、は「基本Ｊと同等の資格を持っていることである。第２の事実ｌｅｔ、式（Ｉ　Ｃ）にあるＢの微分は、明度の変化しかＸオンレータ−に影響しないという誤解を招＜巧゛えを導くということである。実際、式（ｌＤ）は、Ｂ（その時間の導関数でない）はＸの導関数に影響し、またＸの変化は時間に関ずろＢのｆ ′Ａ分に由来するものである。筒中にｎえば、このモデルでは、ＢＯＸに対する影響は累ｆＡ的である。

Ｘリズムの振幅は以下のようにして規定するのが便宜であるＡｘ＝（ｘ’＋ｘ、、’）’ｌ” 光、りは、Ｘの４辰幅のみならずＸの位相をも改変づ−ることかできる。

例えば、′光り、をその最小用度近く（内生体温の最小の位相、すなわち芹通環境下での約０４．００時点に対応している）てＸに適用した場合、・得られるＸの増大はｌ　ｘ　Ｌを鐸少させ、さらにＡ謙減少させるよ・うに作用する。ｖ、ａｎ　ｄｅｒＰａｌΔシレーターはその振幅を斧照値、Δえ＝１にまで修復するよう促進するか、その修復を完全に行うまてには時間（数日のサイクル）、を要する。

連日、刺激を繰り返したとしても、八〇を実質的に０にまで減少させる程にΔ８変動の蓄積を１−分大きくすることができない。これは、１０，０００ルクスの５時間エピソードに対する３回の連続照射によって示されるｒ　０１ｔｌｌ　ｊ　リセットに基づく基礎工程である。

「ｏ　ｒｙ′＋　（リセットにはす／レーターを０振幅の状態にまで移行させる能力か本質的に絡んでいるが、本発明者らは、実験的に０振幅に達する証明を行った。連日の５５時間１０，０００ルクスの２回照射がｉｎ確な強度の刺激であることが証明されたが、この刺激のタイミングが極めて重要であることが認められた。それにも拘わらず、本発明者らは二人の袖験者の内生体温リズムの振幅をそれらの芹通の振幅の１６％以下まで減少させることができた。そして、他の６人の１皮験者ては３２％よりも少なく減少させ得た。

光りの二次効果振幅か非常に減少された被験者をさらに１０，０００ルクスの単一の６時間エピソードに暴バさせ、本発明者らは、刺激のタイミングの臨界（即ち１、振幅を限りなくセロ「０」に減少させる困難に関与するＸの特質）を見いだし、モデル限界を考慮できた。簡単に説明すれば、補償変数ｘｃＬ光りと応答する。これは本発明者らのｐ明せざる部分であ・）だ。光りのこの作用は、Ｘ、をＸ、＝Ｏがらｊ追い払う」ものである。この効果は式（ＩＥ）に組み入れることができる：上式（ＩＦ）で示されるように、この付加的な効果は、明度が式（ＩＤ）で作用するのと同じ強度で式（ＩＦ）に同調化するので、顎苫に強い。

式（ＩＤ）および（ＩＦ）はディープ概日周期ペースメーカーの借！戊方程式である。これらは、ｖａｎ　ｄｅｒ　［’ｏｌ系の固有の自律持続性、れよび光り強制効果（光りを適用するＸの振幅、位相に関係無い）の両者を説明するものである。光りがとのように働いているかを理解するためには、手短な強いエピソード、具体的には１０，０００ルクスを２時間行うことを考えるのが都合よい。

時間節約のためには、積分する間、右辺の変数を一定に保持しておき、式（ＩＤ）および（ＩＦ）を積分すればよい。光りによって生しる変化は、別々に選別することができる１１式中、ＸおよびＸｃ値は手短なエピソードの中心に相当している］。

これらパラメーターの値は以下のとおりである：ｍ＝１／３．　Ｉ＝１０，０００　△ｔ＝２時間ｓｏ、△ｘ＝０．２０（１−ｘ／３）、△ｘ＝０．２０　ｘｃ（１−ｘ／３）。

第４１図は、種々の参照（Ｘ、Ｘｃ）時点に係る△ＸおよびΔＸ、（ベクトル型）を示すものである（即ち、Ｘおよびｘｃは明エピソードの中点に対応する）。

便宜上、Ａ１＝１サークルを示し、正常人が同調化する状態に対応する時計時間を示している。

Ｘｃ＝Ｏからのベクトル場の発散（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）は、Ｘをゼロ振幅の（標的）ｉ’ｘ＝ｏ、ｘｃ＝０３に移行させるのがいかに困難であるかをグラフ的に示している。本発明者らも、光りは一般的に振幅を増大させるよう作用することを観察した。時間が約１２００から２０００までの間では、光りがＸの位相をシフトさせるンフト能は殆ど皆無である。明エピソードは、位相を約０８００時点に前進、約２４００時点に後退させるのに最も有効である。

上述のように、ヒト視覚系の絶対感受性に関するＲ　、　Ｋ　ｎｏｅｒｃｈｅｎおよびＧ、　Ｈ１ｌｄｅｂｒａｎｄｔのＪ、　Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃ　Ｃｙｃｌｅ　Ｒｅｓ　７．５１（１９７６）のデータは、Ｘが最小の時（正常の同調化若成人ではおよそ３ＡＭから４ＡＭ）の感受性は、Ｘが最大の時（３ＰＭから４ＰＭ）の感受性よりも約２倍高いことを示している。この結果は、円錐体介在性の感受性および桿状体介在性の感受性に同等に当てはまるので、その結果、系感受性におけるレセプター後の変動が示唆される。測定した幾日周期感受性の変動は、コサイン（余弦）関数によって適切に表現できる。Ｘも余弦関数であるので、Ｃは式：％式％によって適切に表すことができるＵここに、Ｋ　ｎｏｅｒｃｈｅｎおよびＨｉｌｄｅｂｒａｎｄｔのデータはｂ　＝　ａ　／　３を意味している］。本発明者らのヒト位相作用データを適合させれば、予備的な算定値ｂ　＝　２　ａ　／　３が得られる。これら２つの感受性の変動が正確に同じであることは、それらが異なる神経経路を有するため、生理学的には要求されない。

幾日周期データはさらに論ずれば最終的なものである。本発明者らは、ａは同調化の限界実験から予測されるＣ値に相当するものと解釈している（例えば、ａ＝０．０６５）。

Ｘオシレーターへの内生無光力関数は活動関数Ａ　（ｔ）を介してモテルに取り組まれ、該関数Ａ（ｔ）は睡眠時Ｏであり、覚醒時Ａ。

である。活動力関数は次のようになる。

Ａ（ｔ）は２つの値、Ｏ又はＡ。のみを採り、両値間の遷移（よ瞬時に行われ、その時間微分係数は各過渡時に単数であり、数学的に“δ（デルタ）−関数”で示される。睡眠から覚醒に遷移するとき、δ−関数は強さＡ。てあり、覚醒から睡眠するとき、δ〜関数は強さ−Ａ、である。標準のヒトに対し、Ａｏは００３ ≦Ａ０≦０．１５の範囲内のものであり、その代表値はＡ。−０，０６である。

液位Ａｏは盲目被験者による同調化データと適合する。睡眠が暗所エピソードと関係している環境において明暗の瞬時パターンからＡ　（ｔ）を推定することができ、そのＸへの効果は該Ｘへの光の直接効果と混合されることになる。全般的に、盲目被験者においては、光の直接効果が存在しないのでＡ　（ｔ）の効果が明瞭に表される。通常の目が見えるヒトにおいてはＡの効果は通常の環境光効果よりも非常に小さく、この効果を正確に算定することは困難である。

上述したことから、ｘ　（ｔ）の完全解は式（１）から例えばルングーク、り法等の積分操作によりコンピューター演算して得られ、初期値Ｘ及びｄ　ｘ　／　ｄ　ｔの符号を指定すれば、後続のＡ、（ｔ）及びＢ　（ｔ）の瞬時パターンか特定される。この導関数Ｆ、は次のように２成分の和として表される。

光が通常環境範囲内のものでありかつ睡眠エピソードが規則的にとられているものとすると、時間が進むにつれて解ｘ　（ｔ）は次第に特定の算定された初期状態に依存しなくなる。

ここで説明する事項は光レベルを変化させて行う特定の干渉によるＸオシレーターに対する効果を定量化することである。例えば機内の平均明るさを慣例の３０ルクス程度の低レベルよりもさらに高い１０，０００ルクスに維持せしめて６時間水行する際に乗客にどのような効果があるかというようなことである。式（２）において、Ｃ値か代表的な０．０６５であるとすると、次のように２つのＢレベルが得られる。

明　：　Ｂ＝０．０６５Ｘ　（１０，０００）　１′３二１，４０暗：　Ｂ＝０．０６５Ｘ（３０）”＝０．２０従って、６時間水行した場合、Ｂは増分ΔＢ＝１．２０をもって増大する。Ｂは６時間中実質的に一定とみなされるからｄＢ／ｄｔは飛行の開始時及び終了時以外は０である。開始時、ｄＢ／ｄｔは強さΔＢのδ−関数値であり、終了時、ｄ　Ｂ／ｄ　ｔは強さ−ΔＢのδ−関数値である。被験者の現在の明暗パターンによる他のすべ”この様相には変化がないものとみなされる。強さΔＢのδ−関数値に対する微分方程式（１）の応答は急激に増大し、（１２／ｒ）・（ｄｘ／ｄｔ）は（π／１２）・（ΔＢ）となる。

さて、１．はＸが最小となった後の時間単位の時刻であり、該時刻に強さΔＢの δ−関数値が加えられ、１５ｔｌは位相角度であり、該位相角（Ｘが最小となった後）において上記δ−関数値が適用されるｄｘ／ｄｔの急激な増大により位相を急激に変化させ、当該Ｘオシレーターの振幅が基準単位の大きさであるとすると、位相は（π／１２）・ΔＢｃｏｓ（１５ｔ＋）ラジアン進む。また、振幅を（π／１２）・ΔＢｓ１ｎ（１５ｔ＋）変化させる。

これらは本質的にインパルス状刺激（光の急激変化）に対する位相及び振幅応答である。Ｘが最小となった後、時刻ｔ、において負（−）の６−関数値が適用されると、位相の進みは−（π／１２）・ΔＢｃｏｓ（１５ｔ２）ラジアンであり、振幅の変化量は　−（π／１２）・ΔＢｓｉ’ｎ（１５ｔｙ）である。

全明所エピソードは次のような２つの量を合算した変化をもたらす。

位相の進み（ラジアン）＝（π／１２）・ΔＢ［ｃ　ｏ　ｓ（１５ｔ　＋）−ｃ　ｏ　ｓ（１５ｔ　ｔ）］振幅変化＝（π／１２）・ΔＢ［５ｉｎ（１５ｔ、）−ｓｉｎ（１５ｔｔ）］　（６）上記三角関数は次のように書き換えられる。

振幅変化＝これらは、中間時刻を（ｔｌ＋ｔ２）／２とする期間（ｔｚ　ｔ＋）における明所エピソードに対する位相および振幅応答である。

例えば、具体例として６時間の飛行を行う場合、（ｔｚｔ＋）＝６時間、５ｉｎ１５　（ｔ、−ｔ＋）／２＝ｓｉｎ４５°＝０．７０７、よって位相の進みは次のようである。

この明所エピソードは９：００にカリフォルニアを発ち、１５：００（カリフォルニア時間）にニューヨークに到着する、東回りの飛行者に提供されるものと推定される。当該飛行者がカリフォルニア時間６：００において内生のコア体温で示されるようにＸが最小である、代表的に若い男性成人であるとすると、ｔｌ− ３時間、ｔ。

−９時間、ｓ　ｉｎ　［１５（ｔ＋＋ｔ２）／２］　＝９０’　、従って位相の進みは１．７時間となる。このようにして、応急光処置によりカリフォルニアからニューヨークまでに必要とされる位相の進み分の約６０％が得られる。

次に、上記露光がニューヨークを１８：００に発ち、２４　：　００にニーヨーク時間）にカリフォルニアに到着する西回りの飛行者に対し行われた場合を想定する。この飛行者のＸが６：００にニーヨーク時間）において代表的に最小であるとするとｔ　、＝　１２、ｔ　２＝　１８、ｓ　＋　ｎ　［１５（ｔ＋＋　ｔｚ）　／２コ　＝２２５°であり、従って移相量は−１，２時間であり（実際に１．２時間の位相遅れ）、この移相量はニューヨークからカリフォルニアまでに旅客に要求される位相遅れの約４０％である。

上記両具体例ではエピソード時に輝度が増大することを含む。式（７）は単に変化量ΔＢを負とすることにより減光される場合にも同様に充分に適用可能である。被験者が通常暴露される光（例えば１ｏ、ｏｏｏルクス）から遮蔽され、全体的に暗くされた部屋内に４時間向束された場合を想定する。

明：　Ｂ＝０．０６５Ｘ（１０，０００）１′３＝１．４０暗　Ｂ＝０従って、ΔＢ−−１．４０．ｔ、−ｔ、＝４時間、よってＳｉｎ　［１５（ｔｌ　ｔｌ）／２］　−０，５であり、移相量は−１，４０（π／６）（０，５）ｓｉｎ［１５（ｔ　、＋　ｔ　２）／２］ラジアンである。

前述したように、６：００においてＸが最小であり、暗所エピソードの中間時刻が約１２：００であるとすると、ｓ　＋　ｎ　［１５（ｔ　ｔｌ　ｔｔ）　／　２］＝９０°であり、移相量＝−０，３７ラジアン＝−１，４時間（１，４時間の位相遅れ）である。

要約すると、式（７）により干渉エピソード時、実質的に一定とされるあらゆる明るさ干渉による位相及び振幅効果が算定される。

両効果を算定するには、疑似明るさ及びそれと置換される明るさを特定する必要かある。

ｂ１発展した複合明所・暗所暴露プロトコルに対するモデルの適用前述の具体例に示されるように、かなりの期間明るさの変化を継続する単一のエピソードは顕著な位相及び振幅変化を生起せしめることが可能であるが、より一較的にはそれ以上の変化（例えば二ニーヨークからパリまでに７時間の位相進みとか、仕事シフト変化のために８時間の位相進み）が要望される。それには、より強力な効果及び長期間の明・暗瞬時パターンをプログラムする必要がある。

多数の補助事項を減らすため、１周期を２４時間とする周期的なプロトコルの解析方法を提供する。即ち、０≦ｔ≦２４としかつ２４時間を累積回数の基礎として繰り返される明／暗瞬時パターンについて考察する。

移送駆動力の強さは概略ルクスをもって示される明るさの３乗根に比例する。従って、Ｉｅｗｙ等による従来の仮説、即ち織口周期の解析のため、閾値２，５００ルクス以下のとのような光も暗所に等化せしめ得るとすることは誤りである。

この誤った仮説は、光かヒトの織口周期に対し強力なツアイトケーバーとはならないとする、誤った概念に関係しているよってある。

以前の実験において閾値２，５００ルクスより大きな光の効果が無縁とされてはおらず、該実験過程において想定された“暗所”の期間中自動選択光（１００〜３００ルクス）を完全に排除していない。

輝光を適用する効果は、生物学的には実際に“暗所”ではない想定された“暗闇 ”による混同した影響に加えて、肉体的活動、姿勢、睡眠エピソード及び摂食のタイミング等の要因により邪魔されたものである。

また、輝光自体か位相の変更に有効なものではないことが見い出された。更には、位相を変更せしめるのは光の強度変化であることが分かった。被験者を順化せしめるために輝光の“パルス”の前後に７．５分間の照明を用いられたか、織口周期移相の直接の要因は光強度変化であって、光強度自体ではないことが見い出された。（この議論において、語“パルス”とは短期間のパルスに限定されるものではない。実際に、本発明の好ましい実施例における光パルス期間は３〜６時間オーダーの長期間のものである。これとは反対に、ＤｅＣｏｕｒｓｅｙはミリ秒オーダーの期間を有するパルスがむしろ全般に暗闇に棲息するムササビに対し絶大なる効果があったとしている。）第１の重要な観察事項は例えばμ、＝０．１のような低いスティフ不スによるオシレーターが非常に有効なバンドパスフィルターとなることである。これはオンレータ−が主に共振時τ、又はその近時での励振に応答することを意味する。これは２４時間サイクルを有するパターンかＸ振動の位相および振幅の永続的な（即ち時間累積したもの）に原理的に応答する基本フーリエ成分（即ち２４時間を１周期とするカバターンのフーリエ展開成分）であることを意味する。従って、同じフーリエ基本成分を有する種々のカバターンは位相及び振幅についてほぼ同様の累積効果を有することになる。異なった効果は１サイクルあたりの累積効果が大きい（例えば振幅変化が０．６以上とか移相量が１サイクルあたり３時間以上である等）とき、同一のフーリエ級数基本成分を有する２つのカバターンに対して種々の効果に遭遇し得る。

周期的プロトコルの効果により提示された事項を組織化するため“周期的刺激ベクトル”又は単に“刺激ベクトル”の概念が導入されるこのベクトルの大きさは明るさパターンＢ　（ｔ）のフーリエ展開基本成分の大きさをπ２／１２倍したものである。このベクトルの位相（又は作用時刻）はフーリエ展開基本成分がｔ。をもって表される２４時間の周期的刺激の正の最大値となる時刻である。従って、周期的パターンが最小となった１ｔｐをもって示す位相時に開始されれば、Ｘが最小となった後の刺激ベクトル位相ｔ、はこのようにして、コンピューターシュミレーションにより見いだされた周期的刺激効果は次のとおり分類される：（１）刺激ベクトルの大きさく２）刺激適用による第１サイクルに対する刺激ベクトル位相ｔ。

（３）刺激サイクル数Ｎこれらの思想は第３３図、第３４図及び第３５図に示される実施例において具体化される。

第３３図に期間８時間の暗所エピソード及び期間５５時間の明所エピソード（９，５００ルクス）を含む刺激サイクルが示される。

その他、明るさは実験光の１７５ルクスと等価とされた。暗所は睡眠に対応し、いずれの光もＡ　（ｔ）が既知である覚醒を表すものである。また、第３３図にフーリエ展開基本成分が示されると共に上述したように定義される刺激ベクトルが示される。ｔ、−１２時間及び刺激ベクトルの大きさは０．５５であることがわかる。代表的な期間τ、＝　２４．６時間及び種々の時刻ｔ、に配分される刺激ベクトルを用いてコンピューターシュミレーションが行われた。Ｘに対する初期値として基準振幅単位が用いられかつ解析が暗所エピソードの末期に開始された。次の暗所エピソードの両端部でＮ×２４時間後、演算されたＸの振幅及び位相が測定された。

時間をもって示す初期Ｘ位相からの移相量は、Ｎ＝１．２．３および５に対し第３４図の位相シフト図に報告されている。これらは他の図面において報告された “位相応答臼ＩＩ　（ＰＲＣ）”と類似のものである。従来のＰＲＣは僅かの光刺激に対するものであるか第３４図のものは拡大された明／暗プロトフルに対するものである。

Ｎ＝１は“タイプ１リセツテイング″として知られるＰＲＣであり、Ｎ＝３及び５は“タイプ０リセツテイングのＰＲＣである。Ｎ＝２は上記両タイプの境界線に非常に接近したものであり、実質的に“タイプ１”である。

第３５図は種々のＮサイクルにより発生された振幅及び振幅応答曲線（Ａ　ＲＣ）を示す。Ｎ−２（“タイブビ及び“タイプ０”間境界線）の際立った特徴は振幅０に垂下することである。第３４図はこの刺激の強さの１サイクルは位相の進み２時間で又は位相の遅れ３時間で最大であることを示す。Ｘが２４時間プロトコルよりも長い０．６時間の期間τ８を有することで非対称性が現れている。同様に、２サイクルは位相の進み４．２時間又は位相の遅れ６．２時間（又はそれぞれ１サイクル当たり２．１時間及び３．１時間）で最大の刺激が発生される。

これとは対照的に、中間サイクルに対しＸ振動の振幅が大きく減少するので３刺激サイクルは随意に所望の位相シフト（位相の進み１２時間又は遅れ１２時間までの位相ソフト）を生起せしめることができる。更にすべての３刺激サイクル後、振幅はほとんど保存され、初期値の６０％よりも小さくはならすがついくつかの条件の下に初期値よりも３５％増しとなる。

実験室での研究から得られた実験データが上述したように適用される周期的刺激ベクトルの位相に従って組織化され、本発明の１部分として発展せしめられた。

第３６図から分がるように、実験により得られたデータとモデル演算値とを比較したところ充分に満足すべきものであった。更に、同様にして実験データ自体が内部で一致するようになり、これにより光管理による織口周期位相により組織化された、光に対する正統の位相応答曲線（ＰＲＣ）および第１４図に示される、暗所エピソード時の位相に基づく新たに認識されたデータの組織化のいずれにも現れるデータの曖昧さ及び多価値化を解消する。第１１図及び第１４図のいずれにおいても明所暴露時刻及び暗所暴露時刻の両者の位相は考慮されていないか、第３６図の周期的刺激ベクトル図においては考慮された。

強力な周期的刺激から成る２つのサイクルによりＸ振動の振幅を大幅に低減せしめ得ることが分かる。これで、振幅Ｏにおいて織口周期時計が“停止”させられたと言える。

この非現実的条件下での効果の検討成果を有用なものとするには適当な実験室又は環境条件下でこの状態に正確に被験者を付する必要がある。代表的にこれはＯ振幅を覚醒時に達成して所望の環境に至らしめることを意味する。実験的に定められた初期状態に被験者を導き得るプロトコルに近似せしめれば（Ｘの振幅及び基準位相が例えば一定ルーチンのコア体温に推移せしめる）、特定の被験者に適合するプロトコルを変更することは容易又は簡単なことではない。

Ｏ振幅又は“時刻停止”状態は数学的に言うと“収束点”であり、従ってＸオシレーター及び解の一般的傾向を表す微分方程式（１）はその状態から無縁とすることは厄介である。（即ち、Ｏ振幅状態は単一不安定点である。）要するに、プロトコルは特定の被験者及びその初期状態に“微同調”させなければならない。まず第１に被験者の固有周期τ８は実験的に（例えば２８時間周期の睡眠／覚醒サイクルに被験者を付すことによって得られる内部非同期性を介して）測定しておかなければならない。次いで、微分方程式は候補の近似プロトコルと一緒にＯ振幅（所望の終了状態）時を始点として時間的にさかのぼって積分しなければならない。もし候補とされるプロトコルが実際に有用な解決方法であるならば、Ｘに対する解は当該被験者の初期状態に帰着する振幅を通過するまで（時間的にさかのぼって）成長する振幅を有することになろう。被験者の振幅に正確に整合する逆時間解における点がまさしくプロトコルに対する始点でありかつプロトコルにおける全事象のタイミングが“未知時間”に折り返すことにより得られる。更には、この特解点でのＸの位相はプロトコルの開始時刻とＸの最小時刻との間の関係を確立する。

このモデルを用いて発展させることの出来る多くの時刻停止プロトコルが存在することは明らかなことである。一般に周期的プロトコルが要求され、これらの強力な刺激ベクトルを含むプロトフルは僅かな時間で０振幅か得られよう。もし被験者のτえ（例えば被験者の年令及び性に関する通常データを基礎として推定される）が正確に知られていないならば、τ８の誤差はどのようなプロトコルにおいてもプロトコル期間に直接比例する累積位相誤差を発生するので上述したことは特に望ましいことである。睡眠エピソード中に振幅の初期化を達成するプロトコルは、例えプロトコル内に残存する睡眠エピソードのフラク／ヨンが適当な睡眠関数を提供するにはあまりにも短いと判断されようとも拒絶しなければならない。この状態は一般に（例えば明所エピソード期間を変化させることにより）刺激ベクトルの強さを変えることにより除去される。

次に、内生の織口周期ペースメーカーの振幅を操作するための特殊なプロトコルについて記述する。

第３７図及び第３８図はそれぞれ内生の織口周期ペースメーカーの振幅を略０に低減せしめようとする被験者の位相および理想化されたコア体温を示す位相平面線図及びタイミング線図である。

この理想化実験は内生の織口周期ペースメーカーの最小時刻１２０２／１３０２に開始された。時刻１２０４／１３０４と時刻１２０６／１３０６との間、被験者は暗所で休息又は睡眠を取った。通常の日課活動期間後、時刻１２０８／１３０８から時刻１２１０／１３１０までの間、輝光に暴露された。時刻１２１０で示されるように、明所エピソードは内生の織口周期ペースメーカーの振幅を実質的に低減せしめた。

１２１２／１３１２．１２１４／１３１４．１２１６／１３１６および１２１８／１３１８で区分される時刻に、連続的に、日課活動、ベッド休養、日課活動及びもう１つの明所エピソードが繰り返えされた。内生の織口周期ペースメーカーの振幅の減少が時刻１２１８で見られた。もう１つの日課活動期間および他の暗所でのベッド休養エピソードの後、被験者は２４時間一定ルーチンに付された。

これまでに、内生の織口周期ペースメーカーの振幅は前の輝光エピソードによって低減せしめられた。この内生の織口周期ペースメーカーの振幅は有効にＯに低減した。

振幅かＯとなった後の任意の時点て輝光パルスが適用された結果、内生の織口周期ペースメーカーが瞬時に新たに指定された位相に設定された。このように実質的に瞬時に位相がリセットされることは、既に第３７図に示したように位相の横移動量差をもって明示される。

特に、輝光エピソード期間１２１６〜１２１８における位相シフトが最初の輝光エピソード期間１２０８〜１２１０における位相シフトよりも大きいことが明らかである。このような位相シフトの増大は内生の織口周期ペースメーカー振幅の減少に基づいている。振幅が顕著に低下、即ち振幅Ｏとなると、どのような所望の移相量も短時間のうちに得られる。

第３１図は本発明原理を利用した実験において時間の関数とされる被験者の実測コア体温を示す。被験者は時刻１４０２及び１４０８に開始される一定ルーチンに付された。一方、これら２つの一定ルーチン間で時！＋１１４０４及び１４０６で２つの輝光エピソードが賦課された。第２の一定ルーチン開始後、時刻１４１０で振幅がほぼＯに減少した。時刻１４１０後、内生の織口周期ペースメーカーもピーク・ツー・ピーク振幅かコア体温変動量として測定され、２〜３°Ｆから検出レベル以下に低下した。

７、方法の実施装置本発明の方法を使用するにあたり、所要時間に所要強度の光に個人又は人のグループが暴露される。本発明の思想はこの目的に適用し得る環境照明用の種々の方法を含む。特に多数の電灯を表面に集中させた場合、白熱灯又は蛍光灯タイプのものは充分な強さの光を発生することができる。通常の蛍光灯群を２〜３インチ間隔て分散配置させた（総計３８００〜５８００ワツト）、高さ８フイート、幅１０フィートの壁は、人か該壁を直視すればその人は１０フィート程度の距離で９５００ルクスをもって充分に照明されることになる。蛍光灯は単一照明点におけるよりもむしろ全表面にわたって光を放射する利点がある。このように光は人が（明所から直接やって来た人は目を順応させるためにいくらかの照明調整期間を必要とするであろうカリ不快感もなくとにからでも発光ランプを直視できるように充分に拡散する。同様に白熱灯アレイを有する壁は有効であるか、白熱灯のフィラメントにおける光は強力であるので該白熱灯と人との間にディフューザーを配置する必要がある。このディフューザーは耐熱性材料で製作しなければならない。白熱灯の明るさは全体の光の強さ及びディフューザーによってもたらされるスペクトル損失を補償するため増強する必要がある。

各ライトが天井又は平坦な頂部表面に設置されるならば、ユーザーの目は直接光によるよりもむしろ周辺からの反射光により照明される（ユーザーがあおむけ又は傾斜姿勢で上方を見ることをしない限り、そのような場合壁に装着されたライトにより照明されると同様の状態である）。したがって、光源においてより光量の大きいものを用いて該表面およびその周辺部の被照明体での光の吸収を補償する必要がある。一方、ユーザーは頭上のライトを直視するようなことはしないのでより光量の大きいもの、例えば強力な白熱灯、ノ・ロゲンランプ、アーク灯、水銀もしくはナトリニウム灯、又は日光等を使用することが出来る。通常天窓又は野外アトリエを介して自然光を使用することは回避されるが、単にある時間のみ使用できるとか、季節及び天候により惹起される変動に従属するから、必ずしちそうであるとは限らない。

大規模の電灯バンクは大きな空間を要するとともに大量のエネルギーを消費する。空間及び電灯据え付は費用は大抵の個人ユーザーにとっては非常に高価であり、この問題は例えば公衆施設、工場又は飛行機等において共同使用するようにすれば解決できる。ライトを駆動するエネルギー、即ち最終的に熱に変換されるエネルギーは照明領域内の固定具を介して加熱された空気を循環することにより回収することが出来、液熱を何らかの加熱に使用出来る。この種の装置は主として日照時間が短い冬期に運転され、冷たい野外温度は太陽光の有用性を制限し、よって生成熱量が有効なものとなる。理想的には、はとんど無駄な熱を発生するランプ、安定抵抗および調光器等の照明灯装置構成部品は包囲されるとともに周辺領域から個別に換気される。包囲体から排出された加熱空気は建物の環境調整装置に組み込まれたダクト及び送風機を介して処理される。

大規模の電灯バンクに代えてより小形の電灯をユーザーの近くに配置するようにしてもよい（第３９図）。３７フイート×４フィートの領域を被覆するとともに垂直状に配置された、１４フイートの蛍光灯バンクは、ユーザーが当該ランプに向かって凝視すれば、目から約３フイート離れた位置で９，５００ルクスをもって照明する。

各ライトとユーザー間の距離を半分にすれば、当該ライトアレイの寸法は半分の大きさにすることが出来、同量の光をユーザーの目に入射するのに全発光出力は１／４とされる。したかつて、ユーザーの顔面からの間隔を約１８インチとするにはライト固定具は幅２フィート、高さ１８インチのものであれば十分である。

そのような固定具は簡易携帯型のものであり、可撓性位置決めスタンドに装着することが出来、ユーザーに対し適切な高さ、傾度および距離をもって配置することが出来る。そのような固定具は上記ライトを慢性的に使用しなければならない被験者には理想的なものである。例えば、朝、輝光を浴びることにより日中の仕事能力を改善することが出来るとともに同調化の安定性を増強する織口周期振幅を増幅することにより夜中の睡眠を促進することか出来る。電灯に接近させることによりユーザーの動作か制限されることになったり、単一方向を見詰めなければならない退屈さは、各ランプ開口間に間隔を設けることによって解消することが出来る。このようにして、ユーザーの目を固定具の背後である距離をもって配置されたＴＶ受像機（又はそれと同類のもの）に焦点きわせを許容する。

又、照明保護めがねを介して局限化網膜照明を使用するようにしてもよい（第４０図）。保護めがねは内部に設けた小さなランプにより、装用者がそれを通して見られるようにスリット又はその他の開口もなく明るい視野を生起する。このようにして形成されたランプは完全な携帯型式のものとされ、エネルギーも少量でよく、簡単に制御される。保護めがねの装用位置がライトから目までの精確な距離を決定し、非常に精確に照明レベルを制御する。周辺から開口を介して入射する光量変化は、鈍光もしくは輝光の周辺光レベル、即ち当該保護めがねの内部光を感知するフォトダイオード又はフォトトランジスター等を組み込んだ電子装置により補償される。

光制御保護めがねによる局限化網膜照明は、携帯性、低消費エネルギー、精確なタイミング、均一な制御特性及び装用者に付与する運搬性等により使用されることになったものであるが、いくつかの考慮すべき事項かある。まず第１に、チンダル現象に基づく水様液における光の散乱が中心窩およびバラ中心窩に光を付加し、それにより中心窩に保持しようとする周辺部からの映像を邪魔して該網膜中心窩に加えられた照明の有効性を制限することである。更に、周辺網膜は、ヒトを可動物体に対し敏感にせしめ、それにより危険を警告する等の重要な機能がある。これは、比較的静止した、安全な環境に対し使用されるものである。また、明視野における限定された開口を通して得られる視界の心理学的効果は受け入れ難いものである。これと反対に暗所における状況においては、おそらく快いものとして十分に耐え得るものである。ニスキモ−人は雪のきらめきから網膜の大部分を遮蔽するため水平ス１ルｙト穴を備えた器具をこれまで長く使用してきたことが知られている。見かけ上、装用者は視野を狭めることにより全（普段通りに機能することができる。このスリット穴は明所におけると同様に自由な運動を可能とする。

次に、好ましい実施例である改良した露光器について説明する。例えば、Ｂ＝０．０６９１”として照度を測定可能な光測定器を製作することができる。全日にわたり暴露される光量について積分を行う、そのような測定器の性能は位相刺激ベクトルの演算に便利であり、個人毎に有効な光照射量を精確に監視することが出来る。

ｂ、暗所管理装置本発明のある方法を使用するには各人を光から遮蔽するが又は減衰光のみに暴露されるようにする必要がある。窓の無い暗い部屋に置くか又はその人の目を不透明材料で被覆することにより入射光を遮蔽することが出来る。

窓無し部屋を建造する代わりに、病院の病室、ホテルの部屋又は個人の寝室等の通常の部屋の窓は全体的に光を遮断するように設計されたシャッターとか日よけ等により窓全体を被覆するようにしてもよい。大抵のそのような器具は写真暗室用に使用されがっ非常に有効なものである。例えば、窓の開口の全周囲を巡って枠体内に不透明なスクリーンを摺動させるようにした型式のものがある。該スクリーンが閉じられた際、黒ベルベット状表面部材か枠体の全周囲から光を遮断する。スクリーンは枠体内で上方に摺動するとともに上部に巻き上げることにより開状態とされる。簡単な言葉を用いて言い表せば、要するに可撓性の不透明材料で成る“ブラックアウトカーテン”で窓を被覆しかつその縁部を貼着すると有効である。

場合によって、活動及び可視時、人を輝光から遮蔽しなければならないことかある。まだ見られる状態のときに、人の目に入来する光を低減せしめる器具が必要である。有害な輝光を浴びる溶接作業者およびその他の作業者を防護する安全器具として、一般に入射光を均一に減衰する保護めがね及びマスクが使用される。

この種の器具は当該方法において光の減衰を必要とする場合に適用することが出来る。この器具は不透明材料又は光透過率が約１−１０％程度の低い光透過性材料により全方向からの光を遮断する必要がある。

上述したと同様の機能を有する他の器具は、雪のきらめきから保護するためにニスキモ−人により長らく使用されてきたものである。

それは水平スリット状穴を具備し、目又は顔面を被覆する不透明な形態のものでる。この穴は目のほぼ周囲全体を暗視野で包囲する一方、十分に光を取り入れて十分な可視領域により通常の動作を可能とするものである。

光減衰器を介して取り入れられる光は周囲の状況に応じて変化させられ、明所又は日中における光をより確実に遮断し、周囲が暗くなった時、より多量の光の取り入れを可能とすると有利である。この特性は当該器具の安全性を高めかつより有効なものとし、これは種々の方法で実現可能である。光化学感応コーティングにおいても輝光に暴露された際上述したような暗所が存在する。これらは一般にサングラスに使用されている。そのようなコーティングは、一般に大きな飽和レベルを有するので適用可能である。又該コーティングは従来の光減衰フィルターを組み合わせて使用することが出来る。

保護めがね内に組み込んだ電子機器を使用することにより、更に精密な制御を行うことが出来る。該電子機器は周囲光レヘルを感知するとともに小型モーターにより覗き穴を機械的に広げたり又は狭めたりすることによるとか、又は互いに分極フィルター素子を回転することにより透過度を変化させるとか、又はそれを横断して生起する小電圧に応答してその透過性が変化する、透明材料又はコーティングを活性化するとかにより、補償することが出来る。

暗所期間の理想的なスケジー−ルを決定するために記述された方法及び数式は種々の方式で実現可能である。この方法について訓練された医師等が各個人に対し処置を決定するようにする。これは変更事項が情緒不安定の処置とか、遅延睡眠位相の不眠症の処置等の治療理由に対し有効なものにしなければならない場合望ましいことである。一方、航空旅客の時差ぼけの処置とか動労者の交替時差のシフトを容易に行えるようにする等、他のことにこの方法を適用する場合、本明細書において開示された数学的モデルの式に基づいて明所および暗所スケジュールを自動的に簡単に演算する装置によると便利である。

コンピュータープログラムは所要の演算を行うコンピューター装置に対し随意に作成される。プログラムはユーザーに対し睡眠特性とか所望の変更事項について質問する。このプログラムはユーザーにこの情報を非機械言語で提示する。例えば、ジェット時差を修復する場合、現在地および目的地、航空路飛行回数等について問い合わせを行う。ユーザーは旅程の長さとか当該方法の原理についていかなることも知っている必要はない。このプログラムはユーザーに何時に明るくするかおよび暗くするかを知らせる。

多忙なビジネス旅行者等の一般的なユーザーに対し、プログラムはパーソナルもしくはビジネスコンピューターで運用可能とされ、該プログラムが販売され、コンピューターは磁気ディスク、光ディスク、モデム、印字コードストリップ、紙テープ等による直接ローディング機器、並びに紙へのコード表作成機器等を含む種々のメディアに配置される。航空路線等の大規模なユーザー用として、本方法を組み込んだプログラムを現存の多目的コンピューターシステムに組み込むことが出来る。航空路線において、他の飛行情報に沿ったジット時差緩和用の推奨明所・暗所スケジュールを販売するようにすることも出来る。

また、この方法は多忙な旅行者とか交替勤務者等に便利な、“スマービな腕時計とか計算器に組み込むようにしてもよい。直線又は円形計算尺として形成することも出来、ユーザーがアナログ目盛りを動かしてパラメーターをセットするとともにその結果を読み取ってスケジュールを決定することも出来る。フィン操作電子装置によりユーザーに有料で問い合わせを行って情報を提供し、公衆施設、特に空港に設置するようにしてもよい。

タイミングおよびスケジュール機構部は照明固定具に組み込んでもよいし、該固定具自体に据え付けるようにしてもよい。この種の機器は適当な時間を決定し、適当な時にライトを自動的に点灯する。

これは、特に人手を介することなくプログラムされたスケジュールで操作するように、ライトが（交替勤務者用に）勤務所とか、（ジェット時差補償用に）空港待合い室とか飛行機内に据え付けられていると有効である。

ｄ　当該装置の組み合わせ設備本明細書において記述された方法および装置から得られる利益を得られるようにした種々の設備について説明する。病院、工場、及び時計にしたがって活動する施設に対し本発明の奔馬化を図るべく、充分な光量を有する頭上型固定具を据え付けることが出来る。操作者のソフトスケジュールでプログラムされたコンピューターは動労者のためにルーチン的にかつ自動的に当該ライトを操作することが出来る。

過敏性変調者及び睡眠スケジュール変調者を看護する病院および医療施設は、不透明窓スクリーンおよび壁もしくは天井に装着した電灯バンクを備えた部屋を備え、被検者に処置に所要の明所及び／又は暗所に暴露せしめるようにすることが出来る。又、この種の部屋は治療の前及び／又は後に位相評価診断手順を実行する所要の装置を備えるようにしてもよい。被検者は医者の指示通りに１日の所定時刻に光を浴びられるように家庭用器具を使用するようにしてもよい。明所及び／又は暗所保護めがねを用いてこの処置を増強することが出来る。国際的旅客者をもてなすホテルは寝室もしくは中央設備に照明灯とか、寝室に暗所カーテンとかを備え、このようにしてジェット時差に悩む客に特別のサービスを行うようにすることが出来る。コイン操作又はホテル管理人による操作によるコンピューター操作によりを料で各客に最良の暴露時間の情報を提供するようにすることも出来る。ホテルから独立して運営される専用“サロン”に、今日的な紫外線日やけサロンと同様にして、上記サービスを行うようにすることも出来る。空港および航空路線はスペシャルクラスの旅客に対し新しい時間帯に適応するように増幅又は減衰した光を浴びさせるサービスを行う設備を具備するようにすることも出来る。この設備は空港の特別ラウンジ又は飛行機自体に据え付けるようにしてもよい。

多忙な旅客は日付変更領域に順応し易くするために、明／暗保護めがね及び暴露時間計算器等の個人用携帯機器の購入を希望するようになる。軍用及び宇宙船設備、車両においても、能力の減退を来すことなく操作スケジュール又は日付変更領域の横断旅行におけるシフトを助けるために、民間空港および飛行機用として記述したと同様の設備を具備するようにすることが出来る。

飛行機、潜水艦、機関室、隔離研究環境、集中治療領域、その他、外部環境から絶縁されている際生活及び仕事をしなければならない環境において、その占拠者の健康及び睡眠健康法を改善するため、本明細書に記述したことに従って設計された輝光及び柔らかな光によるスケジュールを利用することが出来る。

上述したように、本発明は種々の重要なことに使用することが出来るが、例えば、種々の仕事スケジュールに動労者を適応させるようにシフトすること、時差ぼけの軽減、種々の医学的不調を有する被検者の処置等を助けることに使用することか出来る。特に、工場、病院及び時計を巡って操作される公益事業所等は充分な光量を有する頭上固定具を具備し、この新しい方法を採り入れて動労者を永続的な仕事スケジュールの変化に容易に適応せしめることが出来る。

冬期、室内ライトは当該施設の加熱に使用することが出来る。

更に、本発明の方法は旅行用工業製品に使用することが出来る。

適当なハードウェアの発展により、国際航空業者は旅客の行き先の時間に適応するように何度も増幅又は減衰光を該旅客に浴びさせるサービスを行う特別クラスを設けることが出来る。空港及びその他国際ビジネス旅行者をもてなすホテルは旅行の前又は後に客が光を浴ひることが出来るように日光シュミレータ−装置を具備するようにしてもよい。最後に、適当に小型化を図ることにより、網膜が所望の効果を得られるように所望強度の光を該網膜に浴びせるようにした、“サングラス”を客が購入出来るようにすることも出来る。

医学的不調を有する被検者は一日のうち所定時刻に光に暴露せしめるようにした家庭用器具を使用するようにしてもよい。これは、光線療法を実施する前及び／又は後に治療処置と組み合わせて実用化することが出来る。又、利益のありそうな被検者として、進み又は遅れ位相、又は過敏症睡眠症候群及び精神的不安定を病う被検者等である。

８　、　ｌｊｆ、ｇｔｂ本発明の特定の種々の実施例を、上述したように開示したが、これらの実施例は一例として呈示したものであって、限定するものではない。従って、本発明の全範囲及び趣旨は上述した何れの実施例に限定されるものではなく、請求の範囲の記載に基づいてのみ特定されるものと理解しなければならない。

＠ｆ−ｇｈψタイミ〉フ゛′（、手間　）８数８＃ｌ、ｆｆｉ　／　、Ｑｔｗ７ｚ　ｒ＋’７ｔｆ　ｑ初、Ｈｅ周２４ｆｔ、Ｆ８享灼碕閉　ＥＣＰｍ１−　蚤ｒ用潤ＮＮ人外Ｏ暗蘭終シ初ＪＩＦＩ日用月位Ｒネａ兵励日ん１共８温席作不９ＦＩＧ、　１５ＲＥＬＡＴ”ＷＥ　ＣＬＯＣＫ　ＨＯＵＲ４ψコー５．９ｈＩＮＩＴＩＡＬＲεＬＡＴＩＶＥＣＬＯＣＫＨＯＵＲ（ｒ７　＋５ｈ）２４：００　１２：００　２４：００　１２：００　２４：００（５２０２５３Ｃ）　３５ＣＯＮＴＲＯＬ　ＴＲＥＡＴＭＥＮＴＴＩＭＥ　ＯＦ　ＤＡＹ　ＴＩＭＥ　ＯＦ　ＤＡＹｇ覧ＣＳ、Ｊｔ日　のβ＋ｒＶ１（官１ａ傅浅　−−−−−−）、Ｆ＆１謄・０川°ｒＴ＾ｆ山・・・旧Ｃ）ＦＩＧ、３ＯＮ）ＴＦＩＧ、３５ｘｃ４国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．夜間に活動することが要求されるスケジュールに対し、被検者の生理学的適合性を容易にする方法であって、該被検者にその活動相の夜間に明るい光りを照射し、昼間は被験者を光りから遮断し、これによって、被験者の内生の概日周期ペースメーカーの最小点を夜間から昼間にシフトさせ、同時に被験者の睡眠期と一致させることを特徴とする方法。
２．被験者への明るい光りの夜間の照射工程が、明るい光りのタイミング、レベルおよび持続時間を内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点付近の期間に制御することにより昼間の時間の光り照射の無計画もしくは無制御のタイミング、レベルまたは持続時間の効果を最小限に抑えることを特徴としている、請求項１に記載の方法。
３．該制御工程が、被験者の内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点の予測および光り照射をそれほど制御していない期間における被験者のパターンの予測を説明する経験的に導かれた標準的データに従い、明るい光りのタイミング、レベルおよび持続時間を制御することを特徴とする、請求項２に記載の方法。
４．該制御工程が、被験者の内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点の予測および光り照射をそれほど制御していない期間における被験者のパターンの予測に対して機能する数学的モデルに従い、明るい光りのタイミング、レベルおよび持続時間を制御することを特徴としている、請求項２に記載の方法。
５．該照射工程が、夜間勤務時間に明るい光りを被験者に照射し、また遮蔽工程が、昼間の睡眠期に被験者から光りを遮蔽することを特徴としている、請求項１に記載の方法。
６．該照射工程が、内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点付近の夜間勤務時間の後半に明るい光りを被験者に照射することを特徴としている、請求項５に記載の方法。
７．該照射工程が、内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点付近に限定されず、それを包含する実質的に全体の夜間勤務時間に明るい光りを被験者に照射することを特徴としている、請求項５に記載の方法。
８．該照射工程が、内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点付近に限定されず、それを包含する実質的に全体の夜間勤務時間に約５０００ルクスの光りを被験者に照射することを特徴としている、請求項５に記載の方法。
９．該照射工程が、内生概日周期ペースメーカーの最初の最小点付近に限定されず、それを包含する実質的な夜間勤務時間の部分に明るい光りを被験者に照射することを特徴としている、請求項５に記載の方法。
１０．被験者を起きている昼時間スケジュールに同調化させ、昼時間スケジュールヘの生理学的最適化を容易にする方法であって、内生概日周期ペースメーカーの最小点の直後に被験者を覚醒させ、覚醒の直後に明るい光りを被験者に照射することにより、光り照射全体の中間点が内生概日周期ペースメーカーの最小点を早い時期にリセットし、朝の起床時間に対する被験者の生理学的適合を容易にすること、を特徴とする方法。
１１．該照射工程が、被験者が目覚めた後に通常最初に時間を費やすバスルーム又は、シャワールーム、寝室内の寝台のあたま板もしくは寝台上、もしくは朝食用日光浴室などの他の部屋の光り照射アレイによって自宅内に生成させた明るい光りを被験者に照射することにより、被験者の日常の生活に支障を来さずにリセットを行う、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
１２．被験者の概日周期の振幅を１．５日以内でゼロ近くまでの小さな振幅に減少せしめる方法であって、内生概日周期ペースメーカーの予想される最大振幅の中心に大まか集中される約８−１２時間の第１の期間に暗闇を被験者に課し、内生概日周期ペースメーカーの予想される最小振幅の中心に大まか集中される第２の期間に明るい光りを被験者に照射し、そして内生概日周期ペースメーカーの予想される最大振幅の中心に大まか集中される約８−１２時間の第３の期間に暗闇を被験者に課すこと、を特徴とする方法。
１３．被験者の概日周期の振幅を１．５日以内でゼロ近くまでの小さな振幅に減少せしめ、その概日周期位相を所望の概日周期位相にリセットする方法であって、内生概日周期ペースメーカーの予想される最大振幅の中心に大まか集中される約８−１２時間の第１の期間に暗闇を被験者に課し、内生概日周期ペースメーカーの予想される最小振幅の中心に大まか集中される第２の期間に明るい光りを被験者に照射し、内生概日周期ペースメーカーの予想される最大振幅の中心に大まか集中される約８−１２時間の第３の期間に暗闇を被験者に課し、予め選択した時刻に明るい光りを被験者に照射し、被験者の概日周期を所望の概日周期にリセットすることを特徴とする方法。
１４．１）被験者の現在の概日周期の特性値を算定し、２）該算定された現在の概日周期中の予め選択された時刻に、明るい光りパルス、および所望により暗闇の負荷パルスを予め選択された時間だけ適用することにより、該被検者の現在の概日周期の特性値を改変させて該被検者の概日周期を所望の状態にする、被験者の概日周期を所望の状態に改変させるための方法であって、該算定工程がファン・デア・ポールの微分方程式の解として被験者の概日周期をモデル化することを特徴とし、該モデル化工程が、（ａ）概日周期位相の関数である明度係数関数、および（ｂ）被験者が凝視する情景の照明を表す照明関数であって概日周期位相の関数である照明関数に依存する力関数を導くことからなり、それにより予め選択する時刻および予め選択する時間を選択することを特徴とする方法。
１５．該モデル化工程が、個別的に算定される明度関数を包含する照明関数に、実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項１４に記載の方法。
１６．該モデル化工程が、被験者の周囲の光り照度の立方根を包含する照明関数に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項１４に記載の方法。
１７．該モデル化工程が、個人別に算定される明度関数を包含する照明関数の変化に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項１４に記載の方法。
１８．該モデル化工程が、被験者の周囲の光り照度の立方根を包含する照明関数に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項１４に記載の方法。
１９．被検者の内生概日周期を所望の状態に変化させる方法であって、該被検者の現在の概日周期の予め規定される特性値を算定すること、被験者のディープ概日周期ペースメーカーをファン・デア・ポール型のオシレークーとしてモデル化し、そのディープ概日周期ペースメーカーのモデルを１対の補償モデルに変形することにより、ディープ概日周期ペースメーカーが比較的最小となる時点である、所望の周期の改変を行うために刺激を適用する現在の概日周期中の適当な時刻を選択すること、および該算定工程と選択工程との組合わせ関数（ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）として、該現在の概日周期中の該選択された適当な時刻に明るい光のパルスからなる該刺激を適用し、該周期の所望の改変を行うことを包含し、これによって、該被検者の現在の内生概日周期の特性値を迅速に変化させて被検者の内生概日周期を所望の状態にすることを特徴とする方法。
２０．該適用工程が、該算定された現在の内生概日周期中の予め選択された時刻に予め選択された時間だけ厳格な暗闇負荷エピソードを適用することをさらに包含する、請求項１９に記載の方法。
２１．該算定工程が、被験者の現在の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相を算定するものである請求項２０に記載の方法。
２２．該算定工程が、被験者の現在の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を算定するものである請求項２０に記載の方法。
２３．該算定工程が、被験者の現在の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相および振幅を算定するものである請求項２０に記載の方法。
２４．内生概日周期の所望の状態が、ディープ概日周期ペースメーカーの所望の位相を包含している請求項２０に記載の方法。
２５．内生概日周期の所望の状態が、ディープ概日周期ペースメーカーの所望の振幅を包含している請求項２０に記載の方法。
２６．該所望の振幅が、現在の概日周期に対して実質的に減少された振幅である請求項２５に記載の方法。
２７．現在の概日周期に対して実質的に減少された振幅となるよう振幅を改変する適用工程を行った後に、内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを所望の位相にセットするため、単一の明るい光りパルスを適用する工程をさらに含んでいる請求項２６に記載の方法。
２８．所望の状態が所望の位相および所望の振幅を包含する請求項２０に記載の方法。
２９．該適用工程が、７，０００〜１２，０００ルクスの範囲の光りパルスを適用することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
３０．該適用工程が、約９，５００ルクスの光りパルスを適用することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
３１．該算定工程が、被検者を半横臥位に配置させ、被検者の身体的活動を最小限に抑え、規則的な、接近した時間間隔で少量の食事をとらせ、被検者を覚醒させた状態に保ち、被検者の生理学的パラメーターを測定することにより現在の内生概日周期の特性値を測定し、そして時間の関数として該生理学的パラメーターを表示すること、を特徴とする請求項２０に記載の方法。
３２．該測定工程が、コア体温、コルチゾル分泌およびその他の内分泌機能を測定することを特徴とする請求項３１に記載の方法。
３３．該算定工程が、該概日周期の有意な部分のために被験者を均一な低いレベルの光りの中に置き、そして被験者の生理学的パラメーターを測定することにより、内生概日周期の特性値を測定すること、を特徴とする請求項２０に記載の方法。
３４．該測定工程が、１つまたはそれ以上のコア体温、コルチゾル分泌および他の内分泌機能を測定することを特徴とする請求項３３に記載の方法。
３５．該算定工程が、被検者の現在の内生概日周期の特性値を見積もるための基準データを使用することを特徴とする請求項２０に記載の方法。
３６．上記選択工程が、算定された特性値に基づいて該刺激の持続時間を選択する工程をさらに包含している請求項１９に記載の方法。
３７．上記適用工程が被験者の網膜に該刺激を適用することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
３８．被検者の内生概日周期を所望の状態に変化させる方法であって、該被検者の現在の概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの予め規定される特性値を算定すること、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれた１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルおよび算定された特性値に基づき、所望の周期の改変を行うために刺激を適用する、現在の概日周期中の適当な時刻を１つまたはそれ以上選択すること、該算定工程と選択工程との組合わせ関数として、該現在の内生概日周期中の該選択された適当な時刻に明るい光りパルスおよび所望により厳格な暗闇負荷エピソードからなる刺激を適用することによって該周期の所望の改変を行い、それにより内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅が現在の概日周期に対して実質的に減少するよう改変すること、および被験者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを所望の状態にセットするために、該選択された適当な時刻とは別の時刻に、明るい光りパルスまたは厳格な暗闇負荷エピソードからなる刺激を以後に適用すること、を包含する方法。
３９．選択工程が、算定された特性値に基づいて該刺激の持統時間を選択する工程をさらに包含している請求項３８に記載の方法。
４０．適用工程が、被験者の網膜に該刺激を適用することを特徴とする請求項３８に記載の方法。
４１．被検者の刺激前内生概日周期の予め規定される特性値を算定し、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれた１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルおよび算定された特性値に基づき、刺激を適用するための、刺激前内生概日周期中の適当な時刻を１つまたはそれ以上選択すること、該算定工程と選択工程との組合わせ関数として、選択された時刻に刺激を被験者に適用すること、および被験者の刺激後内生概日周期の予め規定された特性値を算定すること、を包含する被検者の内生概日周期に対する刺激の改変能力を算定する方法であって、両算定工程が、被検者を半横臥位に配置させ、被検者の身体的活動を最小限にし、規則的な、接近した時間間隔で少量の食事をとらせ、被検者を覚醒させた状態に保ち、そして被検者の生理学的パラメーターを測定することにより内生概日周期の特性値を測定することを特徴とする方法。
４２．該適用工程が被験者の網膜に刺激を適用することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
４３．該選択工程が、算定された特性値に基づいて刺激の持続時間を選択する工程をさらに包含している選択４１に記載の方法。
４４．該測定工程が、コア体温およびコルチゾル分泌を測定することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
４５．該適用工程が、該刺激前の内生概日周期中の選択された時刻に明るい光りパルスおよび厳格な暗闇負荷エピソードを適用することを特徴とし、それにより被験者の刺激前内生概日周期の特性値を変化することができる請求項４１に記載の方法。
４６．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相を測定することを特徴としている請求項４１に記載の方法。
４７．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を測定することを特徴としている請求項４１に記載の方法。
４８．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相および振幅を測定することを特徴としている請求項４１に記載の方法。
４９．該適用工程が、７，０００〜１２，０００ルクスの範囲の光りパルスを適用することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
５０．該適用工程が、約９，５００ルクスの範囲の光りパルスを適用することを特徴とする請求項４１に記載の方法。
５１．該適用工程が、刺激前内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を改変して現在の概日周期に対して実質的に減少するようにするため、該刺激前内生概日周期中の該選択された特定の時刻に、明るい光のパルス、および所望により厳格な暗闇負荷エピソードを適用し、被験者の刺激前内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを所望の状態にセットするための、該選択された適当な時刻とは別の時刻に明るい光りパルスを以後に適用すること、を特徴とする請求項４１に記載の方法。
５２．２４時間に等しくない期間を持った内生の概日周期を補償する工程をさらに包含する請求項４１に記載の方法。
５３．被検者の内生概日周期に対する刺激の改変能力を算定する方法であって、被検者の刺激前内生概日周期の予め規定される特性値を算定し、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれた１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルおよび算定された特性値に基づき、刺激を適用するための、刺激前内生概日周期中の適当な時刻を１つまたはそれ以上選択すること、該算定工程と選択工程との組合わせ関数として、選択された適当な時刻に刺激を被験者に適用すること、および該概日周期の有意な部分（フラクション）のため、均一な低いレベルの光りの中に被験者を置き、被験者の生理学的パラメーターによって内生概日周期の特性値を測定することにより、被験者の刺激後内生概日周期の予め規定された特性値を算定すること、を包含する方法。
５４．該概日周期の有意なフラクションが該周期の実質的に２／３である請求項５３に記載の方法。
５５．測定工程が、コア体温およびコルチゾル分泌の一方または両者を測定することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
５６．適用工程が、該刺激前の内生概日周期中の該選択された時刻に明るい光りパルスおよび厳格な暗闇負荷エピソードを適用することを特徴とし、それにより被験者の刺激前内生概日周期の特性値を変化させることができる請求項５３に記載の方法。
５７．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相を測定することを特徴としている請求項５３に記載の方法。
５８．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を測定することを特徴としている請求項５３に記載の方法。
５９．該算定工程が、被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相および振幅を測定することを特徴としている請求項５３に記載の方法。
６０．該適用工程が、７，０００〜１２，０００ルクスの範囲の光りパルスを適用することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
６１．該適用工程が、約９，５００ルクスの範囲の光りパルスを適用することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
６２．該適用工程が、刺激前内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を改変して現在の概日周期に対して実質的に減少するようにするため、該刺激前内生概日周期中の該選択された特定の時刻に、明るい光のパルス、および所望により厳格な暗闇負荷エピソードを適用し、被験者の刺激前内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを所望の状態にセットするため、該選択された適当な時刻とは別の時刻に明るい光りパルスを以後に適用すること、を特徴とする請求項５３に記載の方法。
６３．２４時間に等しくない期間を持った内生概日周期を補償する工程をさらに包含する請求項５３に記載の方法。
６４．該選択工程が、算定された特性値に基づいて刺激の持統時間を選択することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
６５．該適用工程が被験者の網膜に該刺激を適用することを特徴とする請求項５３に記載の方法。
６６．被検者の内生概日周期を所望の状態に改変するための方法であって、被検者の現在の内生概日周期の予め規定される特性値を算定し、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれた１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルを使用して該概日周期ペースメーカーをモデル化することにより、算定された特性値に基づいて、刺激を適用して該周期を所望のものに改変するための、現在の内生概日周期中の適当な時刻を１つまたはそれ以上選択すること、および該算定工程と選択工程との組合わせ関数として、該現在の概日周期中の該選択された適当な時刻に明るい光のパルスおよび所望により厳格な暗闇負荷エピソードからなる該刺激を適用し、該周期の所望の改変を行うことを包含し、これによって、被検者の現在の内生概日周期の特性値を変化させて被検者の内生概日周期を所望の状態にし、また、該刺激の該選択された適当な時刻および各刺激の特定の持続時間を選択することを特徴とする方法。
６７．該モデル化工程が、主観的に算定される明度関数に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項６６に記載の方法。
６８．該モデル化工程が、被験者の周囲の光り照度の立方根に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項６６に記載の方法。
６９．該モデル化工程が、個人別に算定される明度関数の変化に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項６６に記載の方法。
７０．該モデル化工程が、被験者の周囲の光り照度の立方根の変化に実質的に比例する力関数を導くことを特徴としている請求項６６に記載の方法。
７１．該選択工程が、算定された特性値に基づいて該刺激の持続時間を選択する工程をきらに包含している請求項６６に記載の方法。
７２．該適用工程が被験者の網膜に該刺激を適用することを特徴とする請求項６６に記載の方法。
７３．該被検者の現在の内生概日周期の予め規定される特性値を算定すること、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれた１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルおよび算定された特性値に基づき、該周期の所望の改変を行うために刺激を適用する、現在の内生概日周期中の適当な時刻を１つまたはそれ以上選択すること、および該算定工程と選択工程との組合わせ関数として、該現在の内生概日周期中の該選択された特定の適当な時刻に明るい光のパルスおよび所望により厳格な暗闇負荷エピソードからなる刺激を適用すること、を包含し、それにより、被験者の現在の内生概日周期の特性値を迅速に改変して被験者の内生概日周期を所望の状態にすることを特徴とする、被検者の内生概日周期を所望の状態に変化させる方法であって、該選択工程が、１つまたはそれ以上の経験的に導かれた位相応答諸苦戦に基づいて、最適な明るい光りパルスの開始時刻および要すれば暗闇負荷エピソードの終了時刻を決定することをさらに包含している方法。
７４．該選択工程が、算定された特性値に基づいて該刺激の持続時間を選択する工程をさらに包含している請求項７３に記載の方法。
７５．適用工程が、被験者の網膜に該刺激を適用することを特徴とする請求項７３に記載の方法。
７６．被検者の内生概日周期を所望の状態に改変することのできる、明るい光りパルスおよび所望により暗闇エピソードによる、実質的に最適な刺激療法を規定するためのコンピューター装置であって、刺激前のタイミングデータをインプットするためのインプット手段、該刺激前のタイミングデータを受け、被検者の内生概日周期の特性値を算定するための算定手段、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルを使用し、明るい光りパルスおよび所望により暗闇エピソードの実質的に最適な持続時間および適用時刻を計算するための該算定手段に接続しているモデル化手段、および該実質的に最適な持統時間および適用時刻をアウトプットするための該モデル化手段に接続しているアウトプット手段、を含む装置。
７７．該モデル化手段が、ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式として該概日周期ペースメーカーをモデル化するための、ファン・デア・ポールのオシレーター・シミュレーション手段を包含する請求項７６に記載の方法。
７８．該モデル化手段が、経験的に導かれた位相および振幅の応答曲線貯蔵手段を包含する請求項７８に記載の方法。
７９．被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを該被検者の睡眠／覚醒工程に安定に同調させる方法であって、ファン・デア・ポール二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式である概日周期パースメーカーの数学的モデルに基づき、以後の工程を行う間、被験者の適切な覚醒時間を選択し、選択された被検者の覚醒時間中に被験者の網膜へ増大させたレベルの照明を照射し、そして被験者の睡眠時間中に被検者の網膜へ厳格な暗闇を課し、それにより被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を増大させること特徴とする方法。
８０．該被検者の内生概日周期のデイープ概日周期ペースメーカーの位相を所望の位相にシフトさせるための方法であって、（ａ）被験者の内生概日周期を決定し、（ｂ）ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式である該概日周期ペースメーカーの数学的モデルを使用し、被験者のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を改変し、（ｃ）該周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相の所望のシフトを行うため、該概日周期ペースメーカーの該数学的モデルを使用して刺激を適用する時刻を選択し、（ｄ）被験者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相をシフトするために選択された時刻に明るい光りからなる該刺激の所望量を適用することを特徴とする方法。
８１．工程（ｅ）として、被験者の決定された内生概日周期に従って、所望の位相シフトが得られるまで上記工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返すことをさらに包含する請求項８０に記載の方法。
８２．工程（ｄ）が、被験者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を減少させる工程をさらに包含している請求項８０に記載の方法。
８３．被験者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を変化させる方法であって、（ａ）被験者の内生概日周期を決定し、（ｂ）ファン・デア・ポール型の二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式である該概日周期ペースメーカーの数学的モデルおよび上記決定工程に基づき、該ディープ概日周期ペースメーカーの振幅における所望の変化を得るために刺激を適用する時刻を選択し、（ｃ）被験者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの振幅を変化させるための明るい光りからなる該刺激の所望量を、選択された時刻に適用することを特徴とする方法。
８４．工程（ｄ）として、被験者の決定された内生概日周期に従って、所望の振幅変化が得られるまで上記工程（ｂ）および（ｃ）を繰り返すことをさらに包含する請求項８３に記載の方法。
８５．被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーを該被検者の睡眠／覚醒工程に安定に同調させるための方法であって、ファン・デア・ポール二次微分方程式から導かれる１対の補償的一次微分方程式である概日周期ペースメーカーの数学的モデルに基づき、以後の工程を行う間の被験者の適切な覚醒時間を選択し、選択された被検者の覚醒時間中に被験者の網膜へ増大させたレベルの照明を照射し、そして被験者の睡眠時間中に被検者の網膜へ厳格な暗闇を課し、それにより被検者の内生概日周期のディープ概日周期ペースメーカーの位相を所望の状態に維持させること特徴とする方法。