JP2739725B2 - 日周期位相と振幅を算定し変化させるための方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 1.発明の技術分野 本発明はヒトの日周期（サイクル）を算定し変化させ
るための方法および装置に関するものである。さらに詳
しくは、予め定められた明光（明るい光）への暴露、お
よび好ましくは予定された暗（黒）期間に対する暴露を
利用してヒトの日周期を所望の位相および振幅に変化さ
せる方法および装置に関するものである。

2.関連技術 当該技術分野ではヒトは種々の生理学的、認知的、お
よび行動的機能に概日（日）周期を示すことが知られて
いる。周期は内生の生理時計または脳内に位置している
日周期ペースメーカーによって御されており、周期的な
環境の変化に対する単なる受け身の応答ではない。ヒト
は個々の日周期の様々な位相で出来事に対する様々な程
度の注意、行為（パフォーマンス）、性癖（傾向）を示
すことが知られている。

ヒトが活動しようとするときと日周期における最適時
間とは往々にして合致していない。例えば、子午線を横
切って旅行する者は通常、“ジェット・ラグ（時差ボ
ケ）”と呼ばれる状態を経験する。この状態は旅人の内
生の生理学的日周期が彼の到着地の地理的時間に一致し
ていない場合に起きる。西から東に移動する旅行者はし
ばしば、到着地で深夜まで眠れず、それに応じて朝、時
間通りに起きることが困難であるという体験を有する。
同様に、東から西に旅行する人はしばしば、夕方早く眠
くなり、到着地における適当な時間よりも早く目覚める
傾向を体験する。旅行者の内生の生理学的周期によっ
て、所望の活性−休息周期が遅れる（または進む）。旅
行者が３〜４時間以上の時間帯を横切る場合、とりわけ
西から東に横切る場合には症状は一層悪化し、長引く。
ヒト日周期ペースメーカーの本来の周期は24時間よりも
長い（健常若者で、24.3〜25.0時間）ので、西から東へ
の旅行のほうが、東から西への旅行よりも困難である。
従って、環境同調の合図がなければ、ペースメーカーの
位相位置はより遅い時間へと移行する傾向にある（即
ち、２日間に１つ程度の時間帯を西に旅行することと同
等である）。時差ボケと関連した不眠症は、旅行者が旅
行中に睡眠ができない場合には、この睡眠の剥奪の結
果、旅行者は日周期のいかなる点でも容易に眠ることが
できるので、２、３日延期されるかもしれない。しかし
ながら時差ボケの日周期の本質は、通常、到着後２〜３
日後に起きる夜行性の不眠症と過剰な昼間の嗜眠により
示される。

同様に、工場労働者、医療従事者、警官、および公益
事業従事者等、夜間に働くことを要求される人々は彼ら
が行おうとする活動と、そのような活動を行うための生
理学的能力との間に時間的不一致を経験する。そのよう
な“シフト・ワーカー（交替制勤務者）”は彼らの非労
働時間に深く眠ることができないという経験を持つ。こ
の内生の日周期位相と定められた夜間の労働時間の間に
おける不整合（ミスアラインメント）はまた、習慣的な
目覚め時間を7:00−8:00としたとき、3:00−7:00の早朝
における眠気の増大として表れる（これらの時間は習慣
的な目覚め時間が異なれば変化する）。これらの時間枠
内に大多数の人の日周期の溝があり、そこで彼らの事件
または誤りに対する警戒心は最小であり事故および誤ち
をおかす傾向は最大であることを暗示している。次い
で、これらの労働者は、これもまた日周期の不整合に起
因し、彼らが夜間労働を行った後、対応する日中に睡眠
困難を経験をする。その結果、睡眠が奪われ、次の夜の
シフトでの注意深さと行為に関する問題がさらに悪化す
る。例えば医薬分野の労働者、または核の力で作動する
プラントの工程を監視する人では、そのような注意深さ
の低下は悲惨な結果を招く（そして、既に招いている）
かもしれない。

既に交替制勤務者の行為（パフォーマンス）に及ぼす
交替勤務スケジュールの有害な影響および交替勤務作業
における安全性の低下に対して既に２つの異なる試みが
なされている。１つは主としてヨーロッパで使用されて
いる方法であって、体温周期の振幅が小さい人は交替制
勤務スケジュールのローテーションへの適応が容易であ
るとの報告により、体温周期の振幅が少ない労働者を交
替制勤務に採用する方法である［ラインバーグら（A.Re
inburg,“Circadian Rhythm Amplitude and Individual
Ability to Adjust to Shift Work" Ergonomics、Vol.
21（1978）pp.763−766参照］。第２の方法は勤務スケ
ジュール計画に日周期の原理を適用することである［ツ
ァイスラーら（C.A.Czeisler）“Rotating Shift Work
Schedule That Disrupt Sleep Are Improved by Applyi
ng Circadian Principles" Science Vol.210（1980）p
p.1264−1276参照］。

内生の日周期と外因性の活動−休息周期の不整合に関
連すると思われる睡眠に関連した発現し得る異常には様
々な種類の異常がある。例えば、高齢者はしばしば、内
生日周期ペースメーカーの位相が早い時間に前進（adva
nce）し、夕方早い時間に疲れや疲労を覚え、それまで
よりも早期に自発的に目覚めやすい経験をする。多くの
高齢者では体温周期の内生要因の振幅が小さくなり、こ
れは日周期ペースメーカーの出力が加令と共に減衰して
いることを示唆するものである。このことが高齢者につ
いて報告されている日中のうたた寝と夜間の目覚めの両
方の増大に与っているのかもしれない。

年令で完全に決定し得ない他の睡眠スケジュール異
常、例えば、睡眠位相の遅延による不眠症も知られてい
る。最後に、内生の日周期と外因性の活動−休息周期の
不整合によってある種の異常の発症、例えば抑鬱症が誘
発されることもある。

上記の日周期システムの位相および振幅における異常
を是正するためにこれまで様々な方法が試みられた。時
差旅行者や交替制勤務者等活動誘発性の位相不整合また
は非同調の場合には“到着”地または時間に迅速に調整
し得るようにすることが目的である。年令に関連した日
周期位相の先進や睡眠位相の遅延による不眠症等、活動
誘発性でない位相不整合の場合には日周期を所望の活動
−休息（睡眠−覚醒）周期に合致させるよう、日周期を
迅速かつ安定に調整することが目的である。これら既存
の様々な位相シフト法は特殊な食事、薬物、運動、また
は睡眠−覚醒周期の直接的な操作を含む。種々の理由か
ら、副作用、実行不可能、および／または単に無効であ
るという様々な理由でそれらの技術は実用的なものと認
められていない。今日まで、日周期を迅速かつ有効にシ
フトする方法はなかった。

他の研究者は光を用いてヒトの位相をシフトしてい
る。最初、ヒトは動物界で、光が内生の日周期を外部環
境の周期と直接同調させる手段となり得ない、例外的存
在と考えられていた。後に、時間を定めて光を当てる
と、それにヒト日周期が反応すると思われる研究がなさ
れたが、ヒト日周期への光の影響を測定しようとする研
究者は、特定のヒト被験者の日周期位相と振幅リセット
能力を算定する正確な手段の欠如によって難渋した。一
連の光照射実験の前後における被験者の位相および振幅
を迅速に算定することができないので、研究者はこれら
光適用の効果を正確に評価し得なかった。

従って、特定の刺激がヒト日周期および振幅に及ぼす
影響をかなり短時間に算定する方法を設計することが望
まれる。そのような、正確かつ有効な日周期および振幅
算定法により、様々な光暴露の影響を正確に測定するこ
とができるだろう。

初期における下等動物の日周期に対する特定の刺激の
位相シフト効果算定法は、ハスチングス（Hastings）お
よびスィーニィー（Sweeney）、デコーセィ（DeCourse
y）ら、およびピッテンドリフ（Pittendrigh）らによっ
て行われた初期の実験で開発された、位相応答曲線（PR
C）と称する仮の構築物の作成を含む。シザイスラーら
（Czeisler）、Chronotherapy:“睡眠位相の遅延による
不眠症被験者の日周期時計のリセット" Sleep、４巻No.
1（1981）、pp1−21参照。レゥイら（Lewy），“時間生
物学的睡眠および気分の異常に対する治療における明光
の使用：位相応答曲線" Psychopharmacology Bulleti
n、19巻、No.3（1983）、pp1−21参照。PRCは、夜行性
動物を、実際にはそうでなくとも、実験期間中完全な暗
闇の中で過ごさせる初期の研究に基づいている。完全な
暗闇では、24時間の地球物理学的１日に“リセット”す
る手段を持たないので、日周期リズムは“フリーラン”
の状態にある。従ってそのような実験結果は、明光、通
常の室内光、および暗闇からなるより複雑な光照射スケ
ジュールで、ヒト内生の生理学的日周期における位相シ
フトおよび振幅変化をもたらす効果の測定に限って有効
である。また、実際、ヒトは時折差す明光事象によって
時間を厳密に区切った状況で数週間も過ごすことはな
い。

ヒトのコア体温は日周期によって変化することが分か
っていた。30日間の期間、あらゆる外部時間の合図（タ
イムキューまたはzeitgebers）から隔離された状態の人
を観察することによって、研究者はコア体温を体温周期
の溝の長期傾向と区別するために観察した。体温溝の長
期傾向を利用して個々人の“フリーランニング”サイク
ルの期間を決定することができる（例えば、フーリエ解
析により）。さらに、これらの長期研究の被験者の約1/
4は体温周期の期間と同調しない（自発的な内生非同
調）活動−休息周期を表し、このことから、体温周期の
内生成分を司る内生日周期ペースメーカーの固有の期間
が明らかになった。この期間および位相決定法を以後、
非同調性波形習得法（desynchronized wave form educa
tion）と呼称する［ストロガッツ（S.H.Strogatz、The
Mathematical Structure of Human Sleep−Wake Cyle,L
ectural Notes in Biomathematics No.69、Heiderberg,
FRG:Springer−Verg,1986参照］。この方法の確実性は
後に示す内生日周期期間の安定性によって増大された
が、この算定法に要する期間の長さ、１−２カ月と費用
により、本方法は全臨床適用、ならびに多くの実験室実
験においても非実用的であった。残念ながら、かつて
は、このように費用のかかる長期的な実験が、活動の体
温周期に対する混乱作用の消滅に必要であった。しかし
ながら、この期間および位相決定のための１−２カ月間
の非同調性の波形習得（education）法に導入された位
相算定の不正確さは、研究開始時と終了時に最大にな
る。従って、この非同調性波形習得法はそのような２種
（30−60日）の位相算定法の間に与えられた特定の刺激
の位相シフト効果を決定する上で実際的でないばかり
か、有用でない。

後に、レヴィら（Lewy）はある光度閾値（2500ルック
ス）以上の光によってメラトニンの分泌が抑制されるこ
とに基き、メラトニンを日周期の指標（インディケータ
ー）として用いることを試みた［レヴィら、“Immediat
e and Delayed Effects of Bright Light on Human Mel
atonin Production:Shifting'Dawn' and 'Dusk' Shifts
the Dim Light Melatonin Onset"、Annals New York A
cademy of Sciences、1985、pp253−59参照］。しかし
ながら、一般に受け入れられている方法、例えば非同調
性波形習得法を用いて、メラトニン分泌レベルと内生日
周期の位相または振幅との間に何らかの信頼性ある関係
が存在すということはまだ示されていない。また、その
方法によって報告されたシフトは控え目であって、実施
不可能なほど多くの処置が必要であった。一般に１持間
または２時間以上の位相シフトを達成するためには１週
間、毎日光処理に暴露する必要があった［レヴィら、
“光の抗抑鬱効果および日周期位相シフト効果”、Scie
nce、235巻、pp352−354（1987）］。ホンマ（Honma,
K.）、ホンマ（Honma,S.）およびワダ（Wada,T.）、
“ヒト日周期リズムの位相依存性の明光パルス応答":一
時的に単離したユニットによる実験",J.Physol.Soc.Ja
p.Vol.48、p416（1986）をも参照。

発明の要約 本発明は、予め定められた明光への暴露、および好都
合には予定された暗期間への暴露によってヒトの日周期
ペースメーカー（または、内生（または深層）日周期オ
シレーター、“X"オシレーター、または内生時計とも称
する）の出力（アウトプット）の位相および振幅を迅速
に調節する方法を提供するものである。そのようなシフ
トを達成する様々な方法論は既に存在するが、そのいず
れの方法も、示唆された刺激の強さおよび効果を算出す
る方法なしには実施し得ないものであった。従って、本
発明の必須要件は、新規に開発された、調停（インター
ベンション）刺激に対する日周期の応答を算定する方法
である。また、日周期ペースメーカーを調節または変更
する量の、好ましくは暗暴露の時期と関連した明暴露の
時期と強さに関する１組の関数が経験的に導かれた。

本発明は、光が内生日周期ペースメーカーに直接作用
し、その作用の強度は光暴露の時期（タイミング）、強
度および長さに依存しているという観察結果を前提とす
るものである。実際、大多数の被験者において、内生日
周期の迅速なシフトには明光への暴露が必要であるが、
暗／睡眠のタイミングによって一部、特定の位相での明
光への暴露で誘導されたシフトの大きさ、および時には
方向が決定される。

本発明は位相および振幅のリセット能力の算定法、並
びにヒト日周期リズムの有効な調節方法を包含するもの
である。この算定方法には調停の前後における活動−休
息行動周期および明−暗周期による混乱影響の消去、お
よび好ましくは、明光暴露に対する感受性が最大である
日周期システムの位相を得るよう、睡眠／暗時間のスケ
ジュールを定めることが含まれる。消去される混乱作用
には、睡眠事象、食物摂取、姿勢および身体活動のタイ
ミングが含まれる。これらの混乱因子が除去されると、
被験者の内生日周期位相と振幅の生理学的算定を比較的
短い期間または時間内に正確に行える。算定の後、個々
の日周期位相において、治療前に算定したデータから導
かれる特定の刺激、例えば光暴露と暗闇による療法を適
用する。刺激の投与後、日周期位相と振幅の算定を繰り
返し行ってもよい。治療前と治療後の相違点から投与し
た刺激の効果が分かる。

本発明に従って算定した位相および振幅に基づいて明
光（および好ましくは、さらに暗）療法を適用すること
により日周期位相を新たに望ましい位相、および振幅に
調節することができる。この調節は厳格に選択された現
在の日周期の位相で明光をあてることに基いてなされ
る。位相の調節は明光パルスの適用に対して適切な時間
関係で暗時期を選択することにより増進かつ安定化され
る。

本発明では位相調節の外、日周期の振幅を変化させる
ことにより迅速な位相調節作用を好都合に増大する。後
続の明光適用による位相シフト効果を拡大するために振
幅を減ずる。振幅を零近くまで減少させると迅速な位相
シフトが容易になるのは、南極または北極付近にいる人
が時間帯を横切ることが容易であることと同様である。
赤道近くにいる人は、唯一の時間帯を横切るのにも数百
マイルを要するのに、いずれの極にいる人も僅か数歩、
歩くだけで多くの時間帯の横断を達成することができ
る。適当な位相に明光を適用することにより、振幅を零
近くに減少することができる。振幅が零であれば、後の
光パルスで日周期は直ぐに所望の位相にリセットされる
（組み替えられる）。逆に、例えば睡眠の質を改善し、
眠らずに覚醒状態にあるためには振幅を増加するとよ
い。

本発明は、多くの環境において、位相および振幅を、
実質上、他に影響を及ぼすことなく個々に変化させるこ
とを目的とするものである。例えば、所望の位相シフト
が小さいとき（例えば、４時間またはそれ以下）には、
ペースメーカーの出力を通常の振幅に維持しながら刺激
の位相シフト効果を最大にするよう、明光と暗刺激のタ
イミングを選択するとよい。

本発明はこの、光による位相および振幅リセット法の
数学的モデルを利用するものである。このモデルは大量
のヒトにおける研究データから導き、確認したものであ
る。該モデルによってさらに広範な種々の光療法への暴
露時の結果が予測される。

明光および暗適用法を実施するための装置も本発明の
範囲に含まれる。さらに、コンピューターを利用する方
法によれば、被検者の日周期を所望の活動周期と同調さ
せるのに必要な位相調節量を正確に決定し、その位相調
節を達成するための一連の明光適用を規定（処方）する
ことができる。

本発明の１態様は、被検者（被験者）の日周期を所望
の状態に変化させる方法であって、被検者の現在の日周
期の特性値を算定し、算定された現在の日周期の予め選
択された時間に、予め選択された期間、明るい光のパル
スを適用する段階からなり、これによって該被検者の現
在の日周期の特性値を変化させて該被検者の日周期を迅
速に所望の状態にする方法に関する。

また本発明は、被検者の日周期を所望の状態に変化さ
せる方法であって、被検者の現在の日周期の特性値を算
定し、算定された現在の日周期の予め選択された時間
に、予め選択された期間、明光パルスと、所望により、
強制的暗パルスを適用して日周期の振幅を実質的に零に
変化させ、次いで、明光パルスを予め選択された時間、
適用して被検者の日周期を所望の状態にする段階からな
る方法に関する。

また本発明は、刺激による被検者の日周期変更能力を
算定する方法であって、被検者の刺激前の日周期特性値
を算定し、被検者に刺激を適用し、被検者の刺激後の日
周期特性値を算定する段階からなる方法に関する。被験
者の現在の日周期の特性値を被験者の日周期の所望の状
態に変化させる。この算定段階は、被検者を半横臥状態
に置いて被検者の肉体活動を最小限にし、接近した時間
間隔で規則的に少量の食事をとらせ、被検者を覚醒状態
に維持し、被検者の生理学的パラメーターを測定して日
周期の特性値を測定することからなる。

また本発明は、被検者の日周期を所望の状態に変化さ
せる方法であって、被検者の現在の日周期の特性値を算
定し、算定された現在の日周期の予め選択された時間
に、予め選択された期間、明るい光のパルスと、所望に
より、強制的暗闇パルスを適用する段階からなる方法に
関する。算定段階は被検者の日周期をファン・デア・ポ
ールの微分方程式の解として模式化することにより予め
選択された時間および予め選択された期間を選択する。

また本発明は、被検者の日周期を所望の状態に変化さ
せる方法であって、被検者の現在の日周期の特性値を算
定し、算定された現在の日周期の予め選択された時間
に、予め選択された期間、明るい光のパルスと、随意、
強制的暗闇パルスを適用する段階からなる方法に関す
る。現在の被検者の日周期の特性値は、被検者の日周期
の所望の状態に迅速に変化される。算定段階は、１また
はそれ以上の経験的に導かれた位相応答曲線に基づき、
明光パルス開始最適時間、および随意、強制的暗闇パル
スの終了時間を決定する段階を含む。

また本発明は、被検者の日周期を、該被検者の睡眠／
覚醒周期に安定に同調させる方法であって、被検者の覚
醒時間中は、被検者の網膜を正常範囲内の照明にさら
し、被検者の睡眠時間中は、被検者の網膜に厳格な暗闇
を課し、それにより被検者の日周期の振幅を増大させる
段階をからなる方法に関する。

また本発明は、被検者の網膜に明光を適用する装置で
あって、コントロール可能な明光を放出する照明手段、
照明手段から明光が放出されている間にも被験者が彼の
周囲環境を見ることができるよう、照明手段と相対的な
位置に設けた窓装置からなる。装置は自己−支持性であ
るか、携帯用の光ゴーグルの形であってよい。

また本発明は、被検者の日周期を所望の状態に変化さ
せるための、明るい光のパルス、および所望により暗闇
のパルスによる実質的に最適な刺激療法を処方するため
のコンピューター装置を提供するものである。この装置
は刺激前の時データを入力する手段、刺激前の時間デー
タを受け入れるための算定手段、被検者の日周期の特性
値を算定する手段、および明光パルスおよび所望により
暗闇パルスの実質的に最適な適用期間および適用時間を
計算するよう該算定手段に連結された模式化手段、並び
に実質的に最適な適用期間および時間を出力（アウトプ
ット）するよう模式化手段に連結された出力手段からな
る。

本明細書中、“パルス”は必ずしも短時間を意味しな
い。“パルセス”というときは、長時間であってもよ
い。

図面の簡単な説明 下記の図面に関する詳細な説明を読むことにより本発
明を最もよく理解し正しく認識することができる。

第１図は日周期および振幅リセット能力の評価手順
（プロトロール）を示す。

第２図は一定の慣例手順（コンスタントルーチン、一
定手順）に内生の位相および振幅をさらす方法（プロト
コール）を示す。

第３図は単一の被検者（203）の開始基準日およびコ
ンスタントルーチンの間の複数の生理学的関数の記録で
ある。

第４図は、健常若者被験者の習慣的覚醒時間（RW）に
関して平均化した、労作基線モニター期間および内生日
周期算定期間（コンスタントルーチン）における日周期
リズムであり、比較のために基準データ（破線）とコン
スタントルーチン期間に収集したデータとを重ねて示
す。

第５図は18〜26歳の24名の健常若者における、日周性
温度周期の内生要素の溝でマークして作成した、深層日
周期オシレーターの推定の位相位置標準の度数分布図で
ある。

第６図上方パネル：若者（白）と高齢者（斜線）とで
比較した、適合させた温度波形の振幅の度数分布図であ
る。

下方パネル：若者と高齢者とで比較した、推定の日周期
位置の時計時間を示す度数分布図である。

第７図は４人の被験者のコア体温と標準データとの比
較図であって、本発明の位相算定法によって内生日周期
ペースメーカーの“非マスキング”が可能となったこと
を示す。

第８図は時間に関する知識なしに１つの環境で生活し
ている22歳の健常男性被験者の開始時およびフリーラン
ニング睡眠−覚醒パターンである。

第９図の上方パネルは単なる暗闇事象処理によって予
測される無意味なECP位相の遅延（１時間）を示し、こ
れと比較される下方パネルは、明光パルス療法によって
達成された有意な遅延（7.5時間）を示す。

第10図は明光パルス療法によって引き起こされる迅速
なECP位相調節の加速を示す。

第11図は明光（7,000−12,000ルクス）に２−７暴露
されたヒトの応答を、明光パルス処理の関数として表し
た実験的位相応答曲線を示す。

第12図は平均化した、実験的位相応答曲線である。

第13図は２組の異なる暗事象が、特定の明光パルス療
法によるECP位相シフトの大きさに及ぼす影響を示す。

第14図は暗／−睡眠オフセットの関数として位相応答
をプロットして作成された、明光への２−７暴露に対す
る実験的位相応答曲線を示す。

第15図は明光に対する応答における位相シフトの大き
さおよび方向が通常の室内光：暗／睡眠への暴露のスケ
ジュールに左右される様子を示す。

第16図はECP振幅が減少している高齢者（そのコンス
タントルーチンコア体温グラフは第７図最下段のパネル
に示されている）のフリーランニング活動−休息周期を
示す。

第17図は第16図のフリーランニング活動−休息周期を
示す高齢被験者のコア体温の頻度スペクトルに顕著なピ
ークがないことを示す図である。

第18図は明光適用法が活動−休息周期の操作に比較し
て、いかに迅速に日周期位相シフトを促進するかという
ことを示すラスターダイアグラムである。

第19図は第18図の特殊な模擬実験にかかる時差旅行者
の調節を示す世界地図である。

第20図は小さい位相遅延（約３時間）を達成するため
のスケジュールのひな型である。

第21図は、明光によって睡眠／暗闇タイミング非依存
性の日周期オシレーターがリセットされる様子を示す：
前進した日周期を処置するためには夕方の明光を用い
る。

第22図は日周期が前進した被検者を明光に暴露した後
のコルチソルリズムの位相置換を示す図である。

第23図は世界旅行の模擬実験のラスタープロットであ
り、様々な大きさの位相前進と位相遅延を含む。

第24図は第23図の刺激工程を図式化したものである。

第25図は小さい位相前進（約３時間）を達成するため
のスケジュールの原型（ひな型）である。

第26図は睡眠位相遅延症候群の被検者の日周期ペース
メーカーの位相が約３時間前進していることを示す適合
させた温度データである。

第27図は第26図に記載の被検者での算定および治療に
用いたプロトコールのラスタープロットを示す。

第28図はオリエントからヨーロッパへのジェット機旅
行者の日周期の調停前後の算定を示す。

第29図は、第28図で日周期位相を算定した旅行者のデ
ータを図式化したものである。

第30図は第28図記載の旅行者の旅行ログ（travel lo
g）、算定、および治療のラスタープロットである。

第31図は内生日周期ペースメーカーの振幅を零にした
被験者のコア体温の実際のタイミングダイアグラムであ
る。

第32図は光による日周期振幅の増大を示す図である。

第33図は光度（ブライトネス）関数Ｂ（ｔ）および活
動関数Ａ（ｔ）を別個に、および一緒に示した図であ
り、フーリエの基本を用いて得た刺激ベクターをも示
す。

第34図は位相シフトダイアグラムであって、得られた
位相シフトを刺激ベクターの位相の関数として表した、
２タイプのリセット曲線が図示されている。

第35図は種々の数の24時間周期に関し、振幅応答を刺
激ベクター日周期位相の関数として示す。

第36図は実際の実験データとモデル実験との一致を示
す図である。

第37図は明光パルスを用いて内生日周期ペースメーカ
ーの振幅を数学的な“単一点”付近に減少させることを
示す位相−平面ダイアグラムである。

第38図は第37図の位相−平面ダイアグラムに対応する
時間ダイアグラムである。

第39図は光適用の代表例を示すスケッチである。

第40図は末梢のハードウエアとソフトウエア、および
光ゴーグルの一例を示すスケッチである。

好ましい態様の詳細な説明 第１の方法は、かなり短時間内に被験者の内生日周期
ペースメーカーの位相および振幅リセット能力を正確に
算定することを目的とする。第２の方法は、位相算定値
の標準値または個々の被験者における位相算定値に基づ
いて定めた期間、明光を適用し、好ましくは暗（休息）
期間操作によって促進してペースメーカーの位相および
／または振幅を変化させることを目的とする。位相およ
び振幅の変化は経験的に導かれた標準データに基づき、
または数学的モデルに基づき、現存の深層の日周期ペー
スメーカーの状態に関連させて達成する。最後に算定お
よび変化させる方法の実施に用いる装置について述べ
る。

1.本発明の日周期および振幅リセット能力算定法の基礎 上記の本発明の背景において述べたように、日周期タ
イミングシステムの位相リセット能力を算定するために
用いられる様々な長期におよぶ方法があったが、いずれ
もヒトへの適用において理想的な好適方法ではなかっ
た。動物の研究に最も一般的に用いられてきた方法、同
調されたフリーランの間に刺激を与える方法は日周期シ
ステムの応答能力をシグナルとして試験するには不適当
であった。その理由は、睡眠−覚醒周期が乱されると体
温周期はもはや妥協できる期間、同調されたフリーラン
（τｓ）（その固有の期間（τｘ）よりも長い）の期間
で振動せず固有の１−２サイクルで振動するからであ
る。このことは大多数のシグナルに、あたかも１夜不眠
であったときと同様の、まさに中程度の位相の前進をも
たらすようである［ツァイスラーら（C.A.Czeisler）、
“Sleep Depriviation in constant Light Phase Advan
ce Shifts and Shortens the Ferr−Running Period o
f the Human Circadian Timing System" Sleep Resear
ch Volume14p.252、およびホンマ（Honma,K.）、ホンマ
（Honma,S.）、ワダ（Wada,T.）" Phase Dependant Res
ponses of Human Circadian Rhythms to a Bright Pul
s:Experiments in a Temporal Isolation Unit" J.Phy
sol.Soc.Jap. Vol.48、p.416（1986）参照］。

従って、我々は刺激法適用前後の内生日周期ペースメ
ーカーの位相および振幅を迅速に算定する方法と刺激プ
ロトコールそのものを結びつける技術を計画した。

現在、最も広範に認識されている、内生日周期オシレ
ーターの位相および振幅の算定法は、研究期間中、行動
活性と内生オシレーターの出力を非同調性にした長期的
な研究を通して体温を追跡することによって温度周期に
対する活動のマスキング作用を様々な温度パルスに分散
させることである。一般に、この算定法は特定の調停が
日周期オシレーターに及ぼす効果を算定するために、調
停の前後に行われる。しかしながら、マスキング作用は
いかなる場合にも消去されないので、各算定には時間か
ら隔離した施設で連続的に記録した４−６週間分のデー
タ収集を要する。データのスペクトル分析の後、内生日
周期を決定する。この期間を用いて、平均の波形を推定
する。内生日周期位相および振幅をこの推定された波形
から決定する。統計学上の理由から、この推定は研究の
中間日においてのみ正確であり、研究初日と最終日には
最も不正確となる。また、この方法は正確な期間推定に
依存しており長い研究中に何度も期間の算定違いがある
と位相時間の算定に数時間の誤りを生じることになり得
る。

初期および最終位相算定が不正確なので、この方法
は、特定発明の効果の試験のために計画された、実験手
法の“前”および“後”の算定における構成要素として
は不適当である。

以下に、内生日周期ペースメーカーの出力を短時間に
特性化し得る方法を述べる。この方法を利用して日周期
性の機能障害の同定、および正常な日周性機能データを
有する身体を開発することができる。最も重要なのは、
本発明方法により、調停の直前および調停後の２回の算
定からなる本発明の好ましい態様を通して、特定の調停
の日周期位相および振幅を変化させる能力を算定する手
段が得られるという点である。この点に関し、本発明の
新規な方法およびその好ましい態様では、本出願にかか
る日周期の位相および振幅を変化させる方法の基盤とな
る経験的な方法を開発し、および評価する手段を提供し
てきた。

深層日周期ペースメーカーの位相および振幅を正確に
算定する好ましい方法は、さもなくば位相の測定を遮蔽
（マスキング）する混乱因子の消去を前提としている。
食物摂取、姿勢の変化、肉体活動の変化、睡眠開始と覚
醒によって導入される混乱因子は本発明方法によって消
去される。通常、これらの因子が位相測定に及ぼす影響
は、それらを消去することで最小となるか、少なくとも
位相測定工程の間を通して、それらの分布を平均化す
る。

2.日周期の位相および振幅リセット能力の算定法 日周期の位相および振幅リセット能力の好ましい算定
法は調停前の位相および振幅の算定と、調停後の位相お
よび振幅の算定とを比較することに基づく。調停前の算
定によって日周期タイミングシステムの基線状態が特性
化される。それはまた、以後の調停刺激計画における適
当な時間を決定する際に有用な位相おける振幅の標準値
を与える。調停後の算定により、調停の効果を合目的的
に算定し得る、日周期システムの最終特性値を得る。

第１図は日周期位相および振幅リセット能力の好まし
い算定法を例示したものである。この特定の方法を用
い、ヒト被験者を時間に関する手掛かりがない環境で７
日間研究した。この算定法のスケジュールを下方のダブ
ルラスターフォーマットで示した（例えば、第８図およ
び18図に関する議論の中で）。試験開始から30〜40時間
（中空の棒で表示）は調停前の位相および振幅を構成す
る。第２〜５日は研究における調停刺激と特定日であ
る。最後の40時間（中空の棒で表示）は調停後の位相お
よび振幅の算定に関する。コンスタントルーチンにおい
て起きるフリーランニング位相の遅延を検出し考慮する
必要がある。従って、調停実験の効果について結論を系
統化する際には、フリーランニング深層日周期ペースメ
ーカーの期間τｘに関する補正係数を考慮する必要があ
る。

この例において選択した調停刺激は、明るい室内光
（大きいボックス）と暗／睡眠事象（棒）である。しか
しながら、選択される調停刺激はどのような性質であっ
てもよい（即ち、医薬または他の療法）。この実施例で
は調停刺激の期間はほぼ3.5日である。しかしながら、
調停刺激の日数は特定の調停に応じて、より長いまたは
より短い任意の日数を適用することができる。

調停前および調停後の位相および振幅の算定は“コン
スタントルーチン”と称する方法によって実施すること
が好都合である。このコンスタントルーチンには被験者
を半横臥姿勢で完全なベッド休息状態に維持する（即
ち、好ましくはベッドの頭部側（腰部分から上）を約45
度高くし、膝を立て、ふくらはぎの内側と、ももの内側
とを約90度にする）。こうすることで位相または振幅算
定値は身体の姿勢の変化による影響を確実に受けなくな
る。肉体活動は位相測定に影響するか歪めるので被験者
にはあらゆる肉体活動を差し控えさせる。現実には、腕
および頭の動きや半横臥姿勢での普通の体重移動は受容
される。しかしながら、たとえ短い間でも胴体をベッド
から上げてはならない。

被験者は算定期間中、通常の室内光の下で覚醒させ、
睡眠の開始や終了、周囲の光度の変化が位相測定に影響
しないようにする。最後に、通常の大量の食事スケジュ
ールで起こり得る食物摂取の影響を最小にするために被
験者に、例えば１時間毎のように接近した時間間隔で少
量の食物を摂取させる。食物は個々の被験者が通常の生
活で摂取している日常の栄養に劣らないよう、Wilmore
ノモグラムに従って計算したカロリーの等カロリー食
を、24時間の摂取電解質バランスがナトリウム150mg、
カリウム100mgとなるように選択して被験者に摂取させ
ることが好ましい。この連続的な食事により食物摂取が
位相測定値に及ぼす影響を位相測定技術の実施期間を通
して平均に分布させることができる。

生理学的パラメーターの算定は直腸内に10cm挿入した
温度計による連続的なコア体温の測定、利き腕でない方
の腕内側につけた皮膚体温計：脳表面の脳波記録形（頭
部中央、前、および後頭部位置）からのポリソームノグ
ラフィーの記録；血管を傷付けずに何度も（３回／時
間）採血するために前腕静脈に設けた静脈内配置ユニッ
ト；認知および行動変化および行為（パフォーマンス）
の測定；並びに当該技術分野で既知の他の方法、によっ
て好都合に達成される。完全なコンスタントルーチンの
手順は第２図に示されており、さらに第３、４および７
図でさらにその説明がなされている。

次いで、統計学的に分析するために測定値を時間の関
数としてプロットすることが好ましい。内生の温度リズ
ムの振幅を計算し、さらに日周期位相のマーカーとして
作用する、内生温度周期が最小である時間を正確に決定
するために、調和回帰法によって統計学的に解析するこ
とが好ましい。ブラウン（Brown）、Sleep Research Vo
l.14,p.90参照。

他の研究者も、コンスタントルーチンによって消去さ
れる混乱因子の多くについて考慮していた。しかしなが
ら、それらの実験の多くに欠如していたのは、最初に深
層日周期ペースメーカーの最小値を正確に推定し括弧に
入れておくということであった。最小タイミングが合理
的に見積られていないので、他の実験者は、本発明の40
時間のコンスタントルーチンでは確保された、少なくと
も１つの明白な内生日周期体温周期の最小値に照らして
各位相を確実に算定するということができなかった。

被験者は、彼または彼女の内生日周期ペースメーカー
の、少なくとも１期間全部または1/2をコンスタントル
ーチンに当てることが好ましい。一般に、この期間は約
25時間である。本発明の１実施態様では、コンスタント
ルーチンの完全な長さは40時間である。40時間のコンス
タントルーチンによれば、該コンスタントルーチンの最
初の数時間に、コンスタントルーチン直前の被験者の睡
眠事象、あるいは他の活動による一時的な影響を消散さ
せることができる。これらの活動の消散にはコンスタン
トルーチン開始後４−５時間が必要であることが分かっ
た。完全な40時間のコンスタントルーチンを用いれば、
コンスタントルーチン直前の被験者の活動に対する一時
的な応答がもたらす影響なしに、少なくとも１つの明白
な内生日周期ペースメーカー最小値を測定することがで
きる。

また、本発明によれば、40時間よりはるかに短いコン
スタントルーチン期間によっても好首尾に行うことがで
きる。この短い算定法の利用は内生日周期ペースメーカ
ー最小値が分かっていることが前提である。例えば、最
小値を上記ブラウンが記載した数学的手法で正確に決定
するために、深層日周期ペースメーカー最小値の記録の
前、および後の両方で６−８時間のコア体温測定を行う
ことが望ましい。このようにして、16時間という短いコ
ンスタントルーチンも容認される。（最小の前後に2x6
時間＋一時的な影響の消散のための４時間＝16時間）。

特に長いコンスタントルーチンにおいて、多くの被験
者にとって強制的な覚醒は煩わしいので、コンスタント
ルーチンの時間の両側に暗／睡眠期間をもってくること
が好ましい。特定の被験者における明光／暗療法の効果
を算定する場合には、暗そのものが調査対象である位相
および振幅の変化に強力な影響を及ぼすので、これらの
暗／睡眠期間を考慮しなければならない。大多数の実験
設定では、コンスタントルーチンを明光パルスと暗期間
の療法の前後両方に設ける。両コンスタントルーチンに
接している暗期間は刺激療法にとって不可欠な部分であ
り、療法の位相シフト特性を促進するように計画するこ
とが好都合である。

第３図は単独の若い男性被験者の通常の日々と位相お
よび振幅算定工程における日々の、幾つかの生理学的機
能、並びに認知的機能の日毎のパターンを示す。パネル
Ａはコンスタントルーチン期間における体温データと適
合させた、重複（二重）調和回帰モデルを実際の体温に
重ねて示した図である。時間を横軸にとり、黒い棒と点
描を施した部分は睡眠事象を表し、直交平行線で陰影を
施した棒はコンスタントルーチン時間を表している。そ
れ以前の処置前の日々のデータとコンスタントルーチン
の日々に収集したデータとの比較により、観察されたリ
ズムの内生成分が振動し続けており、それはコア体温、
主観的な覚醒、血清コルチソル分泌パターン、および尿
量の場合に顕著であることが分かる；そのような振動
（オシレーション）は活動レベルではもはや検出され
ず、これらの定常状態では成長ホルモンの分泌が起き
る。体温リズムの内生成分を調和回帰曲線と適合させる
（この図の上方パネルＡと同様に）ことにより、内生日
周期ペースメーカーの最低温度（円内のＸで示した）に
おける振幅および適合した位相を推定することができ
る。

第４図は、29名の健常若年男性被験者から得た基準デ
ータである。プロトコールは第２図と同様の記号を用い
て上方に説明した。Ｂ、Ｌ、Ｄ、Ｓはそれぞれ、コンス
タントルーチンに入る前の朝食、昼食、夕食およびスナ
ックを表す。パネルA:コア体温（Ｎ＝29）；パネルB:主
観的覚醒（Ｎ＝27）；パネルＣ＝血清コルチソル（Ｎ＝
23）；パネルD:尿量（Ｎ＝28）；パネルE:ヒト成長ホル
モン；およびパネルF:手首の活動（Ｎ＝18）。データを
被験者の習慣的標準覚醒時間（RW）に関して標準化し、
第３図と同様の方法でプロットした。さらに、参加（en
train）日（マスクされたリズム）とマスクされていな
いコンスタントルーチン波形との比較を容易にするため
に、参加日のデータをコンスタントルーチン期間のデー
タに重ねて示した。第３図の個々の被験者のコンスタン
トルーチンの温度データが、標準化集団のデータと極め
て密接に一致しており、単一の被験者に関する記録デー
タを標準化集団のデータと正確に比較できることに注目
されたい。

第５図は日周期異常の経歴（即ち、交替制勤務、時差
旅行、または睡眠障害）のない健康な29名の男性被験者
から収集したデータに基づいて作成した推定の内生日周
期最低体温の位相を示す度数分布図である。図から分か
るように、大多数の被験者が習慣的な覚醒時間の約1.5
±1.0時間前に内生体温の最小値に達した。

様々な年令の被験者に関して同様に標準化したデータ
を第６図に示す。第１パネルから、コンスタントルーチ
ン期間中に測定した体温リズムの振幅が高齢者で低いこ
とが分かる。第２パネルからは、内生日周期体温リズム
の位相が健康な若年男性よりも高齢者で早くなっている
ことが分かる。

第７図は本発明方法によって行われたコンスタントル
ーチンの非マスキング効果を示すものである。第７図は
４人の被験者のコア体温を時間の関数として図示したも
のである。最上パネルは健康な若い被験者のコア体温を
示し；第２パネルは日周期位相が前進している高齢被験
者のコア体温を示し；第３パネルは睡眠位相の遅延症状
を有する若い成人のコア体温を示し；最下段のパネルは
振幅が減少した高齢者のコア体温を示す。

４人の被験者は皆、最初の日の0800時にコンスタント
ルーチンを開始された（200と表示）。コンスタントル
ーチンは第２日目の終わりまで、40時間持続された。コ
ンスタントルーチンの持続期間は時間軸上、200の右側
に記されている。コンスタントルーチン前日の正午から
始めて、コンスタントルーチン開始前（200の左側）の
各被験者のコア体温を監視した。

第７図の全４パネルには各人の様々なコア体温プロッ
ト202、210および220と比較するために標準化データ20
4、212および220が記されている。標準データプロット2
04、212および220は同一である。

200の左側のコンスタントルーチン期間以前のデータ
から分かるように、４名すべてについてコア体温は、高
い位相相関関係をもって標準化データに従っている。そ
して、コンスタントルーチン開始前には、活動によって
誘導されるコア体温応答があるために、内生日周期ペー
スメーカーの振幅または位相を正確に決定することがで
きない。

コンスタントルーチンに参加する前に、コア体温に基
づいて４人の被験者はすべて正常と思われた。しかしな
がら、実際には最上のパネルに示された被験者のみが正
常であった。

第７図の最上パネルは、コア体温測定値が206の標準
データの溝と一致している20才の男性に関するものであ
る。彼の内生日周期ペースメーカーの最小はコア体温の
最小値に示されるように、通常の目覚め時（RW）である
8:00amと、時間的に最も適合していた。この被験者は、
睡眠習慣になんらの異常も困難も報告していなかった。

第２のパネルは多くの高齢者の特徴である極端な位相
前進に悩む66才の女性のコア体温を示す。彼女の深層日
周期ペースメーカー溝測定値214は標準データプロット2
12に寄与する若い被験者の216から標準偏差4.5で前進し
ている。これに対して上方パネルの健常若年被験者のコ
ア体温溝は206の深層日周期ペースメーカー測定値の最
小値と同調している。

第３パネルは睡眠位相が遅延した不眠症の若年被検者
のコア体温を示す。この被験者は朝、目覚めて覚醒し続
けることが非常に困難であると報告している。この困難
は彼の内生生理がほぼ正午まで“目覚め”ようとしない
ということで説明される。第７図の第３パネルは彼のコ
ア体温溝224を示し、これは彼の規則的な目覚め時間、
8:00amから約４時間遅れている。この溝224はまて、標
準データの溝222からも有意に遅れている。

最下段のパネルは多くの高齢者の特徴である振幅減少
を示している。この減少した振幅の意味に関して以下に
述べる。

206、214および224に示されるコア体温溝はコンスタ
ントルーチンによってマスクされなかった。これらの溝
は深層日周期ペースメーカーがそれ自身の期間および位
相を確立する傾向を有し、そのことは活性に誘導された
体温変化が不在であることが証明している。環境および
行動刺激に対する生理学的応答の消去におけるコンスタ
ントルーチンの価値は、そのような位相の前進または位
相遅延の障害を診断することにある。診断がつけば、こ
れらの障害は下記の本発明の位相−シフト法に従って治
療することができる。

本発明の好ましい算定法は、30日のオーダーの一時的
な隔離を要する従来例記載の算定法に比較して、所要時
間がはるかに短縮されている。従って本発明の算定法に
よれば極めて正確に個々の位相および振幅を測定する必
要がある多くの症例の臨床観察が可能になる。また、本
発明方法によれば、極めて多くの標準値を収集すること
ができ、次いで、それらを用いて、コンスタントルーチ
ンにより日周期の位相および振幅特性値を算定された様
々な被験者と同様の状態にある、多くの人々の位相を調
節することができる。

3.日周期位相および振幅を変更する本発明の手法につい
ての経験的根拠 ドイツのアショフ（Aschoff）およびウェバー（Weve
r）およびフランスのシフレ（Siffre）は、ヒトの多く
の毎日のリズムも環境時間および社会時間の要因が存在
しない場合には固持していることを発見した。しかし、
これら条件の一時的な隔離の下では、これらのリズムの
「自由継続（free−running）」期はもはや正確に24時
間を保持していなかった（第８図）。

第８図は、時間的隔離下にある被験者の睡眠エピソー
ドのラスター図（raster diagram）を示している。横の
時間軸は、前の週の自宅睡眠−覚醒日誌に記録された被
検者のいつもの就眠時間（時間０）を参照するためのも
のである。連日、それぞれの真下にプロットする。指定
した（スケジュール化）就寝／暗闇間隔（ブラックボッ
クスで輪郭を付ける）は、１−20日では０から７時間で
あった。細い横線は、ベッドでの覚醒時間を示し、就眠
時間（ポリソングラフィー記録法（polysomnographic r
ecording）によって測定）は、太い横棒で示している。
細い縦線は自己選択した就寝時間および起床時間を示し
ている。

全体的にラスター図は、それぞれ左から右に横切る一
連の時間軸を有している。各横線時間軸には、その24時
間の時間軸の最も左側に提示した24時間期間を示す「日
数ｎ」を付している。「ｎ日目」の直後の日についての
情報は、「ｎ日目」軸の最も左側の24時間期間の右側に
示すことができる。（幾つかのラスター図（第８図とは
類似しない）では、ｎ日軸から得られる情報は正確に繰
り返され得るが、ｎ＋１日軸では24時間によって左にシ
フトする。）このようにラスター図により、一時的活動
および状態を比較するに当たり、連続し（横軸）、かつ
平行して（縦軸）分析することのできる簡便な手段が得
られる。

第８図における具体的なラスター図に戻ると、実験の
１−20日間は、102に示すように、24時間の地球物理的
１日と同期（シンクロナイズ）した規則的なスケジュー
ルを保持するよう被検者に強制した。したがって、この
被検者の日周期サイクルは24時間に「同調（entraine
d）」されていた。

21日目以後は、いつ就寝し、いつ起床し、いつ食事を
取るかなどは被検者に選択させたので、当然にその人の
スケジュールは自身の内生日周期ペースメーカーのみに
よって左右された。ヒトおよび昼行性動物における事前
の実験結果と矛盾なく、21−53日の被検者の活動−休憩
サイクルおよびコア体温サイクルの両者は、事前に同調
させた24時間期間よりも増大した「自由継続」（しか
し、相互に同期性である）期間であった。24時間よりも
期間が延長するという仮定は、第８図において、ベッド
療養エピソード両者の徐々にではあるが確かな位相の遅
れとして示されている。この自由継続期間は、睡眠中期
時間（midsleep times）からの回帰線により、25.3時間
と測定された。

第８図に示した最初の20日前の実験は、大多数のヒト
が経験する「通常の」毎日を示している。かれらの24時
間よりも長い内生日周期サイクル期間は、何等かのツァ
イトゲーバー（Zeitgeber）によって無効にされ、すな
わちリセットされる。社会的接触または強制的活動など
のツァイトゲーバーのみが日周期を24時間の地球物理的
１日にリセットすることができると考えられていた。以
下に示すように、光りが本来的に、およびそれ自身、強
力なツァイトゲーバーであるという動物王国におけるル
ールは、実際ヒトについても例外ではない。

その際、普通の太陽光は、１日単位のディープ（深
い）日周期ペースメーカーおよび活動−休憩ペースメー
カーの両者を24時間サイクルにリセットするようであ
る。このリセットにより、ヒトは、24時間地球物理的１
日に本質的に拘束される活動を営むことができる。ヒト
の日周期サイクルが１日単位にリセットされないなら
ば、24時間以上の自由継続サイクルは、地球物理的１日
に関するばかりでなく、他の個体の自由継続（しかし、
相互に同期した日周期でない）に関しても個体における
力（performance）の崩壊を招くであろう。

ヒトにおける非−24時間自由継続日周期リズムの発見
に伴い、試験した他のすべての真核生物と同様にヒト
は、24時間の地球物理的１日と同期させる外来性時間因
子（ツァイトゲーバー）を受容する同調性の機構を有し
ているにちがいないと仮定された。それ以外では継続し
た暗闇中の光りパルスなどの同調因子における日周期リ
ズムに対する効果を、単細胞原核生物から霊長類動物に
至る種々の種において詳細に試験した。したがって、そ
れ以外は継続した暗闇中の単一光りパルスの効果は、こ
のような状態下、光りパルスの投与の位相が単独で、顕
在化される位相シフトの大きさおよび方向性を決定して
いる位相応答曲線によって説明することができる。

光り−暗闇サイクルは、殆どすべての真核生物におい
て最も強力なリセット刺激であることは一般に認められ
ていることであったが、ヒトにおける原則的なリセット
刺激の本質に関しては多く議論されている。一連の時間
隔離試験に基づき、AschoffおよびWeverは、24時間光り
−暗闇サイクルは24時間の地球物理的１日と同期化する
ために必要とされる約１時間の位相のリセットを媒介す
る同調性の刺激としては弱すぎると結論した。この実験
プロトコールの重要な概説により、AschoffおよびWever
の被検者は実際は、この１組の実験における光り照射の
殆どを自己選択したことが判明した。したがって、自由
継続のパターンが現れたとしても驚くべきことではな
い。より厳密な制御下においたその後の試験により、光
り−暗闇サイクル単独でヒトの日周期タイミング（時間
的調節）系を１日24時間に同調させることができること
が判明した。（C.A.Czeislerらの「光り−暗闇サイクル
によるヒト日周期リズムの同調化（Entrainment of Hum
an Circadian Rhythms by Light−Dark Cycles）」：再
評価、Photochemistry and Photobiology、34巻、239−
249頁（1981）参照のこと。）しかし、この同調化が光
りの中央視床下部ペースメーカーへの直接的作用の結果
であるか否か、またはそれが就寝時間および覚醒時間の
行動選択に対する光り−暗闇サイクルの単なる間接的影
響に由来するのであるか否かは知られていない。

残念ながら、生理学者は、ヒトの日周期リズムに対す
る明るい光りの明確な直接的効果を、主として実時間に
おける日周期位相を直接算定するための実験法が無いた
めに証明できなかった。以下に記載した位相および振幅
のリセット能の評価手段が今では発達しているので、ヒ
ト生物時計と周期的環境刺激との相互作用は、全暗闇の
極度に単純化され、かつ臨床的に不適切な条件下で行わ
れた動物実験で得られるよりも、良好に理解できるよう
になった。

以下で説明するように、明るい光りの適用は人工的に
強制でき、単に地球物理的１日にリセットする以外の効
果を得ることができる。明るい光りを使用すれば、極め
て急速に日周期位相をシフトできることが認められる。
非常に意義あることには、明るい光りの適用は、活動関
連因子のタイミングとは無関係に、ディープ日周期ペー
スメーカーに対して直接的に影響を与えることができ
る。

上記の算定法の適用に基づき、本発明は、明るい光り
の成分、普通の室内光、および絶対的暗闇のすべてを考
慮して多くの異なる照射スケジュールの測定された日周
期効果を部分的に基礎とするものである。本発明は、光
り−暗闇サイクルに対応したヒト日周期ペースメーカー
の応答の全体的性質を新たに発見したことを基礎とする
ものである。これらは下記のように要約することができ
る： A.日周期ペースメーカーの位相を急速にシフトするため
には、明るい光りが必要である。すなわち、位相を大き
く、急速にシフトさせるには、睡眠−覚醒スケジュール
単独のタイミングの変更は不適である。

位相を急速に変更させるには明るい光りが必要である
ことが発見された。100−300ルクスの単位である普通の
室内光線など、ほの暗い光りは、位相変更を惹起するに
は効果がなく、このような光りの適用に原因があること
は明らかである。しかし、7,000−12,000ルクス単位の
明るい光り（好ましい態様では、平均約9,500ルクスま
たはそれ以外が最適である）を毎日適用した場合、２−
３日で９−11時間単位の位相シフトが共通して観察され
る。（直観的な参考として挙げれば、9,500ルクスは夜
明けまたは夕暮れ近くの室外照射と同等である。昼の明
るい太陽光は約100,000ルクスの大気光線強度を示
す。）第９図の上部パネルから認められるように、ちょ
うど６時間後に暗闇／睡眠を単独で置換する（これは、
交代勤務労働者または子午線を越える旅行者に要求され
ることが多い）ことでは、日周期位相の位置を顕著にシ
フトさせない。しかし、この同じ暗闇／睡眠の置換と同
時に適当な位相において適当な強度の明るい光りの刺激
に暴露させると（下部パネル）、日周期位相の位置が急
速に、かつ大きくシフトする（7.5時間）。結局、日周
期タイミング系は暗闇／睡眠スケジュールのタイミング
をシフトするのに適用するが、明るい室内光をそのシフ
トと共に使用することにより、調節率が２−５倍増大さ
れる。

B.明るい光りは、睡眠−覚醒サイクルのタイミングとは
関係なく、ヒト日周期ペースメーカーの位相を急速にリ
セットすることができる。

第10図で示されるように、最初の内生日周期位相（EC
P）の算定時では、被験者のECP温度最小（これは丸で囲
んだＸで示している）は睡眠−覚醒サイクルのタイミン
グ時から調整不良であり、正常の午後4:10よりも８−９
時間遅く起こった。被験者のスケジュール化した睡眠／
暗闇エピソードは実質的に一定のままであり、被験者の
ECP温度最小は実質的に変化しないままであった。次い
で、スケジュール化暗闇／睡眠エピソードのタイミング
とは独立して、日周期ペースメーカーを正常の位相位置
に急速にリセットする明るい光り刺激を導入すると（大
きな白抜きボックス）、ECP温度最小は、午前9:00の被
験者の起床時間前2.25時間に起こった。

あらゆる特定の光り−暗闇／睡眠−覚醒スケジュール
についても、位相シフトの大きさは、先に存在する日周
期サイクルに関して明るい光りパルスの開始時間のタイ
ミングに厳しく左右されることが発見された。位相シフ
トにおける大きさだけでなく、方向性（進みまたは遅
れ）も、このパルスの開始位相によって強烈に影響を受
け得る。明るい光りに対する個々の感受性の時間は、内
生の日周期ペースメーカー最小の約２−３時間前後の時
間の枠内にあることが見いだされた。光りパルス適用の
位相における小さな変化は、日周期サイクルにおける数
時間の連続した進み、または遅れ間に差異を生じさせ得
る。この観察結果は、存在している日周期位相を正確に
算定する方法が必要であることを強調するものである。

C.あらゆる特定の光り−暗闇／睡眠−覚醒スケジュール
について、明るい光りに応答して達成することのできる
位相シフトの大きさは、日周期ペースメーカーの位相に
関する明るい光り投与の位相に左右される（たとえば、
体温サイクルの内生成分によって顕著になる）。第11図
は、ECP温度最小についてある範囲の日周期位相の位置
に供給された明るい光り刺激に応答して達成された位相
シフトの量を測定できる日周期位相能を評価するための
方法を使用し、本発明者らの実験により得た生データを
示すものである。

第12図は、第11図にプロットしたデータと同じデータ
についての平均プロットを示すものである。しかし、進
みおよび遅れ区域のデータ点をビンに入れ、３時間にわ
たって平均した。縦線は、平均の標準誤差を示す。４つ
の値も含んでいないビンでは、点線を使用し、平均を近
似した。これらのビンでは標準誤差は計算しなかった。

光りに対するこの応答曲線の形は、本発明者らの選ん
だ位相マーカー（ECP温度最小およびその相関）が実際
上ヒト日周期ペースメーカーの位相位置を反映すること
を示唆している。なぜなら、これらの位相参照マーサー
を使用して得られたその応答曲線は、主観的な夜の早い
時期における位相の遅れ、主観的な遅い夜における位相
の進み、および主観的な昼における相対的非感受性
「０」という予期される性質を共有しているからであ
る。

位相応答曲線は日周期ペースメーカーの性質であるの
で、本発明者らが選んだ位相参照マーカー（すなわち、
コア体温リズムの内生成分）は日周期パラメーターの出
力に対して比較的固定した位相の相関を維持しなければ
ならない。（S.DaanおよびC.S.Pittendrighの「夜行性
げっ歯動物における日周期ペースメーカーの機能分析:I
I.位相応答曲線の変動（A Functional Analysis of Cir
cadian Pacemakers in Nocturnal Rodents:II.The Vari
ability of Phase Response Curves）」,J.Comp.Physio
l.106巻,253−266頁（1976）を参照のこと）。

シフトの大きさおよび応答曲線の形［A.T.WinfreeのT
he Geometry of Biological Time,スプリンガー−ベル
ラーグ（Springer−Verlag），（ニューヨーク，ハイデ
ルベルグ，ベルリン）,1980,36−38頁,53頁を参照］
は、本発明者らの３つのパルスプロトコールからは、光
りに応答して植物および昆虫にのみしばしば認められ、
哺乳類または他の高等動物では殆ど認められない、いわ
ゆる強い「０型」位相応答曲線が得られることを意外に
も示唆している［D.S.Saunders,An Introduction to Bi
ological Rhythms,ブラッキー（Blackie）（グラスゴー
およびロンドン）,1977,40−64頁］。０型リセットの存
在は、オシレーター（発振器）の状態の完全な説明には
オシレーターの振幅および位相が必要であることを意味
する。さらに、０型リセットでは、振動の振幅がリセッ
ト過程時に０を通過するための、かつ刺激の正しい位相
化およびその強度の調整のために０振幅を行うことがで
きるリセット曲線上の少なくとも１つのポイントが存在
している。霊長類動物などの殆どの動物［T.M.Hobanお
よびF.M.Sulzmanの「昼行性霊長類動物、リスザルにお
ける日周期時間調節系た対する効果」,Am.J.Physiol.,2
49巻,R274−R280頁（1985）］で見いだされる光りに対
する位相応答曲線は、弱い「１型」のリセットパターン
であり、これは一般に、低い振幅であり（１から３時間
のみが最大の位相シフト）、曲線の進みと遅れ部分との
間に鋭い「区切り点（ブレークポイント）」を有さな
い。１型リセットでは、位相のみに関して説明すること
ができる。

したがって、明るい光りおよび暗闇のスケジュール化
エピソードに応答するヒトにおける０型リセットの上記
の経験的知見は、本主題の知識およにいずれの当業者に
よってもアプリオリに予測することはできなかった。こ
の情報により、本明細書に記載している多くの有用な適
用法が可能になる。

第11図では、明るい光りパルスを適用するタイミング
の日周期位相シフトに対する効果を説明している。第11
図は、２つの時間軸をそれぞれを重ね合わせたものから
構成される。上部の時間軸は、ECP_minと命名される302
における内生の日周期ペースメーカー最小（内生の日周
期位相最小）の位置によって決定する。下部の時間軸
は、304で示される、午前6:00の時間を内生日周期位相
最小に関連付けたような標準的な１日24時間を意味す
る。プロットしたポイントは、既述した「日周期位相お
よび振幅リセット能の評価方法」を繰り返し使用して得
られた実験結果である。０位相の変化線310の上部にあ
るデータ点は、位相の進みを示す。０位相の変化線310
の下部にあるデータ点は、明るい光りを適用した後に測
定される位相の遅れを示す。これら実験のそれぞれにお
ける独立変数は、存在する内生の日周期ペースメーカー
サイクルでは、明るい光りパルスが始まった時間であ
る。

第11図におけるデータ点の分布は、ディープ日周期ペ
ースメーカーの最小の周りの個々の感受性の間隔が存在
することを示している。一般に、306で示されるポイン
トは、位相の進みを表しており、308で示されるポイン
トは一般に、位相の遅れを表している。異なる実験にお
けるパルス開始の比較的小さな位相分離、および共に接
近した開始時間における得られた位相変化は、光りパル
スの注意深い時間調節（タイミング）が必要であること
を強調するものである。内生の日周期位相最小の前後に
おける明るい光りパルスの適用により、312で示される
ようなより適切な位相の遅れが得られる。

第11図で見いだされるような結果は、既述した「位相
応答曲線（PRC）」と矛盾がなく、低級動物の「主観点
な夜（subiective night）」では、概して正確であるこ
とを示している。しかし、初期のPRCは暗闇および普通
の室内光のエピソードのタイミングの重要性を考慮に入
れていなかった。

残念ながら、二次元PRCは、明るい光りパルスの適用
に関連した暗闇（休憩）のエピソードのスケジュール化
の重要性を考慮することができない。第14図は、暗闇の
エピソードをどのように正しく変更すれば、日周期位
相、特に０である最も大きな感受性（すなわち、区切り
点）の変化をより良く制御できるかを説明するものであ
る。

本発明の明るい光りパルスの適用は、多くの異なるタ
イプの市販されているランプ、たとえば普通の蛍光灯を
使用することによって行うことができる。明および暗感
受性機能は殆どの可視スペクトル領域をカバーしている
ので、適切な視覚感受性機能の範囲で光束が十分に大き
ければ、殆どの「白」光および多くの光りの単色バンド
を効果的に使用することができるようである。

本発明者らの多くの研究では、UV光線などの太陽光線
を最小限に抑えたビタライト蛍光源［Duro Test Cor
p.］を使用した。しかし、他の試験では、市販されてい
る寒い白色蛍光源も使用したが、同一の照射レベルでは
効果において相違は認められなかった。蛍光ランプは、
第１に経済的な理由から、白熱灯から選択した。既述し
たように、ヒト視覚感受性機能を反映すると評価される
ルクスまたはフットキャンドルなどで測定されるような
適当な光り強度では、特定のランプに優劣を付ける理由
は存在しなかった。

明るい光りは、適当な光学照射を提供するあらゆる手
段によって与えることができるが、使用者の心安さと実
用性を考慮することを薦める。本発明の好ましい態様を
実施するために望ましい光り強度7,000−12,000ルクス
（平均すると約9,500ルクス）を達成するためには、や
はり部屋の天井（または壁など）全体を蛍光光線取り付
け器具で覆わなければならない。携帯用ゴーグルまたは
ヘルメットまたは他の適用物など、他の装置も利用する
ことができる。このような装置については、以下でより
詳細に説明する。必要なことは、適切に選んだパルスを
持続させる間、網膜を明るい光りに暴露させることのみ
である。当然ながら、被検者は、光りを直接見つめる必
要はない。被検者は、適当な期間適当な強度の光りによ
って効果的に取り巻かれれば十分である。

D.明るい光りパルスの適用はそれ単独で急速な位相変更
の原因となり得るが、明るい光りパルスに関して暗闇
（休憩）エピソードを時間的調節（タイミング）するこ
とも深遠な効果を有している。それと共に、明るい光り
パルスおよび暗闇期間のスケジュールにより、位相変更
の効能を最大限にすることができる。

本発明の基礎を形作るために行った試験の経験的結果
について最も予想外であったことの１つは、特定の位相
において明るい光り刺激に対応して顕在化される位相シ
フトを測定する上で、暗闇／睡眠が重要であるというこ
とである。第13図の上部パネルは、１日暗闇／睡眠エピ
ソードの終点直前において、ECP温度最小がその正常な
位置で起こっている被検者の説明である。連続して３日
間、毎朝明るい光りを照射することで、ECP温度最小の
位相が小さく進み、結果的に、それは被検者のいつもの
起床時間の2.0時間前に起こった。

しかし、第13図の下部パネルで示されるように、暗闇
／睡眠の１日エピソードの位相の進みに伴う相対的位相
位置と同じ位置で光りを１日照射することにより、同じ
期間で日周期位相位置の位相が顕著に進んだ。このこと
は、光りによって誘導される位相シフトの大きさを測定
する上で暗闇／睡眠のタイミングの重要性を物語るもの
である。したがって、暗闇／睡眠の１日エピソードのタ
イミングのスケジュールは、特定の位相の投与における
刺激への応答性の大きさ以上の支配効果のために、本発
明を成功裏に実施する上での重要な因子である。植物お
よび動物の試験結果からは、睡眠または暗闇のシフトに
はおそらく照射計画の変化に対応して日周期位相位置を
シフトさせる必要がないであろうと結論されていたの
で、明るい光りへの応答性の大きさに対する暗闇／睡眠
のスケジュールの上記支配効果は、当業者によって従来
予測されていた事項とは反対である［レウェイ（A.J.Le
wy）らの「ヒトのメラトニン産生に対する明るい光りの
即時および遅延効果：「夜明け」および「夕暮れ」のシ
フト、ほのかな光りメラトニン出現（DLMO）のシフ
ト」,Annals NY Acad.Sci.,253−259頁，（1985）を参
照］。

第14図は、明るい光りに対応する位相シフトを測定す
るには、明るい光り投与の日周期位相に関係なく、暗闇
／睡眠のタイミングが全体的に重要であることを説明す
るものである。顕在化された応答を、暗闇／睡眠エピソ
ードの終点とECP温度最小との間隔についてプロットす
る。第11図および第14図を一緒に考え合わせると、明る
い光り、普通の室内照射、および暗闇からなるスケジュ
ールに対するヒト位相のリセット能の適切な説明が得ら
れ、ここに、達成された位相シフトに基づき、これら２
つの図面で対応するデータポイントを同定することがで
きる。所望の位相シフトを誘導するための好ましいスケ
ジュールは、以下の標題「経験的根拠を用いた位相およ
び振幅の変更法」の項で説明しているように、これら２
つの図面から得ることができる。

E.絶対的暗闇／睡眠のタイミングは、明るい光りの刺激
を同一の日周期位相で投与した場合でさえ、ヒトにおい
て明るい光りに対応する位相の方向性を決定することが
できる。

第15図の上２つのパネルは、第13図で説明し、上記Ｄ
項に記載しているように、明るい光りに応答する日周期
位相リセットに対する暗闇／睡眠の位置の、異なる被検
者における同一タイプの大きさ支配効果を説明するもの
である。

しかし、第15図の３番目のパネルは、暗闇／睡眠エピ
ソードのタイミングを毎日の明るい光り暴露の前にでな
く、その直後に行うようスケジュールした場合、同一の
相対的位相位置に、前の光り暴露によって得られた位相
の進みでなく、実質的位相の遅れシフトが顕在化され
る。Lewyおよび他の研究者は、光りに対する日周期タイ
ミング系の生理学的応答は、光り強度が松果体からのメ
ラトニンホルモンの分泌を抑制するのに要求される「閾
値」強度（約2,500ルクス）を越えた場合にのみ起こる
と、仮説を立てていたので、暗闇／睡眠のスケジュール
と普通の室内光照射スケジュールとを対比する上記の効
果は、当業者によって初期に予測されていたものとは明
らかに対照的である［S.DaanおよびA.J.Lewyの「昼光へ
の暴露計画：子午線を越えた飛行後における「ジェット
・ラグ」を減少させるための強力な計画」,Psychopharm
acol.Bulletin,20巻,566−568頁,1984］。このような初
期の仮説によれば、閾値レベル以下の光り強度（全暗闇
または100−300ルクス強度の室内普通光）の暴露は、両
者共に、メラトニン産生を抑制するのに必要とされる2,
500ルクスを越えた明るい光りと比較して、効率的でな
かった。

F.ディープ日周期ペースメーカーの位相ばかりでなく、
振幅も、明るい光りパルスの適用によって影響を受け
る。

第１のパルスまたは連続したパルスを用いて振幅を減
少させることによって、位相シフトにおける以後のパル
スの効果が増強される。極端な場合、振幅を０に減少さ
せれば、即座に以後のパルスがディープ日周期ペースメ
ーカーを規定前の位相にリセットする。本明細書に記載
の方法の発展として、本発明者らは、「一定の手順法」
によって測定される内生の温度リズムの振幅は内生日周
期ペースメーカーの出力の振幅の有用なマーカーとして
役立つことを発見した。

第７図のパネルＤに示している年配の被検者の１人
は、40時間内生日周期位相（ECP）の算定時にコア体温
を記録し、検出され得る日周期変数がなんら存在しない
ことを確かめた。同様に、コルチゾル分泌により、律動
性（rhythmicity）の証拠がないことが分かった。

その被検者の一定の手順法の温度記録に日周期変数の
無いことが日周期ペースメーカーの減少した出力を反映
したものであるか否かを確かめるため、本発明者らは、
時間−単離環境の記録の追跡調査を６週間行い、最初の
知見を確認し、24時間よりも短い、または長い活動−休
憩サイクル期間（それぞれ約22および27時間）（第16
図）をもって被検者が自由継続するという特徴的なパタ
ーンを見いだした。ベット休憩エピソードを集めた分析
は、23.7時間の期間における内生日周期オシレーター
（振動器）の弱い出力の存在性を示唆しており、これは
さらに、その被検者の最終的な一定手順期における低い
振幅温度振動の存在によって支持されたが、ベット休憩
エピソードの期間はそのサイクルの位相とは一貫して関
連しておらず、また温度の非パラメーター性スペクトル
分析はその期間または他のあらゆる期間で顕著なピーク
を示さなかった（第17図）。

ECP評価のスクリーニング時において温度サイクルの
振幅が顕著に減少されたこの被検者における極めて異常
な自由継続する活動−休憩サイクルのパターンは、その
被検者の場合、内生日周期オシレーターが平均被検者と
比較して出力の点で実質的に減退していることを示すも
のである。そうでなければ、最初の22、次いで27時間の
非同期時におけるその被検者の進んでいない活動−休憩
サイクル期間［若い健常人では認められない活動−休憩
サイクル期（R.Wever,T The circadian System of Man,
スプリンガー−ベルラーグ，ニューヨーク（1979）を参
照のこと］は、内生の日周期オシレーターのおそらくは
24時間付近の出力によって同期に捕獲されていたであろ
う。したがって、ECPプロトコールにおける体温サイク
ルの振幅は日周期ペースメーカーの出力の振幅を正確に
算定するものである。

コア体温パターンは内生日周期ペースメーカーを反映
するという本発明者らの仮説を確認したことで、温度サ
イクルの内生成分の振幅を変化させる介入手段は日周期
ペースメーカーの出力を良好に変更することができると
結論された。このようにして本発明者らが開発した位相
および振幅のリセット評価法により、日周期ペースメー
カーの振幅および位相に対する特定の介入手段の効果を
評価することができる。

本発明者らは、振幅変更のためにこの方法を発展させ
る上で、幾つかの一般的原理を学習した。最初に、特定
の照射計画では、内生日周期ペースメーカーを減少させ
ることができ、ある実験では、０と区別し得ない程のレ
ベルにまで振幅を減少させた。このような日周期振幅の
減少は、種々の日周期制御化変数の範囲の減少に伴われ
るのであり、日周期の温度サイクルの谷に関連する体力
および認識力の減退を予防するのに特に有用である。さ
らに、このような振幅の減少により、光り照射スケジュ
ールを操ることによって日周期位相の急速なシフトが可
能となり、そして既述のように、比較的低い振幅の人間
は交替勤務労働者の障害にとってより適切であると、Re
inbergによって報告されている。同様に、特定の光り照
射計画により、内生の日周期ペースメーカーの振幅（こ
れは、日中のより増大した覚醒の催促およびより深い夜
の眠りを利用すべきものである）を増大させることがで
きる。

したがって、本発明が部分的に基礎としているデータ
は、日周期系に対する光りの効果は二元性である（すな
わち、2,500ルクスなどの特定の閾値以上の光り強度に
依存している）という、従来示唆されていたような意見
に反駁するものである。それ以外では継続的な暗闇で生
存している生物を用いて行った、手短な光りパルス実験
を基礎として得られた伝統的な「位相応答曲線」は、光
り−暗闇サイクルに対するヒトの位相リセット応答性の
一部分の説明でしかない。

本発明は、光りによってヒトにおける日周期位相をリ
セットするより有用な記載を用いるものである。この記
載には、等級応答の同期の加重が必要である。すなわ
ち、特定の光り−暗闇スケジュールに対する日周期系の
応答は、そのスケジュール内の光り強度のすべての変化
の蓄積効果に左右され、重要な効果を示す強度変化の範
囲は特定の閾値（たとえば2,500ルクス）を越えたそれ
らの変化に限定されず、０光り強度（すなわち暗闇）か
ら100,000ルクス（たとえば真昼の太陽の光り強度）以
上で起こる光り強度変化の等級範囲が包含される。

これらの知見は、幾つかの臨床的な介入試験によって
確認され、急性ジェット−ラグおよび睡眠障害の処置に
おける上記原理の実用的使用を証明するものである。日
周期機能の年令関連変化の処置、および交代勤務労働者
に通常要求される一時的調節の簡便化における上記原理
の利用性も証明される。

4.経験的根拠に基づいた位相および振幅を変化させる方
法 本発明による変化方法は、明るい光が内生の日周期ペ
ースメーカーに対して直接的な作用を有すること、およ
び明るい光の作用は暗闇（休養）期間を適当に割り当て
ることにより顕著に高められるという観察を前提として
いる。さらに、光のパルスと暗闇期間を適切に用いるこ
とにより、振幅を０に下げるところまでも内生の日周期
ペースメーカーの振幅をコントロールすることができ、
そうすることにより引き続く光のパルスが内生の日周期
ペースメーカーを所望の位相に即座にリセットすること
ができる。

光のパルスの適用および暗闇（休養）期間のタイミン
グに基づく日周期のシフト方法の好ましい態様をまず記
載する。ついで、これらの方法を特定の仕事スケジュー
ル、旅行スケジュールおよび日周期関連疾患に応用する
ことが提供される。最後に、深い日周期ペースメーカー
の振幅を変化させる方法を説明する。

位相および振幅を変化させるために経験的に導かれた
手順は所定の環境の特定の個人に対しては最適である
が、経験的に導かれた療法の一つは不都合であるかもし
れない。それゆえ、コンピューターに基づくモデルが開
発されており、これによれば同じ効果を有するような光
暴露の別の照射量、別のタイミングおよび別の持続時間
を用いた種々の別のスケジュールを調整することが可能
である。コンピューターモデルの理論的基礎は下記セク
ション５に記載してあり、さらに、このモデルを用いた
位相および振幅を変化させる方法は下記セクション６に
記載してある。

それゆえ、本セクション（セクション４）の残りの部
分は、現在利用することのできる経験的データから直接
導かれた、日周期の位相および振幅を変化させるための
手順の詳細な記載に関するものである。

a.実験的に得られたデータを用いた日周期位相の遅延 日周期位相を遅らせることは、西行きジェット旅客
者、遅い時間の方へずれて交替しなければならない（す
なわち時計回り交替）交替勤務労働者、および睡眠相が
有害なほど早まった被検者（すなわち、早期睡眠相症候
群（Advanced Sleep Phase Syndrome）であり、これは
年配の人に典型的な疾患であるが、これに限られな
い。）に対して望ましい。

２〜11.5時間の位相の遅延は、明るい光と暗闇期のタ
イミングに特別の注意を払い、照明スケジュールを適切
に構築することにより２〜３日の期間で達成することが
できる。

照明スケジュールの設計を最善にするために、被処理
者の初期の日周期を知る必要がある。このことは、一定
手順（Constant Routine）として知られる上記態様によ
り最も良く達成される。しかしながら、本明細書に開示
されている（第３図、第４図、第５図および第６図）よ
うな、あるいは文献に一般に記載されているような基準
位相データの主要部と比較することにより、そのような
位相を推論することもたいていの場合は可能である。

所望の位相から初期位相を差し引くことにより、所望
の位相シフトの大きさおよび方向が決定される。つい
で、第11図の内挿を行うことにより、明るい光のパルス
の照射を開始する最適時間が決定される。この明るい光
パルスは、好ましい態様においては持続時間が約５時間
であり、照射量は約7,000〜12,000ルックスである。こ
の５時間のパルスの前後約15分間に半分の強度の光を照
射してもよい。

第14図の内挿を行うことにより、暗闇（睡眠）パルス
の最適のタイミングが決定される。この暗闇パルスは、
好ましい態様においては約６時間から９時間持続させ
る。実質的にすべての光から目の網膜を適当に遮へいし
なければならない。このことは、個人を暗室中に置くこ
と、たとえばベッドで眠っている間に最も実際的に行う
ことができる。本発明の方法の好ましい態様において
は、室内のすべての人工の室内用光源（たとえば、電灯
や他の光源、ガスランプまたは火災ランプ、テレビな
ど）のスイッチを切り、また消灯カーテン、不透明なブ
ラインドまたは他の適当な遮へい手段を用いて天然また
は人工の室外光のすべての光源（たとえば、開かれた
窓、天窓または他の入光方法により室内に入ってくる日
光や街灯）を部屋から遮へいしなければならない。予定
された暗闇期間に個人がそのような暗室におれない場合
は、可視光の90〜95％を有効に吸収するゴーグルを着用
するか、または同様の光吸収能を有するコンタクトレン
ズを着装してもよい。

上記に特定しない時間には、被処理者は通常の室内光
強度（約100〜500ルックス）の光に暴露されていなけれ
ばならない。

この光照射スケジュールは、好ましい態様においては
３日間繰り返す。この療法を完了すれば所望の位相シフ
トが達成されるであろう。その療法に対する個人の位相
または振幅リセット能を評価する必要があるときは、第
二の一定手順を行うことができる。

第18図は、明るい光を適用することが、活動−休息サ
イクルを単に操作するのに比べていかに迅速に日周期ペ
ースメーカーの位相遅延シフトを促進するかを示すラス
ターダイアグラムである。第18図は、横の時間軸の情報
が、たとえば５日目は５日目と６日目の両方の情報を含
んでいるラスターダイアグラムである。同様に、６日目
の時間軸は６日目と７日目の両方についての情報を含ん
でいる。従って、522および524（第18図参照）で示した
時間は、実際に同じ実験時間である。第18図において中
空棒は覚醒期間を示しており、中実棒は強制的にベッド
に休んでいた期間を示している。

被験者を、その活動−休息サイクルにおいて位相遅延
が蓄積的に繰り返されるスケジュールに置いた。これら
の遅延のいずれかの間に、明るい光パルスに基づく日周
期位相遅延の効果を決定するために明るい光パルスを適
用した。この位相遅延は、上記位相リセット能評価方法
を用いて測定した。

第一の一定手順は、時間502の前に開始した（第18
図）。この一定手順の間に、深い日周期ペースメーカー
の谷が時間512で起こるように決定した（５日目）。６
日目〜９日目には、被験者を24時間活動−休息サイクル
に同調させた。時間504に深い日周期ペースメーカーの
第二の一定手順を行った。時間514（10日目）に示され
ているように、深い日周期ペースメーカーの谷はわずか
に0.9時間位相遅延したが、これは同様の環境のもとで
の先の結果と一致することから考えて統計的に意味のな
いことである。

11日目には、被験者の活動−休息サイクルは６時間遅
延した。この遅延は11日目から14日目まで強制された。
６日目〜９日目とは異なり、12日目〜14日目の間は、52
6に示すように（第18図）被験者は5.5時間の明るい光を
３夜連続で暴露された。14日目には、第三の一定手順を
行った。深い日周期ペースメーカーの谷は、15日目の時
間516で示される時間に起こることが決定された。時間5
14（10日目）と時間516（15日目）との間の位相遅延
は、統計的に有為な7.1時間であった。このことは、明
るい光パルスを連夜照射することにより、自由継続（fr
ee−running）位相遅延や活動−休息サイクルの操作に
よっては説明不可能な大きさまで深い日周期ペースメー
カーの位相が劇的にシフトしたことを示している。

実験の15日目〜25日目は、基本的に５日目〜15日目の
手順を繰り返す。16日目の強制された活動−休息サイク
ルにおける７時間の遅延により、深い日周期ペースメー
カーにおけるわずか1.9時間という統計的に無意味な位
相遅延が引き起こされた。この深い日周期ペースメーカ
ーの位相遅延は、深い日周期ペースメーカーの谷に起こ
る相対的時間として時間516（15日目）および時間518
（20日目）で示してある。

20日目に活動−休息サイクルをさらに7.5時間シフト
させた後、21日目〜23日目に5.5時間の持続時間の明る
い光のパルスを適用した。統計的に有為な9.9時間とい
う深い日周期ペースメーカーの位相シフトを、深い日周
期ペースメーカーの谷の相対的時間として時間518（20
日目）および時間520（24/25日目）で示してある。

要約すると、第18図は、明るい光のパルスの適用に応
答した深い日周期ペースメーカーの位相シフト（マイナ
ス7.1時間およびマイナス9.9時間）は、自由継続位相遅
延または活動−休息サイクルの操作のいずれかで説明さ
れるもの（２時間未満）に比べてはるかに大きいことを
グラフで示している。

第19図は、本発明による明るい光のパルスの位相−シ
フト能を、子午線を越える旅行者に有効に適用したこと
を示すものである。第19図に示したＡ、Ｂ、ＣおよびＤ
の文字は、第18図でそのように表示した区間に対応す
る。区間Ａ（５日目〜10日目）の間は、被検者の内生の
日周期ペースメーカーはニューヨークからオマハに向か
う旅行と同等の旅行に有効に適合される。というのは、
該ペースメーカーの固有の期間は24時間よりも長くな
り、それゆえ該ペースメーカーの自然の傾向性として遅
い時間へずれることになるからである。

区間Ｂ（10日目〜15日目）の間は、３夜連続で適用さ
れた明るい光のパルスにより引き起こされた一層劇的な
位相シフトにより、旅行者の内生の日周期ペースメーカ
ーがオマハからオークランドへの旅行と同等の量適合さ
れる。

一担ニュージーランドに着いたら、区間Ｃ（15日目〜
20日目）の間に内生の日周期ペースメーカーは再び遅い
時間へずれるので、被検者の内生の日周期ペースメーカ
ーはシドニー時間に有効に適合される。それゆえ、区間
Ｄ（20日目〜25日目）においては、明るい光のパルスの
３日間の適用による位相シフトの促進により、被検者の
内生の日周期ペースメーカーはオーストラリアからロン
ドンへの旅行に有効に適合される。

これらの劇的な位相シフトが達成される比較的短い時
間は、発明の背景において記載したように、位相シフト
がない場合における過剰の睡眠（欠乏した睡眠を補償す
るためのもの）が終わる時点と有利にも一致して症候の
軽減をもたらす。それゆえ、本発明による内生の日周期
ペースメーカー位相のシフト方法により、子午線を越え
る旅行者に対して種々のシナリオで実行可能な処置方法
を提供することが可能となる。本発明による内生の日周
期ペースメーカー位相のシフト方法はまた、種々の交替
勤務スケジュールまたはその他の異常な（昼行性動物の
観点からみて）勤務スケジュールにある交替勤務労働者
に対して実行可能な処置が可能となる。たとえば、第18
図は、西行き旅行者のみならず、昼間交替勤務もしくは
準夜勤交替勤務から夜勤勤務に移行する場合の産業労働
者に必要とされる睡眠−覚醒サイクルのタイミングの遅
い方へのシフトをも擬態するものである。第18図の場合
において、強制的暗闇（おそらく睡眠）期間中に維持さ
れるようにECP最小値が一層有利に選択されるのがわか
る。上記のように、ECP最小値を睡眠期間中に起こるよ
うに時間を合わせると、睡眠は一層効率的になり、また
起きている間の活動は一層生産的になる傾向がある。

（１）第20図は二重ラスター方式でプロットしたスケジ
ュールを表したものであり、約３時間の遅延シフトを達
成するのに最適に適している。そのような遅延は、ニュ
ーヨークからサンフランシスコへの飛行旅行者に典型的
に必要とされるものである。このスケジュールは、日周
期振幅にはほとんど影響を与えることなく日周期位相を
リセットする（すなわち、タイプ１リセット）プロトコ
ールを利用するものである。第一の中実棒は、個人の習
慣的な睡眠／暗闇期間（一般に23:30から07:30に起こ
る）を表している。次の日（旅行の１日前であってよ
い）、就寝時間と覚醒時間は１時間遅くなり、該睡眠／
暗闇期間の直前に約４〜５時間の明るい光（少なくとも
7,000〜12,000ルックス）を照射する。その次の日（旅
行の当日であってよい）、就寝時間と覚醒時間はさらに
１時間半遅くなり、約５〜６時間の明るい光を睡眠の直
前に照射する。もし都合がよければ、この明るい光は旅
行中に飛行機で飛行中に照射してよい。このことは、ニ
ューヨークからサンフランシスコへのノンストップ飛行
の機中の晩には極めて適している。さらに位相遅延シフ
トが必要な場合は、このスケジュールを継続することが
できる。しかしながら、一層正確なシフトが臨まれる場
合には、タイプ０（振幅減衰）位相リセットが一層速い
であろう。

（２）東行き旅行者（たとえばシアトルからパリへ）ま
たは準夜勤交替から夜勤交替に移行する交替勤務労働者
は、旅行者が東洋から西洋世界の多くの地域に旅行する
ときや、産業労働者が日勤から夜勤に交替しなければな
らないときに、彼等の睡眠−覚醒サイクルをほぼ完全に
逆にすること（10〜12時間の遅延または10〜12時間早め
ることが必要なシフト）がしばしば必要となる。必要な
シフトが10時間かまたはそれ以上必要なときは、タイプ
１のリセットでは該シフトが完了するまで１〜２週間必
要となるので、このタイプ１のリセットによって行うこ
とは実際上不可能である。それゆえ、最良の方法は、光
の暴露を最小の日周期温度の中央に行い、産業労働者の
スケジュールまたは新しい時間帯に関して最も都合よく
なるように睡眠／暗闇のタイミングを合わせることであ
る。睡眠に使用する部屋は暗くて環境もしくは人工の光
源から遮へいされていなければならないことを強調して
おく必要がある。

ヒトの日周期位相をリセットするための本発明方法の
潜在的な臨床的有用性は、第７図のパネルＢにおいて、
年齢が進むにつれて起こる日周期ペースメーカーの位相
進行の極端な例である年配被検者のケーススタディの追
跡調査において証明されている。第７図のパネルＢは、
健康な66歳の女性の基準線と一定の日常温度データ（実
線）の比較である。これらのデータを、同じプロトコー
ル下の29人の若い正常な被験者から収集した基準（±S.
E.M.、垂直けばマーク）温度データの上に重ね合わせ
る。正常なコントロールから得られたデータを、名目上
の基準就寝時間を24:00として平均する。黒い棒は、規
則的な時間に予定された彼女の就寝休息期間を表す。け
ば棒は、位相および振幅の一定の日常算定を表す。円で
囲んだ十字記号は、適合した内生温度リズムの最小値を
示す。この場合のECP最小値は11:35p.m.に起こってお
り、基準データに基づいて期待されるものよりも約５時
間早く起こっていることに注意すべきである。しかしな
がら、この位相シフトは、遮へい効果のために一定手順
の前の夜の間は明らかでない。同様にコルチソル分泌の
リズムも、一定手順の間は位相が早くなった。彼女の著
しく早くなった位相は、このプロトコールをその後２回
繰り返すことにより確認された。この状態は、年配者に
しばしば見受けられる早い就寝および覚醒時間を伴うこ
とがしばしばある。

第21図は、この女性被験者に明るい室内光を晩に暴露
することにより、彼女の休息−活動サイクルは固定した
まま、日周期ペースメーカーがリセットされることを示
す制御研究である。図中の記号については、上記と同様
に、けば棒は外来モニタリングの間の就寝休息期間を示
す。パネルＡ（左上）は、通常の室内光の暴露を含む同
調化スケジュールの前後におけるECP評価によれば、内
生の日周期ペースメーカーの移行は有為でないことが示
唆されることを示している。パネルＢ（右上）は、制御
研究の間の体温の谷のラスタープロットである。点刻の
ついた横棒は、体温が基準線同調化平均を下回った特定
の時間を強調したものである。実験室で通常の室内光に
暴露する間に位相シフトが起こっていないことに注意す
べきである。パネルＣ（左下）は、パネルＡと同様に同
調化スケジュールの前後におけるECP評価を示すもので
あるが、明るい室内光を晩に暴露する介入刺激を含んで
おり、日周期ペースメーカーの5.7時間の位相遅延シフ
トを示している。記号はパネルＡにおける場合と同様で
ある。被験者は７日間、毎日19:40から23:40の間に明る
い室内光（7,000〜12,000ルックス）の暴露を受けた。
この各４時間の暴露の前後15分間に中位レベルの光（3,
000〜6,000ルックス）の暴露を行った。パネルＤ（右
下）は、この介入研究の前および間における体温の谷の
ラスタープロットを示しており、パネルＣで示された位
相遅延シフトの大きさが確認された。

この明らかな位相シフトは、日周期ペースメーカーの
他のマーカーである血清コルチソルのリズムにおける同
様のシフトにより確認された（第21図）。明るい室内光
の介入の前後におけるコルチソル分泌パターンを整列さ
せるために、横の時間軸を６時間シフトさせた。血液試
料の採取は、該介入の直前直後に行う一定手順の間に被
験者が通常の室内光（50〜250ルックス）の中にいる間
に行った。介入後のパターン（白丸および破線）を介入
前の軸（実線軸）に沿って６時間移動させ、そうするこ
とにより２つの波形を整列させた。このプロットは、パ
ターンの形状は該介入により変化しなかったが位相は約
６時間遅延したことを示している。

b.実験的に得られたデータを用いた日周期の位相の進み 日周期の位相を進めることは、東行きジェット旅客
者、早い時間の方へずれて交替しなければならない（す
なわち、時計の針と逆回り交替）交替勤務労働者、およ
び睡眠相が有害なほど遅くなった被検者（すなわち、遅
延睡眠相症候群（Delayed Sleep Phase Syndrome）であ
り、これは年少者に典型的な被検者であるが、これに限
られない）に対して望ましい。

２〜11.5時間の位相の進みは、明るい光と暗闇のタイ
ミングに特別の注意を払い、適当に照明スケジュールを
立てることにより２〜３日の期間で達成される。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者
の初期の日周期の位相を知る必要がある。このことは、
一定手順として知られる上記態様により最も良く達成さ
れる。しかしながら、本明細書に開示されているよう
な、あるいは文献に一般に記載されているような基準位
相データの主要部と比較することにより、そのような位
相を推論することがほとんどの場合に可能である。

所望の位相から初期の位相を差し引くことにより、所
望の位相シフトの大きさおよび方向が決定される。次い
で、第11図の内挿により、明るい光のパルスの照射を開
始する最適時間が決定される。この明るい光のパルス
は、好ましい態様においては持続時間が約５時間であ
り、照射量が約7,000〜12,000ルックスである。この５
時間のパルスの前後約15分間に半分の強度の光を照射し
てもよい。

第14図の内挿により、暗闇（睡眠）パルスを開始する
最適時間が決定される。この暗闇パルスは、好ましい態
様においては約６時間から９時間持続する。すべての光
から目の網膜を適当に遮蔽しなければならない。

上記に特定しない時間には、被処理者は通常の室内光
強度（約100〜500ルックス）の光に暴露されていなけれ
ばならない。

この照明スケジュールは、込ましい態様においては３
日間繰り返される。この療法を完了すれば、所望の位相
シフトが達成されるであろう。

第１図には、シアトルからロンドンまでの旅行と等価
の東行き旅行について、この技術を用いて進められた個
々に存在する位相の例を示す。ECP温度最小午前8:00
（これはこの場合の最初の一定手順によって決定される
かまたは第５図の基準データを用いて若者の伝統的な覚
醒時間約午前9:30から推測することができる）よりも約
1.5時間前の午前6:30に充分に明るい光（7,000〜12,000
ルックス）の５時間暴露を開始した（充分に明るい光の
５時間暴露の前後15分の3,000〜6,000ルックスの過渡期
を含む）。個々の毎日の睡眠エピソードを、あたかもシ
アトルからロンドンまで旅行したかのように、彼の大体
の習慣的な就寝／暗闇時間午前2:30、および彼の大体の
習慣的な覚醒／光時間約午前9:30を、８時間早い午後5:
30から午前1:30まで生じるように平行に再計画した。続
くECP評価は、彼の温度最小が８時間位相シフトしたこ
とを示した。これと同一型の光／暗闇の照明スケジュー
ルを、夜に労働して午前中眠ることを必要とするスケジ
ュールから夜に眠って昼勤の間労働することを必要とす
るスケジュールに交替する、位相が進む交替勤務工場労
働者にも使用することができる。交替勤務労働スケジュ
ールを交替することによって必要とされる睡眠スケジュ
ールにおけるこのような変化について、彼らが交替勤務
の交替が時計回りの方向または時計の針と逆回りの方向
のいずれに交替しようとも、昼勤の最後の４〜５時間
（約午前11:00から午後4:00まで）の間、交替勤務労働
者を職場で明るい光に暴露すると、顕著に、該スケジュ
ールに対する彼らの順応性を高め、日中の敏捷さ、能率
および行動を高め、家庭での睡眠を改善し、仕事中の事
故の傾向を減少させることもある。交替勤務労働者を交
替するのに使用することができる光暴露の正確なタイミ
ングは、彼らの労働スケジュール、労働条件（例えば、
仕事中に屋外の光に暴露する量）、平均年齢ならびに通
勤および帰宅中に暴露する自然の光の量に依存するであ
ろう。当技術分野における当業者は、第11図および第14
図の情報を引用し、必要であれば、関連する従業員にと
って最も適切な範例を示すことができる。以下に記述す
る数学的模式を用いることができる。他のストラテジー
（strategy）は、ちょうどシフト変化の過渡期前に明る
い光に暴露した時間に対する交替勤務労働者の日周期の
振幅を減少させることができ、したがって、彼らの順応
性を助長することができる。

第23図は、第18図のラスターダイアグラムと同様のラ
スターダイアグラムである。しかしながら、第23図は、
位相の遅れだけではなく位相の進みも含んでいる。

第18図における場合、中空棒は眠らない時間を示し、
中実棒は強制的にベッドで休んでいた時期を示してい
る。時間552、554、556、558、560、562および564で
は、各々、556、568、570、572、574、576、および578
での内生の日周期ペースメーカー最小の生起時間を決定
するために、一定手順を始めた。この研究室試験におけ
る種々の点で、580、582、584、586、および588で示し
たように、５時間の明るい光のパルスを３日連続で同時
に照射した。

明るい光のパルスの照射のタイミングおよび暗闇期の
タイミングは、制御可能な位相の進みまたは遅れを引き
起こすように位相を変化させた。

区間Ａの間に、被検者を暗闇および光の24時間サイク
ルに慣らした。この慣らしている期間に、ECP位相が566
から568までの0.8時間だけ進むことがわかる。（ヒト被
検者にとって、24時間以下の固有の期間γ_ｘを表示する
ことは一般的でない。）区間ＢおよびＣの間に、各々58
0および582で示されるように、明るい光のパルスを３日
連続で適用した。第23図は、明るい光のパルスの群580
および582が各々ECP温度最小568および570の後で実質的
に生じることを明確に示している。これらの明るい光の
パルスのタイミングの結果、暗闇開始が約８時間だけ進
むとと共に、各々、8.2時間および7.0時間のECP位相の
進みが観察された。３日連続で５時間ずつの明るい光の
パルスの群を584、586および588で示されるように強制
した。これらの３つの明るい光のパルスの群は、実質的
に、572、574および576でECP最小前であるように時間を
定めた。これらの明るい光のパルスのタイミングは、区
間Ｄ、ＥおよびＦにおける強制的な暗闇期の右方向への
シフトによって示される位相の遅れと共に、各々、3.0
時間、5.4時間および4.5時間の位相の遅れを引き起こし
た。

第24図に関して、第23図に記録されている研究室実験
は、大陸間寸法の子午線横断旅行をシミュレーションし
ていると考えられる。第23図に示した区間Ｂ、Ｃ、Ｄ、
ＥおよびＦは、第24図に示した旅行日程の旅行者によっ
て都合よく体験されるシミュレートした位相シフトに対
応する。区間ＢおよびＣに示された8.2時間および7.0時
間の位相の進みは、ボストンからナイロビまで、次いで
ナイロビからオークランドまで旅行するヒトに対する理
想的な調整であろう。同様に、3.0時間、5.4時間、およ
び4.5時間の位相の遅れは、オークランドからペキンま
で、次いでモスクワおよびグリーンランドまで旅行する
ヒトを調整させる。

真昼間にECP温度最小を体験することは一般的に望ま
しくないと認められるべきであるが（第23図の全てのEC
P最小値の場合である）、そして、多くの旅行者が、正
確に示されたように明るい光および暗闇のパルスに彼ら
自体を暴露することは実用的ではないが、ECP温度最小
をシフトする明るい光および強制的な暗闇のパルスの有
効性は明確に示される。おそらく能率的ではないけれど
も、より実用的である光／暗闇療法の変形は、本明細書
の残り部分に示される原理の理解によってより明確にな
るであろう。経験的に導かれた位相応答曲線または数学
的模式によって、最も効果的な実用的な光／暗闇療法
を、前に定義した暗闇および普通の室内照明のエピソー
ドのスケジュール内に適合するように設計してよい。

例証するために、（１）３時間遅延シフト、および
（２）10時間遅延シフトを助長する照明スケジュールの
例を挙げる。経験に基づく最適化および実用的な利益に
ついて検討した。

第25図は、二重ラスターフォーマットにおいてプロッ
トされたスケジュールを表しており、約３時間のシフト
の進みを達成するのに最も適切である。このような進み
は、例えばサン・フランシスコからニュー・ヨークまで
飛行する旅行者に典型的に必要とされるであろう。この
スケジュールは、日周期の振幅にあまり影響しない日周
期の位相を再設置するプロトコルを利用する（すなわ
ち、タイプ１再設置）。最初の中実棒は個々の習慣的な
睡眠エピソードを表す（典型的には、21:30から7:30ま
でに生じる）。旅行前の日であってもよい翌日に、就寝
時間および覚醒時間を１時間早く進め、覚醒と同時に明
るい光（少なくとも7,000〜12,000ルックス）で約４〜
５時間照射される。旅行の日であってもよい次の日に、
就寝時間および覚醒時間をさらに１時間半早く進め、覚
醒と同時に明るい光で約５〜６時間照射される。もしも
好都合であれば、途中で明るい光を照射することができ
た。これは、サン・フランシスコからニュー・ヨークま
での途中止まらない毎朝の飛行において飛行機内で明る
い光を照射するならば理想的であろう。このような光の
暴露は、明るい光のある旅客室を装備している特別装備
の飛行機または以下に記述する携帯用ゴーグルによって
生じることができる。

遅延型睡眠位相症候群（DSPS）を有する被検者の治療
に、非常に類似のプロトコルを用いることができる。第
26図の上部パネルには、睡眠開始時不眠症（sleep onse
t insommia）および早朝の過剰日中睡眠（excessive da
ytime sleepiness）によって特徴付けられる睡眠スケジ
ュール障害（sleep scheduling disorder）、DSPSを有
する52才の婦人の内生の日周期の位相を示す。この被検
者を朝の光で３回暴露して処置し、彼女の計画立てられ
た睡眠−覚醒サイクルの時間をシフトせずに、彼女の習
慣的な睡眠時間を混乱させることなく彼女の日周期ペー
スメーカーが早い時間に位相を進めることができるかど
うか測定した（プロトコルを第27図に示す）。明るい光
に３回だけ暴露した後、彼女の日周期ペースメーカー
は、彼女の年齢の婦人にとって正常な位置まで、ほぼ４
時間だけ位相を進めることができ（第26図および第27図
参照）、被検者−DSPS歴５年以上−は、彼女の職業を行
うことができる能力を妨害していた衰弱症状からの緩解
を直ちに報告した。

この研究を、以下の実施例の様にして実施に移した。
第28図は、如何なる処置も行う前、東京からボストンに
戻った（第29図）直後の旅行者からの一定手順の間に測
定された体内時計の出力を示す。彼は、ボストン時間
（第28図の下の水平軸）の約午後4:00に体温のサイクル
の低い位置に達し（非常に眠く、行動力が最も低く、事
故の危険性が最高である）、この間の彼の旅行スケジュ
ールのラスタープロットである第30図に示すように、普
通、彼は眠っている。ボストンに関して非常に不適当で
あるが、このような位相の誤った配列によって、興奮剤
を使用せずにその地域の日中に起きたままであることが
困難になり、睡眠薬を使用せずに夜眠ることが困難にな
る。代わりに、この旅行者を毎日３回明るい光のパルス
に暴露し、彼の毎日の睡眠エピソードをボストン時間に
再計画した。彼がボストンに戻った後３日間に、標準時
間帯の逆転からの“ジェット機疲れ（jet lag）による
睡眠および日中の敏捷さへの影響が典型的に最悪の状態
である場合、彼の体内時計は、代わりに完全に、治療に
よってリセットされ、彼の毎日の温度サイクルにおける
最高点が谷であった所で生じた（第29図）。次に、彼
は、興奮剤および睡眠薬なしで、その地域の日中に充分
に敏捷さを感じ、夜に良く眠った。交替勤務労働者が夜
勤に調節することを容易にするために、これと同じ方法
を適用することができる。

c.実験的データを用いた日周期の振幅の減少 日周期の振幅の減少は、より不安定な位置に日周期タ
イミングシステムを置くために望ましく、日周期の位相
の変化を予想する場合に望ましい。この方法は、多くの
標準時間帯を越える旅行者または労働時間が変化する交
替勤務労働者にとって望ましい。日周期の振幅が充分に
減少すると、日周期タイミングシステムは、対応して単
一日の照明サイクルに敏感になる。したがって、環境的
照明スケジュール（環境的に利用できる光に近いように
設計された室内の明るい光暴露療法）に暴露される旅行
者または労働者は、新しいスケジュールを行うやいな
や、日周期の振幅の予備の減少によって非常に利益を得
ることができる。

特別に時間を合わせた療法を用いて達成することがで
きる振幅の減少範囲があり、これは、暗闇のエピソード
および明るい光の暴露のエピソードの両方を最適に含
む。計画された２日間の光暴露によって日周期の振幅を
０まで効果的に減少することができる。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者
の初期の日周期の位相を知る必要がある。このことは、
一定手順として知られる上記態様により最も良く達成さ
れる。しかしながら、本明細書に開示されているよう
な、あるいは文献に一般に記載されているような基準位
相データの主要部と比較することにより、そのような位
相を推論することがほとんどの場合に可能である。

振幅の減少をもたらすための最適な照明スケジュール
は、明るい光（約7,000〜12,000ルックス）を約６時
間、一定手順または基準データの具体化によって測定さ
れた内生の温度最小の時間の周囲に集中させるものであ
る。理想的には、絶対的な暗闇（睡眠）の７〜８時間エ
ピソードを、暗闇エピソードの中間点が明るい光の暴露
の中間点から180゜（12時間）であるような位置に置く
べきである。好ましくは、この療法を２日間繰り返す。

光または暗闇刺激のタイミングを僅かに変えると、振
幅が部分的に減衰するであろうし、付随的に位相が変化
することも多い。このスケジュールを実質的に変化させ
るかまたは反対にするならば、振幅が初めに表示値また
は準表示値（subnominal value）である場合、日周期の
振幅の増大を予想することができるであろう。第31図に
は、実際に測定したヒト対象体のコア体温を時間の関数
として示した。時々始まる一定手順を受けた対象を1402
および1408で示す。しかしながら、これら２つの一定手
順の間に、1404および1406で示された明るい光エピソー
ドを強制した。第２の一定手順の開始後、ほぼ０までの
振幅の減少を1410で示す。時間1410の後、適合したコア
体温変化によって測定した内生の日周期ペースメーカー
の頂点から頂点までの振幅は、２〜３゜Fから検知以下
のレベルまで減少した。

d.実験的データを用いた日周期の振幅の増大 日周期の振幅の増大は、すでに位相配列されているス
ケジュールを安定に従わせるかまたは従わせたいこれら
の人々において望ましい。日周期の振幅の増大によっ
て、日周期タイミングシステムは、不安に対して抵抗さ
せる。このような振幅の増大は、夜のスケジュールに従
わせたい純粋な夜勤労働者に有益であり、さらに週末に
は彼の社会生活を助長するようにスケジュールを変える
のに役立つ。同様に、振幅が増大した純粋な日勤労働者
は、多少遅い週末の夜に良く耐えることができ、なおか
つ、月曜日の早朝に働く準備をすることができる。した
がって、家庭もしくは職場での器具を介して、または仕
事に行く途中の携帯用装置によって増大した朝の光暴露
が、毎日の敏捷さ、行動および記憶を改善するであろう
と考えられ、これはコア体温サイクルとと共に変化する
ことが知られている。［ザイスラー（Czeisler,C.
A.）、ケネディ（Kennedy,W.A.）、アラン（Allan,J.
S.）、“輸送業における日周期リズムと行動の減少”、
プロシーディングス・オブ・ア・ワークショップ・オン
・ジ・エフェクツ・オブ・オートメーション・オン・オ
ペレーター・パーフォーマンス（Proceedings of a Wor
kshop on the Effects of Automation on Operator Per
formance）、コブレンツ（Coblenz,A.M.）編集、コミッ
シオン・デ・コミュノート・ヨーロピーヌ，プログラマ
・ド・ルシェルシュ・メディカル・エ・ド・サンテ・プ
ュブリック，ユニベルシテ・ルーヌ・デスカルト（Comm
ission des Communautes Europeennes,Programme de Re
cherche Medicale et de Sant Publique,Universite
Rene Descartes）：パリ、1986年、第146〜171頁参
照。］ 特別に時間を定めた療法を用いて達成することができ
る振幅の増大範囲があり、これは、暗闇期および明るい
光暴露期の両方を最適に含んでいる。１または２日間の
計画された光暴露で日周期の振幅を効果的に増大するこ
とができる。

照明スケジュールを最適に設計するために、被処理者
の初期の日周期の位相を知る必要がある。このことは、
一定手順として知られている上記態様によって最も良く
達成される。しかしながら、本明細書に開示されている
ような、あるいは文献に一般に記載されているような基
準位相データの主要部と比較することにより、そのよう
な位相を推論することもほとんどの場合に可能である。

振幅増大をもたらすための最適な照明スケジュール
は、約６時間の明るい光（約7,000〜12,000ルックス）
が一定手順および基準データの具体化によって測定され
る内生温度最小の時間と正反対であるものである。内生
温度最小の周辺に７〜８時間の絶対暗闇（睡眠）を集中
させるべきである。所望により、数週間にわたる日周期
タイミングシステムの振幅が振幅の不安定に次いで表示
値にゆっくりと戻るように、この両方を長期にわたって
適用してもよい。

第32図の左側のパネルは、正常な男性被検者の内生の
日周期温度リズムの、介在する前の一定手順評価を示
す。右側のパネルは、介在した後の位相および振幅評価
の結果を示す。内生温度サイクル最小の位相はあまり変
化しないが、リズムの振幅は顕著に増大する。

光または暗闇刺激のタイミングにおける僅かな変化に
よって、振幅が部分的に増大し、付随的に位相が変化す
ることが多い。このスケジュールを実質的に変化させる
かまたは反対にすると、振幅が初めに表示値または超表
示値（supra−nominal value）である場合、日周期の振
幅の減少が期待される。

5.本発明の日周期位相及び振幅の変更技術の理論的（モ
デル−基礎）根拠 内生の日周期ペースメーカー（以下“ｘオシレータ
ー”又は単に“x"と記す）が特に次のファン・デル・ポ
ール型の２階微分方程式により数学的にモデル化され
る： 上式（１）において、ｔは時間単位をもって計られた
時刻である。パラメーターμ_ｘはｘオシレーターの“ス
ティフネス”であり、標準のヒトに対し0.05≦μ_ｘ≦0.
15の範囲のものと推定され、その代表値は0.1である。
このμ_ｘに対し0.1が試算値として推定され、これはヒ
トの日周期タイミング系の２重オシレーターモデルによ
るμ_ｙ値（ｙオシレーターの初期“スティフネス”）か
ら推定される（R.E.Kronauer等による“２つの相互作用
オシレーターによるヒト日周期の数学的モデル”、Am.J
ournal Of Physiology、242巻、R3〜R17頁、1982年を参
照）。このことはいわゆる位相トラッピング現象を特徴
付ける、以前の実験により確証された。本発明者等によ
る成功した振動性出力の振幅操作によれば、μ_ｘが0.15
より大きい見込みはほとんどなく、0.2以上とはならな
いことが分かった。0.03以下の内部スティフネス係数を
有するオシレーターは外部の影響に過度に感化され易
く、従ってこのような状況においては、観察された内生
の日周期（“x"）オシレーター感度の強さと生理学的に
適合しない。パラメーターτ_ｘはｘオシレーターの固有
周期を表し、標準のヒトに対し23.6≦τ_ｘ≦25.6の範囲
内のものであり、その代表値は24.6であると推定され
る。どのような力関数F_xも存在しないと、ｘはほぼ振幅
を１とする正弦波（すなわち、最大値＋１から最小値−
１までの全軌跡が２である）となる。

力関数F_xは２つの効果から成る。第１の効果は網膜が
暴露される光の関数である。第２の効果は活動−休止パ
ターンを有する内生の内部影響力に基づくものである。

まず、光効果について考察する。観察者が凝視する情
景の標準照度は１フィート−カンデラ又はルクスであ
る。この測定値は重み付けされるので可視スペクトルに
おける全光量とは異なる。即ち、視覚系がより感応する
これらの可視スペクトル部分は大きく重み付けされる。
下式（２）において、Ｉは（網膜を包含する視野の全域
にわたって平均化された）被視画像照度を示す。Ｂは観
察者がＩをもって関係する対象物の明るさを示す。Sien
ce133巻80〜86頁1961年においてStevensはＩの広範囲
（約6log単位）に亙る値を示しており、ＢはＩと次のよ
うに関係付けられる： Ｂ＝cI^1/3 （２） ここで、ｃは一定値とされる。網膜への光作用に基づ
く力関数は次のようになる： この表示は２つの前提条件を具体化した斬新なもので
ある： （１）各個人の評価照度は日周期ペースメーカーに対す
る光効果の近似値である。

（２）ｘオシレーターは主に照度変化に応答し、持効又
は平均照度には全く応答しない。

指数1/3はＩの広範囲にわたって実質的に変化する。
種々のＩ値に対し指数が変化するが、約1/3の指数（例
えば1/6〜1/2の範囲）は本発明が意図する範囲内のもの
である。

Ｉが１ルクスと計測された際の標準のヒトに対する係
数ｃ値は0.05≦ｃ≦0.1の範囲内のものであり、ｃ＝0.0
65は代表値である。ｃ値は標準の室内光の下で導かれた
実験値に基づいて選定され、そこでは賦課期間τ_ｘを±
1.0〜1.3時間変化させることにより同調化が行われた。
この観察に基づいて、盲目被験者はτ_ｘが0.4時間ずれ
ると同調化を行うことが出来ない。網膜が暴露される光
の時間経歴（光が存在しない暗闇を含む）はＩ（ｔ）
（ルクス）として表すと、式（３）によって式（１）に
適用される力関数F_xの光成分が得られる。

ｘオシレーターへの内生無光力関数は活動関数Ａ
（ｔ）を介してモデルに取り組まれ、該関数Ａ（ｔ）は
睡眠時０であり、覚醒時A₀である。活動力関数は次のよ
うになる： Ａ（ｔ）は２つの値、０又はA₀のみを採り、両値間の
遷移は瞬間に行われ、その時間微分係数は各過渡時に単
数であり、数学的に“δ（デルタ）−関数”で示され
る。睡眠から覚醒に遷移するとき、δ−関数は強さA₀で
あり、覚醒から睡眠するとき、δ−関数は強さ−A₀であ
る。標準のヒトに対し、A₀は0.03≦A₀≦0.15の範囲内の
ものであり、その代表値はA₀＝0.06である。該値A₀は盲
目被験者による同調化データと適合する。睡眠が暗所エ
ピソードと関係している環境において明暗の瞬時パター
ンからＡ（ｔ）を推定することができ、そのｘへの効果
は該ｘへの光の直接効果と混合されることになる。全般
的に、盲目被験者においては、光の直接効果が存在しな
いのでＡ（ｔ）の効果が明瞭に表される。通常の目が見
えるヒトにおいてはＡの効果は通常の環境光効果よりも
非常に小さく、この効果を正確に算定することは困難で
ある。

上述したことから、ｘ（ｔ）の完全解は式（１）から
例えばルング−クッタ法等の積分操作によりコンピュー
ター演算して得られ、初期値ｘ及びdx/dtの符号を指定
すれば、後続のＡ（ｔ）及びＢ（ｔ）の瞬時パターンが
特定される。この力関数F_xは次のように２成分の和とし
て表される。

光が通常環境範囲内のものでありかつ睡眠エピソード
が規則的にとられているものとすると、時間が進むにつ
れて解ｘ（ｔ）は次第に特定の算定された初期状態に依
存しなくなる。

6.理論的（モデル−基礎）根拠を用いた位相及び振幅の
変更 a.単一の明・暗エピソードに対するモデルの適用 ここで説明する事項は光レベルを変化させて行う特定
の干渉によるｘオシレーターに対する効果を定量化する
ことである。例えば機内の平均明るさを慣例の30ルクス
程度の低レベルよりもさらに高い10,000ルクスに維持せ
しめて６時間飛行する際に乗客にどのような効果がある
かというようなことである。式（２）において、ｃ値が
代表的な0.065であるとすると、次のように２つのＢレ
ベルが得られる： 明:B＝0.065×（10,000）^1/3＝1.40 暗:B＝0.065×（30）^1/3＝0.20 従って、６時間飛行した場合、Ｂは増分ΔＢ＝1.20を
もって増大する。Ｂは６時間中実質的に一定とみなされ
るからdB/dtは飛行の開始時及び終了時以外は０であ
る。開始時、dB/dtは強さΔＢのδ−関数値であり、終
了値、dB/dtは強さ−ΔＢのδ−関数値である。被験者
の現在の明暗パターンによる他のすべての様相には変化
がないものとみなされる。強さΔＢのδ−関数値に対す
る微分方程式（１）の応答は急激に増大し、（12/π）
・（dx/dt）は（π/12）・（ΔＢ）となる。

さて、t₁はｘが最小となった後の時間単位の時刻であ
り、該時刻に強さΔＢのδ−関数値が加えられ、15t₁は
位相角度であり、該位相角（ｘが最小となった後）にお
いて上記δ−関数値が適用されるdx/dtの急激な増大に
より位相を急激に変化させ、当該ｘオシレーターの振幅
が基準単位の大きさであるとすると、位相は （π/12）・ΔBcos（15t₁）ラジアン進む。また、振
幅を（π/12）・ΔBsin（15t₁）変化させる。

これらは本質的にインパルス状刺激（光の急激変化）
に対する位相及び振幅応答である。ｘが最小となった
後、時刻t₂において負（−）のδ−関数値が適用される
と、位相の進みは −（π/12）・ΔBcos（15t₁）ラジアンであり、振幅
の変化量は−（π/12）・ΔBsin（15t₂）である。

全明所エピソードは次のような２つの量を合算した変
化をもたらす。

位相の進み（ラジアン）＝ （π/12）・ΔＢ［cos（15t₁）−cos（15t₂）］ 振幅変化＝ （π/12）・ΔＢ［sin（15t₁）−sin（15t₂）］
（６） 上記三角関数は次のように書き換えられる。

これらは、中間時刻を（t₁＋t₂）/2とする期間（t₂−
t₁）における明所エピソードに対する位相および振幅応
答である。

例えば、具体例として６時間の飛行を行う場合、（t₂
−t₁）＝６時間、sin15（t₂−t₁）/2＝sin45゜＝0.70
7、よって位相の進みは次のようである。

この明所エピソードは9:00にカリフォルニアを発ち、
15:00（カリフォルニア時間）にニューヨークに到着す
る、東回りの飛行者に提供されるものと推定される。当
該飛行者がカリフォルニア時間6:00において内生のコア
体温で示されるようにｘが最小である、代表的に若い男
性成人であるとすると、t₁＝３時間、t₂＝９時間、sin
［15（t₁＋t₂）/2］＝90゜、従って位相の進みは1.7時
間となる。このようにして、応急光処置によりカリフォ
ルニアからニューヨークまでに必要とされる位相の進み
分の約60％が得られる。

次に、上記露光がニューヨークを18:00に発ち、24:00
（ニューヨーク時間）にカリフォルニアに到着する西回
りの飛行者に対し行われた場合を想定する。この飛行者
のｘが6:00（ニューヨーク時間）において代表的に最小
であるとするとt₁＝12、t₂＝18、sin［15（t₁＋t₂）/
2］＝225゜であり、従って移相量は−1.2時間であり
（実際に1.2時間の位相遅れ）、この移相量はニューヨ
ークからカリフォルニアまでに旅客に要求される位相遅
れの約40％である。

上記両具体例ではエピソード時に輝度が増大すること
を含む。式（７）は単に変化量ΔＢを負とすることによ
り減光される場合にも同様に充分に適用可能である。被
験者が通常暴露される光（例えば10,000ルクス）から遮
蔽され、全体的に暗くされた部屋内に４時間拘束された
場合を想定する。

明:B＝0.065×（10,000）^1/3＝1.40 暗:B＝０ 従って、ΔＢ＝−1.40.t₂−t₁＝４時間、よって sin［15（t₂−t₁）/2］＝0.5であり、移相量は−1.40
（π/6）（0.5）sin［15（t₁＋t₂）/2］ラジアン である。

前述したように、6:00においてｘが最小であり、暗所
エピゾードの中間時刻が約12:00であるとすると、 sin［15（t₁＋t₂）/2］＝90゜であり、 移相量＝−0.37ラジアン＝−1.4時間（1.4時間の位相
遅れ）である。

要約すると、式（７）により干渉エピソード時、実質
的に一定とされるあらゆる明るさ干渉による位相及び振
幅効果が算定される。両効果を算定するには、疑似明る
さ及びそれと置換される明るさを特定する必要がある。

b.発展した複合明所・暗所暴露プロトコルに対するモデ
ルの適用 前述の具体例に示されるように、かなりの期間明るさ
の変化を継続する単一のエピソードは顕著な位相及び振
幅変化を生起せしめることが可能であるが、より一般的
にはそれ以上の変化（例えばニューヨークからパリまで
に７時間の位相進みとか、仕事シフト変化のために８時
間の位相進み）が要望される。それには、より強力な効
果及び長期間の明・暗瞬時パターンをプログラムする必
要がある。多数の補助事項を減らすため、１周期を24時
間とする周期的なプロトコルの解析方法を提供する。即
ち、０≦ｔ≦24としかつ24時間を累積回数の基礎として
繰り返される明／暗瞬時パターンについて考察する。

移送駆動力の強さは概略ルクスをもって示される明る
さの３乗根に比例する。従って、Lewy等による従来の仮
説、即ち日周期の解析のため、閾値2,500ルクス以下の
どのような光も暗所に等化せしめ得るとすることは誤り
である。

この誤った仮説は、光がヒトの日周期に対し強力なツ
アイトゲーバーとはならないとする、誤った概念に関係
しているようである。以前の実験において閾値2,500ル
クスより大きな光の効果が無縁とされてはおらず、該実
験過程において想定された“暗所”の期間中自動選択光
（100〜300ルクス）を完全に排除していない。輝光を適
用する効果は、生物学的には実際に“暗所”ではない想
定された“暗闇”による混同した影響に加えて、肉体的
活動、姿勢、睡眠エピソード及び摂食のタイミング等の
要因により邪魔されたものである。

また、輝光自体が位相の変更に有効なものではないこ
とが見い出された。更には、位相を変更せしめるのは光
の強度変化であることが分かった。被験者を順化せしめ
るために輝光の“パルス”の前後に7.5分間の照明を用
いられたが、日周期移相の直接の要因は光強度変化であ
って、光強度自体ではないことが見い出された。（この
議論において、語“パルス”とは短期間のパルスに限定
されるものではない。実際に、本発明の好ましい実施例
における光パルス期間は３〜６時間オーダーの長期間の
ものである。これとは反対に、DeCourseyはミリ秒オー
ダーの期間を有するパルスがむしろ全般に暗闇に棲息す
るムササビに対し絶大なる効果があったとしている。） 第１の重要な観察事項は例えばμ_ｘ＝0.1のような低
いスティフネスによるオシレーターが非常に有効なバン
ドパスフィルターとなることである。これはオシレータ
ーが主に共振時τ_ｘ又はその近時での励振に応答するこ
とを意味する。これは24時間サイクルを有するパターン
がｘ振動の位相および振幅の永続的な（即ち時間累積し
たもの）に原理的に応答する基本フーリエ成分（即ち24
時間を１周期とする力パターンのフーリエ展開成分）で
あることを意味する。従って、同じフーリエ基本成分を
有する種々の力パターンは位相及び振幅についてほぼ同
様の累積効果を有することになる。異なった効果は１サ
イクルあたりの累積効果が大きい（例えば振幅変化が0.
6以上とか移相量が１サイクルあたり３時間以上である
等）とき、同一のフーリエ級数基本成分を有する２つの
力パターンに対して種々の効果に遭遇し得る。

周期的プロトコルの効果により提示された事項を組織
化するため“周期的刺激ベクトル”又は単に“刺激ベク
トル”の概念が導入されるこのベクトルの大きさは明る
さパターンＢ（ｔ）のフーリエ展開基本成分の大きさを
π²/12倍したものである。このベクトルの位相（又は作
用時刻）はフーリエ展開基本成分がt_mをもって表される
24時間の周期的刺激の正の最大値となる時刻である。従
って、周期的パターンが最小となった後t_pをもって示す
位相時に開始されれば、ｘが最小となった後の刺激ベク
トル位相t_sは t_s＝t_m＋t_p である。

このようにして、コンピューターシュミレーションに
より見いだされた周期的刺激効果は次のとおり分類され
る： （１）刺激ベクトルの大きさ （２）刺激適用による第１サイクルに対する刺激ベクト
ル位相t_s （３）刺激サイクル数Ｎ これらの思想は第33図、第34図及び第35図に示される
実施例において具体化される。

第33図に期間８時間の暗所エピソード及び期間5.5時
間の明所エピソード（9,500ルクス）を含む刺激サイク
ルが示される。その他、明るさは実験光の175ルクスと
等価とされた。暗所は睡眠に対応し、いずれの光もＡ
（ｔ）が既知である覚醒を表すものである。また、第33
図にフーリエ展開基本成分が示されると共に上述したよ
うに定義される刺激ベクトルが示される。t_m＝12時間及
び刺激ベクトルの大きさは0.55であることがわかる。代
表的な期間τ_ｘ＝24.6時間及び種々の時刻t_sに配分され
る刺激ベクトルを用いてコンピューターシュミレーショ
ンが行われた。ｘに対する初期値として基準振幅単位が
用いられかつ解析が暗所エピソードの末期に開始され
た。次の暗所エピソードの両端部でＮ×24時間後、演算
されたｘの振幅及び位相が測定された。

時間をもって示す初期ｘ位相からの移相量は、Ｎ＝
１、２、３および５に対し第34図の位相シフト図に報告
されている。これらは他の図面において報告された“位
相応答曲線（PRC）”と類似のものである。従来のPRCは
僅かの光刺激に対するものであるが第34図のものは拡大
された明／暗プロトコルに対するものである。Ｎ＝１は
“タイプ１リセッティング”として知られるPRCであ
り、Ｎ＝３及び５は“タイプ０リセットティング”のPR
Cである。Ｎ＝２は上記両タイプの境界線に非常に接近
したものであり、実質的に“タイプ1"である。

第35図は種々のＮサイクルにより発生された振幅及び
振幅応答曲線（ARC）を示す。Ｎ＝２（“タイプ1"及び
“タイプ0"間境界線）の際立った特徴は振幅０に垂下す
ることである。第34図はこの刺激の強さの１サイクルは
位相の進み２時間で又は位相の遅れ３時間で最大である
ことを示す。ｘが24時間プロトコルよりも長い0.6時間
の期間τ_ｘを有することで非対称性が現れている。同様
に、２サイクルは位相の進み4.2時間又は位相の遅れ6.2
時間（又はそれぞれ１サイクル当たり2.1時間及び3.1時
間）で最大の刺激が発生される。これとは対照的に、中
間サイクルに対しｘ振動の振幅が大きく減少するので３
刺激サイクルは随意に所望の位相シフト（位相の進み12
時間又は遅れ12時間までの位相シフト）を生起せしめる
ことができる。更にすべての３刺激サイクル後、振幅は
ほとんど保存され、初期値の60％よりも小さくはならず
かついくつかの条件の下に初期値よりも35％増しとな
る。

実験室での研究から得られた実験データが上述したよ
うに適用される周期的刺激ベクトルの位相に従って組織
化され、本発明の１部分として発展せしめられた。第36
図から分かるように、実験により得られたデータとモデ
ル演算値とを比較したところ充分に満足すべきものであ
った。更に、同様にして実験データ自体が内部で一致す
るようになり、これにより光管理による日周期位相によ
り組織化された、光に対する正統の位相応答曲線（PR
C）および第14図に示される、暗所エピソード時の位相
に基づく新たに認識されたデータの組織化のいずれにも
現れるデータの曖昧さ及び多価値化を解消する。第11図
及び第14図のいずれにおいても明所暴露時刻及び暗所暴
露時刻の両者の位相は考慮されていないが、第36図の周
期的刺激ベクトル図においては考慮された。

c.x振動の停止 強力な周期的刺激から成る２つのサイクルによりｘ振
動の振幅を大幅に低減せしめ得ることが分かる。これ
で、振幅０において日周期時計が“停止”させられたと
言える。

この非現実的条件下での効果の検討成果を有用なもの
とするには適当な実験室又は環境条件下でこの状態に正
確に被験者を付する必要がある。代表的にこれは０振幅
を覚醒時に達成して所望の環境に至らしめることを意味
する。実験的に定められた初期状態に被験者を導き得る
プロトコルに近似せしめれば（ｘの振幅及び基準位相が
例えば一定ルーチンのコア体温に推移せしめる）、特定
の被験者に適合するプロトコルを変更することは容易又
は簡単なことではない。０振幅又は“時刻停止”状態は
数学的に言うと“収束点”であり、従ってｘオシレータ
ー及び解の一般的傾向を表す微分方程式（１）はその状
態から無縁とすることは厄介である。（即ち、０振幅状
態は単一不安定点である。） 要するに、プロトコルは特定の被験者及びその初期状
態に“徴同調”させなければならない。まず第１に被験
者の固有周期τ_ｘは実験的に（例えば28時間周期の睡眠
／覚醒サイクルに被験者を付すことによって得られる内
部非同期性を介して）測定しておかなければならない。
次いで、微分方程式は候補の近似プロトコルと一緒に０
振幅（所望の終了状態）時を始点として時間的にさかの
ぼって積分しなければならない。もし候補とされるプロ
トコルが実際に有用な解決方法であるならば、ｘに対す
る解は当該被験者の初期状態に帰着する振幅を通過する
まで（時間的にさかのぼって）成長する振幅を有するこ
とになろう。被験者の振幅に正確に整合する逆時間解に
おける点がまさしくプロトコルに対する始点でありかつ
プロトコルにおける全事象のタイミングが“未知時間”
に折り返すことにより得られる。更には、この特解点で
のｘの位相はプロトコルの開始時刻とｘの最小時刻との
間の関係を確立する。

このモデルを用いて発展させることの出来る多くの時
刻停止プロトコルが存在することは明らかなことであ
る。一般に周期的プロトコルが要求され、これらの強力
な刺激ベクトルを含むプロトコルは僅かな時間で０振幅
が得られよう。もし被験者のτ_ｘ（例えば被験者の年令
及び性に関する通常データを基礎として推定される）が
正確に知られていないならば、τ_ｘの誤差はどのような
プロトコルにおいてもプロトコル期間に直接比例する累
積位相誤差を発生するので上述したことは特に望ましい
ことである。睡眠エピソード中に振幅の初期化を達成す
るプロトコルは、例えばプロトコル内に残存する睡眠エ
ピソードのフラクションが適当な睡眠関数を提供するに
はあまりにも短いと判断されようとも拒絶しなければな
らない。この状態は一般に（例えば明所エピソード期間
を変化させることにより）刺激ベクトルの強さを変える
ことにより除去される。

次に、内生の日周期ペースメーカーの振幅を操作する
ための特殊なプロトコルについて記述する。

第37図及び第38図はそれぞれ内生の日周期ペースメー
カーの振幅を略０に低減せしめようとする被験者の位相
および理想化されたコア体温を示す位相平面線図及びタ
イミング線図である。

この理想化実験は内生の日周期ペースメーカーの最小
時刻1202/1302に開始された。時刻1204/1304と時刻1206
/1306との間、被験者は暗所で休息又は睡眠を取った。
通常の日課活動期間後、時刻1208/1308から時刻1210/13
10までの間、輝光に暴露された。時刻1210で示されるよ
うに、明所エピソードは内生の日周期ペースメーカーの
振幅を実質的に低減せしめた。

1212/1312、1214/1314、1216/1316および1218/1318で
区分される時刻に、連続的に、日課活動、ベッド休養、
日課活動及びもう１つの明所エピソードが繰り返えされ
た。内生の日周期ペースメーカーの振幅の減少が時刻12
18で見られた。もう１つの日課活動期間および他の暗所
でのベッド休養エピソードの後、被験者は24時間一定ル
ーチンに付された。これまでに、内生の日周期ペースメ
ーカーの振幅は前の輝光エピソードによって低減せしめ
られた。この内生の日周期ペースメーカーの振幅は有効
に０に低減した。

振幅が０となった後の任意の時点で輝光パルスが適用
された結果、内生の日周期ペースメーカーが瞬時に新た
に指定された位相に設定された。このように実質的に瞬
時に位相がリセットされることは、既に第37図に示した
ように位相の横移動量差をもって明示される。特に、輝
光エピソード期間1216〜1218における位相シフトが最初
の輝光エピソード期間1208〜1210における位相シフトよ
りも大きいことが明らかである。このような位相シフト
の増大は内生の日周期ペースメーカー振幅の減少に基づ
いている。振幅が顕著に低下、即ち振幅０となると、ど
のような所望の移相量も短時間のうちに得られる。

第31図は本発明原理を利用した実験において時間の関
数とされる被験者の実測コア体温を示す。被験者は時刻
1402及び1408に開始される一定ルーチンに付された。一
方、これら２つの一定ルーチン間で時刻1404及び1406で
２つの輝光エピソードが賦課された。第２の一定ルーチ
ン開始後、時刻1410で振幅がほぼ０に減少した。時刻14
10後、内生の日周期ペースメーカーもピーク・ツー・ピ
ーク振幅がコア体温変動量として測定され、２〜３゜F
から検出レベル以下に低下した。

7.方法の実施装置 a.光の管理装置 本発明の方法を使用するにあたり、所要時間に所要強
度の光に個人又は人のグループが暴露される。本発明の
思想はこの目的に適用し得る環境照明用の種々の方法を
含む。特に多数の電灯を表面に集中させた場合、白熱灯
又は蛍光灯タイプのものは充分な強さの光を発生するこ
とができる。通常の蛍光灯群を２〜３インチ間隔で分散
配置させた（総計3800〜5800ワット）、高さ８フィー
ト、幅10フィートの壁は、人が該壁を直視すればその人
は10フィート程度の距離で9500ルクスをもって充分に照
明されることになる。蛍光灯は単一照明点におけるより
もむしろ全表面にわたって光を放射する利点がある。こ
のように光は人が（明所から直接やって来た人は目を順
応させるためにいくらかの照明調整期間を必要とするで
あろうが）不快感もなくどこからでも発光ランプを直視
できるように充分に拡散する。同様に白熱灯アレイを有
する壁は有効であるが、白熱灯のフィラメントにおける
光は強力であるので該白熱灯と人との間にディフューザ
ーを配置する必要がある。このディフューザーは耐熱性
材料で製作しなければならない。白熱灯の明るさは全体
の光の強さ及びディフューザーによってもたらされるス
ペクトル損失を補償するため増強する必要がある。

各ライトが天井又は平坦な頂部表面に設置されるなら
ば、ユーザーの目は直接光によるよりもむしろ周辺から
の反射光により照明される（ユーザーがあおむけ又は傾
斜姿勢で上方を見ることをしない限り、そのような場合
壁に装着されたライトにより照明されると同様の状態で
ある）。したがって、光源においてより光量の大きいも
のを用いて該表面およびその周辺部の被照明体での光の
吸収を補償する必要がある。一方、ユーザーは頭上のラ
イトを直視するようなことはしないのでより光量の大き
いもの、例えば強力な白熱灯、ハロゲンランプ、アーク
灯、水銀もしくはナトリュウム灯、又は日光等を使用す
ることが出来る。通常天窓又は野外アトリエを介して自
然光を使用することは回避されるが、単にある時間のみ
使用できるとか、季節及び天候により惹起される変動に
従属するから、必ずしもそうであるとは限らない。

大規模の電灯バンクは大きな空間を要するとともに大
量のエネルギーを消費する。空間及び電灯据え付け費用
は大抵の個人ユーザーにとっては非常に高価であり、こ
の問題は例えば公衆施設、工場又は飛行機等において共
同使用するようにすれば解決できる。ライトを駆動する
エネルギー、即ち最終的に熱に変換されるエネルギーは
照明領域内の固定具を介して加熱された空気を循環する
ことにより回収することが出来、該熱を何らかの加熱に
使用出来る。この種の装置は主として日照時間が短い冬
期に運転され、冷たい野外温度は大陽光の有用性を制限
し、よって生成熱量が有効なものとなる。理想的には、
ほとんど無駄な熱を発生するランプ、安定抵抗および調
光器等の照明灯装置構成部品は包囲されるとともに周辺
領域から個別に換気される。包囲体から排出された加熱
空気は建物の環境調整装置に組み込まれたダクト及び送
風機を介して処理される。

大規模の電灯バンクに代えてより小形の電灯をユーザ
ーの近くに配置するようにしてもよい（第39図）。37フ
ィート×４フィートの領域を被覆するとともに垂直状に
配置された、14フィートの蛍光灯バンクは、ユーザーが
当該ランプに向かって凝視すれば、目から約３フィート
離れた位置で9,500ルクスをもって照明する。各ライト
とユーザー間の距離を半分にすれば、当該ライトアレイ
の寸法は半分の大きさにすることが出来、同量の光をユ
ーザーの目に入射するのに全発光出力は1/4とされる。
したがって、ユーザーの顔面からの間隔を約18インチと
するにはライト固定具は幅２フィート、高さ18インチの
ものであれば十分である。そのような固定具は簡易携帯
型のものであり、可撓性位置決めスタンドに装着するこ
とが出来、ユーザーに対し適切な高さ、傾度および距離
をもって配置することが出来る。そのような固定具は上
記ライトを慢性的に使用しなければならない被験者には
理想的なものである。例えば、朝、輝光を浴びることに
より日中の仕事能力を改善することが出来るとともに同
調化の安定性を増強する日周期振幅を増幅することによ
り夜中の睡眠を促進することが出来る。電灯に接近させ
ることによりユーザーの動作が制限されることになった
り、単一方向を見詰めなければならない退屈さは、各ラ
ンプ開口間に間隔を設けることによって解消することが
出来る。このようにして、ユーザーの目を固定具の背後
である距離をもって配置されたTV受像機（又はそれと同
類のもの）に焦点合わせを許容する。

又、照明保護めがねを介して局限化網膜照明を使用す
るようにしてもよい（第40図）。保護めがねは内部に設
けた小さなランプにより、装用者がそれを通して見られ
るようにスリット又はその他の開口もなく明るい視野を
生起する。このようにして形成されたランプは完全な携
帯型式のものとされ、エネルギーも少量でよく、簡単に
制御される。保護めがねの装用位置がライトから目まで
の精確な距離を決定し、非常に精確に照明レベルを制御
する。周辺から開口を介して入射する光量変化は、鈍光
もしくは輝光の周辺光レベル、即ち当該保護めがねの内
部光を感知するフォトダイオード又はフォトトランジス
ター等を組み込んだ電子装置により補償される。

光制御保護めがねによる局限化網膜照明は、携帯性、
低消費エネルギー、精確なタイミング、均一な制御特性
及び装用者に付与する運搬性等により使用されることに
なったものであるが、いくつかの考慮すべき事項があ
る。まず第１に、チンダル現象に基づく水様液における
光の散乱が中心窩およびパラ中心窩に光を付加し、それ
により中心窩に保持しようとする周辺部からの映像を邪
魔して該網膜中心窩に加えられた照明の有効性を制限す
ることである。更に、周辺網膜は、ヒトを可動物体に対
し敏感にせしめ、それにより危険を警告する等の重要な
機能がある。これは、比較的静止した、安全な環境に対
し使用されるものである。また、明視野における限定さ
れた開口を通して得られる視界の心理学的効果は受け入
れ難いものである。これと反対に暗所における状況にお
いては、おそらく快いものとして十分に耐え得るもので
ある。エスキモー人は雪のきらめきから網膜の大部分を
遮蔽するため水平スリット穴を備えた器具をこれまで長
く使用してきたことが知られている。見かけ上、装用者
は視野を狭めることにより全く普段通りに機能すること
ができる。このスリット穴は明所におけると同様に自由
な運動を可能とする。次に、好ましい実施例である改良
した露光器について説明する。例えば、Ｂ＝0.065I^1/3
として照度を測定可能な光測定器を製作することができ
る。全日にわたり暴露される光量について積分を行う、
そのような測定器の性能は位相刺激ベクトルの演算に便
利であり、個人毎に有効な光照射量を精確に監視するこ
とが出来る。

b.暗所管理装置 本発明のある方法を使用するには各人を光から遮蔽す
るか又は減衰光のみに暴露されるようにする必要があ
る。窓の無い暗い部屋に置くか又はその人の目を不透明
材料で被覆することにより入射光を遮蔽することが出来
る。

窓無し部屋を建造する代わりに、病院の病室、ホテル
の部屋又は個人の寝室等の通常の部屋の窓は全体的に光
を遮断するように設計されたシャッターとか日よけ等に
より窓全体を被覆するようにしてもよい。大抵のそのよ
うな器具は写真暗室用に使用されかつ非常に有効なもの
である。例えば、窓の開口の全周囲を巡って枠体内に不
透明なスクリーンを摺動させるようにした型式のものが
ある。該スクリーンが閉じられた際、黒ベルベット状表
面部材が枠体の全周囲から光を遮断する。スクリーンは
枠体内で上方に摺動するとともに上部に巻き上げること
により開状態とされる。簡単な言葉を用いて言い表せ
ば、要するに可撓性の不透明材料で成る“ブラックアウ
トカーテン”で窓を被覆しかつその縁部を貼着すると有
効である。

場合によって、活動及び可視時、人を輝光から遮蔽し
なければならないことがある。まだ見られる状態のとき
に、人の目に入来する光を低減せしめる器具が必要であ
る。有害な輝光を浴びる溶接作業者およびその他の作業
者を防護する安全器具として、一般に入射光を均一に減
衰する保護めがね及びマスクが使用される。この種の器
具は当該方法において光の減衰を必要とする場合に適用
することが出来る。この器具は不透明材料又は光透過率
が約１〜10％程度の低い光透過性材料により全方向から
の光を遮断する必要がある。

上述したと同様の機能を有する他の器具は、雪のきら
めきから保護するためにエスキモー人により長らく使用
されてきたものである。それは水平スリット状穴を具備
し、目又は顔面を被覆する不透明な形態のものでる。こ
の穴は目のほぼ周囲全体を暗視野で包囲する一方、十分
に光を取り入れて十分な可視領域により通常の動作を可
能とするものである。

光減衰器を介して取り入れられる光は周囲の状況に応
じて変化させられ、明所又は日中における光をより確実
に遮断し、周囲が暗くなった時、より多量の光の取り入
れを可能とすると有利である。この特性は当該器具の安
全性を高めかつより有効なものとし、これは種々の方法
で実現可能である。光化学感応コーティングにおいても
輝光に暴露された際上述したような暗所が存在する。こ
れらは一般にサングラスに使用されている。そのような
コーティングは、一般に大きな飽和レベルを有するので
適用可能である。又該コーティングは従来の光減衰フィ
ルターを組み合わせて使用することが出来る。

保護めがね内に組み込んだ電子機器を使用することに
より、更に精密な制御を行うことが出来る。該電子機器
は周囲光レベルを感知するとともに小型モーターにより
覗き穴を機械的に広げたり又は狭めたりすることによる
とか、又は互いに分極フィルター素子を回転することに
より透過度を変化させるとか、又はそれを横断して生起
する小電圧に応答してその透過性が変化する、透明材料
又はコーティングを活性化するとかにより、補償するこ
とが出来る。

c.治療用明所及び暗所のスケジュール及びタイミング装
置 所定の個人に対し所望の位相および振幅を変更すべく
明所および暗所期間の理想的なスケジュールを決定する
ために記述された方法及び数式は種々の方式で実現可能
である。この方法について訓練された医師等が各個人に
対し処置を決定するようにする。これは変更事項が情緒
不安定の処置とか、遅延睡眠位相の不眠症の処置等の治
療理由に対し有効なものにしなければならない場合望ま
しいことである。一方、航空旅客の時差ぼけの処置とか
勤労者の交替時差のシフトを容易に行えるようにする
等、他のことにこの方法を適用する場合、本明細書にお
いて開示された数学的モデルの式に基づいて明所および
暗所スケジュールを自動的に簡単に演算する装置による
と便利である。

コンピュータープログラムは所要の演算を行うコンピ
ューター装置に対し随意に作成される。プログラムはユ
ーザーに対し睡眠特性とか所望の変更事項について質問
する。このプログラムはユーザーにこの情報を非機械言
語で提示する。例えば、ジェット時差を修復する場合、
現在地および目的地、航空路飛行回数等について問い合
わせを行う。ユーザーは旅程の長さとか当該方法の原理
についていかなることも知っている必要はない。このプ
ログラムはユーザーに何時に明るくするかおよび暗くす
るかを知らせる。

多忙なビジネス旅行者等の一般的なユーザーに対し、
プログラムはパーソナルもしくはビジネスコンピュータ
ーで運用可能とされ、該プログラムが販売され、コンピ
ューターは磁気ディスク、光ディスク、モデム、印字コ
ードストリップ、紙テープ等による直接ローディング機
器、並びに紙へのコード表作成機器等を含む種々のメデ
ィアに配置される。航空路線等の大規模なユーザー用と
して、本方法を組み込んだプログラムを現存の多目的コ
ンピューターシステムに組み込むことが出来る。航空路
線において、他の飛行情報に沿ったジット時差緩和用の
推奨明所・暗所スケジュールを販売するようにすること
も出来る。

また、この方法は多忙な旅行者とか交替勤務者等に便
利な、“スマート”な腕時計とか計算器に組み込むよう
にしてもよい。直線又は円形計算尺として形成すること
も出来、ユーザーがアナログ目盛りを動かしてパラメー
ターをセットするとともにその結果を読み取ってスケジ
ュールを決定することも出来る。コイン操作電子装置に
よりユーザーに有料で問い合わせを行って情報を提供
し、公衆施設、特に空港に設置するようにしてもよい。

タイミングおよびスケジュール機構部は照明固定具に
組み込んでもよいし、該固定具自体に据え付けるように
してもよい。この種の機器は適当な時間を決定し、適当
な時にライトを自動的に点灯する。これは、特に人手を
介することなくプログラムされたスケジュールで操作す
るように、ライトが（交替勤務者用に）勤務所とか、
（ジェット時差補償用に）空港待合い室とか飛行機内に
据え付けられていると有効である。

d.当該装置の組み合わせ設備 本明細書において記述された方法および装置から得ら
れる利益を得られるようにした種々の設備について説明
する。病院、工場、及び時計にしたがって活動する施設
に対し本発明の有用化を図るべく、充分な光量を有する
頭上型固定具を据え付けることが出来る。操作者のシフ
トスケジュールでプログラムされたコンピューターは勤
労者のためにルーチン的にかつ自動的に当該ライトを操
作することが出来る。

過敏性変調者及び睡眠スケジュール変調者を看護する
病院および医療施設は、不透明窓スクリーンおよび壁も
しくは天井に装着した電灯バンクを備えた部屋を備え、
被検者に処置に所要の明所及び／又は暗所に暴露せしめ
るようにすることが出来る。又、この種の部屋は治療の
前及び／又は後に位相評価診断手順を実行する所要の装
置を備えるようにしてもよい。被検者は医者の指示通り
に１日の所定時刻に光を浴びられるように家庭用器具を
使用するようにしてもよい。明所及び／又は暗所保護め
がねを用いてこの処置を増強することが出来る。国際的
旅客者をもてなすホテルは寝室もしくは中央設備に照明
灯とか、寝室に暗所カーテンとかを備え、このようにし
てジェット時差に悩む客に特別のサービスを行うように
することが出来る。コイン操作又はホテル管理人による
操作によるコンピューター操作により有料で各客に最良
の暴露時間の情報を提供するようにすることも出来る。
ホテルから独立して運営される専用“サロン”に、今日
的な紫外線日やけサロンと同様にして、上記サービスを
行うようにすることも出来る。空港および航空路線はス
ペシャルクラスの旅客に対し新しい時間帯に適応するよ
うに増幅又は減衰した光を浴びさせるサービスを行う設
備を具備するようにすることも出来る。この設備は空港
の特別ラウンジ又は飛行機自体に据え付けるようにして
もよい。

多忙な旅客は日付変更領域に順応し易くするために、
明／暗保護めがね及び暴露時間計算器等の個人用携帯機
器の購入を希望するようになる。軍用及び宇宙船設備、
車両においても、能力の減退を来すことなく操作スケジ
ュール又は日付変更領域の横断旅行におけるシフトを助
けるために、民間空港および飛行機用として記述したと
同様の設備を具備するようにすることが出来る。

飛行機、潜水艦、機関室、隔離研究環境、集中治療領
域、その他、外部環境から絶縁されている際生活及び仕
事をしなければならない環境において、その占拠者の健
康及び睡眠健康法を改善するため、本明細書に記述した
ことに従って設計された輝光及び柔らかな光によるスケ
ジュールを利用することが出来る。

上述したように、本発明は種々の重要なことに使用す
ることが出来るが、例えば、種々の仕事スケジュールに
勤労者を適応させるようにシフトすること、時差ぼけの
軽減、種々の医学的不調を有する被検者の処置等を助け
ることに使用することが出来る。特に、工場、病院及び
時計を巡って操作される公益事業所等は充分な光量を有
する頭上固定具を具備し、この新しい方法を採り入れて
勤労者を永続的な仕事スケジュールの変化に容易に適応
せしめることが出来る。冬期、室内ライトは当該施設の
加熱に使用することが出来る。

更に、本発明の方法は旅行用工業製品に使用すること
が出来る。適当なハードウェアの発展により、国際航空
業者は旅客の行き先の時間に適応するように何度も増幅
又は減衰光を該旅客に浴びさせるサービスを行う特別ク
ラスを設けることが出来る。空港及びその他国際ビジネ
ス旅行者をもてなすホテルは旅行の前又は後に客が光を
浴びることが出来るように日光シュミレーション装置を
具備するようにしてもよい。最後に、適当に小型化を図
ることにより、網膜が所望の効果を得られるように所望
強度の光を該網膜に浴びるようにした、“サングラス”
を客が購入出来るようにすることも出来る。

医学的不調を有する被検者は一日のうち所定時刻に光
に暴露せしめるようにした家庭用器具を使用するように
してもよい。これは、光線療法を実施する前及び／又は
後に治療処置と組み合わせて実用化することが出来る。
又、利益のありそうな被検者として、進み又は遅れ位
相、又は過敏症睡眠症候群及び精神的不安定を病う被検
者等である。

8.結論 本発明の特定の種々の実施例を、上述したように開示
したが、これらの実施例は一例として呈示したものであ
って、限定するものではない。従って、本発明の全範囲
及び趣旨は上述した何れの実施例に限定されるものでは
なく、請求の範囲の記載に基づいてのみ特定されるもの
と理解しなければならない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラン，ジェームズ・エス アメリカ合衆国ペンシルバニア15206、 ピッツバーグ、バンカー・ヒル・ストリ ート5700番

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】被験者の現在の内因性日周期を所望の状態
   に変更することにより、被験者が、従来の睡眠時間の少
   なくともその一部において活動することを要する活動／
   休息スケジュールに対して、該被験者の生理学的な適応
   を促進させる方法であり、 該被験者の現在の内因性日周期の生理学的マーカーを決
   定するステップと、 該被験者の所望の内因性日周期の特性を決定するステッ
   プと、 数学的方法または経験的方法のいずれかに基づき、該被
   験者の現在の日周期の生理学的マーカーに関して、該被
   験者の現在の内因性日周期の所望の修正を行なうため
   に、１回以上の明るい光のパルス及び所望により暗闇パ
   ルスを備える光刺激を与える少なくとも１回の適切な時
   間エピソードを選択するステップと、 該被験者の所望の内因性日周期を達成するために、該選
   択された時間エピソードまたは複数のエピソード中に、
   明るい光の光刺激及び所望により暗闇パルスを与えるス
   テップと を備える方法。
2. 【請求項２】前記光刺激が、通常の室内光の周期をさら
   に備える、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】前記適切な時間エピソードまたは複数のエ
   ピソードが、前記被験者の活動／休息スケジュールの活
   動部分中に発生する、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】前記被験者の現在の内因性日周期を遅延さ
   せるために、該被験者の所望の就寝時間の直前に、該被
   験者が前記刺激に晒される、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】前記被験者の現在の内因性日周期を早める
   ために、該被験者の所望の起床時間の直後に、該被験者
   が前記刺激に晒される、請求項３に記載の方法。
6. 【請求項６】前記明るい光刺激が、2,500ルックスを超
   える強度の光を含む、請求項１記載の方法。
7. 【請求項７】前記明るい光刺激が、100,000ルックス以
   下の強度の光を含む、請求項１記載の方法。
8. 【請求項８】前記光強度が、前記被験者の網膜付近の位
   置の値である、請求項６記載の方法。
9. 【請求項９】前記被験者の現在の内因性日周期の生理学
   的マーカーを決定する前記ステップが、基準データを使
   用することを特徴とする請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】被験者の日周期を所望の状態に修正する
    ために、明るい光のパルス及び所望により暗闇パルス
    の、実質的に最適な刺激療法を規定するための装置であ
    って、 ユーザーが刺激前のタイミング・データをインプットす
    ることができるようになされているインプット手段と、 基準位相データを用いて、該刺激前のタイミング・デー
    タから、該被験者の内因性日周期の特性を決定するよう
    になされている算定手段と、 ファン・デア・ポール微分方程式の解として、該被験者
    の現在の日周期をモデル化するためのファン・デア・ポ
    ールのオシレーター・シミュレーション手段を備える、
    明るい光のパルス及び所望により暗闇パルスの実質的に
    最適な期間及び適用時間を計算するようになされてい
    る、該算定手段に接続されているモデル化手段と、 該モデル化手段から、実質的に最適な期間及び適用時間
    をアウトプットするようになされている、該モデル化手
    段に接続されているアウトプット手段と、 アウトプット手段によってアウトプットされた時間及び
    期間の間、該被験者に刺激を与えるようになされている
    適用手段と、 を備える装置。
11. 【請求項１１】前記適用手段が前記装置と一体の光源を
    含む、請求項10に記載の装置。
12. 【請求項１２】前記算定手段がコンピュータ処理装置で
    ある、請求項10に記載の装置。
13. 【請求項１３】前記光源が蛍光灯である、請求項11に記
    載の装置。
14. 【請求項１４】被験者の日周期を所望の状態に修正する
    ために、明るい光のパルス及び所望により暗闇パルス
    の、実質的に最適な刺激療法を規定するための装置であ
    って、 ユーザーが刺激前のタイミング・データをインプットす
    ることができるようになされているインプット手段と、 基準位相データを用いて、該刺激前のタイミング・デー
    タから、該被験者の内因性日周期の特性を決定するよう
    になされている算定手段と、 経験的に取得された位相及び振幅応答曲線貯蔵手段を備
    える、明るい光のパルス及び所望により暗闇パルスの実
    質的に最適な期間及び適用時間を計算するようになされ
    ている、該算定手段に接続されているモデル化手段と、 該モデル化手段から、実質的に最適な期間及び適用時間
    をアウトプットするようになされている、該モデル化手
    段に接続されているアウトプット手段と、 アウトプット手段によってアウトプットされた時間及び
    期間の間、該被験者に刺激を与えるようになされている
    適用手段と、 を備える装置。
15. 【請求項１５】前記適用手段が前記装置と一体の光源を
    含む、請求項14に記載の装置。
16. 【請求項１６】前記算定手段がコンピュータ処理装置で
    ある、請求項14に記載の装置。
17. 【請求項１７】前記光源が蛍光灯である、請求項15に記
    載の装置。