JPH04502318A - 速効性バッカル錠 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 点ｌｌ巳（江贋火錬 膜用 本発明は、ソルビトールを必須成分とする賦形剤及び潤滑剤と組み合わさった、 有効量の活性成分を含むバッカル錠に関する。本錠剤は、予期せぬような非常に 迅速な薬物放出をもたらし、活性成分の非経口投与に匹敵する血中濃度を与える 。

兄浬トυ１最 本出願は、活性成分のバッカル投与用の錠剤に関する。他の非注射（経口投与） 方式による投与で低いバイオアベイラビリティ−しか示さない活性成分について は（投与対象者の頬内の窪みの中への）バッカル投与は特に有用である。このア ベイラビリティ−の低さは、腸管を通過する際の溶解度の低さや酵素による分解 あるいは酸による分解、若しくは胃腸管から吸収された後の肝酵素による初期通 過分解が原因と考えることができる。このような薬物の例には、エストロゲン、 例えばエストラジオール並びにその塩、及びそのバレレート、シビオネート若し くはプロピオネートの形の誘導体、プロゲステロン及び関連化合物等のプロゲス チン、アンドロゲン及び蛋白同化ステロイド等のステロイド類；プロプラノロー ル；甲状腺ホルモン、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、フェンタニル及びスルフエ ンタニル等の鎮痛剤：エルゴタミン誘導体（片頭痛治療用）、ブロモクリプチン （パーキンソン病治療用）：インシュリン及びＡＣＴＨ等のｐＨ感受性ペプチド 及び小分子量蛋白：フィソスチグミン；スコボラミン：ベラパミール：及びガロ バミールがある。良好な経ロパイオアベイラビリティーを持つ化合物をバッカル 投与することも可能であるが、通常そのような薬物は便宜上経口投与される。

エストラジオールのバッカル投与は非常に早い血中濃度ピークをもたらし、濃度 はその後ゆっ（つと低下する。これは体内におけるエストラジオールの自然な発 現をなぞるものであり、それゆえに比較的一定な血中レベルをもたらす経皮投与 よりも改善されている。エストラジオール等のエストロゲンの経口投与は、活性 成分が胃腸管から吸収された後直ちに肝臓中で分解されるために実用的ではない 。

殆どのバッカル処方は、活性成分を持続的に放出させ、それにより投薬形態の崩 壊による活性成分の飲み下しを防ぐように設計されている。他のバッカル処方に は、バッカル錠の崩壊を早めるように崩壊剤を使用するものがある。そのような 崩壊剤には、コーンプラム及びストゥーバック（Ｋｏｒｎｂｌｕ［ｌ１ａｎｄ　 ５ｔｏｏｐａｋ）　、ジャーナルオブファーマシューティカルサイエンシス（Ｊ 、　Ｐｈａｒｍ、　５ｃｉｅｎｃｅｓ）、６２巻、第４３−４９頁、１９７３年 ：米国特許第１．３８０．１７１号、カーノ及びルーフ（Ｋｈａｎ　ａｎｄ　Ｒ ｏｏｋｅ）　、マニュファクチ↑リングケミストアンドエアゾールニュース（Ｍ ｆｇ。

ＣｈｅＩＩｌｉｓｔ　＆　Ａｅｒｏｓｏｌ　Ｎｅｗｓ）、１９７６年１月：及び カーノ及びルーフ（Ｋｈａｎ　ａｎｄ　Ｒｏ。

ｋｅ）　、ジャーナルオブファーマシューティクスアンドフ７−マコロジイ（Ｊ 、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、）　、２８巻、第６３３−６３６頁、１９ ７６年に開示されているように、ポリビニルポリピロリドン、デンプン、アルギ ン酸、ホルムアルデヒド、カルボキシメチルセルロースカルシウム、グリコール 酸ナトリウムデンプン、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムがある。

本出願人は、活性成分をバッカル経路を通じて予期せぬほど迅速に放出する速効 性バッカル処方を発見した。バッカル処方からのこのような迅速な放出は、血中 レベルの急速な上昇をなし遂げるだめの大用量の放出に役立つ。さらに予期せぬ ことに、該バッカル錠からの薬物の迅速な放出は、他のバッカル錠において患者 が投薬形態のまま飲み下すのを防ぐために必要な接着剤を不必要にする。そのよ うな接着剤含有性バッカル錠は、例えば、米国特許第４．７５５．３８６号、米 国特許第４．０５９．６８６号、米国特許第４．２９２．２９９号、及び米国特 許第４．２２６．８４８号に一示されている。

兄朋ｍセｌ驚肌 本急速溶解性バッカル処方は以下の３成分を必須成分として含むことができる： バッカル吸収可能な活性成分（類）、医薬上許容しつる潤滑剤、及び直接圧縮可 能な可溶性錠剤用賦形剤。

該可溶性賦形剤は連署ｉ、スクロース若しくはラフ）・−ス等の糖である。好ま しい糖はソルビトール、特に約９０ないし９９パーセントの範囲の量のソルビト ールＮ、Ｆ、及び／又はスプレードライドソルビトールである。該可溶性賦形剤 には、疎水性活性用のビヒクルも含まれる。このようなビヒクルには室温付近で 融解する固体及び界面活性剤がある。この考え方は、界面活性剤中のミセル可溶 化により、あるいは該可溶性薬物をその中に含んだ、体温付近で液化する固体を 有することにより、若しくはそのような界面活性剤及び固体を組み合わせて用い ることのいずれかにより、不溶性薬物の溶解性を改善するためにこれらのビヒク ルを用いるというものである。適当な界面活性剤にはプルコニック、トゥイーン 類、ラウリル硫酸ナトリウム等があり、適当な液化固体には種々のポリエチレン グリコール、低融点グリセリド（好ましくは約２５ないし４５℃の融点を待つ） 及び種々の座薬基剤があり、これらは当業者に周知である。

本速効性バッカル処方に使用される潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム若しく はドデシル硫酸ナトリウム等の通常のいずれの潤滑剤でもよい。一般に、該潤滑 剤は水溶性であることが望ましい。そこで、好ましい潤滑剤は約１ないし３パー セントの範囲の量のドデシル硫酸ナトリウムである。

本発明において有用な活性成分としては発明の背景で述べたものがある。含有量 は、所定の治療に対してめられる用量に応じて異なってよい。活性成分としてエ ストラジオールを用いる場合は、■錠当たり約５０マイクログラムないし約２ミ リグラムの範囲の量で用いる。

本発明の処方は、単に成分を合わせて混合し、該混合物を必要量ずつ錠剤形態に 圧縮することにより製造することができる。望ましい最終的製剤は約４分の１イ ンチ（０，６３５ｃａｂ）の直径と約０．０５インチ（０，１２７ａｎ）の厚み を持ち、投与時には約３０秒ないし約５分、好ましくは約１分以内に崩壊するよ うなものである。

本発明を、以下の非限定例により具体的に説明する。

大亀五上 以下の成分を増強バー付Ｖ型ブレンダーを用いて混和し、約５ないしｌＯ分間混 合する。

％ ０．２　エストラジオール、ＵＳＰ　２．０ｇ９８．８　ソルビトールＮ、　Ｆ 、　９８８．０　ｇ約１０００　ＰＳＩの圧縮圧を用いて、約ｏ、　０５　ｇ　 ／錠の重量の錠剤を製造する。本バッチから約２０．０００錠が得られ、これら は投与時には約１分以内に崩壊する。該錠剤の直径は約１／４インチである。

失及皿又 先の実施例１に述べた方法を用いて、下記の表１に記載する賦形剤を用いてバッ カル錠を製造する。各打錠操作は、５００．１０００若しくは２０００　ｐｓｉ の圧縮圧で適宜行う。インビトロ崩壊試験の結果では、各処方から約１分以内に 溶解するバッカル錠が製造されることが示されている。下記のソルビトールの量 は、活性成分が追加できるように減らされねばならない。例えば、エストラジオ ールの通常量は０．２重量％であるため、ソルビトールの量は０．２％減らされ ることになろう。

例えばスコポラミン等の異なる活性成分を用いる場合、ソルビトールの含有量は それに応じて減らされる。

ソルビトールＮ、　Ｆ、　ステアリン酸　ドデシル硫酸ＷＷ　マ　シウム　ＷＷ 　土」」シソ、Ω］リリ９８、０　０　２．０ ９７、０　０　３．０ ９８、８　０．２　１．０ ９７．８　０．２　２．０ ９６、８　Ｇ、　２　３．０ ９８、５　Ｇ、　５　１．０ ９７−５　０．５　２．０ ９６、５　（１，５３，０ 犬１盟盈 下記の表２に示す賦形剤を含有する処方により、先の実施例中のソルビトールＮ 、　Ｐ、をスプレードライドソルビトールに代えて実施例１の方法を使用し、約 １分以内に活性成分を放出するバッカル錠を製造する。

紅 スプレィドライド　ステアリン酸　ドデシル硫酸ソルビトール　ＷＷ　マグネシ ウム　ＷＷ　ナト■ウム　ＷＷ９６、８　０．２　３．０ ９７、５　０．５　２．０ 上記の処方及び崩壊データに基づけば、ここに述べた速効性バッカル錠はバッカ ル吸収可能な活性成分を約１分以内にそのような治療が必要な患者に対して放出 するであろう。

ここに述べた発明に従って活性成分を投与するには、速効性バッカル錠を口腔内 の頬の窪み中に入れて溶解させるだけでよい。薬物は溶解後、全身に放出される 。

薬物のこのような迅速な放出は、作用の迅速な開始がめられる場合に特に重要で ある。例えば、乗り物酔いによる不快感を和らげるためのスコポラミンの迅速な 投与は好ましい適用の１つである。同様にエストラジオールの迅速な放出は、得 られる薬物動態が自然に起こる女性ホルモンの放出と排泄を模倣するという点に おいて重要である。

本発明の詳細な説明及び幾つかの好ましい態様を上に示したが、本発明はそれら に限定されるものではなく、むしろ以下の請求の範囲に定義される。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成　３年　５月３Ｑ日

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．水溶性賦形剤を含む医薬用バッカル錠。
2. ２．バッカル錠の該水溶性賦形剤がソルビトールである請求項１記載の医薬用バ ッカル錠。
3. ３．医薬上許容しうる潤滑剤をさらに含む、請求項１若しくは２のいずれかに記 載の医薬用バッカル錠。
4. ４．該潤滑剤がステアリン酸マグネシウム若しくはドデシル硫酸ナトリウムから 選択される、請求項３記載の医薬用バッカル錠。
5. ５．該潤滑剤がドデシル硫酸ナトリウムである、請求項１、２若しくは４のいず れかに記載の医薬用バッカル錠。
6. ６．活性成分としてさらにエストロゲン、プロゲスチン、甲状腺ホルモン、鎮痛 剤、エルゴタミン誘導体、ブロモクリブチン、ｐＨ感受性ペプチド及び小分子量 蛋白、フィソスチグミン、スコポラミン、ベラパミール若しくはガロパミールを 含む、請求項１、２若しくは４記載の医薬用バッカル錠。
7. ７．活性成分と水溶性賦形剤を混合することを含む、医薬用バッカル錠の製造方 法。
8. ８．該水溶性賦形剤がソルビトールである、請求項７記載の方法。
9. ９．医薬上許容しうる潤滑剤をさらに混合することを含む、請求項７若しくは８ のいずれかに記載の方法。
10. １０．医薬上許容しうる該潤滑剤がステアリン酸マグネシウム若しくはドデシル 硫酸ナトリウムである、請求項９記載の方法。
11. １１．該活性成分がエストロゲン、エルゴタミン誘導体、ブロモクリブチン、ｐ Ｈ感受性ペプチド及び小分子量蛋白、フィソスチグミン、スコポラミン、ペラパ ミール若しくはガロパミールである、請求項７、８若しくは１０のいずれかに記 載の方法。
12. １２．実質的に上に述べられている医薬用バッカル組成物。
13. １３．実質的に上に述べられている医薬用バッカル組成物を製造する方法。