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JPH04261200A - 新規抗生物質バルヒマイシン、その製造方法およびそれを含有する抗菌剤 - Google Patents

新規抗生物質バルヒマイシン、その製造方法およびそれを含有する抗菌剤

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JPH04261200A
JPH04261200A JP3186782A JP18678291A JPH04261200A JP H04261200 A JPH04261200 A JP H04261200A JP 3186782 A JP3186782 A JP 3186782A JP 18678291 A JP18678291 A JP 18678291A JP H04261200 A JPH04261200 A JP H04261200A
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balhimycin
carried out
culture
fermentation
antibiotic
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スレツシユ・ルドラ・ナドカルニ
Sugata Chatterjee
スガタ・チヤタジー
Mahesh V Patel
マヘシユ・ビトハルバイ・パテル
Kalyanapuram R Desikan
カルヤナプラム・ラージヤゴパラン・デシカン
Erra Koteswara S Vijayakumar
エツラ・コテスワラ・サトヤ・ビジヤヤクマル
Bimal N Ganguli
ビマル・ナレツシユ・ガングリ
Juergen Blumbach
ユルゲン・ブルームバハ
Hans-Wolfram Fehlhaber
ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバー
Herbert Kogler
ヘルベルト・コグラー
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｔｅ）培養株番号Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｉｎｄｉａ　Ｌｉｍ
ｉｔｅｄ　Ｙ−８６，２１０２２からの、バルヒマイシ
ン（Ｂａｌｈｉｍｙｃｉｎ）と命名された、新規の糖ペ
プチド抗生物質に関する。バルヒマイシンは、糖ペプチ
ド類に属する抗菌性抗生物質と記述することができる。 糖ペプチド抗生物質は、主としてグラム陽性菌に対して
作用する、スペクトルの狭い抗生物質である。メシチリ
ン抵抗性黄色ブドウ球菌（Ｓ．　ａｕｒｅｕｓ，　ＭＲ
ＳＡ）株に対するそれらの活性が、それらをＭＲＳＡに
よって起こる感染症の治療に価値のある薬剤としている
。 糖ペプチド抗生物質はまた、獣医学の分野において成長
促進剤として有用である。糖ペプチド抗生物質について
は、Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，　５：１１９（１９８０）、Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，　３８：５６１
（１９８５）、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏ
ｔｉｃｓ，　４０：９２４（１９８７）、Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　５
４：９８３（１９８９）に記載されている。
【０００２】しかしながら、本明細書に記載するバルヒ
マイシンは、既知のすべての糖ペプチドと分子式が異な
っていて、したがって、本発明の主題を形成するもので
ある。さらに、分子量および分子式を検索のキーとして
実施したＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓオンラ
イン検索によって、化合物の新規性も確認されている。
【０００３】バルヒマイシンの製造に使用された微生物
、培養株番号Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｉｎｄｉａ　Ｌｉｍｉｔ
ｅｄ　Ｙ−８６，２１０２２（以下、Ｙ−８６，２１０
２２と呼ぶ）は、インド、ヒマラヤのＴｈａｍｕの森林
から採取された土壌サンプルから単離された。微生物Ｙ
−８６，２１０２２は放線菌目（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｔａｌｅｓ）に属する。微生物Ｙ−８６，２１０２２は
、１９９０年４月６日、ブダペスト条約の条件下に、Ｄ
ｅｕｔｓｃｈｅ　Ｓａｍｍｌｕｎｇｖｏｎ　Ｍｉｋｒｏ
ｏｒｇａｎｉｓｍｅｎに寄託され、ＤＳＭ５９０８とし
て受け入れられている。
【０００４】本発明はさらに他の態様として、培養株番
号Ｈｏｅｃｈｓｔ　Ｉｎｄｉａ　Ｌｉｍｉｔｅｄ　Ｙ−
８６，２１０２２、その突然変異株および変異株から新
規な抗生物質、バルヒマイシンを製造する方法を提供す
る。この方法は、Ｙ−８６，２１０２２、その突然変異
株および変異株の培養株を、炭素および窒素源、無機養
素塩ならびに微量元素を含有する栄養培地中、好気的条
件下に培養し、その培養培地から上記抗生物質を単離、
精製するものである。炭素源としては、デンプン、グル
コース、スクロース、デキストリン、フルクトース、糖
密、グリセロール、ラクトースまたはガラクトースが使
用できる。好ましい炭素源はグリセロールである。窒素
源としては、大豆ミール、落花生ミール、酵母エキス、
肉エキス、ペプトン、麦芽エキス、コーンスティープリ
カー、ゼラチンまたはカザミノ酸が使用できる。好まし
い窒素源は大豆ミールである。無機養素塩としては、リ
ン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、食塩、塩化
カルシウム、炭酸カルシウム、硝酸カリウム、硫酸アン
モニウムまたは硫酸マグネシウムが使用される。微量元
素は、鉄、マンガン、銅、亜鉛もしくはコバルトまたは
他の重金属の塩であってよい。
【０００５】培養株番号Ｙ−８６，２１０２２の培養は
、２８〜３２℃の温度、６．０〜８．０のｐＨにおいて
行われる。とくに、培養株番号Ｙ−８６，２１０２２は
２９℃（±１℃）、ｐＨ約７．０において培養される。
【０００６】発酵は、好ましくは６０〜７２時間、本発
明の抗生物質の至適収率が得られる時間行われる。発酵
はとくに、振盪フラスコ中、また実験室発酵槽中、液内
培養条件下で、６８〜７２時間行われる。所望により、
発酵槽中には消泡剤たとえばＤｅｓｍｏｐｈｅｎＲ（ポ
リオール、Ｂａｙｅｒ−ＡＧ　Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，
　西独）を使用することができる。発酵の進行および本
発明の化合物の形成は、高圧液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）により、また既知の微生物寒天平板拡散検定
法を用いブドウ球菌種に対する培養培地の生物活性を測
定することにより検出できる。 好ましい培養株は、文献記載のベータラクタム抗生物質
、メチシリンに対して抵抗性を示すことが知られている
黄色ブドウ球菌３０６６である。
【０００７】バルヒマイシンは、適当な吸着剤、たとえ
ば活性炭、Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ−２０Ｒ（ポリスチレン
−ジビニルベンゼン共重合体をベースとした多孔性樹脂
、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ，　日本）、またはＡｍｂｅｒｌｉｔｅＲ
　ＸＡＤ（ポリスチレン−アクリル酸エステルをベース
とした多孔性樹脂、Ｒｏｈｍ　＆Ｈａａｓ　Ｃｏ．，　
米国）上への直接吸着によって培養培地から単離できる
。好ましい吸着剤はＤｉａｉｏｎ　ＨＰ−２０である。 バルヒマイシンは、これらの吸着剤から、水、メタノー
ル、アセトン、アセトニトリルまたはこれらの適当な配
合物のような移動相を用いて溶出させることができる。 好ましい溶出液は含水メタノールまたはアセトンである
。
【０００８】バルヒマイシンを含有する上述の活性溶出
液は濃縮し、また多くの方法でさらに精製することがで
きる。たとえば、活性炭、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＸＡＤ−
４および７、Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ−２０による再吸着お
よび溶出；Ｓｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０ＲまたはＧシ
リーズゲル（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　Ｆｉｎｅ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌｓ　ＡＢ，　スエーデン）により溶出液として
水、メタノール、アセトンまたはこれらの適当な配合物
を用いたゲル濾過；ｐＨ範囲６．５〜８．５においてＩ
ＲＣ−５０（Ｈ＋）を用い、溶出液を０．１Ｎ　ＨＣｌ
としたイオン交換クロマトグラフィー；あるいはシリカ
、逆相シリカのような改良シリカ、たとえばオクタデシ
ルジメチルシリル化シリカ（ＲＰ−１８）、中性アルミ
ナ等の吸着剤上での中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰ
ＬＣ）が使用できる。 さらに、所定の多成分溶媒系による向流クロマトグラフ
ィーも上述の目的に使用できる。好ましい精製方法には
、ＲＰ−１８上、溶出液として塩または酸のような適当
な添加物を含有する含水メタノールまたはアセトニトリ
ルを用いる反復ＭＰＬＣが包含される。
【０００９】バルヒマイシンは、たとえば、ＨＣｌ、Ｈ
２ＳＯ４、クエン酸、乳酸、コハク酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸のような無機酸および有機酸により、既知方法
で、その医薬的に許容される塩に変換できる。
【００１０】バルヒマイシンの物理化学的性質およびス
ペクトル的性質を以下の表１に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】バルヒマイシンおよびその生理学的に耐容
性のある塩は、たとえば経口的に、筋肉内に、または静
脈内に投与できる。活性物質としてバルヒマイシンを含
有する医薬組成物も本発明の主題である。本発明の医薬
組成物は、上記化合物を、１種または２種以上の医薬的
に耐容性のある補助剤および／または賦形剤、たとえば
充填剤、乳化剤、滑沢剤、遮蔽フレーバー、着色剤また
は緩衝剤と混合し、適当な医薬剤形たとえば錠剤、コー
ト錠、カプセルまたは非経口投与に適当な懸濁液もしく
は溶液に変換することによって製造できる。補助剤およ
び／または賦形剤の例としては、トラガントゴム、乳糖
、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水
を挙げることができる。非経口投与に適当な好ましい剤
形は水中懸濁液または溶液である。活性物質はビヒクル
または希釈剤を用いないでそのまま、適当な剤形たとえ
ばカプセルとして投与することもできる。
【００１３】本発明の化合物またはその生理学的に耐容
性のある酸付加塩の適当な用量は、体重約６０ｋｇの成
人で約０．１〜２０ｇ／日、好ましくは０．５〜４ｇ／
日である。
【００１４】投与は１個の単位剤形または一般的には多
数個の単位剤形によって行うことができる。１個の単位
剤形を用いる場合には、活性物質約５０〜４，０００ｍ
ｇ、好ましくは約５００〜２，０００ｍｇを含有させる
ことができる。
【００１５】本発明の特徴をさらに以下の実施例により
明らかにする。
【００１６】実施例１　　培養株Ｙ−８６，２１０２２
の土壌からの単離 （ａ）　　栄養単離培地の組成 トーモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　１
０．０ｇカゼイン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１．０ｇペプトン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０
ｇ酵母エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１．０ｇＫ２ＨＰＯ４　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５ｇ寒天粉
末　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１３．０ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０ｌｐＨ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　７．５
【００１７】（ｂ）　　土壌平板培養およ
び単離インド、ヒマラヤ、Ｔｈａｍｕの森林から採取し
た土壌１０ｇを、２５０ｍｌのエルレンマイヤーフラス
コ中９０ｍｌの滅菌脱イオン水に加え、ロータリーシェ
ーカー上で２時間振盪した（２２０ｒｐｍ）。この土壌
懸濁液を１０倍ずつ１０−５まで系列希釈した。最終希
釈液から、懸濁液１ｍｌを滅菌したガラスペトリ皿（直
径１５ｃｍ）の中央に置き、ついでこれに、抗カビ剤と
してアンホテリシンＢ　２５ｍｃｇ／ｍｌを補充した上
記単離培地約５０ｍｌを注ぎ、４５℃に冷却し、プレー
トを完全に混合した。土壌懸濁液と培地の混合物を放置
して沈積させ、２８℃（±１℃）で７日間インキュベー
トした。ペトリ皿を定期的に観察し、増殖した微生物中
から培養株番号Ｙ−８６，２１０２２を単離した。
【００１８】実施例　　２ 培養株Ｙ−８６，２１０２２の維持 維持培地の組成 培養株番号Ｙ−８６，２１０２２は以下の培地上で維持
した。
【００１９】 麦芽エキス　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０．０ｇ酵母エキス　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４．０ｇグルコース　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
４．０ｇ寒天粉末　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１３．０ｇ脱イオン水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｌｐ
Ｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７．０上記成分を加熱して完全に
溶解したのち、試験管に分配し、ついで１２１℃で２０
分間滅菌した。試験管を冷却し、傾斜位置で放置して固
化させた。斜面寒天に、ワイヤーループで、増殖させた
培養株Ｙ−８６，２１０２２号を線条接種し、２８℃（
±１℃）で良好な増殖が観察されるまでインキュベート
した。良好に増殖した培養液は冷蔵庫中に＋８℃で保存
した。
【００２０】実施例　　３ 培養株Ｙ−８６，２１０２２の振盪フラスコ中での発酵
種培地の組成 グルコース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１５．０ｇ大豆ミール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５．０ｇコーンスティー
プリカー　　　　　　　　　　　　　　５．０ｇＣａＣ
Ｏ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２．０ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１０００ｍｌｐＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　７．０上記の種培地を５００ｍｌのエルレ
ンマイヤーフラスコに８０ｍｌ量ずつ分配し、２０分間
オートクレーブ処理した。フラスコを室温に冷却し、つ
いで各フラスコに例２の上述のよく増殖した培養株１白
金耳を接種し、ロータリーシェーカー上、２４０ｒｐｍ
、２９℃（±１℃）で７２時間振盪して、種培養株を得
た。
【００２１】製造培地の組成 グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５．０ｇ大豆ミール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０．０ｇＣａＣＯ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．０ｇＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５．０ｇＣｏＣｌ２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．００１ｇ脱イオン水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０００ｍｌｐＨ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　７．０製造培地を５００ｍｌのエルレンマイヤーフ
ラスコに６０ｍｌずつ分配し、１２１℃で２０分間オー
トクレーブ処理した。フラスコを冷却し、ついで上述の
種培養株を接種した（１％　ｖ／ｖ）。発酵はロータリ
ーシェーカー上、２４０ｒｐｍ、温度２９℃（±１℃）
で６８時間行った。
【００２２】抗生物質の産生は、ＨＰＬＣにより、また
既知の様式でのウエル拡散法を用いＳ．　ａｕｒｅｕｓ
　３０６６に対する生物活性を試験することにより、定
量された。収穫後、培養培地を遠心分離し、バルヒマイ
シンを培養濾液から、例４の記載のようにして単離し、
精製した。
【００２３】実施例　　４ 培養株Ｙ−８６，２１０２２号の発酵槽中での培養振盪
フラスコ中での種培養の調製 実施例３の種菌用培地を、１ｌのエルレンマイヤーフラ
スコ中に１６０ｍｌ量分配し、２０分間オートクレーブ
処理した。接種菌体はこれらのフラスコ中で実施例３の
記載のように増殖させた。
【００２４】大規模発酵 製造培地の組成 グリセロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１５．０ｇ大豆ミール　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１０．０ｇＣａＣＯ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１．０ｇＮａＣｌ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５．０ｇ脱イオン水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｌ
ｐＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　６．８１５０ｌのＭａｒｕｂｉ
ｓｈｉ発酵槽中１００ｌの製造培地を、消泡剤　Ｄｅｓ
ｍｏｐｈｅｎ　３０ｍｌとともに、そのまま１２１℃で
２４時間滅菌し、２９°±１℃に冷却し、上述の種培養
３ｌを接種した。発酵は以下の条件で進行させた。
【００２５】 温度　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
９℃（±５℃）撹拌　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１１０〜１２０ｒｐｍ通気　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　８０〜１００ｅｐｍ収
穫時間　　　　　　　　　　　　　　　　　　６９〜７
２時間抗生物質の産生はＳ．　ａｕｒｅｕｓ　３０６６
に対する生物活性でモニタリングした。発酵を停止した
とき、培養培地のｐＨは６．０〜７．０であった。培養
培地を収穫後、遠心分離し、抗生物質バルヒマイシンを
以下に記載するように培養濾液から単離し、精製した。
【００２６】バルヒマイシンの単離および精製実施例４
で得られた収穫培地約１００ｌを遠心分離して菌糸体か
ら分離した。得られた培地濾液（８０ｌ、ｐＨ６．５）
を、水中５ｌのＤｉａｉｏｎＨＰ−２０のカラムに通過
させた。カラムを４０ｌの脱イオン水で洗浄すると、洗
液は無色となった。次に、カラムを１Ｍ　ＮａＣｌ水溶
液８ｌ、ついで脱イオン水１０ｌで洗浄した。この過程
を１回反復した。次に、カラムを３０％　ＭｅＯＨ水溶
液９ｌで洗浄し、最後に７５％　ＭｅＯＨ水溶液５ｌで
溶出し、１ｌのサイズで分画を収集した。これらの溶出
液中のバルヒマイシンの存在は、メチシリン抵抗性微生
物であるＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ
　３０６６に対するその活性でモニタリングした。活性
な溶出液を真空下４０〜４５℃で約１ｌに濃縮し、凍結
乾燥すると、粗製のバルヒマイシン３８ｇから粉末とし
て得られた。
【００２７】上述の粗製物質を次に、各１０ｇの３つの
バッチに分けて、床容量１．２ｌの６．５×５５ｃｍガ
ラスカラムに充填したＲＰ−１８上中圧液体クロマトグ
ラフィー（ＭＰＬＣ）に付した。カラムは０．１％トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水２ｌ、ついで０．１％
ＴＦＡ含有水中５％アセトニトリル（４ｌ）、７．５％
アセトニトリル（９ｌ）および１０％アセトニトリル（
２４．５ｌ）で溶出した。バルヒマイシンは５００ｍｌ
サイズの分画で収集され、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗生物質活
性によってモニタリングした１０％アセトニトリル溶出
液中に溶出した。活性な溶出液を高真空下、４０℃で濃
縮し、ついで凍結乾燥すると、バルヒマイシン２．１ｇ
が淡黄色の粉末として得られた。この過程３回で、粗製
物質３０ｇから計６．３ｇの半精製バルヒマイシンが得
られた。
【００２８】このようにして得られた半精製バルヒマイ
シン６．３ｇを、各２．１ｇの３バッチで、床容量５０
０ｍｌの６．０×４５ｍｍガラスカラムに充填したＲＰ
−１８上、ＭＰＬＣに付して最終的に精製した。カラム
を、０．１％ＴＦＡ含有の水１ｌ、ついで０．１％ＴＦ
Ａ含有の水中それぞれ５％および７．５％アセトニトリ
ル２ｌおよび１．５ｌで洗浄した。バルヒマイシンは０
．１％ＴＦＡ含有の水中１０％アセトニトリルで溶出さ
せ、各２５０ｍｌの分画を、２２０ｍｍで作動するＵＶ
検出器およびｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗生物質検定の両者によ
ってモニタリングした。計８ｌの活性な溶出液を高真空
下、４０℃で濃縮し、ついで凍結乾燥すると、バルヒマ
イシンが白色粉末の形のトリフルオロアセテート塩とし
て６００ｍｇ得られた。半精製バルヒマイシン６．３ｇ
から精製バルヒマイシン１．８ｇが得られた。
【００２９】バルヒマイシンの生物学的性質バルヒマイ
シンの抗菌活性を、各種細菌の増殖を阻止するのに必要
なＭＩＣ値として表２に示す。
【００３０】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】バルヒマイシンの保持時間を示すチャート。
【図２】バルヒマイシンの１Ｈ　ＮＭＲスペクトル図。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　分子式Ｃ６６Ｈ７３Ｃｌ２Ｎ９Ｏ２４
    の化合物バルヒマイシンならびにその医薬的に許容され
    る塩。
  2. 【請求項２】　　放線菌種Ｙ−８６，２１０２２（ＤＳ
    Ｍ５８０９）により微生物を増殖させ、ついで培養培地
    から単離、精製して得られる分子式Ｃ６６Ｈ７３Ｃｌ２
    Ｎ９Ｏ２４の化合物バルヒマイシンならびにその医薬的
    に許容される塩。
  3. 【請求項３】　　請求項１または２に請求のバルヒマイ
    シンを製造するにあたり、放線菌種Ｙ−８６，２１０２
    ２（ＤＳＭ５９０８）、その突然変異株および／または
    変異株を、炭素および窒素源、無機養素塩ならびに微量
    元素を含有する栄養培地中、好気的条件下に培養し、こ
    の化合物を培養培地から慣用方法で単離、精製する方法
    。
  4. 【請求項４】　　培養は約２８〜３２℃の温度において
    、約６〜８のｐＨで行われる請求項３記載の方法。
  5. 【請求項５】　　培養は２９℃（±１℃）、ｐＨ約７．
    ０で行われる請求項３または４記載の方法。
  6. 【請求項６】　　発酵は６８〜７２時間行われる請求項
    ３〜５のいずれかに記載の方法。
  7. 【請求項７】　　発酵は液内発酵として行われる請求項
    ３〜９のいずれかに記載の方法。
  8. 【請求項８】　　請求項１記載の化合物を含有し、さら
    に医薬組成物の製造に慣用される補助剤および／または
    賦形剤を適宜含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】　　抗生物質作用を有する医薬組成物の製
    造のための請求項１記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】　　抗生物質生合成のコントロールにお
    ける生化学的調節物質としての請求項１記載の化学的の
    使用。
  11. 【請求項１１】　　放線菌種Ｙ−８６，２１０２２（Ｄ
    ＳＭ５９０８）。
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