JPH03505882A - 炎症性疾患の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 炎症性疾患の治療 発明の分野 この発明は、種々のウィルス感染ならびに火傷、裂傷および刺傷を含む皮膚およ び膜の炎症性疾患を治療するに当り有用であるアルコールを含有する組成物に関 する。より特定的には、この発明は鎖中に２０から２６、好ましくは２２ないし ２６の炭素を有する狭いクラスの脂肪族直鎖飽和−価アルコールに関する。

発明の背景 ある特定のアルコールが何らかの生理活性を有することはよく知られていること である。たとえば、１−トリアコンタノールが植物の成長を刺激することが知ら れている、たとえば、Ｒｉｅｓ、５ｔａｎｌｅｙ　　Ｋ、およびＳｗｅｅｎｅｙ 、Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｃ，、米国特許４，１５０゜９７０を参照。興味あることに は、Ｃ−３０アルコールであるトリアコンタノールは、この生理活性を有するこ とが明らかであるが、Ｃ−２８およびＣ−３２のものは、植物の成長に対してこ のような生理活性を有さないか、または少なくとも非常に少ない生理活性しか有 さない、たとえば、Ｒｉｅｓらの特許および公報ならびにＡ＋ｈｍｅａｄ、）Ｉ ａ＋ｖ！ｙ　Ｈ，。

Ｗｅｌｅｂｅｒ、　Ａｎｄ＋ｅｗ　Ｌ　Ｌａｕｇｈｌｉｎ、　Ｒｏｂｅｎ　Ｇ、 、　Ｎ１ｃｋｅｙ、　Ｄｏｎａｌｄ　Ｏ。

＆　Ｐａｒｋｅｒ、　Ｄａｎｅ、　Ｋ、　ａｎｄ　Ｏｈｏｒｏｇｇｅ、　Ａｌｖ ｉｎ　］、の引用文を参照。

トリアコンタノールはさらに、下水汚物の分解を促進しかつＨ，２Ｓを減少させ ることが報告されてきている、Ｓｔａｒｒ、Ｊｅｒｒｙ。米国特許４．　２４６ ．　３．ＯＯ。

蜜ろうは、とりわけ興味ある範囲の鎖長を有する直鎖脂肪族アルコールのエステ ルを含有しＳ蜜ろうの加水分解によりそのようなつ゛ル：−ルが得らオフるこ６ ヒが知らオ］“ごいる。

蜜ろ・）は、古代よｊり、口紅の１；めの基材として、ローションおよびクリー ム中に、反膚軟化薬として、ならびに局所および膜組織−１の適用のための治療 用製品の成分どｊ、で、化粧品および治療薬への適用の広い範囲においてイ（用 されてきた３、蜜７）うおよび蜜ろうから秀導される生成物の様々な成分が、化 粧品およ：Ｊ′治療薬への適用に用いられてさた。

たとえば、Ｓｌ　ｉｍａｋ、Ｋａｒｅｎ　　Ｍ、、米国特許Ｎｏ、４，７９３， ９９１−は、植物のみを起源とすζ）蜜ろうを含有する低アレルギー性化許品に ついて記載していＳ。

Ｇａｎ、ｓ、Ｅｕｇｅｎ、Ｎａｅｈｔ、ＳｅｒｇｉｏおよびＹｅｕｎｇ、Ｄａｖ ｉｄは、炎症性皮膚疾患ノ治療ｉ：、、、蜜ろうの非極性飽和直鎖であるＣ−２ １ないしＣ−３３炭化水素画分を使用したことを記載している、米国特許Ｎ　ｏ 　。

４、　６２３．　６６７ｃ。

この様々なアルコール；）むしろ様々で予期できない生理的効果のメカニズムは 、いくらよく見てもあまり分かっておらず、しかもその研究は一般的に信頼でき るものではない。あるｎ−アルカノールと脂質二重＠膜との何らかの相互作用が 明らかになっており、Ｌｉ＋ｃｒａａｎ、　ＰＷ、　Ｐｏｐｅ、ノＭ、ｒｈ。

ｎｐｈｏｋ、　Ｎ、　、　Ｄａｎ、　］戴ｄｕｈ＋ｏ、　ＤＷ、　Ｂｉｏｃｈｉ ｍ　ＢｉｏｐｂｙＸＡｃｆａ　（ＮＥＴＨＥＲｔＡＮｏｓＨ＋３ｓ、６ｍ−７ｓ ｏ９ａｇ）　、シかも脂質二重層への長鎖アルコールの分配に関Ｌ　−！ｌ：’ 　ｔｉｔ究が成されてきた、Ｆｒａｎｋｓ　ＮＰ＆Ｌｉａｂ　ＷＲ，？ｏｃ、Ｎ ａ＋　ｉ、　ｈｑｄ、　ＳＣｉ、　ＵＳＡ８３５１１６−２０　（１９８６）　 ；　ｎ　＝アル７’／　−’　−−ルＣ’）　：ＬＩ　Ｌ−’　ス”’　Ｄ−□ ル溶解性、Ｐａｌ　Ｓ、＆Ｍｏｎ１ｉｋ　ＳＰ、　１ｎｄｉａｎ　］　Ｂｉｏｃ ｈｅｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ２４２４−８（１９Ｈ）　；いくつかの長鎖アルコール の神経学的効果、Ｎａｊａｒａｊａｎ　Ｖ＆Ｓｃｈｍｉｄ　ＨＨ，Ｌｉｐｉｄｓ １２　１２１１−３０（１９７？）：５ｎｉａｅ＋　　ＳＲ，入ｎｎ　　Ｎｅｕ ｒｏｌ　　１６　７２３（１９Ｎ！；ＢｏｔＨＪ、Ｔｏａｘａ＋ａ　、’、Ｈｉ ｔｉｆＣ＋　Ｈ，Ｈｅｎ＋ｙ　Ｍ、Ｓｃｈｍ口ｊ　Ｇ、　Ｌｕｕ　Ｂ、　ＦＥＢ Ｓ　１．ｅＮ　２１３４０６−１ｆｌ　（１９８？）。

ｔ、ｅｖ　ｉｎ、　　Ｅ２：　ｒ　ａは、テトラコサノール、ヘキサコサノール 、オクタ′：ｌ＋、／−ルおよびトリアコンタノールならびにそれらのエステル が競技者の肉体的能力を向上させることを報告し１、か１−■経口摂取のために 野菜油基材中にそのようなアルコールおよびエステルを含む組成物について開示 した、米国特許３，０３１．３７６゜多量の成分かし７て液化されたガス推進剤 、少量の成分としてエアゾルの塗布領埴をマークするためだけに用いられたＣ− １２ないしＣ−３０脂肪族アルコールの混合物を含む、局所的な塗布た目的とし た成分について、付帯的な開示が米国特許３，５８４，１１５．Ｇｅｂｈａｒｔ に含まれている。

Ｃ１ａ、ｒｋ、米国特許４．．６７０，４７１は、単純庖疹、湿疹、帯状庖疹、 アト１°−性皮膚炎、乾癖などのような炎症性疾患の治療に、適当なキャリア中 でトリアコンタノールを使用することを開示している。Ｃ１，ａ　ｒ　ｋは、Ｇ ｅｂｂａｒｔ、米国特許３，５８４．ｉｉ５で開示されており、ニアゾル、トリ アコンタノールお人びバルミチン酸の混合物を含む構成物について実験を行った 。Ｃ１ａｒｋは、その組成物が純粋なトリアコンタノールと同じく効果的である ことを示し、エアゾルのギヤリアがトリアコンタノールの効果を破壊し、かつ所 望の抗炎症性効果を達成するためにはトリアコンタノールのために親水性キャリ アが必要であるこ上を結論何′ｉ、ｌ！た。　Ｃ！　ａ　ｒ　ｋの組成物は単に ケン化された蜜ろうであ−〉だが、Ｃ１ａｒｋが示すように！・リアユ〕シイｒ ノールおよびべ刀・ミチン酸を３む′ご１ちろうものだ）すではなく、実質的な 成分として、・＼ギづコザン酸および様々なり！化水素も含ｌシでいるであろう ことを信じるためのいくつかの理田が存在する。（Ｃ＋、　ａ　ｒ　ｋ　Ｊ’： より測定されてきたと信じられている様／γな組成物のガス／７０７ｉ’グラ− フィー質量分析の結果はイＳ頓性の、ちるｉ）のではない。しが１ｏ、その結果 は、少なく１（二もその２′；うな組成物ｃ７）いくつかが非常に複雑な混合物 であり、そのい＜　、−１′ｔ）・、Ｊ、（低級アルカ／、エステル、酸または アルコ−刀・を含むてちろうことをンコＸ唆し、ている。１、れらが、ＣＩへ１ ｋによ（゛効果的な抗炎症性組成物であると見出ださｔ）、たかどうかは知られ ていない。

ＮｃＫｅｃｕｇｈ、Ｍａｒｋ＆５ｐｒｕａｎｃｅ、ＳＬは、テンジクネズくにお いて、ＨＳ　Ｖ　−１による背皮膚感染の治療において、分枝！＋ｆｉ　：′ｆ −ステル基材中の５％トリアニ°７ンタノールの抗力を評価し、トリアコンタノ ール中の有効成分が＆鎖炭化水素であることを結論付た。（米国特許４，６”： １０．４７１のファイル中の未公開報告）。

ｂｖｉｃｉ、　Ｅｍａｎｕｅｉ、　５ｈｃｒｖｏｏｄ、　ＢｏｂＥ、　、　Ｂｅ ｎｃｃｋｅ、　［ｌｃｒｍａｎ　Ｐ、　、　ＲｉＣ（、Ｊｏｂ＋＋　Ｍ、、　ａ ｎｄ　Ｇ５１ｓｌｅｒ、　Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｗ、、米国特許４，５１３゜［）０ ８は、５〜７の二重結合を有するＣ−２０ないしＣ−２４のポリ不飽和酸、アル デヒドまたはアルコールを用い二、宿主細胞内ウィルスを不活性化する方法につ いて開示している。ま＊：、５ａｒｉｄ、ｓらによる引用例（Ａｎｔｉｍｉｃｒ ｏｂ＋ａｉ　Ａ４ｅＩｌｌｓ　ａｎ＋Ｉ　Ｃｈｅ＋ｕｔｈｕａｐｙ　１５．６？ −７３（１９７９）は、Ｃ−２ｏ　−：”　ト＝　ｘ−ルアルコー・ルが低い抗 ウィルス活性を有する・一方、１−４個の二重結合を有するＣ−１４ないしＣ− ２０の不飽和アルコ・−ルが抗ウィルス活性を有することを開、テくしている。

マ六二さら１こ、５ｎｉｐｅｓらの（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｉ　　Ａｇ！ｎ ｔｓ　　ａｎｄ　　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｔａｐ！　　１１．９８−１０４（１９７ ７）ａｎｄ　　Ｓｙｍｐ。

Ｐｂｖａ、　ＥＩＩｙｃ＋ｓ　Ｌｉｐｉｄｓ　（ＡＯＣＳ　Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ 　ＮＬ　５）６３−７４　（１９７ｇ）（，１′、１ｔｌａ　’ｌ’Ｕ１　ｋ　 ｍアルコールの低い抗ウイルス性を示している。

Ｋａｔｚ、ｋｉａｒｔ　ｉｒｘおよびＮｅｔｍｅｎ、Ｈｅｒｂｅ　ｒ　ｔ　　Ｍ 、　牙：ＩＭ％許３，５９２，９３０は、グリコール溶剤、・■塑剤、浸透剤お よび抗生物質、ステロイド、抗ヒスクミ−・剤なとのキャリアとして使用される 補助剤を併用１、た、１６ないし２４の炭素の飽和脂肪アルコールを１５から４ ５５含む賦形剤について開示している。Ｒｙｄｅ。

Ｅ　ｍ　ｍ　３　　ｉｔ、Ｉａ　ｒ　ｔ　ａ　　および　Ｅｋｓｔｅｄｔ、Ｊａ ｎＥｒ１ｋ、米国特許３，８６３．６３３は、目の局所的な治療のための組成物 を開示し、その組成物は親油性物質、親水性の膨張可能なポリマーおよび混合物 のための安定剤として働く１−ドコサノール、１−ヘキサデカノール、１−オク タデカノールおよび１−エイコサノールのようなＣ−１２ないしＣ−２２の界面 活性アルコール１０〜８０％を含んでいる。

局所的に投与される組成物に関する先行技術および関連技術の内容は次のように まとめられるであろう。たとえば、約１６の炭素のような短鎖アルコールは刺激 性の傾向にある一方、特に脂肪族アルコールのような長鎖アルコールは非刺激性 の傾向にある、（Ｋａｔｚら、よ星）。適切な親水キャリア中の１−トリアコン タノール、３〇−炭素不飽和脂肪族アルコールは、皮膚の炎症状態を治療するに 際し、価値があり、（またはＣ１ａｒｋにより使用された正確な組成物に従えば 価値を有するであろう）、（Ｃｌ　ａ　ｒ　ｋ。

しＣ−２４のポリ不飽和アルコールは、宿主細胞内ウィルスを不活性化する（Ｒ ｅｖｉｃｉら、上記）。Ｃ−１６ないしＣ−２４脂肪族アルコールは、様々な生 理活性を有する薬剤のためのキャリア組成物において安定剤として有用である。

脂肪族アルコールに関して、５ｎｉｐｅｓおよびＣ１ａｒｋの研究から、Ｃ−１ ０からＣ−３０までの一連の脂肪族アルコールの殺ウイルス活性において、Ｃ− １０ないしＣ−１４アルコール（Ｋａｔｚにより刺激性であると報告であろうな らば）、Ｃ−１６ないしＣ−２８の範囲では殺ウイルス活性が消失し、しかも植 物の処理においてユニークな生理的効果を有することが示されてきたＣ−３０ア ルコールである１−トリアコンタノールでは唯一活性が表われるであろうことが （Ｃ１ａｒｋの組成物が、彼の示すとおり純粋なトリアコンタノールまたはトリ アコンタノールとバルミチン酸の混合物であったならば）が予測されるであろう 。

Ｃ１ａｒｋの組成物のありうる画表性を考えたとしても、Ｃ−２０からＣ−２８ 鎖長の脂肪属アルコールについて顕著な殺ウイルス活性があることはだれにも予 測されなかったであろう。

このような先行技術の否定的な教示にもかかわらず、この発明は、活性成分がＣ −２０ないしＣ−２６，好ましくはＣ−２２ないしＣ−２６の脂肪族アルコール 、たとえばドコサノール、テトラコサノールおよびヘキサコサノールから本質的 になるような組成物において、ウィルスにより引起こされる炎症、火傷、裂傷お よび刺傷を含む炎症性疾患の局所的治療のための組成物および方法を備えるもの である。

発明の要約 この発明は、たとえばウィルスの感染、火傷、裂傷および刺傷から結果としても たらされるような炎症性およびウィルス性の皮膚疾患を治療する方法において具 体化され、１つまたは２つ以上のＣ−２０ないしＣ−２６脂肪族アルコール、好 ましくは１−ドコサノール、１−テトラコサノールおよび１−へキサコサノール からなる群から選択される１つまたは２つ以上のアルコールからなる組成物を生 理学的に作用を起こさないキャリア中で適用することを備えこの発明において使 用に適した組成物は、患者の皮膚および膜組織に対して生理的に適用できる、た とえば非刺激性のものであり、かつ実質的に生理的に不活性である（皮膚を軟化 することができる性質を除く）キャリア、ならびに生理的に活性な組成物として の１つまたは２つ以上のＣ−２０ないしＣ−２６脂肪族アルコール、たとえば１ つまたは２つ以上の１−エイコサノール、１−ドコサノール、１−テトラコサノ ールおよび１−ヘキサコサノールから本質的になる。

この発明の方法では、生理活性剤としてＣ−２０ないしＣ−２６脂肪族アルコー ルが単独で含まれる組成物、またはそれと同等のＣ−２０ないしＣ−２６アルコ ールの効果を妨害しないようなその他の生理活性成分をさらに含む組成物を使用 することにより行なうことができる。

キャリアの組成物は、キャリアが皮膚および膜に対して非刺激性であり、かつた とえば皮膚の軟化以外の生理的効果を持たないような実質的に生理的効果を有さ ないものであるかぎり、それほど重要ではない。

この発明において使用される典型的な組成物は、生理活性成分、たとえばＣ−２ ０ないしＣ−２６アルコールの混合物、好ましくは１−ドコサノール、１−テト ラコサノールおよび１−へキサコサノールの中の１つまたは２つ以上のアルコー ル、プロピレングリコールのようなグリコール溶剤、ならびに、もし必要であれ ばグリセロールまたは８００から２０．０００までの分子量を有するポリエチレ ングリコールのような可塑剤を添加することを除いて、米国特許３，５９２，９ ３０においてＬａｔｚらにより開示されたものと類似していると考えられる。

適切なキャリアは、白ワセリン、ステアリルアルコール、ミリスチン酸イソプロ ピル、ソルビタンモノオレート、プロピレングリコール、水および安定なりリー ムを形成するために混合されるステアリン酸ポリオキシルのような洗浄剤を含む ことができる。活性アルコール、たとえば１つまたは２つ以上の１−ドコサノー ル、１−テトラコサノールおよび１−ヘキサノールは、約０．１重量％から約２ ５重量％、典型的には、１から５％の範囲でキャリアに添加される。活性アルコ ールは高い濃度で使用することができるが、約１５ないし２５重量％以上の濃度 からは、効果は向上しない。活性アルコールの濃度は、決定的ではないが、有効 成分の有効的な使用と合わせて、最適効果が１ないし５重量％の範囲で得られる と考えられる。

この発明の方法における使用に適したもう１つの組成物は、水、白ワセリン、ミ リスチン酸イソプロピル、ラノリンアルコール、鉱油および１から５％のＣ−２ ０ないしＣ−２６アルコール、たとえば、１−ドコサノール、１−テトラコサノ ールおよび１−へキサコサノールからなる群から選択される１つまたは２つ以上 のアルコールが混合されているセチルステアリルアルコールで構成されたクリー ムが考えられる。

この発明の使用に適した代替的組成物は、ステアリルアルコール、ワセリン、水 およびラウリル硫酸ナトリウム等の洗浄剤で安定化された鉱油で構成されてもよ く、かつメチルパラベンまたはプロピルパラベンのような保存料および典型的に は効果的な量である約０．１から５重量％の１＝ドコサノール、１−テトラコサ ノールおよび１−へキサコサノールからなる群から選択された１つまたは２つ以 上のアルコールを含んでもよい。

すべての場合においてエチレンジアミン四酢酸塩、メチルパラベン、プロピルパ ラベンなどのような適当な保存料が、細菌および黴の増殖を阻止するために添加 されてもよい。もし必要ならば、アゾン等の浸透剤が添加されてもよい。

この発明の方法は、単なる例として上述したような皮膚または膜の組成物の炎症 を起こした部分への適用を必要とし、そこでは、有効成分は、脂肪鎖において２ ０から２６の炭素を有する１つまたは２つ以上の脂肪族アルコールから本質的に なり、例示的な組成物では、１−ドコサノール、１−テトラコサノールおよび１ −へキサコサノールからなる群から選択された１つまたは２つ以上のアルコール を含む。１日当り３ないし６回の軟膏またはクリームの塗布で、はとんどの場合 、このような疾患に伴う痒み、不快感からの速やかな回復がもたらされると考え られ、かつ数日ないし数週間の間に損傷を受けた組織の治癒を促進すると考えら れる。

記載の方法は、広範囲なウィルスおよび炎症疾患の治療に有効で、その例には、 単純庖疹、湿疹、帯状庖疹ミ乾癖、アトピー性皮膚炎が含まれ、また、火傷、裂 傷および刺傷からもたらされる炎症の治療に有用である。

この方法における組成物の必須成分が、アルコールの脂肪鎖において２０から２ ６の炭素を有する１つまたは２つ以上の脂肪族アルコールであり、かつキャリア の組成物は決定的ではなく、多くの変更の対象であることが上記より容易に理解 されるであろう。

産業上の適用 この発明は、人およびその他の動物のウィルス誘因性炎症性疾患および火傷、裂 傷、刺傷からもたらされる炎症の治療に有用である。

手続補正書

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．生理的な作用に影響を及ぼさないキャリアにおける１つまたは２つ以上の脂 肪族アルコール、ドコサノール、テトラコサノールおよびヘキサコサノールから なる組成物の適用を備える、人または動物の皮膚および膜のウィルス誘因性でか つ炎症性の疾患を治療する方法。