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JPH03254756A - 体外循環全血液からｌｄｌおよび内毒素のような生物巨大分子を除去するための吸着剤 - Google Patents

体外循環全血液からｌｄｌおよび内毒素のような生物巨大分子を除去するための吸着剤

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JPH03254756A
JPH03254756A JP2266144A JP26614490A JPH03254756A JP H03254756 A JPH03254756 A JP H03254756A JP 2266144 A JP2266144 A JP 2266144A JP 26614490 A JP26614490 A JP 26614490A JP H03254756 A JPH03254756 A JP H03254756A
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blood
spherical
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Fresenius SE and Co KGaA
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は全血液から毒素を除去するための吸着剤に関す
る。
（従来の技術） 体外循環において血漿ではなく全血液を浄化することが
好ましいことは広く知られている。その理由は、このよ
うな操作が実質的により少ない装置を必要とし、さらに
、常時全病院に存在するとは限らない特別に訓練を受け
た専門家による監視の必要性を低減させるからである。
全血液の浄化においては、常時監視を要する。例えばフ
ィルターを用いた、細胞（即ち白血球、赤血球および血
小板）の初期除去にまで実質的な作業が及ぶ必然性はな
い。
従来、ｅｘ　ｖｉｖｏの全血液浄化には、活性炭または
特定のコーティングを担持した活性炭の吸着剤、例えば
ポリアクリル酸またはポリアクリル酸ポリエチレンイミ
ンの溶液を用いたもの等が利用されていた（ＵＳＳＲＳ
ｌｌ　７３２．２０７号参照）。
しかしながら、このような活性炭吸着剤は、基材が活性
炭であることから、特に高圧における機械的安定性が低
く、除去するべき生物巨大分子に対する選択性が低いと
いう難点を有していた。
上記した事実の結果として、チャコールを基材とする吸
着剤（並びに、別の理由から他の無機物質を基材とする
もの）を、例えば、より高い機械的安定性、および、血
液、血漿または血清のような体液中に発生する特定の物
体、とりわけ病原性生物巨大分子の除去のためのより高
い選択性を有するような、変性された天然または合成の
重合体で代替するために多くの研究がなされてきた。
懸濁重合法を用いることにより、ビニル含有モノマー、
例えばアクリル酸の、特定の多孔性ホモポリマー並びに
コポリマーまたはターポリマーが担体物質として特に注
目されている。
このようなアクリル酸重合体は、現在市販されており、
例えば“ＴＳＫ−Ｇｅｌ　Ｔｏｙｏｐｅａｒｌ”　（Ｔ
ｏｙ。
５ｏｄａ　Ｋｏｇｙｏｕ　Ｃｏ、、　Ｌｔｄ　　日本お
よびＴｏｓｏ　Ｈａａｓ。
Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈａ、　ＰＡ、米国）および、Ｆｒ
ａｃｔｏｇｅｌＲ（Ｍｅｒｃｋ　Ｇｍｂｌ（、Ｄａｒｍ
ｓｔａｄｔ、西独）などから市販されている。このよう
な物質はハードゲルと呼ばれており、化学的意味におい
て、実質的に同一であり、ＯＨ基の存在からやはり親水
性である。
これらの物質はその本来の形態においてのみならず、特
に、先ずオキシラン含有化合物、例えばエビクロロヒド
リンと反応させ、次にアンモニア、アミノまたはカルボ
キシル含有化合物、または塩化シアヌールと反応させる
ことにより変性（活性化）させた後にも担体物質として
使用される（例えばＪ、　Ｃｈｒｏｍａｌｏｇｒ、　２
３８、７４７−７５４　（１９８２）およびＴｏｙｏ　
５ｏｄａ　Ｋｅｎｋｙｕｈｏｋｏｋｕ、　２５（２）、
　８ｌ−８８（１９８１）参照）。吸着剤または吸着剤
用の担体物質として使用できるこのような変性された製
品の別の例として、グルクルアルデヒドで活性化され、
次に例えば、ナトリウムボロハイドライドで還元された
物質も挙げられる（　Ｓｈｉｎ−Ｊｉｋｋｅｎｋａｇａ
ｋｕ−Ｋｏｚａ、　ｅｄ、　　Ｓ、　　ｌ５ｈｉｉ、　
Ｍａｒｕｚｅｎ、　Ｔｏｋｙｏ、　　１４１（１０７Ｂ
）参照）。
このような活性化物体は特異的作用様式を有する可能性
がある。種々の化学構造および良さを有する有機架橋材
（一般的にはスペーサーとして知られる）を使用するこ
とにより、特異的共有結合有機リガントを導入すること
ができる。即ち、系より除去することが望まれる生物巨
大分子に対して高い選択性を有するいわゆる特異的吸着
剤を製造することができる。
即ち、欧州特許出願８３１１２０４２号では、ＬＶＤＬ
（極低密度リボ蛋白）および／またはＬＤＬ　（低密度
リボ蛋白）を体外循環の血液または血漿のような体液か
ら選択的に除去するのに特に適するものとして特定の吸
着剤が提案されている。このような物質は担体物質とし
てＴｏｙｏｐｅａｒ　ｌ”ＴｓＫのＨＷ７５．６５．６
０および５５型［粒径的５０〜１００μｍを有する（比
較実施例１および２〜４を参照）］を使用しており、こ
れらは異なる除去限界を有しており、これらには、エビ
クロロヒドリンとの反応の後に、ヘパリンまたはコンド
ロイチン−ポリスルフェートのようなりガントが共有結
合する。
西独国特許公開３６１７６７２号では、種々の多孔性吸
着剤が例示されており、血液、血漿または血清などの体
液のような水性の液体から病原性の生物重合体を除去す
るのに適する物質が包含されている。この物質は担体物
質としての有機信相を有しており、これは、メルカプト
−アミノ−および／またはカルボキシ基を有する単量体
、少量体または重合体で有ってよい共有結合架橋剤（ス
ペーサー）を介して、あるリガント、適切にはポリカル
ボン酸または遊離酸形態に変換できるもの誘導体に共有
結合している。担体物質は結合剤、好ましくはエポキシ
化合物、例えばジグリシダル化合物で前処理し、これを
次にアンモニアのようなアミノ化合物と反応（誘導）さ
せて架橋剤を形成する。このようにして編成された担体
物質を、例えばポリカルボン酸またはその誘導体と更に
反応させ、これを更にカルバミノ酸エステル、例えばＮ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ１．２−ジヒドロ
キノリンで活性化させることによりリカンドを形成する
。
その他の多くの物質もまたリカンドとして使用してよい
。しかしながら特に好ましいものは、アクリル酸のポリ
メリゼートまたはコボリメリゼートであり、そして、担
体物質としては市販のＦｒａｃｔｏｇｅｌＲが挙げられ
る。
ＧＩＴ　Ｆａｃｈｚ、　Ｌａｂ、　２７．３８０−３８
９　（１９８３）には、全種類のＦｒａｃｔｏｇｅｌ　
ＲＴＳＫ、即ちＨＷ４０．５０．５５および５５型が球
形で完全に多孔性の粒子を有しており、その粒径はサブ
タイプＳでは２５〜４０μｍ、サブタイプＦでは３２〜
６３μｍであることが記載されている。サブタイプＣの
形態のＨＷ４０型には例外があり、これは粒径５０〜１
００μｍを有している。
上記文献の第４図からＨＷ４０型は僅か１０２〜１０’
ダルトンの分子量範囲で存在することが明らかである。
即ち、孔径がこのように比較的小さいため、より大きい
生物巨大分子、例えば分子量１０６を超える　ＬＤＬの
分離には使用できない６「除去限界」という用語は、ゲ
ル透過クロマトグラフィーで、もはや吸着剤の細孔に侵
入できないような分子の最小分子量と理解されたい。
前記した文献、とくに３８５ページの第１のコラムの最
終パラグラフから、より小さい粒径の吸着剤を使用する
ことにより除去するべき生物重合体の間の（一定の選択
性での）分離の効率において実質的な進歩が得られるこ
とが推論できる。この理由から、吸着特性、特に分離効
率に対して高度な要求がなされるこのようなりロマトグ
ラフィーにおいては、可能な限り微細な、即ち粒径が２
０〜５０μｍの「超微細」物質が使用される。
スペーサーおよびリガント、例えばポリカルホン酸、好
ましくはポリアクリル酸、またはポリミキシン、例えば
ポリミキシンＢを、アクリル酸またはメタクリル酸のホ
モ−コーまたはターポリマー、例えば上記した市販の物
質から形成された知られた担体物質と組合せて基材とし
、これを、血漿から、例えばＬＤＬや内置性のような生
物巨大分子を除去するために使用できる。これは多孔性
を鑑みて、即ち分離効率に関して最小の粒径を求めるよ
うな除去限界を鑑みて担体物質を選択する場合に特に言
えることである。
一方全血液の体外循環で用いる場合は、少なくとも５０
μｍの粒径を使用しなければならない。この条件は、全
血液中に存在する最大の血球粒子が約２０μｍの直径を
有しており、そのため、吸着した物質を保持回収するた
めのふるいは、血球を通過させるためには少なくとも４
０μｍの孔径を有していなければならないという事実に
基づいている。５０μｍの粒径の吸着剤粒子を充填した
カラムを用いた場合、これらの粒子の間には十分な余地
が存在するため、血球を通過させることが可能であるこ
とが解っている。
しかしながら、意外にも、−見、全血液に対して使用で
きると見られる５０μｍを超える粒径を有する、共有結
合スペーサーおよびそれに共有結合したリガント、例え
ばポリカルボン酸、例えばポリアクリル酸またはポリミ
キシンＢを有する前記した担体物質は、例えば少なくと
も５　ｘ　１０’ダルトン（リボ蛋白で測定）の除去限
界を要するＬＤＬや内毒素の分離を目的として用いられ
た場合には、全く望ましくない血小板の凝集が起こるこ
とから、このような生物巨大分子の除去の為には適さな
いということが判明したのである。
血球非適合性のこの現象を第１図に示すが（打点面）、
ここには、全血液からＬＤＬおよび内毒素を除去するの
に適する吸着剤であると考えられたものを試験し、それ
が不適当であることが示されている。ここでは、担体物
質、即ち、実施例１のスペンサーおよびリガントを有す
る市販のＴｏｙｏｐｅａｒｌＲ（ＨＷ　７５　ＳＣ）を
使用した（この物質は、前記の通り、グルシジルメタク
リシート、エリスロジメタクリレートおよびエチレング
リコールの共重合体から形成される）。しかしながら、
この物質は適切な粒径と除去限界を有するものの、球状
ではなく、不規則な形態の凝集塊として存在する。
（発明が解決しようとする課題） 本発明の課題は、許容できる血球との適合性を有する一
方で、特にＬＤＬや内毒素のような生物巨大分子の除去
に関して、好ましくは高い選択性を有するような、全血
の体外循環で用いることのできる吸着剤物質を提供する
ことである。
（課題を解決するための手段） 上記課題は、粒径範囲が５０〜２５０μｍであり、除去
限界が少なくとも５ＸｌＯ’ダルトンであるアクリル酸
および／またはメタクリル酸のホモーコー　またはター
ポリメリゼートの多孔性担体物質、並びにスペーサーを
介して担体物質に共有結合した有機リガントを有し、上
記担体物質が球形であることを特徴とする、全血液から
生物巨大分子を除去するための吸着剤により達成される
。
本発明により解決される別の問題点は、特に、血小板の
保持を最低限に留められるような、全血液からの内毒素
の除去に適する吸着剤を調製する点である。これは、ス
ペーサーが二重結合を有さないことにより解決される。
多くの手段において全血液から内毒素を除去するのに適
するような吸着剤を調整するためには、例えば、１３原
子を有する比較的長い共有結合スペーサーを有する担体
物質を得ることが望ましいことが判った。さらに、製造
時の条件の結果としてスペーサー内に生じる二重結合の
存在が、望ましくない水準で血小板を保持する原因とな
ることも解っている（第２図参照）。２つの二重結合を
有するスペーサーの１例は、エチレンジアミンおよびグ
ルタルアルデヒドと、Ｆｒａｃｔｏｇｅｌ”およびＴｏ
ｙｏｐｅａｒｌ”のような叶含有担体物質との反応にお
いて導入される１３原子スペーサーである。意外にも、
例えば従来の方法によりナトリウムボロハイドライドを
用いて二重結合を水垂化することにより、血小板の保持
量の低減された吸着剤が得られることが判った。（第２
固在参照）。
（実施例） 本発明を以下に示す実施例により、更に説明する。
実施例１ 本実施例では、全血液からＬＤＬを除去するのに適する
吸着剤の調整について論じるが、ここでは、実施例２と
同様、出発担体物質としてＴｏｙｏｐｅａｒｌ”　（内
部特性化、ＨＷ　７０３Ｃ（５６Ｈ）Ｔｏｙｏ　ＨＡａ
ｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ
、米国）を用いた。この物質は球形であり（第４ｂ図参
照）、粒径は７０〜１５０μｍである。この製品はエチ
レングリコール、グリシジルメククリレートおよびエリ
スリトールジメククリレートおよびエリスリトールジメ
ククリレートの共重合体である。
以下に示す血球適合性に関する比較試験において用いた
吸着剤は、担体物質として市販のＴｏｙｏｐｅａｒｌ”
７６　ＳＣを用いており、これは球状でない点が上記の
製品とは異なっている。更に、同じ粒径で不整状態（第
４ａ図参照）の場合（粒子凝集の結果として）も示した
。
上記した担体物質は、常法に従って、 ａ）　５％エビクロロヒドリン、次いで濃アンモニア水
と反応させること、それにより５原子スペーサーが担体
に導入される； ｂ）エビクロロヒドリン、次いでエチレンジアミンと反
応させることにより、８原子スペーサーが導入される； ｃ）１．４−ブタンジオールジグリシドキシエーテルと
反応させ、次いでアンモニア処理することにより、１４
原子スペーサーが導入される。
アミン誘導担体ｂ）は、次のように調製したニド−ヨー
パールゲルは、ガラスフィルター（Ｇ４）上で、蒸留水
を用いて洗浄され、６０℃で真空乾燥された。
乾燥ゲル５０ｇ１苛性ソーダ１規定溶液２００ｍ１　。
エピクロールヒドリン１１ｍ１を５００ｍ１のセパラブ
ルフラスコに入れ、３０℃で３時間乾燥した。
それをガラスフィルター（Ｇ４）上で濾過し、冷却した
蒸留水で洗浄した。このゲルを５００ｍ１のセパラブル
フラスコに入れ、それにエチレンジアミン６３ｍ１、蒸
留水３５ｍ１を加え、それから混合物を８０℃で１．５
時間攪拌した。反応後、混合物をガラスフィルター（Ｇ
４）上で濾過し、そのゲルから未反応のエチレンジアミ
ンを除去するために、アセトンで数回洗浄し、それから
６０℃で一晩中真空乾燥した。
この方法において、次の構造を有する８原子スペーサー
の担体が得られた。
担体　−０−Ｃｈ−ＣＨ（Ｏ）ｌ）　−Ｃｔ（ｚ−ＮＨ
ｚ−（ＣＨ２）　−ＮＨ２アミン誘導担体ａ）と　Ｃ）
は、同称の方法で調製された。
この操作において、担体物質４０グラムを８．２５ｍ１
のエビクロロヒドリンまたはブタンジグ１ノシドキシエ
ーテルとともに１モル水酸化ナトリウム水溶液１２５ｍ
１に溶解し、次いで、エチレンジアミン４７ｍ１を添加
した。
リガントとしてポリアクリル酸を導入するために、ポリ
アクリル酸２０ｊ１ｍｇを０．１５Ｍの塩化ナトリウム
水溶液１２ｍ１に溶解し、これにＮ・エトキシカルボニ
ル−２・エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンを活性剤
として添加した。３０分後、上記したアミン誘導担体物
質をポリアクリル酸溶液に添加した。混合物を室温で１
２時間反応させた。球状担体物質上の複合吸着剤を以下
に示す一連の試験に付した。
Ａ）全血液測定／特異的結合能 健康なボランティアから採取した新鮮な血液のＬＤＬの
結合能を測定する為に実施例１の吸着剤を用いてこの実
験を行なった。
実施例１の吸着剤２ｍｌを直径１０ｍｍのカラムに充填
し、ＡＣＯＡ　［クエン酸塩凝血抑止剤］　（１：ｌ）
処理した新鮮な血液２０ｍ１を　１ｍｌ／分の速度で吸
着剤に送り込んだ。血球をこの処理の前後で測定した。
一方、実施例２で調整した吸着剤は生理食塩水中の内毒
素結合能の測定に用いた（標準・ｂ、ｃｏｌｉ０５５：
Ｂ５）。実施例１（ａ）で調整した吸着剤については、
ＬＤＬ結合能力８ｍｇ／ｍｌ吸着剤が得られた。
ＬＤＬ許容量に関して実施例１ａ、２ｂおよびｌｃの吸
着剤におけるスペーサーの長さの影響を測定するために
行なった人の血液を用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏの試験結果
を第５図に示す。
肛生盈豆七 非球形吸着剤（ＴｏｙｏｐｅａｒｌＲ（ＨＷ　７５５Ｃ
））を用いたほかは実施例１と同様にして吸着剤を調製
した。試験は血球２０ｍ１／吸着剤２ｍｌで行なった。
結果を第１図に示す。これによれば、白血球および血小
板との適合性に関しては、非球形より球形の吸着剤のほ
うが実質的に優れていることが解る。
亀法ヱ丑失し 以下の毒性学的支援をＬＤＬ吸着剤について実施した。
１、物理化学的試験（ｕｓｐ　ｘｘｔ）２、マウス系統
的許容性試験（ｔｌｓＰ　ＸＸＩ）３、ウサギ皮肉試験
（υＳＰ　ＸＸＩ）４、モルモット感作試験（ＯＥＣＤ
指針Ｎｏ、　４０６）５、ウサギ溶血試験 ６、寒天培養試験（血液透析膜の比較評価、米国厚生省
、１０７７、官報ＮＩＨ−７７／１２３４）７、エーム
ス試験（ＯＥＣＤ指針！１ｋ１４７１）これらの試験の
何れにおいても毒性作用は認められなかった。従って吸
着剤は生物学的適合性を有していた。
エユじ○Ｌ立 実施例１で調整した吸着剤４００ｍ１を直径４８ｍｍの
吸着剤に充填した。
】５分かけて種々の流量で全血液を吸着剤に送り込んだ
。フィルター排出口の圧力を測定した。圧力は１５分間
に渡り一定であることが解った。圧力−流量グラフを第
３図に示す。圧力安定性および圧力−流量グラフの直線
性から、吸着剤がこれらの圧力で安定であることが解る
。
同様の円筒を用い、実施例１で調整した吸着剤４００　
ｍｌを同様に用いて粒径測定をＤＬＮ　５ｃｈｅｄｕｌ
ｅ５８３６２に従って行なった（粒子不純度の測定）。
これらの実験の全では予め１２１℃で３０分間オートク
レーブした滅菌吸着剤を用いて行なった。
実施例２ 実施例１に記載した球状担体物質を、エビクロロヒドリ
ン、次いでエチレンジアミンまたは１，４−ブタンジオ
ールジグリシトキシエーテルの何れか、そしてその後エ
チレンジアミンを用いて、知られた方法で処理すること
により、活性化された担体物質を調製した。
この操作において、担体物質４０グラムを８．２５ｍｌ
のエビクロロヒドリンまたはブタンジグリシドキシエー
テルとともに１モル水酸化ナトリウム水溶液１２５ｍ１
に溶解し、次いで、エチレンジアミン４７ｍ１を添加し
た。
このようにして活性化された担体物質をグルタルアルデ
ヒド５％水溶液とともに１２時間インキュベートした。
これらの操作により、それぞれ、２つの二重結合を含む
１３原子スペーサーおよび１９原子スペーサーを担体物
質に導入した。１３原子スペーサーの（水素添加の前後
の）構造を第７図に示すが、ここでは　ｒＰＯＬＪとい
う用語はそれに結合するポリミキシンリガントを示して
いる。
次に、ポリミキシンＢを常法に従いリガント共有結合さ
せたが、その際、硫酸ポリミキシンＢＯ９５ｇを含有す
る１　０ｍＭ塩化マグネシウム溶液２５０ｍ１中で結合
反応を行なって吸着剤（Ｉ）を得た。
１３原子スペーサーの吸着剤の一部を５％水性ナトリウ
ムボロハイドライドを用いて常法により水素添加し、ス
ペーサーの二重結合を水素化して吸着剤（ＩＩ）を得た
。
血小板の保持に関しては、１３原子スペーサーならびに
１９原子スペーサーに対し、吸着剤（Ｉ）（非還元スペ
ーサー）ならびに（■）（還元スペーサー）の２ｍｌに
つき血液２０ｍＮを用い調べた。
意外にも、第２図に示されるとおり、（ＩＴ）は実質的
により少ない数の血小板を保持していた。
実施例３ 前記した詳細な説明に従って、メタクリル酸ターポリマ
ーを基材とする球状担体物質を、実施例１に従ってアミ
ノ誘導し、８原子スペーサーを導入し、実施例１に記載
の通りポリアクリル酸と共有結合させ、全血液からＬＤ
Ｌを分離するのに有用な吸着剤を得た。
出発担体物質はメタクリルアミド、Ｎ−メチレン−ビス
−メチルアクリルアミドおよびアクリルグリシジルエー
テルのターボポリマーであり、球状粒子の粒径分布は５
０〜２００μｍであり、除去限界は＞５ｘｌＯ”ダルト
ンであった。これらの粒子は、溝、開口部および凹部を
含む多孔性の構造を有している。孔容量（水銀法で測定
）は１．７４ｃｍ”７ｇであり、平均孔径は３５ｍｍで
あった。ＢＥＴ比表面積（等温窒素吸着）は１８３ｍ”
７ｇであった。
毒性学的測定（ｕｓｐ　ｘｘｔ）によれば、担体物質お
よびそれにより調整した吸着剤は毒性学的には無害であ
った。更に生物学的適合性があることも解った。
実施例１で用いた方法によれば、吸着剤が全血液からＬ
ＤＬを結合する能力は３．６ｍｇ／ｍｌであった。
この値は、実施例１（ａ）に従って調整した物質を測定
した際に得られた値より小さく、これは、実施例１の吸
着剤よりも実施例３の吸着剤のほうが、より小さい除去
限界を有するという事実により説明できる。
吸着剤の血球適合性を実施例１の方法に従って調べた。
結果を第６図に示す。即ち、吸着剤による白血球、赤血
球および血小板の保持は意外にも少ないことが解った。
【図面の簡単な説明】
第１図は、吸着材の形状と血球適合性を示すグラフ、第
２図は、スペーサーのタイプと血小板の回収率の関係の
グラフ、第３図は、ＬＤＬ吸着剤に対する血液の流量と
圧力の関係を示すグラフである。第４図は、図（ａ）が
非球形担体物質の電子顕微鏡写真で、図（ｂ）は球形担
体物質の同称の写真である。第５図は、各種スペーサー
とＬＤＬ吸着容量の関係を示すグラフで、第６図は、マ
トリックスと血球の回収の関係のグラフである。 第７図は、担体に結合水素化前後の化学構造を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）粒径範囲が５０〜２５０μｍであり、除去限界が少
    なくとも５×１０＾６ダルトンであるアクリル酸および
    ／またはメタクリル酸のホモーコー、またはターポリメ
    リゼートの多孔性担体物質、並びにスペーサーを介して
    担体物質に共有結合した有機リガントを有し、上記担体
    物質が球形であることを特徴とする、全血液から生物巨
    大分子を除去するための吸着剤物質。 ２）スペーサーが二重結合を含まないことを特徴とする
    請求項１記載の吸着剤。 ３）担体物質の粒径が５０〜１５０μｍであり、除去限
    界がすくなくとも１０＾６ダルトルであることを特徴と
    する請求項１または２記載の吸着剤。 ４）担体物質が５０〜１５０μｍの粒径を有することを
    特徴とする請求項１記載の吸着剤。 ５）担体物質が５０〜１５０μｍの粒径を有することを
    特徴とする請求項２記載の吸着剤。
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