JPH03193770A - ジルチアゼム中間体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はベンゾチアゼピン合成に於いて有用な中間体の
製法に係わり、更に詳しくはジルチアゼム合成に有用な
中間体である で表される（±）シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの製造方法に関するもの
である。

従来技術 ジルチアゼム、（＋）　−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセト
キシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチルコー２，３
−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（メルク　インデ
ックス　１１版、３１８８号、５０５頁）は英国特許第
１，２３６．４６７号（田辺製薬）に記載されているカ
ルシウム拮抗作用を有する衆知の医薬である。

ジルチアゼム合成のための各種方法が、例えば英国特許
第１，２３６，４６７号、欧州特許出願５９，３３５号
、日本特許７１／８９８２号等各種文献に記載され知ら
れている。

これらの大部分の方法は、下記反応系によるものである
。

（ｎ） 〈■−トランス） ↓ ↓ ジルチアゼム 式中Ｒはアミノまたはニトロ基；Ｒ１は低級アルキル；
※は不斉炭素原子を表す。

これらの方法はいづれも、（２Ｒ，３Ｒ）エナンシオマ
ーから（２Ｓ、３Ｓ＞を分離するため合成のいづれか中
間レベルで光学分割を必要とする。

事実、欧州特許出願９８．８９２号ではα−フェネチル
アミンを、また英国特許２，１３０，５７８号ではＬ−
リジンを光学活性塩基として用い式Ｖの中間体を光学分
割することが知られている。

また日本特許出願５９／１１０６８６号（ケミカル　ア
ブストラクト　１０１　：　２１１１８８ｊ）では適当
なりロマトグラフ力ラムを用い、また日本特許出願５９
／１４４７７６号（ケミカル　アブストラクト■ｌｘ　
：　６２２８６ｆ）ではカイラル　マクロサイクリック
　ポリエーテルを用い、中間体■−シスの分割を行うこ
とが知られている。

中間体Ｖ−トレオのレベルで光学分割すればジルチアゼ
ム合成に有用な異性体Ｖ−（２Ｓ、３Ｓ）と異性体Ｖ−
（２Ｒ，３Ｒ）とを与える。

同様に、化合物■−シスのレベルで光学分割すると、ジ
ルチアゼム合成に有用な異性体Ｉ−（２Ｓ、３Ｓ）と異
性体Ｉ−（２Ｒ，３Ｒ）とを与える。

異性体Ｉ−（２Ｒ，３Ｒ）はまた化合物Ｖ−（２Ｒ，３
Ｒ）から衆知方法で合成せられる。

従ってジルチアゼム合成に不適当な（２Ｒ，３Ｒ）異性
体は不要物質である。

そこでかかる不要物質を回収するなめそれらをラセミ化
する方法が見出されれば有用である。

発明が解決しようとする問題点 本発明目的は異性体■−シスの（２Ｒ，３Ｒ）構造のも
のをラセミ混合物、即ち（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ、３Ｓ
）エナンシオマー混合物に変換する方法を提供するにあ
る。

この混合物からジルチアゼム合成に用いられるエナンシ
オマーＩ−（２Ｓ、３Ｓ）と、リサイクルされるエナン
シオマーＩ−（２Ｒ，３Ｒ）とが分離される。あるいは
また、ラセミ混合物Ｉ−シスから従来法により（±）−
３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル
］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）
−１，５ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンが得られ
、これからジルチアゼムの（＋）−異性体が公知方法（
例えば日本特許出願５８／３２８７２　；ケミカルアブ
ストラクト　９９　：　７０７８２ｚ）で分離せられる
。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記発明目的が シス（２Ｒ，３Ｒ）構造の２．３−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンをプロトン非受授性不
活性溶媒中カルボニル化合物と強塩基で酸化して、 で表される化合物を得、次いで不活性溶媒のハイドライ
ドによるか、あるいはアルコール中のナトリウムで該化
合物を還元することを特徴とするシス（２Ｒ，３Ｒ）構
造の２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンをシス（２Ｒ，３Ｒ）とシス（２Ｓ、３Ｓ）
−の２．３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンの混合物に変換する方法により達成せられる
。

本発明方法は下記の２工程からなる。

１、■−シス＜２Ｒ，３Ｒ）ｌ（−１ ２、ＶＩ−１反−０■−シス（２Ｒ，３Ｒ）＋Ｉ−シス
（２Ｓ、３Ｓ） 反応１は不活性溶媒中、強塩基の存在下にカルボニル化
合物を用いて実施され、４−メトキシフェニル基に結合
している炭素原子がラセミツクである化合物■を与える
。

使用せられるカルボニル化合物の具体例はアセトン、２
−ブタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、フル
オレノン、ベンズアルデヒドである。

適当な強塩基は金属アルコキシド、特にカリウムｔ−ブ
トキシド、アルミニウムｔ−ブトキシド、カリウムアミ
レートである。かかるアルコキシドは反応環境で直接作
ることもできる。反応１に有用な不活性溶媒はプロトン
非受授性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
、トルエン、ジメチルホルムアミドである。

反応温度は通常の範囲内で何ら限定的なものではないが
、室温乃室ｉｏｏ℃の間が好ましい。

化合物■〜（２Ｒ，３Ｒ）に対し過剰量のカルボニル化
合物が、好ましくはＩ−（２Ｒ，３Ｒ）１モルに対し、
３〜６モルのカルボニル化合物が用いられる。塩基もま
た過剰に、例えば化合物■−（２Ｒ，３Ｒ）１モルに対
し２〜４モルが用いられる。

化合物■は公知である。該化合物は゛２Ｈ−１．４−ベ
ンゾチアジンー３（４Ｈ）−オンの誘導体から出発して
環を増大させる方法（日本特許出願５８／２１３７６４
号；ケミカル　アブストラクト１００：１７４８６２ｆ
　）あるいは式■の化合物の加水分解く日本特許比１Ｉ
Ｉ６０１０２５９８２号；ケミカル　アブストラクト　
１０３　：　８７９１８ｘ）により合成せられる。

反応２で、化合物■が不活性溶媒中ハイドライドを用い
、あるいはアルコール中のナトリウムを用い還元せられ
る。

この反応で化合物Ｉ−シスのラセミ混合物が高収率、高
純度で得られる。

好適なハイドライドはボラン、アルミニウムハイドライ
ド、ＮａＢＨ４であり、特にＮａＢＨ４が工業的に扱い
易く好適である。ハイドライドは当モル量あるいは幾分
過剰に用いることが好ましい。好適な不活性溶媒は使用
せられる特定のハイドライドにより異なる。ＮａＢＨ４
の場合、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキ
サン）、アルコール（メタノール、エタノール）（水と
混合も可）中で実施せられる。

還元は一１０℃〜７０℃で実施せられるのが好ましい 吾々の知る限り、反応２はそれ自体衆知であるが中間体
ＶＩに対し実施されたことはない。類似の反応が日本特
許出願５９／２０２７３号に記載されているがそれは化
合物■の同族体であるＮ−（２−ジメチルアミノエチル
）−置換同族体に対してである。

本発明方法の出発化合物、即ち化合物Ｉ−（２Ｒ，３Ｒ
）は、中間体■−シスの分割法により、あるいは上述の
如く、Ｖ−＜２Ｒ，３Ｒ）即ち（２Ｒ，３Ｒ）−３−（
２−アミノフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニ
ル〉−２−ヒドロキシ−プロピオン酸の環化により得ら
れる。

好ましい一具体例に於いて、本発明方法は、化合物Ｉ−
（２Ｒ，３Ｒ）をプロトン非受授性不活性溶媒中カルボ
ニル化合物とカリウムｔ−ブトキシドを用いて酸化して
化合物■を得、この化合物■を不活性溶媒中ＮａＢＨ４
で還元する工程からなる。

より好ましい具体例に於いて、カルボニル化合物はベン
ゾフェノン、フルオレノンから選ばれ、酸化反応の溶媒
はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンから選ば
れ、還元反応の溶媒はテトラヒドロフラン、メタノール
、エタノールから選ばれる。

以下実施例により本発明を説明する。

実施例１ 磁気攪拌器、温度計、還流冷却器を付した５Ｍ反応器に
、窒素気流下、油浴で加温しつつテトラヒドロフラン（
３０戯）、（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−シス−２，３−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（１
，５ｇ　：　５ミリモル）、ベンゾフェノン（４，７ｇ
　：　２６ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド（
１，９５ｇ　：　１６ミリモル）を攪拌下に仕込んだ。

反応混合物を還流温度（７０℃〉まで加熱し、この懸濁
液を２０時間攪拌保持した。

次に反応混合物を一塩基性および二塩基性カリウムリン
酸塩の溶液（５０−１ｐＨ７）中に注入した。

エチルアセテート（３０ＦｙｔＱ　）を加え、相を分離
させた。水相をエチルアセテート（３０ｄ）で抽出し、
有機相を合わせ、水（１０ｄ）で洗い、乾燥させ、減圧
で溶媒を除去した。

得られた粗固体をテトラヒドロフラン（２０ｍｉりにと
かし、攪拌下にナトリウムボロハイドライド（１，２ｇ
　：　３１．５ミリモル）を１５℃で加えた。

１時間後、反応混合物をｐｆ（７のバッファー液り２０
ｍＱ　）中に注入した。

相を分離させ、水相をメチレンクロライド（２０ｍＱ　
）で抽出した。

得られた溶液はＨＰＬＣ分析の結果、（２Ｓ、３Ｓ）と
（２Ｒ，３Ｒ）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）＝１．５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンのｌ：１混合物（１，１
ｇ）を含むことが判った（出発化合物から７０％収率〉
溶媒を減圧で蒸発させ粗生成物を得、これからメタノー
ルによる結晶化で所望のラセミ混合物（ｍ、ｐ、１６８
〜１７０℃）が分離された。

実施例２ 実施例１と同様方法で、化合物（２Ｒ，３Ｒ）−（−）
−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４
−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン（５ｇ）を酸化した。

粗生成物をシリカゲル、メチレンクロライドとエチルア
セテートの９：１混合液を用いクロマトグラフし、ラセ
ミ化合物Ｖｌ　（４，２５ｇ　；　８５％収率）を得な
、溶液において、この化合物は互変異性体混合物となっ
ているようであった。

ＮＭＲ：　ＣＤＣｌ３　　（３００ＭＨ２）デルタ５．
４５ｐｐａ＋　ＣＨＣＯ：１、Ｒ，：　Ｃ・０１７３０
ＣＩ″ｌナトリウムボロハイドライド（０，５６７ｇ　
：　１５ミリモル）を化合物Ｖｌ（１４，２ミリモル）
のメタノール（６５ｍ）溶液に攪拌下１５℃で１分を要
し加え、反応混合物を１５℃で１時間攪拌した。

次に混合物を二塩基性および一塩基性ホスフエートのバ
ッファー液（１００ｍＱ、　ｐＨ７）に注入し、減圧蒸
留でメタノールを除去し、次いでメチレンクロライド３
０７７！９づつで２回抽出した。

有機抽出液を乾燥させた後、減圧で溶媒を除き、（２Ｓ
、３Ｓ）および（２Ｒ，３Ｒ）−シス２．３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの１：１混
合物（４，１５ｇ　、９７％収率、ｍ、Ｐ、＝１６８〜
１７０℃）を得た。

実施例３ 化合物（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−シス−２，３ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例１
と同様方法で、但しベンゾフェノンの代わりに当モル量
のフルオレノンを用い化合物■へ酸化した。

実施例４ 化合物（２Ｒ，３Ｒ）　−（−）−シス−２，３−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−１５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを実施例
１と同様方法で、但しトルエン（１５ｄ）をテトラヒド
ロフランの代わりに溶媒として用い酸化し、化合物■を
得た。

実施例５ 本実施例はカリウムｔ−ブトキサイドをその場で作り発
明方法を実施する例である。カリウムハイドライド（３
０ミリモル）を、ｔ−ブチルアルコール（２６ミリモル
）のＤＭＦ　（３０ｄ　）溶液に１５℃で加え、混合物
を２時間攪拌した。

このカリウムｔ−ブトキサイドの溶液に（２Ｒ１３Ｒ）
−（−）−シス−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン（５ミリモル）とベンゾフェノ
ン（２６ミリモル）を加え、次に混合物を１００℃に攪
拌加熱し、窒素気流、攪拌下１００℃に２時間保った。

冷却後、実施例１と同様ＮａＢＨ４を用いて還元し、（
２Ｓ、３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）−シス−２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの１：１
混合物を得た。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）シス（２Ｒ、３Ｒ）構造の２，３−ジヒドロ−３
   −ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンをプロトン非受
   授性不活性溶媒中カルボニル化合物と強塩基で酸化して
   、 式▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表される化合物を得、次いで不活性溶媒のハイドライ
   ドによるか、あるいはアルコール中のナトリウムで該化
   合物を還元することを特徴とするシス（２Ｒ、３Ｒ）構
   造の２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
   トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
   Ｈ）−オンをシス（２Ｒ、３Ｒ）とシス（２Ｓ，３Ｓ）
   −の２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
   トキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
   Ｈ）−オンの混合物に変換する方法。
2. （２）酸化工程でのカルボニル化合物が、アセトン、２
   −ブタノン、シクロヘキサノン、ベンゾフェノン、フル
   オレノンおよびベンズアルデヒドから選ばれる請求項第
   １項記載の方法。
3. （３）酸化工程での強塩基が金属アルコキシド、好まし
   くはカリウムｔ−ブトキシド、アルミニウムｔ−ブトキ
   シド、カリウムアミレートから選ばれる請求項第１項記
   載の方法。
4. （４）酸化工程でのプロトン非受授性不活性溶媒がテト
   ラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ジメチルホル
   ムアミドから選ばれる請求項第１項記載の方法。
5. （５）還元工程でのハイドライドがボラン、アルミニウ
   ムハイドライド、ＮａＢＨ＿４から選ばれる請求項第１
   項記載の方法。
6. （６）ハイドライドを用いる還元工程で不活性溶媒がテ
   トラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびそれ
   らと水の混液から選ばれる請求項第１項記載の方法。
7. （７）出発物質が（２Ｒ、３Ｒ）−３−（２−アミノフ
   ェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−ヒ
   ドロキシプロピオン酸の環化で作られる請求項第１項記
   載の方法。
8. （８）（２Ｒ、３Ｒ）−シス−２，３−ジヒドロ−３−
   ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−
   ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンがプロトン非受授
   性不活性溶媒中カリウムｔ−ブトキシドとベンゾフェノ
   ンとの反応で化合物VIに酸化され、得られた化合物VIが
   不活性溶媒中ＮａＢＨ＿４により還元せられる請求項第
   １項記載の方法。