CN110284181A - 地尔硫卓ab异构体的单晶制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法：将地尔硫卓与溶剂混合均匀，然后升温溶解，加入活性炭，过滤，结晶；本发明解决了地尔硫卓产品结构确证解析中存在的问题，本发明选用更直观的单晶制备方法来进行结构确证，从而完善地尔硫卓的杂质谱研究。
Description
技术领域
本发明为地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
地尔硫卓为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂的代表药物，对心血管的作用介于苯烷胺类及二氢吡啶类之间，具有轻℃的周围血管扩张作用并能增加冠脉及肾血流，已广泛用于缺血性心脏病及高血压的治疗。目前地尔硫卓及其它房室结阻滞剂在大多数病人作为控制室率的一线药物使用。地尔硫卓在降低心血管并发症方面较二氢吡啶类钙拮抗剂更有效。
地尔硫卓AB异构体结构式
现在国内原料药都在进行一致性评价，我公司在申报地尔硫卓原料药一致性评价时，评审专家提出了需要进行地尔硫卓的异构体进行方法学研究。地尔硫卓无论是哪条工艺路线进行工业化生产，都必须经过顺式和反式非对映异构体的合成，其中包括地尔硫卓和其对映异构体杂质AB，还有另外的非对映异构体杂质A和AA，本发明只研究地尔硫卓的对映异构体杂质AB。但由于市场并无此对照品销售，所以我们需要自己制备出目标产物，但是由于地尔硫卓的AB异构体在做氢谱和质谱时谱图数据基本与地尔硫卓相同，所以对地尔硫卓AB异构体进行氢谱和质谱等简单结构确证没有说服力。为了解决上述结构确证解析中存在的问题，本发明选用更直观的单晶制备方法来进行结构确证，从而完善地尔硫卓的杂质谱研究。
目前，地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法还没有报道。
发明内容
本发明是通过如下技术方案来实现上述目的：
本发明提供了一种地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法：将地尔硫卓与溶剂混合均匀，然后升温溶解，加入活性炭，过滤，结晶。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，乙醇，丙酮中的一种或者其混合溶剂。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂二氯甲烷和乙醇混合溶剂体积比为1:1.0-1.4。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂二氯甲烷和乙醇混合溶剂体积比为1:1.2。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：过滤温度为20-60℃；脱色时间为0.5-1.5h。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：过滤温度为40℃；脱色时间为1h。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：活性炭用量为溶剂质量的1-5％。
所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：活性炭用量为溶剂质量的3％。
附图说明
图1为：地尔硫卓AB异构体的单晶图
具体实施方式
以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。
实施例1
将地尔硫卓AB异构体(0.45g，0.01mol)加至乙酸乙酯(20mL)中，20℃下搅拌均匀，加入活性炭(0.16g,1％)，20℃保温搅拌0.5h。过滤，滤液自然挥发，最终没有获得目标单晶。
实施例2
将地尔硫卓AB异构体(0.45g，0.01mol)加至二氯甲烷和乙醇混合液(1:1，20mL)中，20℃下搅拌均匀，加入活性炭(0.16g,1％)，20℃保温搅拌0.5h。热滤，滤液自然挥发，分离得到单晶0.25g。
实施例3
将地尔硫卓AB异构体(0.45g，0.01mol)加至二氯甲烷和乙醇混合液(1:1.2，20mL)中，40℃下搅拌均匀，加入活性炭(0.48g,3％)，40℃保温搅拌1h。热滤，滤液自然挥发，分离得到单晶0.32g。
单晶的测试方法：将大小适宜的配合物单晶安装在Bruker APEX Ⅱ CCD单晶X射线衍射仪上，使用经石墨单色器单色化的Mo Kα射线(λ＝0.071 073nm)，以ω扫描方式在设定的2θ角℃范围内收集衍射数据。衍射数据用程序SADABS进行经验吸收校正；晶体结构SHELXS-97程序由直接法解出，对所有非氢原子坐标及其各向异性温℃因子用SHELXL-97程序进行全矩阵最小二乘法修正至收敛。氢原子均为理论加氢。配合物的晶体学数据列于
表1，配合物的主要键长键角数据列于表2和表3。
表1 地尔硫卓AB异构体的单晶衍射数据
表2 地尔硫卓AB异构体单晶的键长数据
表3 地尔硫卓AB异构体单晶的键角数据
结论：晶体结构C22H27ClN2O4S(M＝450.96g/mol)：属于正交晶系，p212121空间群，晶胞大小为：Z＝4,质量吸收系数μ(MoKα)＝0.287mm-1，密℃D(计算)＝1.302g/cm3，收集了21779个衍射点(3.868°≤2Θ≤55.21°)，有5301个独立衍射点(Rint＝0.0643,Rsigma＝0.0595)，最终的R1为0.0466(I>2σ(I))，wR2为0.1471(所有数据)。
实施例4
将地尔硫卓AB异构体(0.45g，0.01mol)加至二氯甲烷和乙醇混合液(1:1.4，20mL)中，60℃下搅拌均匀，加入活性炭(0.80g,5％)，60℃保温搅拌1.5h。热滤，滤液自然挥发，分离得到单晶0.22g。
实施例5
将地尔硫卓AB异构体(0.45g，0.01mol)加至丙酮(20mL)中，50℃下搅拌溶解，加入活性炭(0.64g,4％)，50℃保温搅拌1.5h。热滤，滤液自然挥发，最终没有获得目标单晶。
Claims (9)
1.地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：将地尔硫卓与溶剂混合均匀，然后升温溶解，加入活性炭，过滤，结晶。
2.根据权利要求1所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷，乙醇，丙酮中的一种或者其混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂为二氯甲烷和乙醇的混合溶剂。
4.根据权利要求1或2所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂二氯甲烷和乙醇混合溶剂体积比为1:1.0-1.4。
5.根据权利要求1或2所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：所选溶剂二氯甲烷和乙醇混合溶剂体积比为1:1.2。
6.根据权利要求1所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：过滤温度为20-60℃；脱色时间为0.5-1.5h。
7.根据权利要求1或6所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：过滤温度为40℃；脱色时间为1h。
8.根据权利要求1所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：活性炭用量为溶剂质量的1-5％。
9.根据权利要求1所述的地尔硫卓AB异构体的单晶制备方法，其特征是：活性炭用量为溶剂质量的3％。
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