JPH09501178A

JPH09501178A - エンドセリン受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JPH09501178A
Application number: JP7506557A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1993-08-06
Filing date: 1994-08-03
Publication date: 1997-02-04
Also published as: US5817683A; EP0711157A1; WO1995004530A1; EP0711157A4

Abstract

(57)【要約】ナフトエ酸誘導体およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン受容体アンタゴニスト発明の背景本発明は、新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物およびエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血管収縮ペプチドである。エンドセリンは３種のイソ型ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する［断らない限り、「エンドセリン」はエンドセリンのいずれかまたはすべてのイソ型を意味するものとする］。エンドセリンは心臓血管系、特に、冠血管、腎ならびに脳の循環系に対して著しい効果を有する。エンドセリンの増加したまたは異常な放出は、心臓血管系、脳血管系、呼吸器および腎臓の病態生理学に関する病態発生にかかわる平滑筋収縮に関連している。上昇したエンドセリンのレベルは、本態性高血圧、急性心筋梗塞、くも膜下出血、アテローム性動脈硬化症の患者および透析を受けている尿毒症の患者の血漿において報告されている。インビボにおいて内皮は血圧および心臓の拍出に影響するといわれている。ラットにおける静脈内へのＥＴ巨丸薬注射（０.１ないし３ｎｍｏｌ／ｋｇ）は、一時的な投与に関連した降圧応答（０.２ないし２分間継続）を引き起こし、次いで、投与後２ないし３時間上昇したままである持続的で用量依存的な動脈血圧の上昇を引き起こす。ラットにおいて、３ｎｍｏｌ／ｋｇ以上の用量は、しばしば致命的であることがわかっている。エンドセリンは、腎臓血管床において優先的な効果を生じると思われる。それは、ＧＦＲ、尿体積、尿へのナトリウムならびにカリウムの排泄の有意な減少を伴った、著しく、かつ長期持続性の腎臓血流の減少を生じる。エンドセリンは、房性のナトリウム利尿性ペプチドの有意な上昇にもかかわらず、持続的なナトリウム利尿性効果を生じる。さらにエンドセリンは血漿レニン活性を刺激する。これらの知見は、ＥＴは腎機能の調節に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒および慢性腎不全を含む種々の腎臓疾患に関与していることを示唆する。研究は、インビボにおいて、脳血管系がエンドセリンの血管拡張および血管収縮効果に対して非常に感受性があることを示している。それゆえ、ＥＴは、脳血管痙攣、およびくも膜下出血の頻繁にそしてしばしば致命的な結果をまねく重要なメディエーターであるかもしれない。さらにＥＴは、ＥＴが脳梗塞および神経の死滅にかかわっているかもしれないことを示す重大な無呼吸および虚血性病巣のごとき、中枢神経に対する直接的な効果を示す。ＥＴはまた、心筋虚血（ニコルス（Nichols）ら,ブリテイッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）第９９巻：９５７〜６０１頁（１９８９年）およびクローゼル（Clozel）とクローゼル（C1ozel）,サーキュレーション・リサーチ（Circ.Res.）第６５巻：１１９３〜１２００頁（１９８９年））、冠血管痙攣（フクダ（Fukuda）ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharm.）第１６５巻：３０１〜３０４頁（１９８９年）および９９１年））、心不全、血管平滑筋細胞の増殖（タガギ（Takagi）,バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ（Biochem & Biophys.Res.Commun.）第１６８巻：５３７〜５４３頁（１９９０年）およびボベック（Bobek）ら,アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Phys.）第２５８巻：４０８ −Ｃ４１５（１９９０年））およびアテローム性動脈硬化（ナカキ（Nakaki）ら ,バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ第１５８巻：８８０〜８８１頁（１９８９年）およびラーマン（Lerman）ら,ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.of Med.）第３２５巻：９９７〜１００１頁）にもかかわっている。エンドセリンの増加したレベルは、冠血管のバルーン形成術の後に見られる（カデル（Kadel）ら,Ｎｏ.２４９１サーキュレーション第８２巻：６２７頁（１９９０年））。さらに、エンドセリンは、ヒト・気管支を含む単離された哺乳類気道組織の有効な収縮剤であることが見いだされている（ウチダ（Uchida）ら,ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー第１５４巻：２２７〜２２８頁（１９８８年）、ラジャン（LaGent）,クリニ・イクスペ・アラージー（Clin.Exp.Allerg y）第２０巻：３４３〜３４８頁（１９９０年）；およびスプリンゴール（Sping all）ら,ランセット（Lancet）第３３７巻：６９７〜７０１頁（１９９１年））。エンドセリンは、間質性の肺の線維症および肺の高血圧の病態発生において役割を果たしているかもしれない（グラード（Glard）ら,サード・インターナショナル・コンファランス・オン・エンドセリン（Third International Conference on Endothelin），１９９３年,３４頁およびＡＲＤＳ（アダルト・レスペラトリー・ディストレス・シンドローム（Adult Resperatory Distress Syndrome）, サナイ（Sanai）ら,上記１１２頁）。エンドセリンは、胃粘膜の出血性および壊死性損傷の誘導（ホイットル（Whit tle）ら,ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー第９５巻：１０１１〜１０１３頁（１９８８年）、レイノー現象（チニニエロ（Cinniniello）ら,ランセット第３３７巻：１１４〜１１５頁（１９９１年）、クローン病ならびに潰瘍性大腸炎（ムンク（Munch）ら,ランセット第３３９巻,３８１頁、偏頭痛（エドミーズ（Edmeads）,ヘッドエイク（Headache）,１９９１年２月号,１２７頁）、敗血症（ワイツベルグ（Weitzberg）ら,サーキュ・ショック（Circ.Sho ck）第３３巻：２２２〜２２７頁（１９９１年）；ピテット（Pittet）ら,アナルス・オブ・サージャリー（Ann.Surg.）第２１３巻：２６２〜２６４頁,１９９１年）、シクロスポリンにより誘導される腎不全もしくは高血圧（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.）第１８０巻：１９１〜１９２頁（１９９０年）、キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）第３７巻：１４８７〜１４９１頁（１９９０年）およびエンドトキシンショックならびに他のエンドトキシンにより誘導される疾患（バイオケミ・アンド・バイオフィジ・リサ・コミュニ第１６１巻：１２２０〜１２２７頁（１９８９年）、アクタ・フィジオロ・アンジ（Acta Physiol.Scand）第１３７巻：３１７〜３１８頁（１９８９年））、そして炎症性皮膚疾患（クリニカル・リサーチ（Clin.Res.）第４１巻：４５１および４８４頁（１９９３年））に関連している。さらにエンドセリンは妊娠のプレクランプシア（preclampsia）（クラーク（C lerk）ら,アメ・ジャーナル・オブステト・ジネコロ（Am.J.Obstet.Gynecol.）１９９２年３月号,９６２〜９６８頁；カマー（Kamor）ら,ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（N.Eng.J.of Med.）１９９０年１１月号,１４８６〜１４８７；デッカー（Dekker）ら,ヨーロ・ジャーナル・オブ・アンド・ジネ・アンド・レプ・バイオ（Eur.J.Ob.and Gyn.and Rep.Bio.）第４０巻（１９９１年）２１５〜２２０頁；シフ（Schiff）ら,アメ・ジャーナル・オブステト・ジネコロ１９９２年２月号,６２４〜６２８頁）、糖尿病（タカハシ（Tak ahashi）ら,ダイアベトロジア（Diabetologia）（１９９０年）第３３巻：３０６〜３１０頁）、および腎臓移植後の急性血管拒絶反応（ワチンガー（Watschin ger）ら，トランスプランテーション（Transplantation）第５２巻第４号,７４３〜７４６頁）にも関連している。エンドセリンは骨の再吸収および同化の両方を刺激し、骨の再形成のカップリングにおいて役割を果たしているかもしれない（タトライ（Tatrai）ら,エンドクリノロジー（Endocrinology）第１３１巻,６０３〜６０７頁）。エンドセリンは、子宮腔における精子の輸送を刺激すると報告されており（カセイ（Casey）ら,ジャーナル・クリニ・エンド・アンド・メタボリズム（J.Clin .Endo and Metabolism）第７４巻第１号,２２３〜２２５頁）、それゆえ、エンドセリンアンタゴニストは雄の避妊薬として有用であるかもしれない。エンドセリンは、卵巣／月経周期を変化させ（カネグスバーグ（Kenegsberg）,ジャーナル・オブ・クリニカル・エンド・アンド・メタ（J.of Clin.Endo.and Met.）第７４巻第１巻,１２頁）、さらに男性の陰茎の血管の緊張力の調節において役割を果たしているかもしれない（ラウ（Lau）ら,アジア・パシフィック・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Asia Pacific J.of Pharm.）,１９９１年,第６巻：２８７〜２９２頁およびテジャダ（Tejada）ら,ジャーナル・アメリ・フィジオ・ソサ（J.Amer.Physio.Soc.）,１９９１年,Ｈ１０７８〜Ｈ１０８５）。よってエンドセリン受容体アンタゴニストは、高血圧、腎不全、脳血管系疾患、心筋虚血、狭心症、心不全、喘息、アテローム性動脈硬化、レイノー現象、潰瘍、敗血症、偏頭痛、緑内障、エンドトキシンショック、エンドトキシンにより誘導される多発性器官不全または伝染性血管内凝固、シクロスポリンにより誘導される腎不全の薬物療法に対する独特のアプローチを提供するであろうし、再狭窄防止のための血管形成術、糖尿病、妊娠のエクランプシア、骨の再形成、腎臓移植、雄の否認、不妊症、勃起持続症における補助剤を提供するであろう。発明の概要本発明は、式（Ｉ）により示される新規化合物および、これらの化合物を含有する医薬組成物、および高血圧、急性ならびに慢性の腎不全、シクロスポリンにより誘導される腎毒、発作、脳血管の痙攣、心筋虚血、狭心症、心不全、アテローム性動脈硬化（これらに限定しない）を含む種々の心臓血管系疾患および腎疾患の治療に有用であり、再狭窄防止のための血管形成術における補助剤として有用であるエンドセリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用からなる。さらに本発明は、エンドセリン受容体に対する拮抗を必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、ヒトを含む動物におけるエンドセリン受容体に拮抗する方法を構成する。発明の詳細な説明本発明化合物は、構造式（Ｉ）：１）式Ｉの化合物［式中、Ｒ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡｒまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈もしくはＲ₂は水素、Ａｒまたは（ｃ）；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙ；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルキル、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁ 、−Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、−ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、 −Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここに−Ｘ(ＣＨ₂ )_nＲ₈中の各メチレン基は未置換であってもよく、また、１個もしくは２個の−( ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてもよく；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、−Ｎ(Ｒ₆)₂、− Ｘ(Ｒ₁₁)、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌまたは−ＮＨＣＯＲ₆であり、ここにＣ_1〜5アルコキシは未置換であってもよく、また、ＯＨ、メトキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1〜4アルキル；Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはＣ_2〜8アルキニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、−Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は水素、Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₇)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₁₁、−ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、−ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、− Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆；Ｒ₉は(ＣＨ₂)_n、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはフェニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲン、＞Ｃ＝ＯまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄；Ｒ₁₁はＡｒ、Ｃ_3〜8シクロアルキル、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8 アルキニルであり、それらすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニルまたはＣ_2〜7アルキニル；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_q；ＹはＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ；Ａｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジニルであり；それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＲ₃またはＲ₄基により置換されていてもよく；ＡはＣ＝Ｏまたは[Ｃ(Ｒ₆)₂]_m；Ｂは−ＣＨ₂または−Ｏ−；Ｚ₁およびＺ₂は独立して水素、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8アルキニル、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、フェニル、ベンジルまたはＣ_3〜6 シクロアルキルであり、ここにＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニルまたはＣ_2〜8 アルキニルは所望によりＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＯ(ＣＨ₂)_n ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよいか、あるいはＺ₁およびＺ₂は一緒になって隣接する炭素上で−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｚ₃はＺ₁またはＸＲ₉Ｙ；ｑは０、１または２ｎは０ないし６の数；ｍは１、２または３であり；点線は所望により存在してもよい１個または２個の二重結合を意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩である。ただし、ＸがＳ(Ｏ)_qである場合にはＲ₂は水素でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在している場合にはＲ₁₀が１個のみ存在し；二重結合がＰ₁およびＰ₂に隣接している場合には、Ｐ₁は存在せず、Ｐ₂はＮＲ₆Ｒ₉Ｙでなく；所望により存在してもよい二重結合が式（Ｉ）に存在し、Ｘ−Ｒ₂が二重結合に結合している場合には、ＸはＮＲ₆でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在し、Ｒ₁が二重結語に直接結合している場合には、Ｒ₁はＮＲ₆Ａｒでなく；Ｒ₃、Ｒ₅、Ｚ₁、Ｚ₂またはＺ₃がＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ｎが０である場合にはＸは酸素でないか、あるいはＲ₈がＯＲ₆またはＣＯ₂Ｈである場合にはＸはＮＲ₆ でなく；Ｒ₈がＣＯ(ＣＲ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇である場合、ＸはＳ(Ｏ)_qでなく；２個の二重結合が存在し、Ｒ₁およびＲ₂がフェニルである場合には、Ｒ₃、Ｒ₄ およびＲ₅はすべてが水素であるというわけではない。医薬上許容される塩の複合体も本発明に包含される。すべてのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は直鎖状であっても分枝状であってもよい。用語「ハロゲン」はヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを意味するのに用いられる。本発明化合物は１個または２個の不斉炭素原子を含んでいてもよく、ラセミ体および光学的に活性のある形態で存在していてもよい。これらの化合物およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲内にあると考えられる。好ましい化合物は、Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ（Ａｒは（ａ）もしくは（ｂ））、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、Ｃ_1〜4アルキル；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、Ｃ_1〜4アルキル、インドリルまたは水素；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ_1〜4アルキルフェニル、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ( ＣＨ₂)_nＲ₈、−ＸＲ₉ピリジル、フェニルまたはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ( ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃が独立してＸＲ₉ Ｙ、ベンジル、水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、ＮＨＣＯＲ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはハロゲンであるか、あるいはＺ₁およびＺ₂が一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｐ₁およびＰ₂が独立して水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾール；Ａｒが（ａ）、（ｂ）、フェニルまたはピリジル；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素である化合物が好ましい化合物である。Ｒ₃が水素または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇；Ｒ₄およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ＳＣ_1〜5アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_1〜3アルキルまたはＨＮ₂；Ｚ₁およびＺ₃が水素であり、Ｚ₂が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ＨＮ₂、ベンジル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃であるか、またはＺ₁およびＺ₂が一緒になってＯ−Ａ−Ｏとなっていてもよい化合物がより好ましい。Ｒ₁が（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ₂が（ａ）または（ｂ）；ＡがＣＨ₂；Ｂが−Ｏ−；所望により存在していてもよい二重結合が存在せず；Ｒ₁およびＸＲ₂ がＰ₁に対してトランス；Ｚ₂がＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂または水素；Ｚ₁およびＺ₃が水素：Ｒ₃がＸＡｒ、水素、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＯＨ、Ｘ( ＣＨ₂)_qＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁またはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ；Ｒ₄が水素、置換フェニル、またはＣ_1〜2アルコキシ；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である化合物が最も好ましい。本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｘは(ＣＨ₂)_n、ｎは０、Ｒ₁₀はＨを意味する］で示される化合物を提供するものであり、該化合物は、以下のａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）からなる工程により製造することができる。ａ）式（２）の置換アルデヒドＲ₂ＣＨＯ（２）を、酢酸ピペリジニウムのごとき触媒を伴うベンゼンのごとき適当な溶媒中、還流させながらマロン酸ジメチルと反応させて式（３）の化合物を得る。ＨＭＰＡのごとき溶媒中、無水フッ化セシウムの存在下、４０〜１００℃において、式（３）の化合物を構造式（４）のベンジルシラン：［式中、ＹはＣ_1〜5アルキルを意味する］と反応させて構造式（５）の化合物を得る。無水エーテルのごとき溶媒中、クロロトリメチルシランの存在下、ジイソプロピルアミドのき塩基で処理することにより、対応するオルト−メチル安息香酸エステル（６）から式（４）のベンジルシランを合成してもよい。メタノールまたはイソプロパノールのごとき適当な溶媒中、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる式（５）の化合物のケン化を行い、次いで、塩酸のごとき希無機酸で酸性にして構造式（７）の３価の酸を得る。１５０〜２５０℃の間での式（７）の化合物の熱分解により式（８）の２価の酸を得る。エーテルのごとき溶媒中での構造式（８）の化合物の再エステル化により、別法として、アセトニトリルのごとき溶媒中で（８）を１,８−ジアザビシクロ[５ .４.０]ウンデク−７−エンのごとき塩基で処理し、次いで、ヨードメタンを添加することにより、式（９）のジエステルを得る。さらに別法として、メタノール性塩化水素で処理を行うことにより、（８）から構造式（９）の化合物を得てもよい。メタノールを溶媒として、ナトリウムメトキシドを用いて式（９）のディークマン環化を行い、酸により仕上げを行った後、式（１０）のβ−ケト−エステルを得る。エーテルのごとき溶媒中、ジアゾメタンで式（１０）の化合物を処理して式（１１）のエノールエーテルを得る。エーテルまたはエーテル／テトラヒドロフランのごとき溶媒中、約０℃における、式（１１）の化合物と式（１２）：Ｒ₁ＭｇＨａｌ（１２）［式中、Ｒ₁はＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ、Ｘは(ＣＨ₂)_nを意味する］で示されるグリニヤール試薬との反応により式（１３）の化合物を得る。約５０ｐｓｉの水素下の酢酸エチルのごとき適当な溶媒中、活性炭上５〜１０％パラジウムのごとき適当な触媒の存在下、式（１３）の化合物の水素化により、主として相対立体化学が下式で示される式（１４）のラセミ化合物を得る。 tert−ブタノールのごとき溶媒中、カリウムｔ−ブキシドのごとき塩基を用いるエピマー化により式（１５）の化合物を得る。メタノールまたはイソプロパノールのごとき適当な溶媒中、水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる式（１５）のエステルのケン化を行い、塩酸のごとき希無機酸で酸性にした後、式（１６）の酸を得る。ｂ）別法として、テトラヒドロフランのごとき溶媒中で式（１０）のβ−ケト −エステルを水素化ナトリウムのごとき塩基で処理し、次いで、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドを添加することにより、式（１７）の化合物を得る。ジクロロメタンのごとき溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基で処理を行い、次いで、無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理を行うことにより、構造式（１０）の化合物から式（１７）のエノールトリフレートを得てもよい。ジオキサンのごとき溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のごとき触媒の存在下で、式（１７）のエノールトリフレートを式（１８）：Ｒ₁ＳｎＹ₃ （１８）［式中、Ｒ₁はＡｒを意味する］で示される有機スズで処理することにより、式（１９）の化合物を得る。上記の式（１３）に関する説明のようにして構造式（１９）の化合物の水素化を行い、式（１４）のテトラヒドロナフタレンを得る。ｃ）さらなる別法として、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、−７８℃において、式（１０）のβ−ケト−エステルを式（２０）の有機セリウム試薬 (Ｒ₁)ＣｅＣｌ₂ （２０）で処理して式（２１）の生成物を得る。テトラヒドロフランのごとき溶媒中、− ７８℃において、対応する有機リチウム化合物を無水塩化セリウム（III）で処理することにより、式（２０）の有機セリウム化合物を得てもよい。約５０ｐｓｉの水素ガス下、５〜２０％酢酸含有酢酸エチルのごとき適当な溶媒中、活性炭上５〜１０％パラジウムのごとき適当な触媒の存在下で、式（２１）の化合物の水素化を行い、式（１５）の化合物に関して説明したようにケン化を行った後、式（１６）のテトラヒドロナフタレンカルボン酸を得る。ｄ）メタノールまたはイソプロパノールのごとき適当な溶媒中で水性水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いる（１３）のタイプのエステルのケン化を行い、塩酸のごとき希無機酸で酸性にした後、式（２１）の酸を得、その二重結合についての異性体をクロマトグラフィー的に分離してもよい。いずれかの化学的官能基に対する適当な操作および保護を行い、上記方法および実施例の部分に記載の方法と同様の方法により式（Ｉ）の化合物の合成の残りの部分を行う。ヒトおよび他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、通常は、標準的な製薬慣習に従い、これを医薬組成物として処方する。式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、示された疾患の治療のために、標準的方法で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入もしくはほほ側からの投与により投与することができる。経口投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、シロップ、錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。一般的には、シロップ処方は、液体担体中、例えば、香料もしくは着色料を添加したエタノール、オリーブ油、グリセリンもしくは水の中の化合物またはその塩の懸濁液もしくは溶液からなる。組成物が錠剤形態の場合には、固体処方の製造に常用されるいかなる医薬担体であっても使用することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュクロースを包含する。組成物がカプセル形態の場合、いずれのカプセル化法であっても適当であり、例えば、硬ゼラチンカプセル殻中の上記担体を用いて行う。組成物が軟ゼラチン殻カプセルの場合、分散物または懸濁液の製造に常用されるいずれの担体であってもよく、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂であってよく、これらを軟ゼラチン殻カプセルに入れる。典型的な非経口組成物は、所望により非経口的に許容される油脂、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油を含有する滅菌水性もしくは非水性担体中の化合物またはその塩の溶液もしくは懸濁液からなる。典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンのごとき慣用的な推進剤を用いて乾燥粉末もしくはエアロゾル形態として投与されうる溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの形態である。典型的な坐薬処方は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、ポリマー性グリコール、ゼラチン、カカオ油脂または他の低融点植物ロウもしくは油脂ないしはそれらの合成アナログと一緒になった、このようにして投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩からなる。典型的な経皮処方は、慣用的な水性もしくは非水性担体、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくペーストからなり、医療用プラスター、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、患者が１回でそれらを投与できるようになっている組成物は単位剤型、例えば、錠剤、カプセルまたは計量エアロゾルである。経口投与用の各投与単位は、適当には、０.１ｍｇないし５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１ｍｇないし１００ｍｇ／ｋｇを含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、０.１ｍｇないし１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）を含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、１人あたり、１〜４００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇを含有する。局所投与処方は、適当には、０.０１ないし１.０％の式（Ｉ）の化合物を含有する。経口投与についての毎日の投与規則は、適当には、約０.０１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。非経口投与についての毎日の投与規則は、適当には、約０ .００１ｍｇ／ｋｇないし４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。鼻腔内投与および経口吸入投与についての毎日の投与規則は、適当には、１人あたり約１０ないし５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基基準で計算）である。活性成分を１日１回ないし６回、所望の活性を示すに十分な量を投与してよい。本発明に従って本発明化合物を投与した場合、許容されない毒物学的効果は考えられない。式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は以下の試験により示される。Ｉ.結合アッセイＡ）膜の調製ラット・小脳または腎皮質をすばやく切り取り、すぐに液体窒素中にて凍結するか、または新鮮なうちに使用した。小脳であれば１〜２ｇ、腎皮質であれば３〜５ｇの組織を、２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７.５の１５ｍｌの緩衝液中で、モーター駆動ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジナイズ物をチーズ布で濾過し、４℃で２００００ｘｇで１０分間遠心分離した。上清を取り、４℃で４００００ｘｇで３０分遠心分離した。得られたペレットを、５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ₂を含むｐＨ７.５の少量の緩衝液中に懸濁し、小バイアルに一部を取り、液体窒素中で凍結した。膜を希釈して、結合アッセイ用の小脳および腎皮質の試験管それぞれにつき１ｍｇおよび５ｍｇの蛋白とした。新たに単離した腸間膜動脈および側枝血管床を氷冷セイライン（または氷）で洗浄し、リンパ節を主血管から除去した。次いで、〜６ｇの腸間膜動脈床に関しては、２０ｍＭのＴｒｉｓおよび５ｍＭのＥＤＴＡを含むｐＨ７.５の４℃の緩衝液１５ｍｌ中でポリトロンを用いて組織をホモジナイズした。ホモジナイズ物をチーズ布で濾過し、２０００ｘｇで１０分間４℃において遠心分離した。上清を取り、４００００ｘｇで３０分遠心分離した。小脳および腎皮質について上で説明したように得られたペレットを懸濁した。約１０ｍｇの膜蛋白を、結合実験の各試験管に使用した。Ｂ）［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合プロトコールラット・小脳（２〜５ｍｇ蛋白／アッセイ試験管）または腎皮質（３〜８ｍｇ蛋白／アッセイ試験管）由来の膜に対する［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合を、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ₂、０.０５％ＢＳＡを含むｐＨ７.５の緩衝液中（全体積１００ｍｌ）で３０℃にて６０分インキュベーションした後測定した。緩衝液または示された濃度の化合物のいずれかが入った試験管に膜蛋白を入れた。ＢＳＡを含有する同じ緩衝液で［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を希釈してＥＴ最終濃度０.２〜０.５ｎＭとした。１００ｎＭの未標識ＥＴ −１の不存在下および存在下において全結合および非特異的結合を測定した。インキュベーション後、５０ｍＭのＴｒｉｓおよび１０ｍＭのＭｇＣｌ₂を含む３. ０ｍｌの冷緩衝液で反応を停止した。ワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙で濾過し、ブランデル（Brandell）セル・ハーベスター（cell harvester）を用いて３ｍｌの冷緩衝液で５回濾紙を洗浄することにより膜結合放射活性を遊離リガンドから分離した。７５％の効率のガンマカウンターで濾紙をカウントした。本発明化合物のＩＣ₅₀は０.１ｎＭないし５０μＭの範囲である。ＩＩ.インビトロ血管平滑筋活性ラット・動脈を結合組織および付着脂質から分離し、長さ約３ないし４ｍｍの輪状切片に切る。以下の組成のクレブス重炭酸溶液（ＮａＣｌ,１１２.０；ＫＣｌ,４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄,１.２；ＭｇＳＯ₄,１.２；ＣａＣｌ₂,２.５；ＮａＨＣＯ₃ ,２５.０；デキストロース，１１.０（数値はミリモル））の入ったオーガンバスチャンバ（organ bath chamber）（１０ｍｌ）中に血管の輪を懸濁する。組織バスの溶液を３７℃に維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を連続的に通気する。動脈の静止張力を１ｇに維持し、２時間平衡化する。グラス（Grass）ＦＴ１０３力置換トランスデューサーを装備したベックマン（Beckman）Ｒ−６１１ダイノグラフに等大の張力を記録する。ＥＴ−１または他の収縮作用アゴニストに対する累積濃度応答曲線を、アゴニストの段階的添加法により描く。前の濃度について定常状態の収縮応答が得られた後、ＥＴ−１濃度を増加させる。各組織につきＥＴ−１に対する濃度応答曲線を１本だけ描く。収縮作用アゴニストに対する濃度応答の開始３０分前に、ＥＴ受容体アンタゴニストをペアとなった組織に添加する。ＥＴ−１により誘導される血管収縮は、各実験の開始時において決定された６０ｍＭＫＣｌにより誘導される各組織に対する応答のパーセンテージとして表される。データは平均値±標準偏差として表される。競争的アンタゴニストの解離定数（Ｋｂ）を、アルンラクシャナ（Arunlakshana）およびシルド（Schild）の標準的方法により決定する。本発明化合物の有効範囲は０.１ｎＭないし５０ μＭの間である。以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではない。実施例１（１ＲＳ,２ＳＲ,３ＳＲ）−１,３−ビス（３,４−メチレンジオキシフェニル） −１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸ａ）ベンジル−メチル−２−［１−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−２ −（２−メチルカルボキシフェニル）エチル］マロネートＨＭＰＡ（６ｍＬ）中のベンジル,メチル−２−（３,４−メチレンジオキシベンジリデン）−マロネート（２.１６ｇ,６.３５ｍｍｏｌ）およびｏ−トリメチルシリルメチル安息香酸メチル（２.１２ｇ,９.５３ｍｍｏｌ）からなる室温の溶液に、ＣｓＦ（１.９３ｇ,１２.７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物をアルゴン下で６０℃に３時間加熱し、次いで、水で反応停止し、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）そた。溶媒を除去した後、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて残渣のクロマトグラフィーを行い、１.８７ｇ（６０％）の分離不可能な標記化合物の１：１の混合物を無色油状物質として得た：Ｒｆ０.３１（シリカゲル,２：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ｂ）メチル−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−４−（２−メチルカルボキシフェニル）ブタノエート１０ｍＬの酢酸エチル中のトリエステル（ａ）（３.３０ｇ,６.７３ｍｍｏｌ）の溶液に、３３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物をＨ₂下、室温で７時間撹拌した。濾過および濃縮を行い、２.７０ｇの粗酸を得、さらに精製せずに次の反応に使用した。粗酸（２.７０ｇ）をそのまま１５０℃に１時間加熱し、４：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて残渣のクロマトグラフィーを行い、２.３０ｇ（２ステップを通して９６％）の（ｂ）を無色油状物質として得た：Ｒｆ０.４６（シリカゲル,２：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ｃ）（±）−フェネチル−（３ＳＲ）−１−メトキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２−ナフトエート１０ｍＬのＴＨＦ中のジエステル（８００ｍｇ,２.２４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５重量％のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液３ｍｌを添加し、混合物を１時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を１ＮＨＣｌ中に注ぎ、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）した。溶媒を除去し、粗β−ケトエステルを得、さらに精製せずに次のステップに使用した。１０ｍＬのトルエン中の粗β−ケトエステルの溶液にフェネチルアルコール（０.４１ｍＬ,３.３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を２８時間還流した。室温まで冷却後、混合物を水中に注ぎ、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）した。溶媒を除去し、粗β−ケトエステルを得、さらに精製せずに次のステップに使用した。１０ｍＬの粗エステル中の粗エステルの溶液に、２０ｍＬノジアゾメタン溶液（１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で１７時間撹拌した。反応をＡｃＯＨで停止し、次いで、溶液を濃縮した。残渣を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供して６４７ｍｇ（３ステップを通して６７％）の分離不可能な１：１混合物となったジアステレオマーメチルエノエーテル（ｃ）を無色油状物質として得た。ｄ）（±）−フェニル−（３ＳＲ）−１,３−ビス（３,４−メチレンジオキシフェニル）−３,４−ジヒドロ−２−ナフトエート３ｍＬのＴＨＦ中の１−ブロモ−３,４−メチレンジオキシベンゼン（４２３ｍｇ,２.１０ｍｍｏｌ）およびＭｇ（６８ｍｇ,２.８０ｍｍｏｌ）からなる混合物に、２μＬのＭｅＩを添加し、混合物に超音波を３０分照射した（Ｍｇが消失）。アルゴン下、０℃の４ｍＬのＴＨＦ中のメチルエノールエーテル７（３００ｍｇ,０.７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のグリニヤール試薬メチレンジオキシフェニルＭｇＢｒを滴下した。１５分後、反応をＨＣｌ水溶液で停止し、混合物を１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去した後、残渣を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供して２５０ｍｇ（６９％）の分離不可能なジアステレオマー（ｄ）の１：１の混合物を無色油状物質として得た：Ｒｆ０.４５（シリカゲル,３：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；ＭＳｍ／ｅ（ＭＨ⁺）５１９；元素分析：Ｃ₃₃Ｈ₂₆Ｏ₆として、計算値：Ｃ,７６.４３；Ｈ,５.０５、実測値：Ｃ,７６.７０；Ｈ,５.１４。ｅ）（１ＲＳ,２ＳＲ,３ＳＲ）−メチル−１,３−ビス（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエート４ｍＬのＥｔＯＡｃ中のフェネチルエステル（ｄ）（４５４ｍｇ,０.８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、６０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、水素下（５５ｐｓｉ）、室温で２４時間振盪した。濾過し、濃縮した後、残渣をエーテル中に溶解し、エーテル中の過剰のジアゾメタンを添加した。酢酸で反応を停止し、水、ついでブラインで洗浄し、残渣を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供して１６０ｍｇ（４３％）のメチルエステル（ｅ）を無色油状物質として得た：Ｒｆ０.５２（シリカゲル,３：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ｆ）（１ＲＳ,２ＲＳ,３ＳＲ）−メチル−１,３−ビス（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエート３ｍＬのＴＨＦ中のメチルエステル（ｅ）（１６０ｍｇ,０.３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、０.７ｍＬの２５％ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨを添加し、アルゴン下、室温で１８時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌに注ぎ、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去後、残渣を４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーに供して１３０ｍｇ（８１％）の（ｆ）を白色固体として得た：Ｒｆ０.５２（シリカゲル,３：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ｇ）（１ＲＳ,２ＳＲ,３ＳＲ）−１,３−ビス（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸６ｍＬの１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のメチルエステル（ｆ）（１１０ｍg,０ .２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２ｍＬの１０％ＮａＯＨを添加し、７０℃で７時間加熱した。混合物を水中に注ぎ、１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性溶液を６ＮＨＣｌで酸性にしてｐＨ５とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を除去し、１００ｍｇ（９４％）の標記酸を白色固体として得た：Ｒｆ０.０７（シリカゲル,２：１のｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ３.００〜３. ２５（ｍ,３Ｈ）,４.３８（ｄ,Ｊ＝１０.８Ｈｚ,１Ｈ）,５.９４（ｓ,４Ｈ）,６ .５５〜７.１８（ｍ,１０Ｈ）；ＭＳｍ／ｅ４１６（Ｍ⁺）；ＦＡＢＨＲＭＳＣ₂₅Ｈ₁₉Ｏ₆Ｎａ₂として、計算値：４６１.０９７７、実測値：４６１.０９５４。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₁₉Ｏ₆・Ｈ₂Ｏとして、計算値：Ｃ,６９.１２；Ｈ,５.１０、実測値：Ｃ,６８.９９；Ｈ,５.４１。実施例２（１ＲＳ,２ＲＳ,３ＳＲ）−３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸実施例３（１ＲＳ,２ＳＲ,３ＲＳ）−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸実施例４本発明化合物を含有する医薬用処方を、種々の形態にして、種々の賦形剤を用いて製造することができる。かかる処方の例を以下に示す。吸入処方式（Ｉ）の化合物（１ｇ）を、計量吸入器からエアロゾル化させて使用毎の所望量を得る。錠剤／成分錠剤１錠あたり１.活性成分４０ｍｇ（式（Ｉ）の化合物）２.コーンスターチ２０ｍｇ３.アルギン酸２０ｍｇ４.アルギン酸ナトリウム２０ｍｇ５.ステアリン酸マグネシウム１.３ｍｇ２.３ｍｇ錠剤化法段階１成分１、２、３および４を適当なミキサー／ブレンダーで混和する。段階２各成分を添加した後、段階１の混和物に十分量の水を注意深く混合しながら少しずつ添加する。物質が湿顆粒となりうる粘度となるまで、かかる水の添加および混合を行う。段階３８番（２.３８ｍｍ）のふるいを用いてオシレーティンググラニュレーター（oscillating granulator）により湿物質を顆粒にする。段階４次いで、湿顆粒を１４０°Ｆ（６０℃）のオーブンで乾燥するまで乾燥する。段階５乾顆粒を成分５を用いて潤滑化する。段階６潤滑化した顆粒を適当な打錠機で打錠する。非経口処方加熱しながら適当量の式（Ｉ）の化合物をポリエチレングリコールに溶解することにより、非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を欧州局方注射用水で希釈する（１００ｍｌとする）。次いで、０.２２ミクロンの膜により濾過を行うことにより溶液を滅菌し、滅菌済み容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/36 ＡＣＶ 9454−4ＣＡ６１Ｋ 31/36 ＡＣＶＡＥＤ 9454−4ＣＡＥＤ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＡｒまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈もしくはＲ₂は水素、Ａｒまたは（ｃ）；Ｐ₁は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈；Ｐ₂は−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙ；Ｒ₃およびＲ₅は独立して水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルキル、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁ 、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、−ＸＲ₉−Ｙまたは−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ここに −Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈中の各メチレン基は未置換であってもよく、また、１個もしくは２個の−(ＣＨ₂)_nＡｒ基により置換されていてもよく；Ｒ₄は水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｓ(Ｏ)_qＲ₁₁、−Ｎ(Ｒ₆)₂、− Ｘ(Ｒ₁₁)、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌまたは−ＮＨＣＯＲ₆であり、ここにＣ_1〜5アルコキシは未置換であってもよく、また、ＯＨ、メトキシもしくはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₆は独立して水素またはＣ_1〜4アルキル；Ｒ₇は独立して水素、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはＣ_2〜8アルキニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、−Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＣＯ₂Ｒ₁₂、ハロゲンまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよいか、あるいはＲ₇は(ＣＨ₂)_nＡｒであり；Ｒ₈は水素、Ｒ₁₁、−ＣＯ₂Ｒ₇、−ＣＯ₂Ｃ(Ｒ₇)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₁₁、−ＰＯ₃(Ｒ₇ )₂、−ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、−ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、−ＳＯ₃Ｒ₇、−ＳＯ₂Ｒ₇、− Ｐ(Ｏ)(ＯＲ₇)Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ₆)₂、−ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、テトラゾールまたはＯＲ₆；Ｒ₉は(ＣＨ₂)_n、Ｃ_1〜10アルキル、Ｃ_2〜10アルケニルまたはフェニルであり、それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＣＯＯＨ、ハロゲン、＞Ｃ＝ＯまたはＸＣ_1〜5アルキルにより置換されていてもよく；Ｒ₁₀はＲ₃またはＲ₄；Ｒ₁₁はＡｒ、Ｃ_3〜8シクロアルキル、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8 アルキニルであり、それらすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよく；Ｒ₁₂は水素、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニルまたはＣ_2〜7アルキニル；Ｘは(ＣＨ₂)_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ(Ｏ)_q；ＹはＣＨ₃またはＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ；Ａｒは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジニルであり；それらのすべてが未置換であってもよく、また、１個もしくはそれ以上のＲ₃またはＲ₄基により置換されていてもよく；ＡはＣ＝Ｏまたは[Ｃ(Ｒ₆)₂]_m；Ｂは−ＣＨ₂または−Ｏ−；Ｚ₁およびＺ₂は独立して水素、Ｃ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニル、Ｃ_2〜8アルキニル、ＯＨ、Ｃ_1〜8アルコキシ、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、フェニル、ベンジルまたはＣ_3〜6 シクロアルキルであり、ここにＣ_1〜8アルキル、Ｃ_2〜8アルケニルまたはＣ_2〜8 アルキニルは所望によりＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＯ(ＣＨ₂)_nＣＨ₃、ＣＯ(ＣＨ₂)_n ＣＨ₂Ｎ(Ｒ₆)₂またはハロゲンにより置換されていてもよいか、あるいはＺ₁およびＺ₂は一緒になって隣接する炭素上で−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｚ₃はＺ₁またはＸＲ₉Ｙ；ｑは０、１または２ｎは０ないし６の数；ｍは１、２または３であり；点線は所望により存在してもよい１個または２個の二重結合を意味する］により示される化合物またはその医薬上許容される塩であって、ＸがＳ(Ｏ)_qである場合にはＲ₂は水素でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在している場合にはＲ₁₀が１個のみ存在し；二重結合がＰ₁およびＰ₂に隣接している場合には、Ｐ₁は存在せず、Ｐ₂はＮＲ₆Ｒ₉Ｙでなく；所望により存在してもよい二重結合が式（Ｉ）に存在し、Ｘ−Ｒ₂が二重結合に結合している場合には、ＸはＮＲ₆でなく；所望により存在してもよい二重結合が存在し、Ｒ₁が二重結語に直接結合している場合には、Ｒ₁はＮＲ₆Ａｒでなく；Ｒ₃、Ｒ₅、Ｚ₁、Ｚ₂またはＺ₃がＸ(ＣＨ₂)_nＲ₈であり、ｎが０である場合にはＸは酸素でないか、あるいはＲ₈がＯＲ₆またはＣＯ₂Ｈである場合にはＸはＮＲ₆ でなく；Ｒ₈がＣＯ(ＣＲ₁₁)₂Ｏ(ＣＯ)ＸＲ₇である場合、ＸはＳ(Ｏ)_qでなく；２個の二重結合が存在し、Ｒ₁およびＲ₂がフェニルである場合には、Ｒ₃、Ｒ₄ およびＲ₅はすべてが水素であるというわけではない化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ₁がＸ(ＣＨ₂)_nＡｒ（Ａｒは（ａ）もしくは（ｂ））、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、Ｃ_1〜4アルキル；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、Ｃ_1〜4アルキル、インドリルまたは水素；Ｒ₃およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ_1〜4アルキルフェニル、Ｒ₁₁ ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃、−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、− ＸＲ₉ピリジル、フェニルまたはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ₁ _〜5 アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1〜4アルキル、Ｎ(Ｒ₆)₂、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃またはＳ(Ｏ)_pＣ_1〜5アルキル；Ｚ₁、Ｚ₂およびＺ₃が独立してＸＲ₉Ｙ、ベンジル、水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−Ｎ(Ｒ₆)₂、Ｓ(Ｏ)_qＣ_1〜8アルキル、ＮＨＣＯＲ₆、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈またはハロゲンであるか、あるいはＺ₁およびＺ₂が一緒になって隣接する炭素上の−Ｏ−Ａ−Ｏ−となってもよく；Ｐ₁およびＰ₂が独立して水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾール；Ａｒが（ａ）、（ｂ）、フェニルまたはピリジル；Ｘが(ＣＨ₂)_nまたは酸素である請求項１の化合物。３．Ｒ₃が水素または−Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇；Ｒ₄およびＲ₅が独立して水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ＳＣ_1〜5アルキル、Ｆ、Ｂｒ、Ｃ_1〜3アルキルまたはＨＮ₂；Ｚ₁およびＺ₃が水素であり、Ｚ₂が水素、ＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、ハロゲン、Ｘ(ＣＨ₂)_nＲ₈、ＨＮ₂、ベンジル、ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ₃であるか、またはＺ₁およびＺ₂が一緒になってＯ−Ａ−Ｏとなっていてもよい請求項２の化合物。４．Ｒ₁が（ａ）または（ｂ）であり、Ｒ₂が（ａ）または（ｂ）；ＡがＣＨ₂ ；Ｂが−Ｏ−；所望により存在していてもよい二重結合が存在せず；Ｒ₁およびＸＲ₂がＰ₁に対してトランス；Ｚ₂がＯＨ、Ｃ_1〜5アルコキシ、−ＯＣＨ₂ＣＨＣＨ₂または水素；Ｚ₁およびＺ₃が水素；Ｒ₃がＸＡｒ、水素、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＯＨ、Ｘ(ＣＨ₂)_qＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁またはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈ；Ｒ₄が水素、置換フェニル、またはＣ_1〜2アルコキシ；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である請求項３の化合物。５．請求項１の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。６．エンドセリン受容体への拮抗を必要とする対象に、エンドセリン受容体に拮抗する有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、エンドセリン受容体への拮抗方法。７．治療を必要とする対象に有効量の請求項１の化合物を投与することを特徴とする、高血圧、腎不全または脳血管疾患の治療方法。