JPH03178985A - ヌクレオシド―２’，５’‐及び３’，５’‐二リン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産ＪＩ　Ｑ−赳月う月経 本発明は、ヌクレオシド−２′、５’−及び３′、５’
一リン酸の製造方法に関する。

瑳米勿丑−術 例えば、アデノシン−２′、５’−及び３′、５゛−ニ
リン酸は、医薬品製造や生化学の分野における貴重な中
間体であって、その製造方法も、従来、幾つか知られて
いるが、いずれも工業的な方法としては採用し難い。例
えば、Ｊ、　Ｂａｄｄｉｌｅｙ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９５８．１０００−１００
７には有機溶剤を用いて多数の工程を要して製造する方
法が記載されている。このような方法によれば、勿論、
目的物の収率が極めて低いうえに、製造費用が著しく嵩
むので、工業的な方法としては不適当である。また、Ｈ
，Ｔａｋａｋｕ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、＋　２１（８）、　１８４４−１８
４５　（１９７３）には、保護基を付けていないヌクレ
オシドにＮ−メチルイごダゾール中、塩化水銀の存在下
でリン酸を反応させた後、アデノシンと反応さゼること
によって、アデノシン２′、３’−サイクリックリン酸
と共に、アデノシン２’＋５’−ニリン酸及びアデノシ
ン−３′、５’−二リン酸を得る方法が記載されている
。しかし、この方法によれば、毒性の強い塩化水銀を用
いると共に、収率が低い。

発刊−力＜ｉ抜上Ｌ２しｊｔム課Ｂ− 本発明は、従来のヌクレオシド−２′、５’−及び３．
５゛−ニリン酸の製造における上記した問題を解決する
ためになされたものであって、簡単に且っ高収率にてヌ
クレオシド−２Ｚ５’−二リン酸及び３′、５°−ニリ
ン酸を製造することができる方法を提供することを目的
とする。

課翅玉遍数９１友０史王段 本発明によるヌクレオシド−２゛、５”−及び３′、５
−リン酸の製造方法は、−数式 （式中、塩基はアデニン、グアニン、シトシン又はウラ
シルを示す。） で表わされるヌクレオシド−５’一リン酸にアルカリ水
溶液中にてトリメタリン酸塩を反応させることを特徴と
する。

本発明において用いる原料物質は、上記−数式で表わさ
れるヌクレオシド−５゛一リン酸であって、式中、塩基
は、アデニン、グアニン、シトシン又はウラシルのいず
れであってもよい。

本発明によれば、このような原料物質にアルカリ水溶液
中にてトリメタリン酸塩を反応させる。

ここで、アルカリとしては、一般に、アルカリ金属水酸
化物又はアルカリ土類金属水酸化物が好ましく用いられ
る、特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸
化カルシウムが好ましく用いられる。なかでも、水酸化
ナトリウムが最も好ましい。

トリメタリン酸塩は下式 （式中、Ｍはアルカリ金属を示す。） で表わされるように、環状構造を有するポリリン酸の一
種である。本発明においては、トリメタリン酸塩として
は、トリメタリン酸すｌ−リウム塩が好ましく用いられ
る。

トリメタリン酸塩は、ヌクレオシド−５゛−一リン酸に
対して、通常、１〜１０倍モル量の範囲で用いられるが
、これに限定されるものではない。

余りに多量に用いても、反応に寄与しない。また、反応
は、通常、ｐＨ８〜１３の範囲で行なわれるが、好まし
くはｐＨ１０〜１２の範囲で行なわれる。反応温度は、
通常、０〜８０℃の範囲にわたってよいが、好ましくは
室温、例えば、２０゛Ｃから７０℃の範囲である。反応
時間は、通常、数日から数か月、好ましくは、１週間乃
至１か月であるが、特に、これに限定されるものではな
い。

本発明の方法によれば、ヌクレオシド−２’　、５’及
び３′、５’−二リン酸がほぼ等モル量生成する。従っ
て、本発明の方法においては、中間体として、下式に示
すように、 ２′、３’−サイクリック−５゛−ニリン酸が生威し、
次いで、２“−又は３゛−位置にて開裂して、ヌクレオ
シド−２’　、５’−及び３′、５”−二リン酸を与え
るものとみられる。但し、本発明は、何ら理論によって
制約を受けるものではない。

ヌクレオシド−２′、５’−ニリン酸及びヌクレオシド
−３′、５’−ニリン酸の分離法は、例えば、前述した
Ｊ、　Ｂａｄｄｉｌｅｙらの文献にも記載されているが
、例えば、高速液体クロマトグラフィーを用いることｂ
こよっても、容易に分離することができる。

発咀坐因果 本発明の方法によれば、以上のように、ヌクレオシド−
５゛一リン酸にアルカリ水溶液中にてトリメタリン酸塩
を反応させることによって、直ちに高収率にてヌクレオ
シド−２′、３’−及び３゛、５°−二リン酸を得るこ
とができる。

特に、本発明の方法によれば、反応溶剤として水を用い
、しかも、ヌクレオシド−５”−一リン酸から一段の反
応によって、ヌクレオシド−２′、５及び３’　、５’
−二リン酸を高収率にて、通常、両者の合計にて、８０
％以−ヒの収率にて得ることができる。

実Ｊｉ拐 以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れら実施例により何ら限定されるものではない。

尚、以下、表及び図面において、原料及び反応生成物は
、次の略号をもって示す。

Ｐ３．：　　）リメタリン酸ナトリウム５’　ＡＭＰ：
アデノシン−５′一一リン酸２’　、５’−ＡＤＰ：　
アデノシン−２゛、５“−二リン酸３゛、５”−ＡＤＩ
”：アデノシンー３′、５’−ニリン酸ｃｙｃｌｉｃ　
（又はｃ−）へＤＰ：アデノシンー２゛１３°−サイク
リック−５′−ニリン酸 ５“−ＧＭＰ　：　グアノシン−５゛−一リン酸２’　
、５’　−ＧＤＰ：　グアノシン−２′、５’−二リン
酸３’　、５’−ＧＤＰ：　グアノシン−３′、５’−
二リン酸５’−ＣＭＰ：　シチジン−５’一リン酸２′
、５’−ＣＤＰ：　シチジン−２′、５’−二リン酸３
　＋５’−ＣＤＰ：　シチジン−３′、５’−ニリン酸
ｃｙｃｌｉｃ　（又はｃ−）　ＣＤＰ：　シチジン−２
′、３’−サイクリック−５”−ニリン酸 ５’−ＵＭＰ：　ウリジン−５”−一リン酸２゛、５°
−ＩＪＤＰ：　ウリジン−２′、５’−二リン酸３’　
、５’　−ＵＤＰ：　ウリジン−３′、５’−二リン酸
ｃｙｃｌｉｃ　（又はｃ−）　ＵＩＩＰ：　ウリジン−
２′、３’−サイクリック−５゛−二リン酸 実施例１ アデノシン−５“−一リン酸と等モル量又は５倍モル量
のトリメタリン酸ナトリウムの混合溶液を、６規定の水
酸化ナトリウムを用いてｐｏｉｏ又は１２にし、第１表
に示す温度及び時間条件にて反応させた。反応生成物と
してのアデノシン−２゛、５ニリン酸、アデノシン−３
“、５゛−二リン酸及びアブノシン−２゛、３”−サイ
クリック−５′−二リン酸の合計収率を第１表に示す。

以下、反応生成物とは、上記３種の化合物を意味する。

実施例２ アデノシン−５゛一リン酸（０，０５Ｍ）とｌ・リメタ
リン酸ナトリウム（０，５Ｍ）とを種々のｐＨをにて、
７０℃で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との
関係を第１図に示す。

実施例３ アデノシン−５゛一リン酸（０，１Ｍ）とトリメタリン
酸す１−リウム（０，５Ｍ）とを、水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨ１２として、種々の温度で反応させた
。反応生成物の収率と反応時間との関係を第２図に示す
。

反応温度を４０℃としたときの反応生成物の高速液体ク
ロマトグラフィーによる分析結果を第３図に示す。測定
条件は以下のとおりである。

カラム：　ＭＣＩ−ＣＤＲ−１０、φ４．６ｍｍＸ　２
５０ｍｍ測定波長：２６０ｎｍ 溶離液：　１ｉｎｅａｒ　ｇｒａｄｉｃｎｔ　（（ＮＨ
４）ｚＳＯ４＋ＫｚｌｌＰＯ４１０ 液） 実施例４ アデノシン−５゛一リン酸と等モル量又は５倍モル量の
トリメタリン酸すｌ・リウムの混合溶液を６規定の水酸
化ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨ１２として、４０℃
で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との関係を
第４図に示す。

実施例５ アデノシン−５゛−一リン酸と等モル量又は１０倍モル
量のｌ・リメタリン酸ナトリウムとの混合溶液を、水酸
化すＩ・リウム水溶液を用いてｐＨ１２として、７０℃
で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との関係を
第５図に示す。

実施例６ グアノシンー５゛一一リン酸を第２表に示す条件にて１
−リメタリン酸す１−リウムと反応させた。尚、反応溶
液のｐＨ調整は、水酸化ナトリウム水溶液を用いて行な
った。グアノシン−２゛、５”−二リン酸とグアノシン
−３′、５’−二リン酸の収率を第２表に示す。

２ 実施例７ グアノシン−５“一−リン酸（０，０５Ｍ）と１−リメ
タリン酸ナトリウム（０，５Ｍ）とをナトリウム水溶液
を用いて種々のｌｌ）Ｉに調整し、７０℃で反応させた
。反応生成物としてのグアノシン−２゛、５ニリン酸及
びグアノシン−３′、５’−ニリン酸の合計収率を第６
図に示す。以下、反応生成物とは、−に記２種の化合物
を意味する。

実施例８ グアノシン−５°一−リン酸とＩ−リメタリン酸ナトリ
ウムとを種々の混合割合にて、ｐＨ１２及び温度５０℃
で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との関係を
第７図に示す。

実施例９ グアノシン−５゛一リン酸（０，０５Ｍ）とトリメタリ
ン酸ナトリウム（０，５Ｍ）の混合溶液を、水酸化ナト
リウム水溶液を用いてｐＨ１２として、５０℃で反応さ
せた。反応生成物の高速液体クロマｌ−グラフィーによ
る分析結果を第８図に示す。

測定条件は前記と同じである。

４ 実施例１０ シチジン−Ｊ　’−’−リン酸と等モル量、５倍モル量
又は１０倍モル量のトリメタリン酸ナトリウムの混合溶
液を種々のｐ＋＋で第３表に示す温度及び時間条件にて
反応させた。反応生成物としてのシチジン−２′、５’
−二リン酸、シチジン−３’　、５’−二リン酸及びシ
チジン−２′、３’−サイクリック−５′−二リン酸の
収率を第３表に示す。以下、反応生成物とは、上記３種
の化合物を意味する。

実施例１１ シチジン−５゛一−リン酸（０，１Ｍ）とトリメタリン
酸す１−リウム（０，５Ｍ）とを、水酸化ナトリウム水
溶液を用いてｐＨ１２に調整し、５０℃で反応させた。

反応生成物の収率と反応時間との関係を第９図に示す。

実施例１２ シチジン−５′−一リン酸（０，１Ｍ）とトリメタリン
酸ナトリウム（０，５Ｍ）の混合溶液を、水酸化ナトリ
ウム水溶液を用いてｐＨ１２とし、種々の温度で反応さ
せた。反応生成物の収率と反応時間５ との関係を第１０図に示す。

実施例１３ シチジン−５゛一リン酸（０，０５Ｍ）と１−リメタリ
ン酸すｌ・リウム（０，５Ｍ）の混合溶液を、水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてｐｔｌ１２とし、５０℃で反応
させた。反応生成物の収率と反応時間との関係を第１１
図に示す。

実施例１４ シチジン−５゛−ｍ−リン酸と種々の量のトリメタリン
酸ナトリウムとを、水酸化すＩ−リウム水溶液を用いて
ｐＨ１２として、５０’Ｃで反応させた。反応生成物の
収率と反応時間との関係を第１２図に示す。

実施例１５ シチジン−５゛一リン酸（０，５Ｍ）とトリメタリン酸
ナトリウム（０，５Ｍ）とをｐＨ１２、温度室温で反応
させた。反応生成物の高速液体クロマトグラフィーによ
る分析結果を第１３図に示す。測定条件は、測定波長を
２８．Ｏｎｍとした以外は、前記と同しである。

６ 実施例１６ ウリジン−５”一リン酸と等モル量、５倍モル量又は１
０倍モル量のトリメタリン酸ナトリウムとの混合溶液を
種々のｐＨにて第３表に示す温度及び時間条件にて反応
させた。反応生成物としてのウリジン−２′、５’−二
リン酸、ウリジン−３′、５’−二リン酸及びウリジン
−２′、３’−サイクリック−５゛ニリン酸の収率を第
４表に示す。以下、反応生成物とは、上記３種の化合物
を意味する。

実施例１７ ウリジンー５゛一リン酸（０，０５Ｍ）と１−リメタリ
ン酸すｌ・リウム（０，５Ｍ）の混合溶液を種々のｐｌ
＋にて温度５０℃で反応させた。反応生成物の収率と反
応時間との関係を第１４図に示す。

実施例１８ ウリジン−５゛一−リン酸（０，１Ｍ）とトリメタリン
酸ナトリウム（０，５Ｍ）とをｐＨ１２にて種々の温度
で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との関係を
第１５図に示す。

実施例１９ ７ ウリジン−’　＋）”リン酸（０，１Ｍ）とトリメタリ
ン酸すｌ・リウム（０，５Ｍ）とをｐＨ１２、温度５０
℃で反応させた。反応生成物の収率と反応時間との関係
を第１６図に示す。

実施例２０ ウリジン−５゛一リン酸と種々の量の１−リメタリン酸
す１−リウムとをｐＨ１２、温度５０℃で反応させた。

反応生成物の収率と反応時間との関係を第１７図に示す
。

実施例２１ ウリジン−５゛一−リン酸（０゜０５Ｍ）とトリメタリ
ン酸ナトリウム（０，５Ｍ）の混合溶液を水酸化すｌ−
リウム水溶液を用いてｐＨ１２として、室温で反応させ
た。反応生成物の高速液体クロマトグラフィーによる分
析結果を第１８図に示す。測定条件は、実施例３におけ
るものと同しである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、アデノシン−５”一リン酸とトリメタリン酸
ナトリウムとの反応において、ｐＨ条件と反応生成物の
収率との関係を示すグラフ、第２図０ ば、温度条件と反応生成物の収率との関係を示すグラフ
、第３図は、反応生成物の経時変化を示す高速液体クロ
マトグラム、第４図は、アデノシン５゛一リン酸に対す
るトリメタリン酸す１−リウムのモル比と反応生成物の
収率との関係を示すグラフ、第５図も、同様に、アデノ
シン−５°一一リン酸に対するトリメタリン酸ナトリウ
ムのモル比と反応生成物の収率との関係を示すグラフで
ある。 第６図は、グアノシン−５゛一リン酸とトリメタリン酸
ナトリウムとの反応において、ｐｌ＋条件と反応生成物
の収率との関係を示すグラフ、第７図は、グアノシン−
５゛一リン酸０こ対するトリメタリン酸ナトリウムのモ
ル比と反応生成物の収率との関係を示すグラフ、第８図
は、反応生成物の経時変化を示す高速液体クロマトグラ
ムである。 第９図は、シチジン−５゛一リン酸とトリメタリン酸ナ
トリウムとの反応において、ｐＨ条件と反応生成物の収
率との関係を示すグラフ、第１０図は、温度条件と反応
生成物の収率との関係を示すグラフ、第１１図は、反応
生成物の収率の経時変１ 化を示すグラフ、第１２図は、シチジン−５゛リン酸に
対するトリメタリン酸ナトリウムのモル比と反応生成物
の収率との関係を示すグラフ、第１３図は、反応生成物
の経時変化を示す高速液体クロマトグラムである。 第１４図は、ウリジン−５゛一リン酸とトリメタリン酸
ナトリウムとの反応において、ｐＨ条件と反応生成物の
収率との関係を示すグラフ、第１５図は、温度条件と反
応生成物の収率との関係を示すグラフ、第１６図は、反
応生成物の収率の経時変化を示すグラフ、第１７図は、
ウリジン−５゛−リン酸に対するトリメタリン酸す１−
リウムのモル比と反応生成物の収率との関係を示すグラ
フ、第１８図は、反応生成物の経時変化を示す高速液体
クロマトグラムである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、塩基はアデニン、グアニン、シトシン又はウラ
   シルを示す。） で表わされるヌクレオシド−５′−一リン酸にアルカリ
   水溶液中にてトリメタリン酸塩を反応させることを特徴
   とするヌクレオシド−２′、５′−及び３′，５′−二
   リン酸の製造方法。
2. （２）アルカリがアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土
   類金属水酸化物であることを特徴とする請求項第１項記
   載のヌクレオシド−２′、５′−及び３′、５′−二リ
   ン酸の製造方法。
3. （３）アルカリが水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又
   は水酸化カルシウムであることを特徴とする請求項第１
   項記載のヌクレオシド−２′、５′−及び３′、５′−
   二リン酸の製造方法。
4. （４）ヌクレオシド−５′−一リン酸にｐＨ８〜１３の
   アルカリ水溶液中にてトリメタリン酸塩を反応させるこ
   とを特徴とする請求項第１項記載のヌクレオシド−２′
   、５″−及び３′、５′−二リン酸の製造方法。
5. （５）ヌクレオシド−５′−一リン酸にｐＨ８〜１２の
   アルカリ水溶液中にてヌクレオシド−５′−一リン酸の
   １〜１０倍モル量のトリメタリン酸塩を０〜８０℃の範
   囲の温度にて反応させることを特徴とする請求項第１項
   記載のヌクレオシド−２′、５′−及び３′、５″−二
   リン酸の製造方法。
6. （６）トリメタリン酸塩がトリメタリン酸ナトリウム塩
   であることを特徴とする請求項第１項記載乃至第５項い
   ずれかの記載のヌクレオシド−２′、５′−及び３′、
   ５″−二リン酸の製造方法。