JPH03118388A

JPH03118388A - １―アミノメチルホスホン酸の新規なｎ―（２３―ビンクリスチノイル）およびｎ―（５′―ノルアンヒドロ―２３―ビンブラスチノイル）誘導体

Info

Publication number: JPH03118388A
Application number: JP2206668A
Authority: JP
Inventors: Gilbert Lavielle; ジルベール　ラビエル; Patrick Hautefaye; パトリック　アウテファイエ; Alain Pierre; アライン　ビエール
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1989-08-04
Filing date: 1990-08-03
Publication date: 1991-05-20
Anticipated expiration: 2010-01-25
Also published as: ZA905924B; EP0412015B1; PT94906A; NZ234771A; ATE109485T1; AU625885B2; OA09299A; DE69011235D1; IE66007B1; FR2651348B1; IE902808A1; PT94906B; EP0412015A1; CA2022538A1; FR2651348A1; AU6014990A; CA2022538C; JPH075619B2; US5100881A; ES2060979T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、１−１ミノメチルホスホン酸のｌｒ規なＮ−
（２３−ビンクリスチノイル）誘導体およヒＮ−（５’
−ノルアンヒドロ−２３−ビンプラスチノイル）誘導体
、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物全含
有する医薬組成物に関する。

ビックリスチンおよびナベルピンの榎類のビスインドー
ルアルカロイド化合物（特許ＥＰ　ＩＪｌｏ、４５８）
は、治療主として抗ガン化学療法に、以前から長く１丈
用されている。しかしながら、これらの化合物は、高い
毒性を有し、それらの使用は制限されている。さらにま
た、ナベルピンの活性は高投薬蓋で見られるだけでｉり
る。

さらに低い毒性とさらに大きい抗）曙瘍油性とを２有する化合物を得る目的で、いくつかのＮ−（４−Ｏ−
デアセチル−２３−ビックリスチノイル）アミン篩導体
が製造されている（符許ＢＥ８９５，２３２；ＢＥ８１
３，１６８）。非常ｖｃ　ｉｔｔ近に、出Ｈｗｐ３）８
．３９２に、１−１ミノメチルホスホン酸のＮ−（２３
−ビンプラスチノイル）誘導体がＶビ載された。これら
の化合物は、対照化合物と比較して、さらに低い毒性（
神経毒性）および非常に大きい活性金示す。

しかしながら、臨床的には、教養された活性およびさら
に低い二次毒性を得るという目的で、新規な抗ガン分子
の恒常的な開発が要求されている。

本出願人はここに、新規構造を有する成る群のビンクリ
スチンおよびナベルピンのホスホン酸誘導体が非常に有
利な薬理学的性質を有することを発見した。実際に、本
発明の化合物は、従来既知のビンクリスチン訪導体およ
びナベルピンＭ　４体のいずれよりも、非常に高い抗帥
瘍活性金有する。

さらにまた、見い出された毒性は、対照化合物に比較し
て、自滅に低い。

本発明の主題は、さらに符に、ジアステレオマーの混合
物−ｉ′たは純粋異性体の形態の、下記一般式１で示さ
れる１−アミノメチルホスホン酸誘導体、そｉｚらのＮ
ｂ・−オキシドおよび医薬的に許容される、無機酸筐た
は有機酸によるそれらのｆ・↑加塩ＶＣある：５〔式中、Ｒ１は、水素原子、１〜６個の炭素原子金有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、２〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、７〜１
０個の炭素原子を有し、その芳香族環の置換基として、
）・ロダン原子を有していてもよいアリールアルキル基
、ヒドロキシル基あるいは１〜５個の炭素原子をそれぞ
れ有するアルキル基またはアルコキシ基、２−インドリ
ルメチル基、４−イミダゾリルメチル基、あるいは６〜
１１個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル
基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一または異なっていてもよく、そ
れぞれ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基を表わし、ｎは、１または２に等しく、Ｒ１は、水素原子、ホルミル基筒たはメチル基を表わす
が、ただし、ｎが２に等しい場合には、Ｒ４はメチル基
金表わすことはできない、そしてＲ５およびＲ６は、−
緒になって二重結合を形成しているか、あるいはＲ５は
水素原子を表わし、６セしてＲ６はヒドロキシル基を表わす〕。

本発明の主題はまた、一般式ｌで示される化合物の製造
方法にめシ、この方法は、ラセミ体形態または光学的純粋形態の、一般式：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の定義は、一般式Ｉに係
シ上記した定義と同一である）で示されるアミン化合物を、一般式ｌ：（式中、ｎ、Ｒ
５およびＲ６は、一般式１に係シ上記に定義した意味を
有し、そしてＲ４は水素原子筐たけメチル基金表わす）で示される化合物と反応させ、一般式１において、ｎ　
％　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は上記頑義の意
味を有し、そしてＲ４は水素原子またはメチル基金表わ
す、相当する化合物をジアステレオマーの混合物または
純粋異性体の形態で生成し、次いで、一般式ｌにおいて
、Ｒ４がホルミル基を表わす化合物全生成するためには
、式［ａ９で示される化合物に、無水酢酸の存在の下に、ギ酸を作
用させ、あるいはラセミ体形態または光学的純粋形態の、式ｌｖ二（式中
％　　Ｒ１％Ｒ２およびＲ３の定義は、式ｌに係り上記
した定義と同一である）で示される化合物を、不活性浴媒中で、−４０°Ｃ〜−
７５℃の温度において、酸媒質中の過マンガン酸基イオ
ンで処理し、式ｌにおいて、ｎが２に等しく、そしてＲ
４がホルミル基を衣わす化合物を生成し、その後に、一般式ｌで示される化合物を、医薬的に許容される無機
酸または有機酸によシ塩形成させ、あるいはこれらの化合物を、酸素で飽和されている塩基性有機溶
媒によって、相当するＮ、′　−オキシドに変換する、
方法である。

一般式■で示される化合物である１−アミノメチルホス
ホネート化合物は６種の方法に従い製造することができ
るニ一般式Ｖ：ＯＨ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式１に係り上記に定
義した意味を有する）で示される化合物を、ギ醒溶液中で、アニンによって還
元することによる：あるいは一般式■：（式中％　Ｒ２およびＲ３は、式ｌに係勺上記に定義さ
れている意味を有する〕で示されるイミン化合物を、Ｂｕｌｌ、　Ｓｏｃ、　Ｃ
ｈｊｍ。

Ｆｒ、　（１９７８）、ＩＩ、９５頁に記載されている
方法に従い、一般式■：ＲニーＸ　　　　　　　　（Ｍｌ）（式中、Ｒ１の定義は式ｌに係シ上記した定義と同一で
ある）６で示されるアルキルハライドによって、アルキル化する
ことによる；あるいは一般式■：（式中、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は、式【に係シ上記に定
義されている意味を有する）で示される酸化合物に、ジフェニルホスホリルアシド（
ＤＰＰＡ）を作用させ、一般式■：（式中、Ｒ１％　Ｒ
２およびＲ３の定義は式１に係シ上記した定義と同一で
ある）で示されるカルバメート化合物を生成し、この化合物を
次いで、接触水素添加分解させ、一般弐■で示されるア
ミン化合物を生成する［　Ｔｅ　ｈｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔ、ｈｅｒｓ、（１９８３）、２４、（４９）　、５
４６１４頁〕。

一般式Ｖで示される化合物は、５ｙｎｔｈｅｓ１ｓ（１
９８１）、５７真に記載されている方法に従い、一般式
Ｘ：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、式Ｉに係シ上記に定
義されている意味を有する）で示されるケトン化合物に対し、ヒドロキシルアミンを
作用させることによって、得られる。一般式■で示され
る化合物の製造は公知である（　Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙ
ｌによるＭｃＪｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃ
ｈｅｎＣｈｅｍｉｅ　　、　　Ｇｅｏｒｇ　　Ｔｈｉｅ
ｍ　　Ｖｅｒｌａｇ　　、　　Ｓ　　ｌ、ｕｔ、ｔｇａ
ｒｌ、　　、　　　　５　　版１２／１巻、４５６頁）
。

一般式■で示される化合物の製造はＴｅ　Ｌｒａｈｅｄ
　ｒｏｎＬｅｂｔｅｒｓ、（１９７３）　、　４６．　
　４６４５　　頁に記載されている。

式１ａで示される化合物のホルミル化は、既知ｃｏ方法
に従い行なわれる［　Ｊ　、　Ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、（
１９５８）、２３、　７２７頁）。

式ｌで示される化合物は２工程で製造される。

第一工程は、ビンクリスチン塩基またはナベルピン塩基
の無水メタノールｍ液に、過剰の無水ヒドラジンを添加
することよりなる。得られる、式ＸＩ：（式中、ｎ、Ｒ
５およびＲ６は、一般式１に係シ上記に定義されている
麓味を有し、セしてＲ４は水素原子またはメチル基を表
わす）で示される化合物に、次いで酸媒質中で、亜硝酸ナトリ
ウム金作用させ、代置で示される化合物を生成する。

この後続の方法の反応に使用される酸は塩酸であること
ができる。反応混合物のｆｂＡ度は０６〜５℃に維持す
る。

生成されたアシルアジド化合物は次いで、非水ｍ８：の
中性Ｍ剤、好ましくはメチレンクロライドで抽出する。

弐腫で示される化合物は、好盪しくは単離しない。実際
には、これらの化合物を含有する壱機ｍ液を破細し、代
書で示される化合物を次いで、一般式■で示される１−
アミノメチルホスホン酸誘導体と、室温で接融させる。

一般式■で示されるアミン化合物は、それらの塩から光
学的に純粋な酸による分別結晶化による（　Ｊ、Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、（１９６３）　、　　２８．２４８３貞
〕、あるいはＬｊｅｂｊｇｓ　−Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、
　（ｉ　９７８　）、４５頁に記載の方法に従い、光学
的に純粋な形態で得ることができる。

一般式ＪＶで示される化合物の製造は、文献にすでに記
載されており（特許出願ｇｐ３）８．３９２）、７またこれらの化合物の過マンガン酸塩イオンによる酸化
はすでに知られている方法によって行なう（特許出願Ｅ
Ｐ　Ｏ，１１７，８６１）。

一般式１で示される化合物は、相当するアシルアジド化
合物を一般式■で示される光学的に純粋なアミン化合物
と組合させることによシ、純粋なジアステレオマーの形
態で得ることができ、あるいはジアステレオマーの混合
物から、萬圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によっ
て分離することができる。

一般式Ｉで示される化合物は、１６−ゾカルボメトキシ
ー４−〇−デアセチルビンクリスチン−１６−カルボキ
シアミドおよび１６−ゾカルボメトキシー４−〇−デア
セチル−５′−ノルアンヒドロビンソラスチンー１６−
カルボキシアミドの誘導体である。しかしながら、これ
らの化合物は、１−１ミノメチルホスホン酸のＮ−（２
３−ビンクリスチノイル）誘導体および１−１ミノメチ
ルホスホン酸のＮ　−（５’−ノルアンヒ）”ｏＪ３−
ビンプラスチノイル）誘導体と称する方が好まし８い。

いくつかの化合物の光示に使用されている記号（＋）ま
たは（−）は、これらの化合物が偏光された光の面を回
転する方向を示すものではなく、各化合物が光学的に純
粋な（＋）または（−）の式■で示されるアミン化合物
から得られたものでおることを表わす。

一般式Ｉで示される化合物との付加塩の製造に使用され
る医薬的に許容される塩の中では、リン酸、塩酸、クエ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、硫酸、酒石酸、マンデル
酸、フマール酸およびメタンスルホン酸などをあげるこ
とができる。

本発明による化合物およびそれらの付加塩は、極めて有
利な薬理学的性質を示し、既知の別種のビンクリスチン
誘導体筒たはナベルピン訪導体とは異なっている。

本発明の化合物を、岬瘍を有するマウスにおいて、　　
ＵＳ　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃａｎｃｅｒ　　Ｉｎｓ
　１ｌＩｉ　しｕｔｅ　　［Ｇｅｒａｎ　　Ｒ，Ｉ。

等によるＣａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔ、ｈｅｒａｐｙ　
Ｒｅｐｏｒ　ｔｓ　（ｉ　９７２）、璽、３＋４２．１
〜８７頁〕によシ推奨されておシ、そして人間の医療に
おいて抗腫瘍効果を示すものとして認められている［　
Ｄｒｉｓｏｌｌ　Ｊ、Ｃ，Ｓ。

Ｃａｎｃｅｒ　　Ｔｒｅａ　しｍｅｎｔ；　　Ｒｅｐｏ
ｒｔｓ　　、　　（１９８４）　　、　　６８、／１６
１．６６〜８５頁およびｌ　Ｉｎ　Ｖｉｖｏ　ｃａｎｃ
ｅｒＭｏｄｅｌｓ　　Ｊ　　、ＴＪＳ　　Ｄｅｐａｒｔ
ｍｅｎｔ　　ｏｆ　　Ｈｅａｌｔ’ｂ　　ａｎｄ　　Ｈ
ｕｍａｎＳｅｒｖｉｃｅｓ　ＮＩＨＰｕｂｌｉｃａｔＪ
ｉｏｎ　Ａ６８４−２３３５．１９８４年２月〕りグロ
トコールに従い、腹腔内投与によって試験した。

本発明の化合物は、マウスに移植された腫瘍の増殖を軽
減できるばかシでなく、また動物を治癒することができ
ることが証明された。実際に、かなシの完全な治癒が見
られた。さらに刊行物に記載の対照化合物、ビンブラス
チン、ビンクリスチンおよびナベルピンと比較する。さ
らにまた、特許出願ｇｐ３）８，３９２に記載の最も活
性な化合物と比較する比較試験は、本発明の化合物がこ
れらの従来既知の化合物に比べて、さらによシ高い活性
を有することを示した。

本発明の化合物は、人間および動物において、ホジキン
病、非ホジキン病性リンパ腫、精巣の癌、乳房および子
宮の上皮腫、カボジ肉腫、背索腫、組峨球腫、横絞筋肉
腫、神経芽腫、ライリム（Ｗｉｌｉｍｓ　）　ｔｌｆｉ
　ｓユーイング腫、肺癌などの場合に有用である。その
他の治療用途がまた、本発明の化合物に対して児い出さ
れる。実除に、ビスインドールアルカロイド化合物およ
びそれらの詩専体は乾せん、あるいはかなシの種類の関
＃炎の処置に活性であることが知られている（米国特許
４．２０８，４１１および同３，７４９，７８４　＞。

本発明はまた、活性成分として、一般式１で示される化
合物、その光学異性体の一種、その無機酸または有機酸
との付加塩の一種あるいはそのＮｂ′−オキサイドの一
種のうちの少なくとも１種を、１柚または２種以上の無
毒性で不活性の賦形剤とともに含有する医薬組成物全包
含する。

これによって得られる医薬組成物は、たとえば錠剤、硬
質ゼラチンカプセル、局所施用用クリーム、生薬、注射
浴液などのような種々の形態で有利に提供される。これ
らの組成物は、本発明の化合物の１種または２種以上を
、０．１〜１００すの１用菫で含有することができる。

これらの組成物を治療に使用するには、好ましくは、本
発明の化合物、それらの光学異性体またはそれらの付加
塩を非経口投与する。一般的に言って、本発明の化合物
は、ニチニチンウ属（Ｖｉｎｃａ）の他のアルカロイド
化合物による治療的処置に関して知られている技法およ
びｉｌ？ｌＪ　＃ｉにもとづく方法で使用することがで
きる。

薬用量は患者の年令および体重、症状の種類および重篤
度、投与経路およびまた使用される治療計画に従い広く
変えることができる。総−日薬用世は、一般に０．０１
〜約２０ｍ９／ｋｇの範囲である。

本発明の化合物は単独で、あるいは１種または２棟以上
の制癌剤、たとえばアルキレート剤、代謝拮抗剤、たと
えばメトトレキセート、５−フルオロウラシル、６−メ
ルカゾトプリン、６−チオグアニン、シトシン、アラビ
ノシト類およびアクチ／マイシンＤ、ダウロルビシンお
よびアドリアマイシンのような抗生物質、およびシス−
ジアミノジクロロプラチナなどを包含する制癌剤と組合
せ２て、使用することができる。

次側は、制限をする意図を有するものではなく、木兄１
１！１例示するものである。

１３Ｃおよびプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル
は４００　ＭＨｚで記録した。

例　　１ジエチルＮ−（４−０−デアセチル−５′−ノルアンヒ
ドロ−２３−ビンプラスチノイル）−１−アミノ−２−
メチルグロビルホスホネート０℃に冷却した、Ｎ−（４
−０−デアセチル−５１−ノルアンヒドロ−２３−ビン
プラスチノイル）カルボヒドラジド２．３４　ミＩＪモ
ル含有Ｎ塩改１６０ゴｍ液に、亜硝酸ナトリウム５．２
０ミリモルを加える。０℃で１０分間接触させた後に、
この媒質ＯＰＨを水冷した飽オＯ重炭酸ナトリウム溶液
により、ＦＪ１８．８に調整し、生成物をジクロロメタ
ン１００ばで４回、迅速に抽出する。有機相を集め、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。この有機相’ｌｒ　５０　ｍ／
の容積まで濃縮し、次いでジエチル１−アミノ−２−メ
チルゾロビルホスホネー）　３．１０ミリモル［５ｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ　（１９８１）、５７頁〕全加え、この反
応混合物を室温で２４時間放置する。

溶媒を蒸発させた後に、残留物をシリカカラム（２３０
〜４０［）メツシュ）で、トルエンとエタノールとの混
合物（８０Ｖ；２０Ｖ）を溶出剤として使用するクロマ
トグラフィにより精製する。

所望の生成物を採取し、エチルエーテルと石油ニーデル
との混合物（５０ｖ　：　５０Ｖ）中で舟結５晶させる。収率：３２％。

例　　２（＋）　−［ジエチルＮ−（４−０−デアセチル−５′
−ノルアンヒドロ−２３−ビンプラスチノイル）−１−
アミノ−２−メチルグロビルホスホ＊−ト）この化合物
は、上記の方法に従い、Ｎ−（４−０−デアセチル−５
′−ノルアンヒドロ−２３−ビンプラスチノイル）カル
ボヒドラジド１．４ｇおよヒ（＋）　−（ジエチル１−
アミノ−２−メチルゾロピルホスホネート）　０．５　
ｇから出発して、製造される。

室温で２４時間攪拌した後に、溶媒を分離し、生成物１
．４５　ｇを得る。この生成物をエタノール４　ｒｎｌ
に溶解する。この酵液を次いでＬｉｃｈｒｏｐｒｅｐＲ
Ｐ１８（１５〜２５μｍ）５００ｇを含有するカラムを
使用するクロマトグラフィによシ梢製する。

このカラムはメタノールと０．０１　Ｍリン酸水素２す
）　ＩＪウム水溶液との混合物（７０Ｖ：３０Ｖ）によ
シ溶出する。移動相の流速は２８ＴｎＩ！／分にセット
する。フラクション５４０〜５９０を集め、６減圧の下に濃縮した後に、９ｉ留物をメチレンクロライ
ドで抽出し、有磯相全次いで、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させる。浴剤を蒸発させた後に、（＋）−Ｃジエ
チルＮ−（４−０−デアセチル−５′−ツルア７ヒドロ
ー２３−ビンプラスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ルプロピルホスホネート〕が得られる。

収率：６０％。

適量のエタノール性硫酸の添加後に、相当する硫酸塩が
生成される。

（＋）　−［ジエチルＮ−（４−０−デアセチル−５′
−ノルアンヒドロ−２３−ビンプラスチノイル）−１−
アミノ−２−メチルプロピルホスホネート〕の硫酸塩に
関し、下記の核磁気共鳴スペクトルが得られた。

プロトン核磁気基鳴スヘクトル（溶剤Ｄ２０）ニア、８４７．５４７．３５６．５０６．４５５．９８５．８８５．８３４．７０／４，９０４．３９４．２４４．０８３．９３３．８０／ｄ、１５３．７９９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍＣ９’−ＨＣ１２’、ＨＣｌ０’　−Ｈ＋ｃ１１／　−Ｆ（＋１２−ＨＣ’−Ｉ（１４−Ｈ１５−ＨＣ１５／　−ＨＣ２１’−Ｈ２３−Ｈ（０ＣＨ２−Ｃ’Ｈ３）　２Ｃ１７−Ｈ２５−ＨＣ”−ＨＣ２３’、Ｈ８６，７６３，５５＋　　３．４２／３，９４３．１４／３．８５２．９１／３，５９２．８７２・６０／３・１４２．６４２．１１２−０２／２・勾２．０２１．６８１・・３２／１・７４１．１０１．０３勺、１１０．８１９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍｐｌ）ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍ９９ｍｐｒｎｐｐ！ＩＩ２−Ｈ２１−Ｈ３−Ｈ５−ＨＣ３’　−Ｈ２５−ＨＣ１フ／−Ｈ恒（ＣＨ３）２ＣＩＱ’−Ｈ６−ＨＣ１４／　−Ｈ（ｏＣＨ２ＣＨ３）２１９−Ｈ０１Ｂ’−ＨＣＭ　（ＣＨ３）　２１８−Ｈ例　　６（−）−ＣジエチルＮ−（４−０−−？アセチルー５′
−ノルアンヒドロ−２３−ビンプラスチノイル）−１−
アミノ−２−メチルゾロピルホスホネ　−　ト　〕この化合物は、例２に記岐の方法に従うが、（−）　−
（ジエチル１−アミノ−２−メチルゾロピルホスホネー
ト）を使用して、得られる。

クロマトグラフィによる精製中に、フラクション４００
〜５００を集め、上記のとおシに処理する。

収率：２９％９例　　４（＋）　−（ジエチルＮ−（Ｎ−デホルミル−４−〇−
デアセチルー２３−ビンクリスチノイル）−１−アミノ
−２−メチルゾロピルホスホネト　〕国　　ｍ＼／ジクロロメタン５０−中のＮａ−デホルミル−４−〇−
デアセチルービンスクリスチンアジド４．６ｇの溶液を
室温で、（＋）　−（ジエチル１−アミノ−２−メチル
ノロビルホスホネート）１．２ｇの存在の下に、２４時
間攪拌し、所望の生成物を得る。この（＋）　−（ジエ
°チルＮ　−（Ｎａ−デホルミル−４−Ｑ−デアセチル
−２３−ビンクリスチノイル）−１−アミノ−２−メチ
ルプロピルホスホネート〕を、次いで例２に記載の方法
に従い、クロマトグラフィにより精製する。

収率：２７チ３＼例　　５（−’）−（ジエチルＮ−（Ｎ−デホルミル−４−（Ｊ
　−テアセチル−２３−ビンクリスチノイル）−１−ア
ミノ−２−メチルプロピルホスホネート　〕この化合物は、例４にＰ載の方法に従うが、（−）　−
（ジエチル１−アミノ−２−メチルゾロビルホスホネー
ト）を使用し、製造される。得られた化合物は、例３に
記載の方法に従うクロマトグラフィにより精製する。

収率：２９チａａａａａａａａａａａａａ１：ＬＱｌ：ＬＧ）、ＱＩＱｌｌＬＱＱＱＱＱＡ例　　
６（＋’）　−［ジエチルＮ−＜４−０−デアセチル−２
３−ビンクリスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプ
ロピルホスホネート〕７ｓｐ、　＝　。

例４の化合物３．７ｇをギ酸２２耐と無水酢酸４−との
混合物中に溶解する。この反応混合物を室温で１時間保
持し、次いで氷冷水１２０１で処理する。この溶液の−
を次いで、水冷アンモニア溶液の添加により…９にする
。この反応混合物をジクロロメタンで２回、抽出する。

有機相を塩類溶液で洗浄し、次いで水で１回洗浄し、次
いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥させる。この反応混
合物を減圧の下に濃縮し、所望の生成物３．５ｇを得る
。この生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　
ＲＰ　１８５００．９；溶出剤１０−２’ｋＡ　Ｎａ２
ＨＰＯ４／メタノール、ＪＯ’Ｖ’：６０Ｖ）により精
製する。フラクション７５〜１４０を採取し、溶剤を減
圧の下に濃縮し、残りの水性相は次いで、ジクロロメタ
ンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、次いで
減圧の下に濃縮する。純粋な生成物５００〜が得られる
。

収率：１３チ風出風とと５昌出出もま乏毛あ田例　　７（−）−（ジエチルＮ−ＣＡ−０−デアセチル−２３−
ビンクリスチノイル）−１−アミノ−２−メチルゾロビ
ルホスホネート〕この化合物は例６に記載の方法に従うが、例５の化合物
を使用して得られる。

得られた化合物は例乙にＦ載の方法に従うが、フラクシ
ョン２００〜２９０を採取し、クロマトグラフィにより
精製する。

１ｍ　ｍ　ＥＥＥ　　国　ＥＥＥＥ　　ｍ　１）ｍ（Ｎヘ
ヘ「へへヘヘ％０　「”Ｏ（イ）（イ）２１３Ｃ核磁気共鳴スペクト１７３．３　　　ｐｐｍ　Ｃ”’ １６９．５　　　ｐｐｍ　Ｃ２３１６１，５ｐｐｍ　Ｃ” １５６．７　　　ｐｐｍ　Ｃ１１１４１，２ｐｐｍ　Ｃ１３１３６、ｒｌ　　　ｐｐｍ　Ｃ１３’ １３２．５　　　ｐｐｍ　Ｃ１５１３０，４ｐｐｍ　Ｃ” １２８．３　　　ｐｐｍ　Ｃ” １２３．４　　　ｐｐｍ　Ｃ１０１２３，７ｐｐｍ　ｃ８＋ｃ’ １２１．７　　　ｐｐｍ　Ｃ１’＋Ｃ””１１８．６ｐ
ｐｍ　Ｃ”’ １１７．７　　　ｐｐｍ　Ｃ” １１３．０　　　　　　ｐｐｍ　　Ｃ７′１１２．２　
　　ｐｐｍ　Ｃ１” １００．７　　　ｐｐｍ　Ｃ１２８２，３ｐｐｍ　Ｃ” ７２−３　　　ｐｐｍ　Ｃ” ６９．４　　　ｐｐｍ　Ｃ” ６６．５　　　ｐｐｍ　Ｃ２０′ ６４．３　　　ｐｐｍ　Ｃ”’ ６１．６／６２　ｐｐｍ　（ｏＣＨ２−ｃＨ３）６０．
３　　　ｐｐｍ　Ｃ”” ５６．２　　　ｐｐｍ　Ｃ” ル（溶剤ｃＤｃｉ３’）５６、１　　　　　ｐｐｍ　Ｃ” ５５．１　　　　　ｐｐｍ　Ｃ１６’ ５２．３　　　　　ｐｐｍ　Ｃ” ５０．４　　　　　ｐｐｍｃ７１１９．４　　　　　ｐｐｍ　Ｃ３４８−９１５０−４ｐｐｍ　Ｃ２３４８，８ｐｐｍ　Ｃ５４４，１ｐｐｍ　Ｃ” ４１．８　　　　　ｐｐｍ　Ｃ” ３８．８　　　　　ｐｐｍ　Ｃ６３５，９ｐｐｍ　Ｃ” ３５−１　　　　　ｐｐｍ　Ｃ１７’ ３３．９　　　　　ｐｐｍ　Ｃ”’ ３）、ｄ　　　　　ｐｐｍ　Ｃ１９２９−４ｐｐｍ　ＣＨ（ＣＨ３）２２３．２　　　　　ｐｐｍ　ｃ１′’ ２０．４　　　　　ｐｐｍ　ｃ” １７．４／２０．１１）Ｉ）ｍ　（ＯｃＨ２Ｃ）Ｔｓ）
ｚ１６−２　　　　１）ｌ）ｍ　ＣＨ（ＣＨ３）２７．
２３　　　　ｐｐｍ　Ｃ１８’ ６．１５　　　ｐｐｒｎＣ１８例　　８（＋）　−（ジエチルＮ　−（Ｎ８−デホルミル−４０
−デア＋チルー２３−ビンクリスチノイル）−１−アミ
ノエチルホスホネート〕円　内５この化合物は、例４に記載の方法に従うが、−（ジエチ
ル１−アミノエチルホスホネート）使用し、製造される
。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤ＣＤＣｌ３７−６
２　ｐｐｍ　１Ｈｃ”　−Ｈ２，９０／３．３５　ｐｐ
ｍ　２ＨＣ”−Ｈ（−）−）全〕１１５．６０　ｐｐｍ　ＩＨＣ’−Ｈ６，１０ｐｐｍ　１ＨＣｌ２−Ｈ５，８０ｐｐｍ　１ＨＣ１４−Ｈ５，６０ｐｐｍ　ＩＨＣｌ３−Ｈ４−５０ｐｐｍ　ＩＨＣ２３−Ｈ４，１８ｐｐｍ　ＩＨＣ’−Ｈ４−１１ｐｐｍ　４Ｈ＜ＣＤ９Ｃｄ３ｈ３−８５　ｐｐ
ｍ　１ＨＣ２−Ｈ３−８０ｐｐｍ　３ＨＣ２５−Ｈ３，６０ｐｐｍ　３Ｈｃ２３’　−Ｈ３−３５ｐｐｍ　２Ｈｃ”’　−Ｈ例　　９２．４０１５．２０　ｐｐｍ　２ＨＣ５−Ｈ２−５０／
４−００　ｐｐｍ　２Ｈｃ１７’　−Ｈｌ、６０／２−
ＤＯｐｐｍ　２ＨＣ６−Ｈｌ　、６０　　　　　ｐｐｍ
　２ＨＣ１５’　−Ｈｌ、５Ｑ　　　　　ｐｐｍ　３Ｈ
ＣＨ３−ＣＨ２１，４５ｐｐｍ　２ＨＣ”−Ｈｌ　、３０　　　　ｐｐｍ　６Ｈ＜０ＣＲ２Ｇ（３ｈ１
．３０／１．７０　ｐｐｍ　２ＨＣ１９’　−ＨＤ、９
５　　　　　ｐｐｍ　３ＨＣ１８’　−ＨＤ、８０　　
　　　ｐｐｍ　３ＨＣ”−Ｈ吐）−〔ジエチルＮ−（４
−０−デアセチル−２５−ビンクリスチノイル）−１−
アミンエチルホスホネート〕方法Ａこの化合物は例乙に記載の方法全使用し、例８の化合物
から製造される。

プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤ＣＤＣｔ３）８、
ＤＯｐｐｍ　ＩＨｃ１２−Ｈ３，４０／４．１０　ｐｐ
ｍ　２ＨＣ”−Ｈ７，７０ｐｐｍ　ＩＨＣ’−Ｈ３−３
０／３．８０　ｐｌ）ｍ　２ＨＣ”　−Ｈ７，５５ｐｐ
ｍ　ＩＨＣ”　−Ｈ３，３０／３．７５　ｐｐｍ　２Ｈ
Ｃ３−Ｈ７−５０ｐｌ）ｍ　ＩＨＣ１２’　−Ｈ２，８
０／３．７０　ｐｐｍ　２ＨＣ”’　−Ｈ５，９５ｐｐ
ｍ　ＩＨｃ１４−Ｈ１−７０／２．４０５．９０　ｐｐ
ｍ　ＩＪ（Ｃ１５−Ｈ１，５０４，３０ｐｐｍ　ＩＨＣ
２−Ｈ１，４０４−２５ｐｐｍ　ＩＨＣ２３−Ｈ１，４
０／１．７０４．２０　ｐｐｍ　５ＨＣ２１−Ｈ＋１．
５０／１．６００２１’−Ｈ４，０５ｐｐｍ　４Ｈ（ｏ−ａ＋、−ｃｂ澱２１．０５
　ｐｐｍ３）．７０　ｐｐｍ　３ＨＣ２５−Ｈ１，００
３−６５ｐｐｍ　５ＨＣ””−ＨＤ、９５５．４ｒＦ５
−９０　ｐｐｍ　２ＨＣ”−ＨＯ，９０ｐｐｍ　２ＨＣ
’−Ｈｐｐｍ　２ＨＣ１５’　−Ｈｐｐｍ　３ＨＣＨ３−ＣＨｐｐｍ　２ＨＣ”−Ｈｐｐｍ　２ＨＣ１９’　−Ｈ６Ｈ（ＯＣＨ２−ＣＨ３）ｐｐｍ　ＩＨＣ１４’−Ｈｐｐｍ　３ＨＣ１８−Ｈｐｐｍ　３ＨＣ１８’−Ｈ９方法Ｂメチレンクロライド２８ｍ６および酢酸４　ｍｌ中の汗
）−〔ジエチルＮ−（４−０−デアセチ／Ｌ７−２３＝
ビンプラスチノイル）−１−アミンエチルホスホネート
３３００■の溶液を、室温でアルゴンを泡立てて通すこ
とによって脱気した後に、７０°Ｃに冷却させる。

メチレンクロライド１２１中の過マンガン酸カリウム１
０６■および１８−クラウン−６クラウンエーテル２９
０１９の溶液を滴下して加える。

反応が完了した時点で、反応混合物を５チ強度のメタ重
亜硫酸ナトリウム１９廐および濃アンモニア溶液１０縦
の水冷溶液中に注ぎ入れる。

生成−ｊ−るエマルジョンをセライト上で濾過し、との
濾液をメチレンクロライド２５縮で６回、抽出する。

有機相を集め、水１０祷で洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させる；浴剤全蒸発させ、所望の塩基を得
る。

相当する硫酸塩を得るために、適量のエタノ−０ル性硫酸を加える。

総合収率：２０％薬理学的試験例１０マウスにおけるＰ６８８白血病に対する抗腫瘍活性Ｂ６Ｄ２Ｆ１株（Ｆｌ：　Ｃ５７Ｂ１．ＸＤＢＡ２）の
マウス（ｎ−６匹〕に、試験０日目に、１０６白血病細
胞を懸濁状態で含有する生理食塩溶液０．４１を腹腔内
投与した。被験化合物は、白血病細胞の接種後の１日目
に、被験群に投与した（　ｉ、ｐ、　）。

被験群および対照群における動物の死亡率を、接種後の
６０日間、記録した。、６０日問および６０日間の観察
期間後に記録された生存数を表１に示す。生存している
動物は長期間寛解であると考えた。無処置対照群Ｃの平
均生存期間に対する被験群Ｔの平均生存期間に係るパー
センテージ値（ＭＳＴ　）　ｋ表ｒｔ　ｖｃ示す。１２
５チ以上のＴ／Ｃ’（ＭＳＴ　）の数値は有意の抗腫瘍
活性を示す。

表Ｉおよび表■の結果から明らかなように、本発明の化
合物は対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、およびまた、時計出願ｇｐ３）８，
３９２に記載の化合物の中で最も活性な化合物である、
（＋１−［ジエチル−Ｎ−（４−０−デアセチル−２５
−ビンプラスチノイルノー１−アミノ−２−メチルグロ
ビルホスホネート）　（ＮＤＶＡＭＰＰ　）に比較して
、良好な抗腫瘍活性を有する。実際に、例乙の化合物は
、ＮＤＶＡＭＰＰの投薬量の−の少ない投薬量で、全部
のマウスに対し治療性を示す。

表　　１表 ■ 例１１ＮｔＪＤＥ　（ＬＸｌ　）マウスに移植されたヒト肺癌
に対する抗腫瘍活性腫瘍の大きさが５ｗ＋Ｘ５瓢である時点で、ＮＵＤＥマ
ウスを処置する。被験化合物は、ＤＯ１Ｄ３、Ｄ６およ
びＤ９に、腹腔内投与する。表１の結果に示されている
ように、本発明の化合物は非常にきわ立った抗腫瘍活性
を有するのに対し、ビンブラスチンは非常に僅かな活性
を示すだけである。

６表 ■ ＊　　：　　８ＧＤ　　：　　５ｔａｎｄａｒｄ　Ｇｒ
ｏｗｔｈ　Ｄｅｌａｙ＊＊：処置動物の腫瘍容積／対照
動物の肺劫容檀例１２インビトロ細胞毒性指数関数的増殖相中のＬｌ　２１０細胞を完全培養培地
（牛胎児血清１０チ、グルタミン２ｎＭ、ペニシリン５
０単位／１．ストレプトマイシン５０μｇ／ａおよびＨ
ＥＰＥＳ　１０　ｎＭ　全含有するＲＰＭＩ　）で稀釈
し、１０４細胞／Ｉｌｂの濃度を得る。

化合物は９柚の濃度（連続二倍稀釈）で試験し、細胞と
ともに４８時間、培養する。次いで、比色検定法（Ｍｉ
ｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ　Ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ　Ａｓ
５ａｙ　）に４よって、生きている細胞の数を定量する。

この結果はＩＣ５ｏとして示す。この数値は、対照細胞
の増殖を５０％抑制する、化合物濃度である。

表■の結果により直切されているように、本発明の化合
物は、対照化合物であるビンブラスチンおよびビンクリ
スチンに比較して、さらに良好な抗腫瘍活性を有する。

表　　■ 医薬製剤例１３（＋）−〔ジエチルＮ−（４−０−デアセチル−２３−
ビンクリスチノイル）−１−アミノ−一メチルグロビル
ホスホネート〕０．２１１９を含有する注射製剤用の凍
結乾燥粉末粉末１ビン当り：（ト）−〔ジエチルＮ−（４−０− デアセチル−２３−ビンクリスチノイル）−１−アばノー２−メチルグロビルホスホネート〕０．２　Ｉｎ９乳糖（無水）１０、［）ＩｎＱ

Claims

【特許請求の範囲】（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＿１は、水素原子、１〜６個の炭素原子を有
する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルケニル基、７〜
１０個の炭素原子を有し、その芳香族環の置換基として
、ハロゲン原子を有していてもよいアリールアルキル基
、ヒドロキシル基あるいは１〜５個の炭素原子をそれぞ
れ有するアルキル基またはアルコキシ基、２−インドリ
ルメチル基、４−イミダゾリルメチル基、あるいは３〜
１１個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルメチル
基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一または異なることができ、
それぞれ１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基を表わし、ｎは１または２に等しく、Ｒ＿４は水素原子、ホルミル基またはメチル基を表わす
が、ただしｎが２に等しい場合には、Ｒ＿４はメチル基
を表わすことはできない、そしてＲ＿５およびＲ＿６は
、一緒になつて二重結合を形成しているか、あるいはＲ
＿５は水素原子を表わし、そしてＲ＿６はヒドロキシル
基を表わす〕で示され、ジアステレオマーの混合物または純粋異性体
の形態である化合物、それらのＮ＿ｂ′−オキシドおよ
び医薬的に許容される、無機酸または有機酸によるそれ
らの付加塩。（２）ジアステレオマーの混合物または純粋異性体の形
態の、式 I に相当する化合物であるジエチルＮ−（４
−Ｏ−デアセチル−５′−ノルアンヒドロ−２３−ビン
ブラスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプロピルホ
スホネート〕、および医薬的に許容される無機酸または
有機酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化合
物。（３）式 I に相当する化合物である（＋）−〔ジエチ
ルＮ−（Ｎａ−デホルミル−４−Ｏ−デアセチル−２３
−ビンクリスチノイル）−１−アミノ−２−メチルプロ
ピルホスホネート〕および医薬的に許容される無機また
は有機酸によるその付加塩である、請求項１に記載の化
合物。（４）式 I に相当する化合物である、（＋）−〔ジエ
チルＮ−（４−Ｏ−デアセチル−２３−ビンクリスチノ
イル）−１−アミノ−２−メチルプロピルホスホネート
〕および医薬的に許容される、無機酸または有機酸によ
るその付加塩である、請求項１に記載の化合物。（５）式 I に相当する化合物である、（−）−〔ジエ
チルＮ−（４−Ｏ−デアセチル−２３−ビンクリスチノ
イル）−１−アミノ−２−メチルプロピルホスホネート
〕および医薬的に許容される無機酸または有機酸による
その付加塩である、請求項１に記載の化合物。（６）式 I に相当する化合物である、（＋）−〔ジエ
チルＮ−（４−Ｏ−デアセチル−２３−ビンクリスチノ
イル）−１−アミノエチルプロピルホスホネート〕およ
び医薬的に許容される、無機酸または有機酸によるその
酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。（７）一般
式 I で示される化合物の製造方法であつて、ラセミ体
形態または光学的純粋形態の、一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の定義は、請求項
１に記載の一般式 I に係り上記した定義と同一の定義
を有する）で示されるアミン化合物を式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、ｎ、Ｒ＿５およびＲ＿６は、請求項１に記載の
一般式 I に係り上記した定義と同一の意味を有し、そ
してＲ＿４は水素原子またはメチル基を表わす）で示さ
れる化合物と反応させ、一般式 I において、ｎ、Ｒ＿
１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿６が前記の意味
を有し、そしてＲ＿４が水素原子またはメチル基を表わ
す、相当する化合物を、ジアステレオマーの混合物また
は純粋異性体の形態で生成し、そして一般式 I におい
て、Ｒ＿４がホルミル基を表わす化合物を生成するため
には、次いで式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物に、無水酢酸の存在の下に、ギ酸を作
用させ、あるいはラセミ体形態または光学的純粋形態の、式IV▲数式、化
学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３の定義は、請求項
１に記載の式 I に係り上記した定義と同一である）で
示される化合物を、不活性溶媒中で、−４０℃〜−７５
℃の温度において、酸媒質中の過マンガン酸塩イオンで
処理し、請求項に記載の一般式 I において、ｎが２に
等しく、そしてＲ＿４がホルミル基た表わす、相当する
化合物を生成し、その後に、一般式 I で示される化合物を医薬的に許容される、無
機酸または有機酸により塩形成させ、あるいはこれらの化合物を、酸素で飽和されている塩基性有機溶
媒によつて、相当するＮ＿ｂ＿′−オキシドに変換する
、ことを特徴とする製造方法。（８）活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項に
記載の化合物を、医薬的に許容される、無毒性の不活性
担体または賦形剤と組合せて、または混合して、含有す
る医薬組成物。（９）活性成分を０．１〜１００ｍｇの薬用量で含有す
る、請求項８に記載の医薬組成物。（１０）活性成分として、生存している人間における新
生物疾患の処置に有用な、請求項１〜４に記載の化合物
のうちの少なくとも一種を含有する、請求項８および９
のいずれか一項に記載の医薬組成物。