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JPH02111772A - β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調剤上許容される酸付加塩、β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体を製造する方法、静細胞特性を有する組成物、腫瘍の治療方法 - Google Patents

β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調剤上許容される酸付加塩、β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体を製造する方法、静細胞特性を有する組成物、腫瘍の治療方法

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Publication number
JPH02111772A
JPH02111772A JP1220479A JP22047989A JPH02111772A JP H02111772 A JPH02111772 A JP H02111772A JP 1220479 A JP1220479 A JP 1220479A JP 22047989 A JP22047989 A JP 22047989A JP H02111772 A JPH02111772 A JP H02111772A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
tables
analogs
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP1220479A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonius Hulkenberg
アントニウス　フルケンベルク
Wijngaarden Ineke Van
イネケ　ファン　ウィエインハールデン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duphar International Research BV
Original Assignee
Duphar International Research BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research BV filed Critical Duphar International Research BV
Publication of JPH02111772A publication Critical patent/JPH02111772A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−群の新規なβ−カルボリン類、これらの生
物等配置性ベンゾフラン及びベンゾチオフェン類似体、
これらの製造法、及び上記化合物類のうちの少な（とも
一つを活性物質として含有する薬剤組成物に関するもの
である。
一般式 Ｒ，Ｒ，及びＲ２は水素原子、又はＲｚＲ，若しくはＲ
，＋Ｒ２が５個若しくは６個の環原子からなり、かつ１
個若しくは２個の酸素原子を有する飽和複素環を形成し
； Ｒ１は水素原子、又は４．６−水酸基が−イリデン基で
アセタール化された糖ラジカルによって必要に応じて誘
導体化された水酸基； Ｒ４は式−Ｃ（Ｒｚ）ｚ　　Ｘ　　Ｒｚｚ（７）基（こ
こで基Ｒ１１は水素原子、又は双方のＲ１１基が共同し
て二重結合ゲト酸素原子を示し、Ｘは酸素原子又はＮＨ
＋４基（ここでＲｏは水素原子又は１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基）、及びｌ？＋ｔは水素原子、１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原
子を有するアルカノイル基、カルバモイル基又は各アル
キル基毎に１〜４個の炭素原子を有するモノ−若しくは
ジアルキルカルバモイル基）；Ｒ２は水素原子、アルカ
ノイル基、若しくは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基、又はＲ４＋Ｒ５が共同して式−Ｃ（Ｒ，１）２−
　Ｘ　−ｚの基を形成しくここでＲｏとＸとは上記した
ものと同しものを示し、Ｚは環窒素原子に結合する）Ｃ
−０、〕ＣＲ７とＲ７とは互いに独立して水素原子、１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロ
メチル基又はハロゲン原子； Ｒｏは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シ基若しくはアルカノイルオキシ基、水酸基、ハロゲン
原子、ベンジルオキシ基、又はＲ８とＲ９とが共同して
ジオキシアルキリデン橋を構成し；Ａは酸素原子、イオ
ウ原子又は’ニーＮａ、基；及びＲ６とＲ１３とは互い
に独立して水素原子若しくはメチル基、又は、Ａが窒素
原子であるときには、Ｒ６とＲＩ３とが共同して５〜７
個の炭素原子を有する環を形成してもよい。〕 のβ−カルボリン類、これらの生物等配置性ヘンヅフラ
ン及びベンゾチオフェン類憤体類が、非常に良好な静細
胞特性を有することを見出した。
水酸基Ｒ３が誘導体化されてもよい糖ラジカル類を例示
すると、グルコシド及び−イリデングルコシド類、例え
ば、ベンジリデン　グルコシド、チェニリデン　グリコ
シド及びエチリデン　グリコシドがある。
弐Ｎ）において一つ以上の光学活性炭素原子が存在する
ときには、それぞれの対掌体とごれら対掌体の混合物と
が共に本発明に含まれる。
シス異性体類とトランス異性体類とはそれぞれ本発明に
含まれ、シス異性体類とトランス異性体類との混合物も
本発明に含まれる。
本発明はまた、式（＋）の化合物の酸付加塩類及びプロ
トラッグ類に関するものである。プロドラッグ類とは、
不活性な化合物であって身体へと投与した後に式（１）
の活性化合物へと変換される化合物を意味するものと理
解される。
式（１）の化合物が調剤上許容される酸付加塩を形成で
きると考えられる適当な酸としては、塩酸類、硫酸、リ
ン酸、硝酸、及び有機酸、例えば、クエン酸１．フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、及びナフタレンスル
ホン酸を例示できる。
本発明の化合物、これらの酸付加塩類及びプロドラッグ
類は、標準的な技術によって、組成物、例えば、丸薬、
錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、注射液等とするこ
とができ、ここで調剤目的に適した補助物質、例えば、
固体及び液体担持材料を使用゛する。
本発明の新規な化合物は、このタイプの化合物を合成す
るのに知られた方法、例えば、ビシュラーーナピエラル
スキー反応（方法Ａ）又はビクテースペングラー反応（
方法Ｂ）によって得ることができる。
後記する反応スキームと表とにおいて、次記の記号は次
に示す意味を仔する。
２、は式 （ここでＲ，Ｒ＋、Ｒｚ、　Ｒ＋：＋は上記したものと
同じものを示し、Ａは酸素原子、イオウ原子又は”：、
Ｎｎ、基）の基； Ｚ３は式 （ここでＲ９−Ｒ７は上記したものと同じものを示す。
）の基； Ｚ２は式 （ここでＲ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、及びＺｌは上記したも
のと同じものを示し、Ａは酸素原子又はイオウ原子）の
基； Ｒ１゜ Ｚ４は式 Ｒ Ｚｌｌ　は３−メトキシフェニル基； Ｚｌｔはフェニル基； Ｚｌ３は３−トリフルオロメチルフェニル基；Ｚｌ４は
３．５−ジメトキシ−４−ヘンシロキシフェニル基。
Ｒ１３Ｚｌ （ここでＲ，Ｒ１＋　Ｒ１，Ｒ１３及び２．は上記した
ものと同じものを示し、Ａは酸素原子、イオウ原子、又
は：＝ＮＲ６基（ここでＲ４は上記したものと同じもの
を示す。））の基； Ｚ、は３，４．５−）リメトキシフェニル基；Ｚｉ、ハ
３．ｓ−ジメトキシフェニル基；Ｚ、は４−クロロフェ
ニル基； Ｚ８は３．４−ジメトキシフェニル基：Ｚ、は４−ヒド
ロキシ−３，５−ジメトキシフェニル基； Ｚｌ。は３−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェ
ニル基； Ｚ、−Ｃ＝０ 出発化合物（１）は化合物（ｌａ）と（１ｂ）との反応
によって既知の方法で得られる。
Ｚｚ−Ｃ１ｈ−Ｃ−ＣＯＯＣＬ　　　　＋　　　　Ｚｌ
−ＣＯＣＩ　　　−−→（１）ＮＨ。
（ｌａ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｌｂ）化合
物群（ｌａ）及び（ｌｂ）は既知化合物であるか、又は
既知化合物と同様にして得られる。
この反応工程は、このタイプの反応に通常用いられる条
件下で実施する。
こうして得られた化合物（５）は、ａ）二重結合を、例
えば、＾ｌｃｉ　ｚ、ＬｉＡｆｆｉｌ（４で水素添加す
ることによって（又は（５）の塩を触媒的還元すること
によって）、又はｂ）化合物（５）の四級誘導体をＮａ
ＢＩ＋、で還元してトランス異性体を得ることによって
、弐ｌの化合物（ここでＲ７は上記したものと同じもの
を示す。）へと既知の方法で変換することができる。
方ｎＬＷ ＋１ （ｌａ） もし望むならば、置換基ＲＳをこれらの方法によって得
られる化合物７内に既知の方法で導入してもよい。
方法Ａ及びＢによって得られる式（５）及び（力の最終
生成物は、それぞれ、既知の方法によって、例えば、ホ
スゲン、塩化チオニル又はオキシ塩化リンによって、本
発明に係る弐Ｉの化合物（ここでｆｌ、＋Ｒ，は式−Ｃ
（Ｒｚ）ｚ　　’Ｘ−Ｚ）の基を示し、ここでＲｚ　、
Ｘ及びＺは上記したものと同じものを示す。）へと変換
することができる。
本発明の化合物の静細胞活性は、二つの試験管内テスト
で試験した。
１、互」」１１系廁■１１士 本発明の群の多数の代表的化合物を下記のヒト腫瘍細胞
系のうち少なくとも５つを用いて細胞毒性を試験した。
：ブラッダー（ｂ　１ａｄｄｅｒ）　Ｔ２４、メラノマ
（ｍｅｌａｎｏｍａ）［ＧＲ３７、ブリースト（ｂｒｅ
ａｓ　ｔ）　ＭＣＦ７、オステオサルコマ（ｏｓ　ｔｅ
ｏｓａｒｃｏｍａ）　Ａ２０４、コロン（ｃｏｌｏｎ）
ＷＩＤＲ、，１ＩＴ２９及び５Ｗ１１６　　（Ｐ、Ｐ、
デンディ及び［１，Ｒ，ヒル、ヒ）！Ｉ！Ｉ瘍薬、試験
管内感度試験、アカデミンク　ブレス、１９８３　（Ｐ
、Ｐ、Ｄｅｎｄｙ　ａｎｄ　Ｂ、Ｒ。
１１ｉ１１．　Ｉｌｕｍａｎ　Ｔｕｍｏｕｒ　Ｄｒｕｇ
、　５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔｅｓｔｉｎｇｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ＋　１９８
３）；Ｉｌ、Ｂ、ランヘール等（Ｉｌ、Ｂ、Ｌａｍｂｅ
ｒｔｓ　ｅｔ　ａｌ）、腫瘍学（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）４
０＋（１９８３）、　３０１〜３０４頁：八、Ａ、ヴア
ン　デル　ヒュイゼン（Ａ、八、Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｈｕ
ｉｚｅｎ）、アジリゾイニルシクロホスファゼン類（Ａ
ｚｉｒｉｄｉｎｙｌＣｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｚｅｎｅｓ
）　、合成、構造及び静細胞活性、論文（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｃｙｔｏｓｔ
ａｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ、　ｔｈｅｓｉｓ）（１９８
４）　、グローニンゲン（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ）　） ■１旺 細胞を２４孔　クラスタープレート（２４−ｗｅｌｌｃ
ｌｕｓｔｅｒ　ｐｌａｔｅｓ）上に培地の１０’細胞／
ｄの量で供給した。３７°Ｃで２４時間５％のＣＯ□を
含む空気雰囲気内で培養した後、０．５のＣＭＣ／塩溶
液内に試験すべき化合物を懸濁した懸濁液を、１５μｇ
７ｍｌの最終濃度となるまで加える。
ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉｃａｍｙｃｉｎ）を陽
性制御化合物として使用した。試験すべき化合物の存在
下に７２時間培養した後に、細胞層をリン酸緩衝塩溶液
で洗浄し、細胞を結晶バイオレットで染色する。細胞成
長阻害は染色細胞を参照して評価し、次のように表示す
る。
４　　はぼ１００％細胞成長阻害 ３　　はぼ７５％細胞成長阻害 ２　　はぼ５０％細胞成長阻害 ｌ　　はぼ２５％細胞成長阻害 Ｏ細胞成長阻害なし ２、ヒト　　　でのクロノジェニック゛本発明による多
数の化合物について、いわゆるクロノジェニンク試験を
行った（Ｒ，ルートヴイッヒ等（Ｒ，Ｌｕｄｗｉｇ　ｅ
ｔ　ａｌ）＋　　ｒＣａｎｃｅｒ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　１２　　、　　（１９８４）
、　　１３５　〜１４１　　頁Ｊ　　；）Ｗ、夏。
シェーファー及びに、フレンド（Ｗ、１．５ｃｈａｅｆ
ｅｒ　ａｎｄＫ、Ｆｒ＋ｅｎｄ）＋キャンサー　レター
ズ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）。
１、　（１９７６）、　２５９〜２６２頁、ｐ、ｐ、ゾ
ンデ、イ及びＢ、Ｔ。
ヒル（Ｐ、Ｐ、Ｄｅｎｄｙ　ａｎｄ　Ｂ、Ｔ、ｔｌｉｌ
ｌ）、ヒトＩＩ瘍薬、試験管内感度試験、アカデミツク
プレス（）ｌｕｍａｎＴｕｍｏｕｒ　　Ｄｒｕｇ、　　
５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　　ｔｅｓｔｉｎｇ　　ｉｎ　
　ｖｉｔｒｏ。
Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）＋　１９８３　）次の
ヒト細胞系を用いた；ブリースｈ　（ｂｒｅａｓ　ｔ）
　ＭＣＦ７及びＩＩＴＢ２６．コロン（ｃｏｌｏｎ）Ｗ
ＩＤＲａｎｄ　１ｌＴ８３Ｂ、ラング（ｌｕｎｇ）　Ｈ
ＴＢ５３．メラノマ（ｍｅｌａｎｏｍａ）ｌｌＴ［１６
６、及びユーテルス（ｕｔｅｒｕｓ）１１７Ｂ１１４゜ シスプラチヌス（Ｃｉｓｐｌａｔｔｎｕｍ）、　５−フ
ルオロウラシル（５−ｆ　１ｕｏｒｏｕｒａｃ　ｉ　Ｉ
）　、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）　＋　
プレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）及びアドリアマ
イシンを比較物質として用いた。
ｕ 各細胞系をほぼ１０”〜ｌＯ５細胞／ＩＩＩＩの量で供
給し、５％ＣＯ□を含む空気雰囲気下３７゛Ｃで培養し
た。
細胞を供給している間に、又は−晩の培養前期間の後に
、試験化合物を、０，５％のＣＭＣ／塩溶液に最終濃度
１５μｇ／ｍｌに溶解した溶液又は懸濁した懸濁液とし
て加えた。
処理を細胞分裂サイクルの約三倍の間続行した。
次いでこれらの細胞を固定し、染色し、コロニーの存在
を評価した。コロニー生成は、被処理皿上に存在する。
コロニーの数を、比較用の皿上に存在するコ［に−の数
の割合として表現する。
多数の本発明による化合物ｌの活性を、試験方法１で決
定した値として下記の表Ａ及び已に記録した。
尖ＪｔＬＬ １５ｇの（Ｒ）−１−（３，４，５−トリメトキシフェ
ニル）−３−カルボメトキシ−β−カルボリンを１５ｍ
Ｒの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解した。こ
の溶液を、５０ｍ１ｌの乾燥ＴＨＦに３．８ｇの水素化
アルミニウムリチウムを懸濁した懸濁液と１０°Ｃより
下の温度で滴下して加えた。次いで、この溶液を室温で
２．５時間かくはんした。再び５〜１０’ｃにまで冷却
した後、３．８ｍｆｉの水、１．６ｍｌの２ＮＮａＯ１
１及び１．６ｄの水を連続して滴下した。室温で１時間
かくはんした後、沈澱を吸引濾過し、濾液を蒸発した。
この残留物を酢酸エチルから再結晶した。表への化合物
８（純粋な１．３−シス）、収量８ｇ、融点２１２°Ｃ
，ｒαＪ　Ｄ”　＝１３．２５（メタノール） 実画ＵＩＬ ０．１ｍｌのトリエチルアミンを、０°Ｃで、１８４　
ｍｇの３−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−
β−カルボリンを５　ｍｌのジクロロメタンに溶解した
溶液へと加えた。ホスゲンをジクロロメタンに溶解した
１Ｍ溶液０．１ｍｆｌを０°Ｃで更に滴下して加えた。
０°Ｃで３０分間かくはんした後、冷水を加えた。有機
層を分離し、２Ｎ１１（／！で洗浄し、水洗した。有機
層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥した。結果
として得たかつ色の残留物を５０ｍ！エーテルで処理し
、沈澱物を濾別した。化合物２２（表Ｂ）、収量１４０
ｍｇ、薄かっ色固体、融点１６３“Ｃ０ 夫詣炭１ １　ｄのトリエチルアミンを、８４０　ｍｇの３−ヒド
ロキシメチル−１−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン
を１０ｄのジクロロメタンに熔解した溶液へと加えた。
次いで、０．２ｍｌの塩化チオニルを０゛Ｃで滴下して
加え、この混合物を室温で１８時間かくはんした。５０
ｍ２の水を加え、１５ｍρのジクロロメタンで二度抽出
を実施した。この有機層を５０雁の２Ｎ１１ＣＩ２で洗
浄し、５０ｍ１の水で洗浄した。Ｉ’１ｇ５Ｏ。
で乾燥し、濾過し、蒸発乾燥した後、２５％のエーテル
／石油エーテル６０〜８０を溶離剤として用いてフラッ
シュクロマトグラフィーによって残留物を分離した。こ
の方法で二つの両分を得た。
画分１　：２ｔｌＯｍｇの白色固体：融点２３５°ＣＯ
３−位置のプロトンと５−ｏｌとは互いに対してトラン
スである（化合物Ｎｏ、２３）。
画分ＩＩ　：　１９０　ｍｇの薄かっ色物質：融点２１
３°Ｃ０３位置のプロトンと５−ｏｌとは互いに対して
シスである（化合物Ｎｏ、２４、表Ｂ）。
ル１汁■ １ｇの３−カルボメト４−シー１，２，３．４テトラヒ
ドロ−１−（３，４，５−１−リメトキシフェニル）−
β−カルボリンを２５雁のメタノール（Ｎ１１．で飽和
）へと加えた。この混合物を室温で７２時間かくはんし
た。こうして得た懸濁液を濾過し、２３０　ｍｇの白色
固体を得た。この濾液を蒸発し、この残留物をエーテル
で処理した。溶解していない物質を濾過し、更に５２０
　ｍｇの生成物を得た。収量７５０１１１ｇのアミド（
化合物Ｎｏ、　１　、表Ａ）、融点２５６°Ｃ０ 実画Ｉ泳■ ２５ｍ１のアセトニトリル中の１−（３，４，５トリメ
トキシフエニル）−３−ヒドロキシメチル−３４−ジヒ
ドロ−ピリド（３，４−ｂ）ヘンゾ（ｂ）チオフェン（
出発材料として製造例ｂ）に従って得たＨ、９２ｇへと
、１．１ｇの臭化ヘンシルを加えた。この混合物を終夜
還流し、次いで真空中で蒸発した。残留物をエーテルで
摩砕し、白色固体を２５滅のメタノールに溶解し、−７
０°Ｃに冷却した；０．７ｇの水素化ホウ素ナトリウム
を分けて加えた。１時間−７０°Ｃでかくはんした後、
１０ｍ１のアセトンを加えた。この混合物を室温まで温
め、２時間かくはんした。真空中で濃縮した後、この残
留物をジクロロメタン中へと供給し、塩水で洗浄した。
有機層をＭｇ５Ｏｎで乾燥し、真空中で蒸発した。こう
して得た残留物を５０ｍ１の酢酸に溶解し、パラジウム
又は木炭で水素添加した。触媒を濾別し、濾液を真空中
で蒸発した。この残留物を５％の重炭酸ナトリウムで洗
浄し、ジクロロメタン中に２％のメタノールを含む溶液
によってフラッシュクロマトグラフで精製した。この方
法によって表への化合物Ｎｏ、　１８を得た。融点１４
８°Ｃ０ａ　　　　　Ｉで　　した　　　人　の入７５
ｚＩｌのトルエン中に４ｇのＬ−１リプトフアンエチル
エステルを懸濁させた懸濁液へと、３．５ｇの３，５−
ジメトキシ　ベンズアルデヒドを加えた。この反応混合
物を８時間還流し、次いで２　ｍｌのトリフルオロ酢酸
を加えた。この混合物を再び２４時間還流した。真空中
で蒸発した後、この残留物を１５０戒の塩化メチレンに
溶解し、重炭酸ナトリウム及び水で洗浄した。このン８
液をＭｇ５Ｏａで乾燥し、真空中で蒸発した。こうして
得たシス異性体とトランス異性体との混合物を、塩化メ
チレン：メタノール９９：１を溶離剤とし、フラッシュ
クロマトグラフィーによって分離した。この方法により
、二つの両分を得た。画分１：２．５ｇのシス異性体、
融点１５５°Ｃ１及び両分２７２．２ｇのトランス異性
体、融点６５°Ｃ０これらの異性体は、実施例１に記載
したように、対応するアミノアルコール類へと誘導され
た。
ｂ　　　　Ｖで　　した　　　Ａ−の人１０．０８　ｇ
のエチル−α−（３，４，５−トリメトキシヘンシイル
アミノ−β−（ヘンシフラン３−イル）プロピオネート
を６０ｄのアセトニトリルに懸濁させた懸濁液へと、３
０ｍＱのオキシ塩化リンを加えた。この反応混合物を１
６時間還流し、真空中で蒸発した。この残留物を塩化メ
チレン中に）容解し、５％の重炭酸ナトリウム溶液で中
性となるまで洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し
、真空中で蒸発した。この残留物をメタノールに溶解し
、Ｌｏｇの炭酸カリウムで１時間かくはんした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここで、 Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子、又はＲ＋Ｒ＿１若し
    くはＲ＿１＋Ｒ＿２が５個若しくは６個の環原子からな
    り、かつ１個若しくは２個の酸素原子を有する飽和複素
    環を形成し； Ｒ＿３は水素原子、又は４，６−水酸基が−イリデン基
    でアセタール化された糖ラジカルによって必要に応じて
    誘導体化された水酸基；Ｒ＿４は式−Ｃ（Ｒ＿１＿１）
    ＿２−Ｘ−Ｒ＿１＿２の基｛ここで基Ｒ＿１＿１は水素
    原子、又は双方のＲ＿１＿１基が共同して二重結合ケト
    酸素原子を示し、Ｘは酸素原子又はＮＲ＿１＿４基（こ
    こでＲ＿１＿４は水素原子又は１〜４個の炭素原子を有
    するアルキル基）、及びＲ＿１＿２は水素原子、１〜４
    個の炭素原子を有するアルキル基、１〜４個の炭素原子
    を有するアルカノイル基、カルバモイル基又は各アルキ
    ル基毎に１〜４個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ
    アルキルカルバモイル基｝；Ｒ＿５は水素原子、アルカ
    ノイル基、若しくは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、又はＲ＿４＋Ｒ＿５が共同して式−Ｃ（Ｒ＿１＿
    １）＿２−Ｘ−Ｚの基を形成し（ここでＲ＿１＿１とＸ
    とは上記したものと同じものを示し、Ｚは環窒素原子に
    結合する▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
    ります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼基）； Ｒ＿７とＲ＿９とは互いに独立して水素原子、１〜４個
    の炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル
    基又はハロゲン原子； Ｒ＿８は水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
    キシ基若しくはアルカノイルオキシ基、水酸基、ハロゲ
    ン原子、ベンジルオキシ基、又はＲ＿８とＲ＿９とが共
    同してジオキシアルキリデン橋を構成し； Ａは酸素原子、イオウ原子又は▲数式、化学式、表等が
    あります▼基； 及び Ｒ＿６とＲ＿１＿３とは互いに独立して水素原子若しく
    はメチル基、又は、Ａが窒素原子であるときには、Ｒ＿
    ６とＲ＿１＿３とが共同して５〜７個の炭素原子を有す
    る環を形成してもよい。］ のβ−カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチ
    オフェン類似体並びにこれらの調剤上許容される酸付加
    塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ここで、Ｚ＿１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基、及びＺ＿２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基（ここで、Ａが酸素原子又はイオウ原子であるとい
    う条件で、各記号は請求項１で示したものと同じものを
    示す。）］の化合物を、ビシュラー−ナピエラルスキー
    反応に従って化合物 Ｚ＿３−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＯＣＨ＿３ 〔ここでＺ＿３は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで各記号は上記したものと同じものを示す。）の
    基〕へと変換し、このアセトキシ基をそれ自体は既知の
    方法によって水酸基へと変換し、Ｚ＿３基を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のＺ＿４基へと還元することを特徴とする、請求項１記
    載のβ−カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾ
    チオフェン類似体を製造する方法。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＺ＿１は請求項２で示したものと同じものを示
    す）の化合物とピクテースペングラー反応に従って、式
    Ｚ＿４−ＣＯＯＣＨ＿３（ここでＺ＿４は請求項２に示
    した基、ここで基Ｚ＿２及びＺ＿４のＡが窒素原子であ
    るという条件で、各記号は請求項１及び２に示したもの
    と同じものを示す。）の化合物へと変換し、こうして得
    た化合物をそれ自体は既知の方法によって式 Ｚ＿４−ＣＨ＿２ＯＨ の化合物へと変換することを特徴とする、請求項１記載
    のβ−カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチ
    オフェン類似体を製造する方法。 ４、置換基Ｒ＿５がそれ自体は既知の方法で導入される
    ことを特徴とする、請求項２又は３記載の方法。 ５、請求項１に記載したβ−カルボリン類、ベンゾフラ
    ン類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調
    剤上許容される酸付加塩のうち少なくとも一つを活性物
    質として含有することを特徴とする、静細胞特性を有す
    る組成物。 ６、請求項１に記載のβ−カルボリン類、ベンゾフラン
    類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調剤
    上許容される酸付加塩を使用することを特徴とする、腫
    瘍の治療方法。
JP1220479A 1988-08-29 1989-08-29 β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体並びにこれらの調剤上許容される酸付加塩、β―カルボリン類、ベンゾフラン類似体及びベンゾチオフェン類似体を製造する方法、静細胞特性を有する組成物、腫瘍の治療方法 Pending JPH02111772A (ja)

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