JPH11100379A - 新規なビス−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なビス−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPH11100379A JPH11100379A JP10218957A JP21895798A JPH11100379A JP H11100379 A JPH11100379 A JP H11100379A JP 10218957 A JP10218957 A JP 10218957A JP 21895798 A JP21895798 A JP 21895798A JP H11100379 A JPH11100379 A JP H11100379A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗腫瘍剤として有用な化合物を提供するこ
と。 【解決手段】 抗腫瘍剤として有用な、一般式 【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であっても又は異なってい
てもよく、各々水素原子又はメチル基を表わし、Ａは、
場合により３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環を含
む、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽
和炭化水素鎖を表わし、Ａはまた、３〜６個の炭素原子
を有する炭化水素環を表わし、Ｂは、１〜８個の炭素原
子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を表わす）で示
される化合物又はそれらの可能な光学異性体、Ｎ−オキ
シド又は薬学的に許容し得る付加塩、その製造方法及び
医薬。
と。 【解決手段】 抗腫瘍剤として有用な、一般式 【化８】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であっても又は異なってい
てもよく、各々水素原子又はメチル基を表わし、Ａは、
場合により３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環を含
む、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽
和炭化水素鎖を表わし、Ａはまた、３〜６個の炭素原子
を有する炭化水素環を表わし、Ｂは、１〜８個の炭素原
子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を表わす）で示
される化合物又はそれらの可能な光学異性体、Ｎ−オキ
シド又は薬学的に許容し得る付加塩、その製造方法及び
医薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なビス−ピリ
ド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方
法及びそれらを含む医薬組成物に関する。本発明の化合
物はそれらの抗腫瘍活性によって治療において使用する
ことができる。
ド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方
法及びそれらを含む医薬組成物に関する。本発明の化合
物はそれらの抗腫瘍活性によって治療において使用する
ことができる。
【０００２】
【従来の技術】オリバシン又はエリプチシン系のある化
合物群は、それらの抗癌特性について既に既知である。
特許出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１を参照されたい。
合物群は、それらの抗癌特性について既に既知である。
特許出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１を参照されたい。
【０００３】
【発明の解決すべき課題】より活性でありより特異的な
分子を取得する目的で新規な抗癌剤の不断の開発が治療
ニーズには必要とされる。
分子を取得する目的で新規な抗癌剤の不断の開発が治療
ニーズには必要とされる。
【０００４】
【課題を解決する手段】本発明は、オリバシン又はエリ
プチシン化合物に関し、この化合物は、先行技術の最も
類似している化合物と比較して、新規な構造を有してお
り（２つの同一のオリバシン又はエリプチシン群が、９
−位においてジカルボキシアルキル鎖によって結合して
いる）、特に耐性固形腫瘍の場合において、優れた抗腫
瘍活性を有している。本発明は、特に、一般式Ｉ
プチシン化合物に関し、この化合物は、先行技術の最も
類似している化合物と比較して、新規な構造を有してお
り（２つの同一のオリバシン又はエリプチシン群が、９
−位においてジカルボキシアルキル鎖によって結合して
いる）、特に耐性固形腫瘍の場合において、優れた抗腫
瘍活性を有している。本発明は、特に、一般式Ｉ
【０００５】
【化４】
【０００６】（式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であっても又
は異なっていてもよく、各々水素原子又はメチル基を表
わし、Ａは、場合により３〜６個の炭素原子を有する炭
化水素環をその中に含む、１〜１２個の炭素原子を含有
する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素鎖を表わし、Ａはま
た、３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環を表わし、
Ｂは、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭
化水素鎖を表わす）で示される化合物又はそれらの可能
な光学異性体、Ｎ−オキシド又は薬学的に許容し得る酸
との付加塩に関する。
は異なっていてもよく、各々水素原子又はメチル基を表
わし、Ａは、場合により３〜６個の炭素原子を有する炭
化水素環をその中に含む、１〜１２個の炭素原子を含有
する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素鎖を表わし、Ａはま
た、３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環を表わし、
Ｂは、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖炭
化水素鎖を表わす）で示される化合物又はそれらの可能
な光学異性体、Ｎ−オキシド又は薬学的に許容し得る酸
との付加塩に関する。
【０００７】本発明は、式II
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＢは、上記定義
と同じである）で示される化合物を、式III
と同じである）で示される化合物を、式III
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは、上記定義と同
じである）で示される化合物でエステル化することを特
徴とする、式Ｉで示される化合物の製造方法にも関す
る。
じである）で示される化合物でエステル化することを特
徴とする、式Ｉで示される化合物の製造方法にも関す
る。
【００１２】
【発明の実施の形態】式IIで示される化合物を、例え
ば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリ
ジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートのよう
なカップリング剤及びトリエチルアミンのような三級ア
ミンの存在下で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性非プロト
ン溶媒中で、０〜８０℃の温度で反応させるのが特に有
利である。
ば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリ
ジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートのよう
なカップリング剤及びトリエチルアミンのような三級ア
ミンの存在下で、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド又はＮ−メチルピロリドンのような極性非プロト
ン溶媒中で、０〜８０℃の温度で反応させるのが特に有
利である。
【００１３】出発原料として用いる化合物IIは、第２７
５７８５９号として発行されたフランス特許出願に記載
されている。出発原料として用いる化合物IIIは、特許
出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１又は第２７５７８５８号と
して発行されたフランス特許出願に記載されている。
５７８５９号として発行されたフランス特許出願に記載
されている。出発原料として用いる化合物IIIは、特許
出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１又は第２７５７８５８号と
して発行されたフランス特許出願に記載されている。
【００１４】一般式において、Ａは、３〜１０個、特
に、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基であって
よい。また、Ａは、３〜８個の炭素原子を含有する直鎖
又は分岐鎖飽和炭化水素鎖、３〜６個の炭素原子を有す
る炭化水素環をその中に含む２〜４個の炭素原子を含有
する直鎖飽和炭化水素鎖又は３〜６個の炭素原子を有す
る飽和炭化水素環であってよい。さらに、Ａとして、ト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチ
ルトリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、
１，１，４，４−テトラメチルテトラメチレン、シクロ
ヘキサン−１，４−ジイル又はシクロヘキサン−１，４
−ジメチレンを挙げることができる。
に、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素基であって
よい。また、Ａは、３〜８個の炭素原子を含有する直鎖
又は分岐鎖飽和炭化水素鎖、３〜６個の炭素原子を有す
る炭化水素環をその中に含む２〜４個の炭素原子を含有
する直鎖飽和炭化水素鎖又は３〜６個の炭素原子を有す
る飽和炭化水素環であってよい。さらに、Ａとして、ト
リメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジメチ
ルトリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、
１，１，４，４−テトラメチルテトラメチレン、シクロ
ヘキサン−１，４−ジイル又はシクロヘキサン−１，４
−ジメチレンを挙げることができる。
【００１５】一般式において、Ｂは、２〜５個の炭素原
子を含有する炭化水素鎖、特に、ジメチレン又はトリメ
チレンであってよい。
子を含有する炭化水素鎖、特に、ジメチレン又はトリメ
チレンであってよい。
【００１６】本発明の好ましい化合物の１つは、ヘキサ
ン二酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エステルであ
る。
ン二酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）−５，６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エステルであ
る。
【００１７】式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容さ
れる酸との塩として得られ、この塩も同じく本発明に含
まれる。薬学的に許容される酸として、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、及びショウノウ酸のような有機酸又は
無機酸を挙げることができる。式Ｉの化合物のいくつか
のものは、１以上の不斉炭素原子を含み、したがって、
エナンチオマー又はジアステレオ異性体として得られ、
これも同様に本発明の１部を構成する。
れる酸との塩として得られ、この塩も同じく本発明に含
まれる。薬学的に許容される酸として、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
シュウ酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グ
ルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、
アスコルビン酸、及びショウノウ酸のような有機酸又は
無機酸を挙げることができる。式Ｉの化合物のいくつか
のものは、１以上の不斉炭素原子を含み、したがって、
エナンチオマー又はジアステレオ異性体として得られ、
これも同様に本発明の１部を構成する。
【００１８】本発明の化合物は、特に価値のある薬理学
的特性、とりわけ、優れたin vitro細胞毒性及びin viv
o抗腫瘍活性を有している。この活性は、先行技術の化
合物の活性より優れており、それによって、本発明化合
物は、治療において抗腫瘍剤として、特に抵抗性（resi
stant）固形腫瘍の治療に使用することができる。
的特性、とりわけ、優れたin vitro細胞毒性及びin viv
o抗腫瘍活性を有している。この活性は、先行技術の化
合物の活性より優れており、それによって、本発明化合
物は、治療において抗腫瘍剤として、特に抵抗性（resi
stant）固形腫瘍の治療に使用することができる。
【００１９】本発明は、本発明の少なくとも１つの化合
物を活性成分として、１以上の薬学的賦形剤又は不活性
な非毒性担体との混合物で又は関連形態で含んでいる、
医薬組成物にも関する。医薬組成物は、一般に、経口
的、直腸的、非経口での適用に適した用量単位形態であ
り、特に錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座剤、注射
又は飲用溶液の形態である。薬学的賦形剤又は不活性な
非毒性担体として、例えば、ゼラチン、セルロース誘導
体、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ゴム、水、及びポリアルキレングリコール
を挙げることができる。
物を活性成分として、１以上の薬学的賦形剤又は不活性
な非毒性担体との混合物で又は関連形態で含んでいる、
医薬組成物にも関する。医薬組成物は、一般に、経口
的、直腸的、非経口での適用に適した用量単位形態であ
り、特に錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座剤、注射
又は飲用溶液の形態である。薬学的賦形剤又は不活性な
非毒性担体として、例えば、ゼラチン、セルロース誘導
体、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物油、ゴム、水、及びポリアルキレングリコール
を挙げることができる。
【００２０】投与量は、患者の年齢及び体重、適用経
路、治療的症状の性質及びいかなるものであってよい関
連する処置によって種々変化し、１以上の用量で投与さ
れて１日当たり０．１〜４００mgの範囲である。
路、治療的症状の性質及びいかなるものであってよい関
連する処置によって種々変化し、１以上の用量で投与さ
れて１日当たり０．１〜４００mgの範囲である。
【００２１】後記の例は、本発明を例示しており、融点
は毛管により測定した。カラムクロマトグラフィーによ
る精製に用いたシリカは、Amiconシリカ（０．０３５〜
０．０７mM）である。用いた圧力は、１０5Paである。
は毛管により測定した。カラムクロマトグラフィーによ
る精製に用いたシリカは、Amiconシリカ（０．０３５〜
０．０７mM）である。用いた圧力は、１０5Paである。
【００２２】
例１ ヘキサン二酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノ
エチルカルバモイル）−５，６，１１−トリメチル−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エ
ステル
エチルカルバモイル）−５，６，１１−トリメチル−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エ
ステル
【００２３】
【化７】
【００２４】２．６ｇのヘキサン二酸の〔１−（２−ジ
メチルアミノエチルカルバモイル）−５，６，１１−ト
リメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−
９−イル〕モノエステル、２ｇの９−ヒドロキシ−５，
６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−
カルバゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノエ
チル）アミド、１．２３ｇのトリエチルアミン及び３．
１９ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロ
リジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートを４
０mlのＮ−メチルピロリドンに溶解した。その溶液を２
４時間周囲温度で攪拌した。濃縮乾固を行った。残さを
ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液及び不溶性物質
を溶解するのに必要な最少量のメタノールの混合物にと
った。分離除去の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固した。残さを溶出液としてジクロロメタ
ン、メタノール及びトリエチルアミン（９５／５／０．
５）の混合物を用いて２８０ｇのシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物を含む画分を濃縮乾固した。
残さをエタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。所
望の生成物１．６ｇを得た。M.p.：２２０〜２２５℃
メチルアミノエチルカルバモイル）−５，６，１１−ト
リメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−
９−イル〕モノエステル、２ｇの９−ヒドロキシ−５，
６，１１−トリメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕−
カルバゾール−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノエ
チル）アミド、１．２３ｇのトリエチルアミン及び３．
１９ｇのベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロ
リジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートを４
０mlのＮ−メチルピロリドンに溶解した。その溶液を２
４時間周囲温度で攪拌した。濃縮乾固を行った。残さを
ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液及び不溶性物質
を溶解するのに必要な最少量のメタノールの混合物にと
った。分離除去の後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮乾固した。残さを溶出液としてジクロロメタ
ン、メタノール及びトリエチルアミン（９５／５／０．
５）の混合物を用いて２８０ｇのシリカ上でクロマトグ
ラフィーにかけた。生成物を含む画分を濃縮乾固した。
残さをエタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥した。所
望の生成物１．６ｇを得た。M.p.：２２０〜２２５℃
【００２５】例２〜１０ 例１に記載の方法に従って以
下の例の化合物を製造した。
下の例の化合物を製造した。
【００２６】２）ヘキサン二酸のビス〔１−（２−ジメ
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−
６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕
エステル。M.p.：２５０〜２５４℃
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−
６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕
エステル。M.p.：２５０〜２５４℃
【００２７】３）オクタン二酸のビス〔１−（２−ジメ
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−
６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕
エステル。（粘調なゴム質）
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−
６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イル〕
エステル。（粘調なゴム質）
【００２８】４）ヘキサン二酸のビス〔１−（２−ジメ
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６，１０−トリ
メチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９
−イル〕エステル。M.p.：２６０〜２６５℃
チルアミノエチルカルバモイル）−５，６，１０−トリ
メチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９
−イル〕エステル。M.p.：２６０〜２６５℃
【００２９】５）３，３−ジメチルペンタン二酸のビス
〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−
５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバ
ゾール−９−イル〕エステル。M.p.（分解）>１３０℃
〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−
５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバ
ゾール−９−イル〕エステル。M.p.（分解）>１３０℃
【００３０】６）｛１−〔１−（２−ジメチルアミノエ
チルカルバモイル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イルオキシ−カルボ
ニルメチル〕シクロヘキシル｝酢酸の１−（２−ジメチ
ルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イルエス
テル。M.p.：１４５〜１５０℃
チルカルバモイル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イルオキシ−カルボ
ニルメチル〕シクロヘキシル｝酢酸の１−（２−ジメチ
ルアミノエチルカルバモイル）−５，６−ジメチル−６
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イルエス
テル。M.p.：１４５〜１５０℃
【００３１】７）２，２，５，５−テトラメチルヘキサ
ン二酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エステル。M.p.：１１２
〜１２０℃
ン二酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕カルバゾール−９−イル〕エステル。M.p.：１１２
〜１２０℃
【００３２】８）シクロヘキサン−１，４−ジカルボン
酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール−９−イル〕エステル。M.p.（分解）>２
００℃
酸のビス〔１−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイ
ル）−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
カルバゾール−９−イル〕エステル。M.p.（分解）>２
００℃
【００３３】９）３−メチルペンタン二酸のビス〔１−
（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−５，６−
ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−
９−イル〕エステル。M.p.：１１５〜１２０℃
（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）−５，６−
ジメチル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−
９−イル〕エステル。M.p.：１１５〜１２０℃
【００３４】１０）ペンタン二酸のビス〔１−（３−ジ
メチルアミノプロピルカルバモイル）−５，６−ジメチ
ル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イ
ル〕エステル及びその三塩酸塩（これは、アモルファス
生成物である）。
メチルアミノプロピルカルバモイル）−５，６−ジメチ
ル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−イ
ル〕エステル及びその三塩酸塩（これは、アモルファス
生成物である）。
【００３５】例１１ 薬理学的試験
【００３６】Ａ／細胞毒性試験 ３つの細胞系統を用いた： - １ ネズミ白血病、Ｌ１２１０、 - １ ネズミメラノーマ、Ｂ１６、 - １ ヒト肺癌、Ａ５４９ 細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、ペニシ
リン５０単位／ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及び
１０mM Hepesを含む、pH＝７．４、ＲＰＭＩ１６４０完
全培養培地中で培養した。細胞を、マイクロプレートに
分配し、細胞毒性化合物にさらした。次に、細胞を２日
間（Ｌ１２１０）又は４日間（Ａ５４９、Ｂ１６）イン
キュベートした。生細胞の数を、次に比色アッセイ、Mi
croculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGra
ff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.
R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomate
d colorimetric assay: assessment of chemosensitivi
ty testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987）により
測定した。
リン５０単位／ml、ストレプトマイシン５０μg/ml及び
１０mM Hepesを含む、pH＝７．４、ＲＰＭＩ１６４０完
全培養培地中で培養した。細胞を、マイクロプレートに
分配し、細胞毒性化合物にさらした。次に、細胞を２日
間（Ｌ１２１０）又は４日間（Ａ５４９、Ｂ１６）イン
キュベートした。生細胞の数を、次に比色アッセイ、Mi
croculture Tetrazolium Assay (Carmichael J., DeGra
ff W.G., Gazdar A.F., Minna J.D. and Mitchell J.
R., Evaluation of a tetrazolium-based semiautomate
d colorimetric assay: assessment of chemosensitivi
ty testing, Cancer Res., 47, 936-942, 1987）により
測定した。
【００３７】結果は、ＩＣ5 0、すなわち、処理した細胞
の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度、として表わ
した。用いた系統に対して得られた結果は、以下の表に
示している。
の増殖を５０％阻害する細胞毒性剤の濃度、として表わ
した。用いた系統に対して得られた結果は、以下の表に
示している。
【００３８】本発明の特に代表的な、例1の化合物及び
２つの参考化合物で得られた結果を以下に例として示
す。参考化合物Ａは、特許出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１
の例１化合物、すなわち、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルアミノカルバモイル）−５，６−ジメチル−９
−ヒドロキシ−６Ｈ−ピリド−〔４，３−ｂ〕カルバゾ
ールであり、参考化合物はアドリアマイシン（ＡＤＲ）
である。
２つの参考化合物で得られた結果を以下に例として示
す。参考化合物Ａは、特許出願ＥＰ０５９１０５８Ａ１
の例１化合物、すなわち、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルアミノカルバモイル）−５，６−ジメチル−９
−ヒドロキシ−６Ｈ−ピリド−〔４，３−ｂ〕カルバゾ
ールであり、参考化合物はアドリアマイシン（ＡＤＲ）
である。
【００３９】
【表１】
【００４０】本発明の例１の化合物の細胞毒性は、系統
Ｌ１２１０に対してよりも、系統Ｂ１６及びＡ５４９に
対してより大きい。 このことは、固形腫瘍に対してよ
り優れたin vitro 活性を示している。これらの２つの
系統（Ｂ１６及びＡ５４９）に対して、本発明の例１の
化合物は、参考化合物Ａ及びＢよりもより細胞毒性であ
る。
Ｌ１２１０に対してよりも、系統Ｂ１６及びＡ５４９に
対してより大きい。 このことは、固形腫瘍に対してよ
り優れたin vitro 活性を示している。これらの２つの
系統（Ｂ１６及びＡ５４９）に対して、本発明の例１の
化合物は、参考化合物Ａ及びＢよりもより細胞毒性であ
る。
【００４１】Ｂ／In vivo活性：抗腫瘍活性 系統Ｐ３８８（ネズミ白血病）は、The National Cance
r Institute (Frederick, USA）によって供給された。
腫瘍細胞（１０6細胞）を、０日目に、１８〜２０ｇの
体重の雌ＢＤＦ１マウス（Iffa−Credo, France）の腹
膜腔に接種した。（６〜７動物群）化合物は、１日目又
は１、５及び９日目に、示した投与量で静脈投与した。
抗腫瘍活性は、％Ｔ／Ｃで示す。
r Institute (Frederick, USA）によって供給された。
腫瘍細胞（１０6細胞）を、０日目に、１８〜２０ｇの
体重の雌ＢＤＦ１マウス（Iffa−Credo, France）の腹
膜腔に接種した。（６〜７動物群）化合物は、１日目又
は１、５及び９日目に、示した投与量で静脈投与した。
抗腫瘍活性は、％Ｔ／Ｃで示す。
【００４２】
【数１】
【００４３】６０日目に生存している（長期生存）動物
を示す。
を示す。
【００４４】系統Ｂ１６（ネズミメラノーマ）は、The
National Cancer Institute (Frederick, USA）により
供給された。腫瘍は、腫瘍フラグメントの継続的皮下移
植によって維持した。０日目に、腫瘍を解体し、０．９
％ＮａＣｌ（１０ml中１ｇの腫瘍）中でホモジナイズ
し、ホモジネートの０．５mlを各ＢＤＦ１マウスの腹膜
腔に注射した。化合物は、９日間（Ｄ1 - 9）１日に１
回、示した投与量で腹腔内適用した。抗腫瘍活性は、上
記で定義した、％Ｔ／Ｃで示す。９０日目に生存してい
る（長期生存）動物を示す。
National Cancer Institute (Frederick, USA）により
供給された。腫瘍は、腫瘍フラグメントの継続的皮下移
植によって維持した。０日目に、腫瘍を解体し、０．９
％ＮａＣｌ（１０ml中１ｇの腫瘍）中でホモジナイズ
し、ホモジネートの０．５mlを各ＢＤＦ１マウスの腹膜
腔に注射した。化合物は、９日間（Ｄ1 - 9）１日に１
回、示した投与量で腹腔内適用した。抗腫瘍活性は、上
記で定義した、％Ｔ／Ｃで示す。９０日目に生存してい
る（長期生存）動物を示す。
【００４５】結果 本発明の例１の化合物は、白血病Ｐ
３８８モデルにおいて参考化合物Ａよりも効能を有し、
同じように活性である。本発明の例１の化合物は、メラ
ノーマＢ１６モデルにおいて非常に活性である。最適投
与量で、長期生存動物が、参考化合物Ａでは０匹である
のに、この化合物では、３匹であった。本発明の例１の
化合物は、したがって抵抗性固形腫瘍に対して非常に価
値を有している。
３８８モデルにおいて参考化合物Ａよりも効能を有し、
同じように活性である。本発明の例１の化合物は、メラ
ノーマＢ１６モデルにおいて非常に活性である。最適投
与量で、長期生存動物が、参考化合物Ａでは０匹である
のに、この化合物では、３匹であった。本発明の例１の
化合物は、したがって抵抗性固形腫瘍に対して非常に価
値を有している。
【００４６】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガーナム・アタシィ フランス国、92210 サン・クルド、リ ュ・ジョセフィン ４ (72)発明者 アラン・ピエール フランス国、75580 レ・ザ・リュエッ ト・ル・ロワ、シマン・デ・ボワ・ジャノ ード ９ (72)発明者 ニコラ・ギルボー フランス国、78170 ラ・セル・サン・ク ルド、ルート・デ・ピュイ 21
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1及びＲ2は、同一であっても又は異なってい
てもよく、各々水素原子又はメチル基を表わし、Ａは、
場合により３〜６個の炭素原子を有する炭化水素環を含
む、１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽
和炭化水素鎖を表わし、Ａはまた、３〜６個の炭素原子
を有する炭化水素環を表わし、Ｂは、１〜８個の炭素原
子を含有する直鎖又は分岐鎖炭化水素鎖を表わす）で示
される化合物又はそれらの可能な光学異性体、Ｎ−オキ
シド又は薬学的に許容し得る酸との付加塩。 - 【請求項２】 ヘキサン二酸のビス〔１−（２−ジメチ
ルアミノエチルカルバモイル）−５，６，１１−トリメ
チル−６Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール−９−
イル〕エステルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物を製造する方法で
あって、式II 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ及びＢは、請求項１の定義と同じ
である）で示される化合物を、式III 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＢは、請求項１の定義と同じであ
る）で示される化合物でエステル化することを含む方
法。 - 【請求項４】 請求項１又は２のいずれか記載の少なく
とも１つの化合物を活性成分として、１以上の薬学的賦
形剤又は不活性な非毒性担体との混合物で又は関連形態
で含んでいる、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9710066A FR2767132B1 (fr) | 1997-08-06 | 1997-08-06 | Nouveaux composes de bis pyrido [4,3-b] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR9710066 | 1997-08-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11100379A true JPH11100379A (ja) | 1999-04-13 |
Family
ID=9510082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10218957A Pending JPH11100379A (ja) | 1997-08-06 | 1998-08-03 | 新規なビス−ピリド〔４，３−ｂ〕カルバゾール化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958938A (ja) |
| EP (1) | EP0895995B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11100379A (ja) |
| CN (1) | CN1087018C (ja) |
| AT (1) | ATE218574T1 (ja) |
| AU (1) | AU737770B2 (ja) |
| BR (1) | BR9802850A (ja) |
| CA (1) | CA2244508C (ja) |
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| DK (1) | DK0895995T3 (ja) |
| ES (1) | ES2178128T3 (ja) |
| FR (1) | FR2767132B1 (ja) |
| HK (1) | HK1017686A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9801822A3 (ja) |
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| PL (1) | PL327873A1 (ja) |
| PT (1) | PT895995E (ja) |
| ZA (1) | ZA987076B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102584679B (zh) * | 2011-01-13 | 2015-06-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2696465B1 (fr) * | 1992-10-02 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux dérivés d'ellipticine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
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- 1997-08-06 FR FR9710066A patent/FR2767132B1/fr not_active Expired - Fee Related
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1998
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- 1998-08-06 PL PL98327873A patent/PL327873A1/xx not_active IP Right Cessation
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- 1998-08-06 AU AU78836/98A patent/AU737770B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-05 HK HK99102827A patent/HK1017686A1/xx not_active IP Right Cessation
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