CN102190658A - 一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidins的结构类似物。具体包括具有通式(I)所示的化合物的包括及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备方法，本发明还涉及含有通式(I)的化合物的药物组合物及其制备方法，这类化合物和药物组合物在抗肿瘤方面的应用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一类抗肿瘤海洋天然产物ecteinascidin的结构类似物及其药学上可以接受的盐，以及含有上述化合物及其药学上可接受盐的抗肿瘤制剂。
背景技术
癌症是一种严重危害人类健康的恶性疾病之一，全世界每年因患癌症死亡的人数在500万人以上，而且近年来肿瘤的发病率呈逐年上升的趋势，死亡率居各种疾病之首。化疗是目前临床上常用而且有效的癌症治疗手段，然而由于癌细胞的多药耐药性以及现有的抗癌药物的严重毒副作用等原因，临床上迫切需要新的疗效好副作用轻的抗癌药物。
双四氢异喹啉生物碱是一大类具有强抗肿瘤活性的天然产物，包括ecteinascidins、renieramycins、saframycins等，其中ecteinascidins是从海鞘Ecteinascidia turbinata中分离得到一类四氢异喹啉生物碱，是这类生物碱中抗肿瘤活性最强的一类。
有关这类生物碱的部分专利文献如下：
U.S.Pat.No.5,256,663描述了有关以从海鞘Ecteinascidia turbinata中分离得到的ecteinascidins混和物为药用成分的制剂，以及该制剂在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面的药用；U.S.Pat.No.5,089,273描述了从海鞘Ecteinascidia turbinata中分离得到了若干四氢异喹啉化合物，即ecteinascidins 729，743，745，759A，759B和770，这些化合物具有抗菌和/或抗肿瘤活性；U.S.Pat.No.5,478,932描述了从加勒比海鞘Ecteinascidia turbinata中分离得到了ecteinascidins，这些化合物对P388淋巴癌、B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-1人肺癌以及MX-1人乳腺癌显示了体内活性；U.S.Pat.No.5,654,426描述了从加勒比海鞘Ecteinascidia turbinata中分离得到了ecteinascidins，这些化合物对P388淋巴癌、B16黑色素瘤、M5076卵巢癌、Lewis肺癌、LX-1人肺癌以及MX-1人乳腺癌显示了体内活性；U.S.Pat.No.5,721,362描述了一种ecteinascidin及其相关化合物的合成方法；WO 00/69862则描述了由cyanosafracin B合成ecteinascidins的方法。
还可参考以下有关ecteinascidins的文献：Rinehart，K.L.et al.，D.G.J.Org.Chem.1990，55，4512；Rinehart，K.L.et al.，J.Org.Chem.1991，56，1676；Rinehart，K.L.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，11456；Rinehart，K.L.et al.，J.Am.Chem.Soc.1996，118，9017；Corey，E.J.et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9202；Fukuyama，T.et al.，J.Am.Chem.Soc.2002，124，6552；Cuevas，C.et al.，Org.Lett.2000，2，2545；Cuevas，C.et al，J.Org.Chem.2003，68，8859；Zhu，J.et al，J.Am.Chem.Soc.2006，128，87；Danishefsky，S.J.et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1754；Chandrasekhar，S.et al.，Tetrahedron，2006，62，12098；Williams，R.M.et al.，Org.Lett.2006，8，3299；Williams，R.M.et al.，J.Org.Chem.2008，73，9594；Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2005，61，7447；Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2009，65，2201；Liu，Z.Z.et al.，Tetrahedron Lett.2003，44，7091；Liu，Z.Z.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1282.
在ecteinascidins这类双四氢异喹啉生物碱中ecteinascidin 743(简称Et-743，商品名trabectedin，Yondelis)是活性最强的一个，其体外抗肿瘤活性比目前临床上使用的Taxol、Camptothecin、Adriamycin、Mitomycin C、Cisplatin、Bleomycin和Etopside高出1-3个数量级。已于2007年在德国上市，用于治疗软组织瘤，随后在欧共体范围内也获得了批准。2008年在韩国上市用于治疗晚期软组织瘤。应用于其他适应症的临床试验正在进行，如治疗卵巢癌已进入到3期临床试验阶段，治疗黑色素瘤、肾癌、直肠癌、甲状腺癌、骨癌、前列腺癌、乳腺癌以及非小叶细胞肺癌等已进入到2期临床试验阶段。
Et-743的化学结构式
Et-743在海鞘中的含量极低，目前临床试验用样品是采用半合成的方法制备的，文献Cuevas，C.et al.，Org.Lett.2000，2，2545；Cuevas，C.et al，J.Org.Chem.2003，68，8859报道了由海洋天然产物Cyanosafracin B为起始原料合成Et-743及其同系物的方法，这一方法共计用21步反应。其它全合成Et-743的路线均需要较长的反应步骤。
Ecteinascidins、saframycins和renieramycins等双四氢异喹啉天然产物共同的结构特点是具有下面的五并环刚性结构；A环和E环或者是苯环或者是醌式结构；B环和D环是两个六氢哌啶环；C环是哌嗪环；两个芳环上的取代模式也具有共性，即6和16位都是甲基取代；7、8和17、18四个位置连接氧原子；5和15位或者连接氧原子，或者没有任何取代基。
部分双四氢异喹啉抗肿瘤天然产物的结构：
文献中有关双四氢异喹啉天然产物类似物的研究报道如下：Spencer，J.R.et al.，Bioorganic & Medicinal Chemical Letters，2006，16，4884报道了一类新的saframycin类似物的合成以及体内外抗肿瘤活性的测定；Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2005，61，7447和Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2009，65，2201报道了一类ecteinascidins结构类似物的合成及抗肿瘤活性评价；Ong，C.W.et al.，Tetrahedron，2007，63，8781报道了另一类具有ecteinascidins五并环骨架的类似物的合成及抗肿瘤活性评价；Liu，Z.Z.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1282报道了一类新的ecteinascidins结构简化物的合成和构效关系研究。
发明内容
本发明的第一个目的涉及一类具有通式(I)的ecteinascidin结构类似物，和以上文献所描述的化合物具有不同的结构；
本发明的第二个目的涉及具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐在抗肿瘤方面的应用；
本发明的第三个目的涉及含有通式(I)的化合物的药物组合物，该药物组合物具有抗肿瘤作用。
本发明的具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，结构特点之一是A环和B环的取代模式和ecteinascidins、renieramycins以及saframycins的取代模式不同，即6、16两个位置均连有氧原子，而5、8、15和18位均无任何取代基，7和17位连接有氧原子；本发明所涉及的这类化合物的另一个结构特点是23位的羧酸是一类α，β-不饱和，并且25、26位碳原子之间的双键为E-构型。
本发明所涉及的具有通式(I)的化合物分子中1、3、11、13和21位的手性中心和相关的天然产物ecteinascidins分子中的绝对构型一致，且为光活体；
其中，R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H，C1-C18的直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、芳基；R1和R2，R3和R4可以连接成环；
X选自O、NH、S、CH2；
R5选自芳香基或杂芳基：，这些芳环上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、C1-C18的直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、F、Cl、Br、I、OH、SH、NO2、NH2、CN、CF3、COOH、C1-C18的烷氧基、C1-C18烷基氨基、芳基、杂环芳基、芳基取代C1-C18烷氧基。
优选的芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
优选的发明化合物选自下列小组：
R1＝R2、R3＝R4，R1(R2)、R3(R4)相互独立，选自下列取代基：-CH3、-C2H5、-CH2Ph；
R1和R2、R3和R4相互连接，并且R1-R2、R3-R4独立的选自-CH2-、-CH2CH2-
X选自O、NH；
R5可分别取自下列基团：
1、
苯基-：苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代；单取代苯环上的取代位置为2-或4-位；二取代苯环上取代基的位置为2，4-和3，4-；三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位；这些取代基分别独立，可选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
2、
2-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为4-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为3，5-、3，4-、3，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
3、
2-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为2-和3-位；二取代吡啶环上取代基的位置为2，3-、3，5-、2，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
4、
3-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位2-、4-、5-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为4，6-、5，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
5、
α-萘基：单取代基在萘环上4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
6、
β-萘基：单取代基在萘环上1-、4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的1，4-、4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
7、
4-喹啉基：单取代基在喹啉环上2-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
8、
3-喹啉基：单取代基在喹啉环2-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
9、
3-吲哚基：单取代基在吲哚环2-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
R’为H、C1-C6直链或带支链的烷基；
10、
2-吲哚基：单取代基在吲哚环3-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
R”为H、C1-C6直链或带支链的烷基；
本发明中优选的芳基或杂芳基选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。
本发明中的具有通式(I)的ecteinascidins类似物及其药学上可接受的盐的某些步骤的合成方法在下列有关文献中已有所涉及，可参考文献Corey，E.J.et al.J.Am.Chem.Soc.1996，118，9202；Fukuyama，T.et al.，J.Am.Chem.Soc.2002，124，6552；Cuevas，C.et al.，Org.Lett.2000，2，2545；Cuevas，C.et al，J.Org.Chem.2003，68，8859；Zhu，J.et al，J.Am.Chem.Soc.2006，128，87；Danishefsky，S.J.et al.，Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，1754；Chandrasekhar，S.et al.，Tetrahedron，2006，62，12098；Williams，R.M.et al.，Org.Lett.2006，8，3299；Williams，R.M.et al.，J.Org.Chem.2008，73，9594；Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2005，61，7447；Avendano，C.et al.，Tetrahedron，2009，65，2201；Liu，Z.Z.et al.，Tetrahedron Lett.2003，44，7091；Liu，Z.Z.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，1282。
具体的制备路线如下：
1、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的四氢异喹啉前体化合物1和Boc保护的氨基苯丙酸衍生物2在DCC的催化下，在无水二氯甲烷中，室温反应6h，得中间体化合物3；
2、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的化合物3在二氯甲烷中，用Dess-Martin氧化剂氧化，室温反应4h，得中间体4；
3、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的化合物4溶于HCOOH中，在氩气保护下室温反应1h，得中间体化合物5；
4、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的化合物5与甲醛-甲酸在70℃下反应，得N-甲基化产物6；
5、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的中间体6在10％Pd-C催化下，以甲醇做溶剂，在3.2bar压力下室温氢化反应14h，得中间体化合物7；
6、采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的中间体7先在氩气保护下，以THF作溶剂，用氢化铝锂还原，然后在THF-H2O中与KCN室温反应1h，得中间体化合物8；
7、在二氯甲烷中，采用取代基R1、R2、R3和R4为前面通式(I)所列举情况的中间体化合物8，和取代基R5为前面通式(I)所列举情况的不饱和酸，在三乙胺和DCC催化下室温反应7h得具有通式(I)的目标产物。
8、反应7中的产物还可以与前面列举的有机或无机酸形成具有通式(I)的盐。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明中的化合物可以和其他抗癌药物一起用于治疗肿瘤，这也是本发明的一部分，这些抗癌药物包括：taxol，paclitaxel，taxotere，docetaxel，vincristine，vinblastine，5-fluorouracil，cytarabine，gemcitabine，pentostatin，methotrexane，cyclophosphamide，ifosphamide，adriamycin，doxorubicin，pharmorubicin，epirubicin，etoposide，tamoxifen，flutamide，leuprorelin，goserelin，cyorotrone，octreotide，herceptin，cis-platin，carboplatin，oxaplatin，dexamethasone等。
本发明的化合物还可与属于以下各类抗肿瘤药物中的化合物联合使用，这也是本发明的一部分，这些药物包括：紫杉醇类、鬼臼毒素类、长春碱类、氮芥类、蒽醌类、雌激素类、抗雌激素类、雄激素类、抗雄激素类、抗体衍生物类、铂类、基质蛋白酶抑制剂类等。
本发明的化合物也可以和属于下列各类抗肿瘤药物的化合物联合使用，这也构成本发明的一部分，这些抗肿瘤药物包括：微管蛋白调节剂、抗代谢药物、烷基化药物、以DNA为靶标的抗肿瘤药物、以拓扑异构酶为靶标的药物、激素类和激素激动剂或拮抗剂、以癌细胞内信号传导为靶标的药物、基因治疗或反义治疗药物、抗体治疗药物、海洋来源的活性化合物、激素类似物、抗炎药物或止吐药物。
本发明的化合物单独或作为药用活性成分可用于治疗患有白血病、肺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、黑色素癌、乳腺癌等病人。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式：
下面列举实施例对本发明进行更为详细的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
一、化合物1-19的制备：
可由共同前体醇C经一步酯化反应制备，前体醇C是经由羧酸中间体A和四氢异喹啉中间体B经多步反应制备的，制备方法如下：
1.羧酸中间体A的制备：
a：(Boc)2O，Et3N，DMF；b：Me2SO4，K2CO3，CH3COCH3，reflux；c：1N KOH/CH3OH
中间体1的合成：向带有电磁搅拌、冷凝管的100ml圆底瓶中加入6.0克L-dopa(0.030mol)，7.8克(Boc)2O(0.036mol)，4.8ml三乙胺以及200ml DMF，加热至60℃，反应2小时，TLC显示反应完全。过滤除去少量不溶物，反应液蒸干后加入100ml PH＝2的盐酸溶液，冰水冷却下搅拌10分钟，用100ml×4乙酸乙酯萃取。有机液依次用150ml水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到油状体，粗品直接用于下步反应。[α]D 20＝-14.5°(C＝1，CH3OH)1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：8.73(brs，2H，2×OH)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.56(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.43(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，3.98(m，1H，-CH-)，2.88-2.56(m，2H，-CH2-)，1.33(s，9H，-C(CH3)3)
中间体2的合成：向带有电磁搅拌、冷凝管的250ml圆底瓶中加入9.5克中间体1，13.8克碳酸钾，11.2ml硫酸二甲酯以及200ml丙酮，加热回流6小时，TLC显示反应完全。过滤除去碳酸钾，反应液蒸干后用200ml乙酸乙酯萃取。有机液依次用100ml水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到油状体(含有未反应完的硫酸二甲酯)。柱层析分离得油状体9.9克，产率为92％。[α]D 20＝+56.8°(C＝1.2，CHCl3)
1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.80(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.66(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，4.97(d，1H，J＝7.5Hz，NH)，4.56(m，1H，-CH-)，3.85(s，6H，2×CH3O)，3.69(s，3H，CH3O)，3.04(m，2H，-CH2-)，1.47(s，9H，-C(CH3)3)羧酸中间体A的合成：向带有电磁搅拌、无水氯化钙干燥管的100ml圆底瓶中加入5.4克(0.016mol)中间体2，16ml 1N NaOH溶液，以及55ml甲醇，室温下搅拌反应4小时，TLC显示反应完全。反应液用1N盐酸中和至酸性(PH＝3)，用100ml×3乙酸乙酯萃取。有机液依次用少量水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到固体，柱层析分离得4.2克固体中间体。熔点为94-95℃，[α]D 20＝+19.2°(C＝1.0，CH3OH)
1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：12.73(s，1H，COOH)，7.01-6.74(m，3H，Ar-H)，4.08(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，-CH-)，3.74(s+s，6H，2×CH3O)，2.95-2.89(dd，dd，2H，J＝13.8Hz，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz，-CH2-)，1.33(s，9H，-C(CH3)3)
2.四氢异喹啉中间体B的制备
a.CH3OH/HCl，reflux；b.BnOCH2CHO，HOAc-NaOAC；c.HCO2H/HCO2Na，Ac2O；d.K2CO3，Acetone，Me2SO4，reflux；e.HCl/CH3OH，reflux；f.LiAlH4，THF
中间体3的制备：向1000ml茄形瓶中依次加入30g L-多巴，420ml无水甲醇，0℃下滴加12ml二氯亚砜，室温搅拌3天，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯-乙醇重结晶，得白色固体34g，收率91.6％。熔点为168-170℃，[α]D 20＝-9.6°(C＝1，CH3OH)；1H-NMR(δppm，D2O)：6.93(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，6.81(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H)，6.73(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝2.1Hz，Ar-H)，4.39(dd，1H，J＝5.6Hz，J＝7.6Hz，-CH-)，3.86(s，3H，CH3O)，3.28-3.00(dd，dd，2H，J＝14.7Hz，J＝7.6Hz，J＝5.6Hz，-CH2-)
中间体4的制备：氩气保护下向500ml三口瓶中依次加入3.31g无水NaOAc，80ml无水HOAc，5g中间体3，室温下滴加3.33g苄氧乙醛的40ml HOAc溶液，搅拌反应10h，减压蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，过滤不溶物，滤液浓缩，硅胶柱层析，得产物4.67g，收率67.4％。熔点：161.2-163.5℃，[α]D 20＝-99.5°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：8.77(s，1H，Ar-OH)，8.67(s，1H，Ar-OH)，7.36-7.29(m，5H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，4.57(d，1H，J＝15.0Hz，C6H5CH 2)，4.52(d，1H，J＝15.0Hz，C6H5CH 2)，4.05(t，1H，J＝3.3Hz，1H)，3.76(dd，1H，J＝3.9，9.0Hz，CH2O)，3.68(s，3H，CH3O)，3.57(dd，1H，J＝3.9，11.0Hz，3-H)，3.40(dd，1H，J＝9.0Hz，17.1Hz，CH2O)，2.73，2.60(dd，dd，J＝3.9，11.0，15.0Hz，4-H)
中间体5的制备：250ml茄形瓶中依次加入4g中间体4，922mg无水HCOONa，32ml无水HCOOH，0℃下滴加12.2ml乙酸酐，室温搅拌4h，再向反应瓶中加入58ml甲醇，2.6ml1N盐酸，搅拌10h，减压蒸去溶剂，得黄色固体5.4g。
熔点：176-178℃，[α]D 20＝-46.4°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：8.98(s，1H，Ar-OH)，8.92(s，1H，Ar-OH)，8.21(s，1H，CHO)，7.36-7.25(m，5H，Ar-H)，6.65(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，4.88(t，1H，J＝5.7，8.1Hz，1-H)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.50(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.43(dd，1H，J＝7.2，9.3Hz，3-H)，3.61(s，3H，CH3O)，3.51-3.47(m，2H，CH2O)，2.97(dd，1H，J＝7.2，15.3Hz，4-H)，2.87(dd，1H，J＝9.3，15.3Hz，4-H)
中间体6的制备：500ml茄形瓶中依次加入12.2g中间体5，18.2g无水碳酸钾，350ml丙酮，14.5g硫酸二甲酯，回流反应10h，过滤多余的碳酸钾，蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，依次用蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，硅胶柱层析得产物11.21g，收率85.2％。
熔点：108.3-109.5℃，[α]D 20＝-28.1°(C＝1.02，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.36(s，1H，CHO)，7.34-7.25(m，5H，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，4.82(d，1H，J＝8.4Hz，1-H)，4.77(d，1H，J＝7.8Hz，3-H)，4.63(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，3.88(s，3H，CH3O)，3.84(s，3H，CH3O)，3.75(s，3H，CH3O)，3.65(d，2H，J＝8.4Hz，CH2O)，3.11(d，2H，J＝7.8Hz，4-H)
中间体7的制备：7.2g中间体6溶于230ml盐酸甲醇饱和液中，回流反应6h，蒸去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，得白色固体6.6g，收率90％.
熔点：166-168℃，[α]D 20＝-85.1°(C＝1.01，CH3OH)；1H-NMR(δppm，D2O)：7.43-7.33(m，5H，Ar-H)，6.93(s，1H，Ar-H)，6.72(s，1H，Ar-H)，4.82(m，1H，1-H)，4.72(d，1H，J＝12.3Hz，C6H5CH 2)，4.55(d，1H，J＝12.3Hz，C6H5CH 2)，4.44(dd，1H，J＝4.8，12.3Hz，3-H)，4.17(dd，1H，J＝3.3，11.4Hz，CH2O)，4.04(dd，1H，J＝5.7，11.4Hz，CH2O)，3.93(s，3H，CH3O)，3.86(s，3H，CH3O)，3.72(s，3H，CH3O)，3.38(dd，1H，J＝4.8，17.1Hz，4-H)，3.23(dd，1H，J＝12.3，17.1Hz，4-H)
四氢异喹啉中间体B的制备：氩气保护下向250ml三口瓶中依次加入1.2g氢化铝锂，83ml无水THF，0℃下滴加5.3g中间体7的54ml无水THF溶液，室温搅拌4h，0℃下滴加THF∶H2O＝4∶1的混合溶液，室温搅拌2h，抽滤，滤液浓缩后用二氯甲烷溶解，依次用蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色固体3.8g，收率78.3％。
熔点：119.7-121℃，[α]D 20＝-60.9°(C＝1.02，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.37-7.29(m，5H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，4.62(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.56(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.23(t，1H，J＝3.6Hz，1-H)，3.94(dd，1H，J＝3.6，9.3Hz，CH2O)，3.85(s，3H，CH3O)，3.85-3.81(m，1H，CH2OH)，3.79(s，3H，CH3O)，3.73(dd，1H，J＝6.6，9.3Hz，CH2O)，3.59(dd，1H，J＝7.2，10.8Hz，CH2OH)，3.14-3.08(m，1H，3-H)，2.67(dd，1H，J＝10.5，15.9Hz，4-H)，2.57(dd，1H，J＝3.6，15.9Hz，4-H)
3.前体醇C的制备
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
中间体9的制备：将15.7g(0.046mol)四氢异喹啉中间体B溶于800ml无水二氯甲烷中，加入10.0g(0.099mol)三乙胺，0℃下加入16.4g(0.050mmol)羧酸中间体A，11.3g(0.055mmol)DCC，室温反应6h，依次用1N盐酸，饱和NaHCO3，蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得白色固体22.6g，收率90％。
熔点：60-62℃，[α]D 20＝+37.0°(C＝1.06，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.30-7.21(m，5H，Ar-H)，6.87(s，1H，Ar-H)，6.73-6.58(m，3H，Ar-H)，6.39(s，1H，Ar-H)，5.58-5.39(m，1H，1-H)，5.20-4.95(M，1H，CHCO)，4.60(s，1H，C6H5CH 2)，4.41(s，1H，C6H5CH 2)，4.50-4.44，4.11-4.06(m+m，1H，3-H)，3.95-3.72，3.64-3.37，3.08-2.84(m+m+m，6H，3×CH2)，3.85-3.72(m，12H，4×CH3O)，2.32(d，1H，J＝16.2Hz，4-H)，1.99(dd，1H，J＝6.3，16.2Hz，4-H)，1.44-1.33(m，9H，C(CH3)3).IR：(cm-1，KBr)，3427，2933，2835，1705(O-C＝O)，1635(N-C＝O)
中间体10的制备：17.1g中间体9溶于800ml二氯甲烷中，再加入30.9g NaHCO3，19.5gDess-Martin氧化剂，室温反应4h，用饱和NaHCO3终止反应，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得黄色固体15.8g，收率92.6％。产物为醛式和半缩醛式混合物，直接用于下步环合反应。
中间体11的制备：8.0g中间体10溶于150ml HCOOH中，氩气保护下室温搅拌1h，蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3调至碱性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得产物5.1g，收率49％。熔点：64-66℃，[α]D 20＝-44.3°(C＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.20(d，3H，J＝6.9Hz，Ar-H)，6.92(t，2H，J＝2.1，6.9Hz，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，6.64(s，1H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，5.28(dd，1H，J＝3.0，6.0Hz，1-H)，4.14(d，1H，J＝2.1Hz，11-H)，4.09(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，4.01(d，1H，J＝6.0Hz，13-H)，4.00(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，4.01-3.96(m，1H，3-H)，3.88(s，3H，CH3O)，3.83(s，3H，CH3O)，3.82(，s，3H，CH3O)，3.79(s，3H，CH3O)，3.44(dd，1H，J＝3.0，9.6Hz，22-H)，3.23(dd，1H，J＝6.0，17.1Hz，14-H)，3.21(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，3.06(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.74(d，2H，J＝7.5Hz，4-H).13C NMR(δppm，CDCl3)：169.9，148.8，148.0，147.6，146.9，138.4，128.0(×2)，127.7，127.1，126.8(×2)，126.4，126.0，123.8，111.6，111.2，111.1，110.8，72.8，72.7，60.7，56.1，55.9(×2)，55.8，55.1，54.2，53.9，33.9，32.9.FABMS(m/z)：531(M+1)，423，409，190(100％)，91
中间体12的制备：500ml茄形瓶中依次加入10.3g中间体11，50ml甲醛(37％-40％)，100ml甲酸，70℃下搅拌2h。减压蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，饱和NaHCO3调至碱性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得产物9.6g，收率90.2％。熔点：182-184℃，[α]D 20＝-72.5°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.19(d，3H，J＝6.9Hz，Ar-H)，6.91(t，2H，J＝2.1，6.9Hz，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，6.54(s，1H，Ar-H)，5.27(dd，1H，J＝3.3，6.0Hz，1-H)，4.10(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.01(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.08-4.03(m，1H，11-H)，3.99-3.88(m，1H，3-H)，3.88(s，3H，CH3O)，3.84(s，3H，CH3O)，3.83(，s，3H，CH3O)，3.79(s，3H，CH3O)，3.73(d，1H，J＝6.6Hz，13-H)，3.45(dd，1H，J＝3.3，9.6Hz，22-H)，3.27(dd，1H，J＝6.6，17.4Hz，14-H)，3.23(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，2.87(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.68(m，2H，4-H)，2.49(s，3H，N-CH3).
中间体13的制备：将7.0g中间体12，0.7g 10％Pd-C，100ml甲醇，少量醋酸加入氢化瓶中，3.2bar压力下室温反应14h，过滤Pd-C，减压蒸去溶剂，饱和NaHCO3中和少量醋酸，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，得白色固体5.5g，收率93％。熔点：103-105℃，[α]D 20＝-39.4°(C＝0.63，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.70(s，1H，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，6.65(s，1H，Ar-H)，6.56(s，1H，Ar-H)，5.33(t，1H，J＝5.1Hz，1-H)，4.07(d，1H，J＝10.8Hz，22-H)，3.90(s，3H，CH3O)，3.87(s，6H，2×CH3O)，3.84(，s，3H，CH3O)，3.81(s，1H，11-H)，3.77(d，1H，J＝6.9Hz，13-H)，3.36(dd，1H，J＝4.2，10.8Hz，22-H)，3.34-3.30(m，1H，3-H)，3.28(dd，1H，J＝6.9，16.8Hz，14-H)，2.90(d，1H，J＝16.8Hz，14-H)，2.70(dd，1H，J＝2.4，14.4Hz，4-H)，2.58(d，1H，J＝14.4Hz，4-H)，2.50(s，3H，N-CH3).FABMS(m/z)：455(M+1)，423，204(100％).IR：(cm-1，KBr)，3319，2933，2895，1639，1614，1514，1255，1113
前体醇C的制备：氩气保护下向1000ml三口瓶中加入4.15g中间体13，250ml无水THF，冰盐浴下加入1.4g氢化铝锂，20min后升至室温反应1.5h，冰盐浴下滴加10ml H2O，室温搅拌1.5h，过滤，浓缩滤液，再加入100ml THF，30ml水，1.3g KCN，室温反应1h，蒸去溶剂，乙酸乙酯萃取，蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得白色固体3.6g，收率83.4％。熔点：147-148℃，[α]D 20＝+113.0°(C＝0.74，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.62(s，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.56(s，1H，Ar-H)，6.52(s，1H，Ar-H)，4.24(br，1H，22-H)，3.90(s，3H，CH3O)，3.85(s，3H，CH3O)，3.84(，s，3H，CH3O)，3.82(，s，3H，CH3O)，3.70-3.63(m，2H，21-H+1-H)，3.50-3.44(m，2H，22-H+11-H)，3.20-3.18(m，2H，13-H+3-H)，2.66-2.30(m，4H，14-H+4-H)，2.44(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：466(M+1)，439(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3454，2935，2835，2220(CN，weak)，1610，1518，1250，1113
4.化合物1-19的制备：
化合物1的制备：
将0.500g前体醇C(1.07mmol)溶于20ml二氯甲烷中，再加入0.248g对甲氧基苯丙稀酸(1.39mmol)，0.5ml三乙胺(3.6mmol)，0.286g DCC(1.39mmol)，室温搅拌7h，加二氯甲烷稀释，依次用5％NaHCO3溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析，得白色固体0.625g，收率93.5％，熔点110.5-113.0℃。
HRMS calcd.for C36H40N3O7(M+H+)626.2866，Found 626.2878.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，6.04(d，J＝15.9Hz，1H)，4.18(s，1H)，4.15(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(d，J＝11.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.54(d，J＝12.0Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.34(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.48，161.54，148.10，148.02，147.59，146.35，144.66，129.71(2)，127.42，126.80，126.71，124.86，123.26，118.22，114.87，114.34(2)，112.24，110.61，110.52，110.32，68.28，62.97，60.98，60.80，56.54，55.92(3)，55.70，55.67，55.37，41.73，32.82，25.78.
化合物1盐酸盐的制备：
200mg(0.32mmol)化合物1溶于5ml无水甲醇中，冰水冷却下向其中滴加0.1ml饱和HCl-CH3OH溶液，室温搅拌15分钟，减压浓缩，所得固体用甲醇-乙酸乙酯重结晶，得无色针状结晶212mg，收率95％。熔点：155.0-156.5℃。元素分析：理论值：H 5.93，C 62.00，N 6.03；实测值：H 6.14，C 61.85，N 6.21
化合物2的制备：
化合物2制备方法同化合物1，熔点：101.5-103.0℃
HRMS calcd.for C36H40N3O7(M+H+)626.2866，Found 626.2862.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝15.9Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.62(s，2H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(d，J＝15.9Hz，1H)，4.22(dd，J＝10.5，4.2Hz，1H)，4.18(s，1H)，4.00(brs，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.76(s，3H)，3.55(s，1H)，3.39(d，J＝6.9Hz，1H)，3.31(d，J＝11.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.7，7.2Hz，1H)，2.59(d，J＝15.6Hz，1H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.35(s，3H).13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.07，159.94，148.25，148.15，147.70，146.50，144.94，135.44，129.91，127.44，126.65，124.79，123.11，120.76，118.10，117.77，116.21，113.07，112.35，110.74，110.61，110.38，68.35，63.01，60.87，56.51，55.96(4)，55.70(2)，55.35，41.72，32.81，25.93.
化合物2马来酸盐的制备：
200mg(0.32mmol)化合物2溶于2.0ml乙酸乙酯中，向其中滴加41mg(0.35mmol)马来酸的0.5ml乙酸乙酯溶液，有白色沉淀析出，过滤收集沉淀，固体用乙酸乙酯-乙醚重结晶得无色粒状结晶216mg，收率91％。熔点：135.5-136.8℃；元素分析：理论值：H 5.85，C 64.75，N 5.67；实测值：H 5.97，C 64.55，N 5.58
化合物3的制备：
化合物3制备方法同化合物1，熔点112.0-113.7℃
HRMS calcd.for C36H40N3O7(M+H+)626.2866，Found 626.2849.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.87(d，J＝15.9Hz，1H)，7.47(d，J＝7.2Hz，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.62(s，1H)，6.54(s，1H)，6.45(s，1H)，6.32(d，J＝16.2Hz，1H)，4.22(d，J＝1.8Hz，1H)，4.10(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，4.00(t，J＝5.1Hz，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.2Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝17.7Hz，1H)，2.55(d，J＝13.5Hz，1H)，2.39-2.30(m，1H)，2.35(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.66，158.23，148.14，148.01，147.58，146.36，140.31，131.74，128.69，127.36，126.73，124.86，123.24，123.03，120.78，118.29，117.87，112.25，111.10，110.67，110.50，110.40，68.77，63.01，61.12，60.71，56.64，55.97，55.92，55.88，55.78，55.66，55.45，41.74，32.81，25.76.
化合物3的氢溴酸盐的制备：
200mg(0.32mmol)化合物3溶于5ml无水乙醇中，冰水冷却下向其中加入36μl(0.65mmol)48％氢溴酸，室温搅拌15分钟，减压浓缩，固体用无水乙醇-乙酸乙酯重结晶，得无色针状结晶234mg，收率93％。熔点142.3-143.8℃。元素分析：理论值：H 5.26，C 55.02，N 5.35；实测值：H 5.43，C 54.95，N 5.58
化合物4的制备：
化合物4制备方法同化合物1，熔点：132.5-134.0℃
HRMS calcd.for C38H44N3O9(M+H+)686.3077，Found 626.3074.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(d，J＝15.9Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.62(s，2H)，6.58(s，1H)，6.56(s，1H)，6.02(d，J＝15.9Hz，1H)，4.24(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，3.99(t，J＝4.8Hz，1H)，3.92(s，6H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.84-3.81(m，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，3.75(s，3H)，3.54(s，1H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.58(d，J＝17.4Hz，1H)，2.53(d，J＝12.6Hz，1H)，2.35-2.28(m，1H)，2.35(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.04，153.42，148.10，148.04，147.60，146.40，144.94，140.28，129.54，127.47，126.69，124.87，123.27，118.19，116.65，112.32，110.67，110.59，110.32，105.27(3)，67.98，62.91，60.94，60.86，56.45，56.16(3)，55.94，55.90，55.86，55.66(2)，41.72，32.82，25.76.
化合物4的草酸盐的制备：
200mg(0.291mmol)化合物4溶于2.5ml无水乙醇中，室温向其中滴加29mg(0.32mmol)草酸的0.5ml无水乙醇溶液，搅拌15分钟，减压蒸除溶剂，固体用乙酸乙酯-乙醚中结晶，得无色片状结晶198mg，收率88％。熔点158.0-159.6℃。元素分析：理论值：H 5.85，C 61.91，N 5.42；实测值：H 6.10.，C 61.78，N 5.32
化合物5的制备：
化合物5制备方法同化合物1，熔点：142.0-143.5℃
HRMS calcd.for C38H44N3O9(M+H+)686.3077，Found 626.3073.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝16.2Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，6.17(d，J＝16.2Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.18(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，6H)，3.87(s，3H)，3.84-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝12.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝17.7Hz，1H)，2.55(d，J＝14.4Hz，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.35(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.66，155.70，153.17，148.12，147.99，147.60，146.36，142.21，139.77，127.38，126.71，124.85，123.19，123.03，121.02，118.22，116.15，112.22，110.66，110.51，110.35，107.64，68.55，62.99，61.39，61.01，60.85，60.78，56.55，56.05，55.93(3)，55.74，55.68，41.71，32.80，25.79.
化合物6的制备：
化合物6制备方法同化合物1，熔点：125.0-126.5℃
HRMS calcd.for C37H42N3O8(M+H+)656.2972，Found 656.2962.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝16.2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝6.6Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.54(s，2H)，6.45(s，2H)，6.23(d，J＝16.2Hz，1H)，4.22(d，J＝2.1Hz，1H)，4.12(dd，J＝14.7，7.2Hz，1H)，3.99(t，J＝5.1Hz，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.55(s，1H)，3.37(d，J＝6.9Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝18.0，8.7Hz，1H)，2.61(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝17.4Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.35(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ167.03，162.92，159.74，148.12，147.96，147.53，146.34，140.20，130.16，127.29，126.72，124.91，123.17，118.26，116.19，115.14，112.22，110.64，110.49，110.42，105.34，98.33，68.68，62.99，61.08，60.66，56.58，55.96，55.88，55.84，55.75，55.64，55.44(2)，41.68，32.76，25.76.
化合物7的制备：
化合物7制备方法同化合物1，熔点：117.2-119.5℃
HRMS calcd.for C37H42N3O6(M+H+)624.3073，Found 624.3077.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝16.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.54(s，1H)，6.44(s，1H)，6.13(d，J＝15.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.3，7.5Hz，2H)，2.58(d，J＝17.1Hz，1H)，2.54(d，J＝11.1Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.34(s，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.29，148.06，147.99，147.56，147.20，146.32，144.98，131.53，128.42(2)，128.10(2)，127.42，126.66，124.77，123.22 118.19，116.33，112.20，110.59，110.47，110.26，68.28，62.92，60.94，60.77，56.51，55.88(3)，55.66，55.62，41.68，32.77，28.74，25.73，15.26.
化合物8的制备：
化合物8制备方法同化合物1，熔点：130.2-133.0℃
HRMS calcd.for C35H37N3O6Cl(M+H+)630.2370，Found 630.2370.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(s，4H)，7.34(d，J＝16.8Hz，1H)，6.61(s，2H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，6.06(d，J＝16.2Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，3.53(s，1H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.57(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.83，148.05，147.63，146.33，143.37，136.36，132.51，129.15(4)，127.48，126.67，124.76，123.26，118.14，117.99(2)，112.19，110.59，110.51，110.21，67.93，62.91，60.87，60.78，56.44，55.93(3)，55.86，55.62，41.70，32.81，25.74.
化合物9的制备：
化合物9制备方法同化合物1，熔点：123.5-125.0℃
HRMS calcd.for C35H37N3O6F(M+H+)614.2666，Found 614.2661.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，6.03(d，J＝15.9Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，4.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.76(s，3H)，3.54(s，1H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.57(d，J＝17.7Hz，1H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.98，165.22，162.71，148.07，147.64，146.35，143.55，130.32，129.95，129.87，127.48，126.69，124.79，123.26，118.16，117.17，116.16，115.94，112.21，110.61，110.53，110.25，67.99，62.93，60.87，60.83，56.46，55.93(2)，55.88，55.66，55.63，41.71，32.82，25.76.
化合物10的制备：
化合物10制备方法同化合物1，熔点：140.5-142.5℃
HRMS calcd.for C39H46N3O6(M+H+)652.3387，Found 652.3390.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝17.4Hz，1H)，7.42(s，4H)，6.62(s，1H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(d，J＝16.2Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.18(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.87-3.83(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.55(s，1H)，3.38(d，J＝7.8Hz，1H)，3.33(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.5Hz，1H)，2.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.35(s，3H)，1.34(s，9H).
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.29，154.14，148.30，148.15，147.72，146.51，144.97，131.36，127.94(2)，127.40，126.63，125.93(2)，124.80，123.00 118.09，116.55，112.32，110.74，110.61，110.41，68.44，63.04，60.87(2)，56.49，55.98(3)，55.75(2)，41.71，34.94，32.78，31.17(3)，25.98.
化合物11的制备：
化合物11制备方法同化合物1，熔点：151.0-153.5℃
HRMS calcd.for C39H40N3O6(M+H+)646.2911，Found 646.2910.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝15.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(t，J＝7.5Hz，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.51(m，3H)，6.66(s，1H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，6.35(s，1H)，6.20(d，J＝15.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.55(s，3H)，3.54(s，1H)，3.39(d，J＝6.0Hz，1H)，3.32(d，J＝11.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.62(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝12.0Hz，1H)，2.42(d，J＝15.3Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.94，148.15(2)，147.81，146.42，141.45，133.70，131.30，131.03，130.74，128.88，127.55，126.74，126.63，126.16，125.64，125.03，124.94，123.18，122.96，119.77，118.18，112.12，110.74，110.60，110.32，67.84，62.99，61.09，60.80，56.49，56.04，55.99，55.75，55.67(2)，41.72，32.97，25.78.
化合物12的制备：
化合物12制备方法同化合物1，熔点：136.7-138.5℃
HRMS calcd.for C39H40N3O6(M+H+)646.2917，Found 646.2916.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，4H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，6.64(s，2H)，6.56(s，1H)，6.43(s，1H)，6.25(d，J＝15.9Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，4.20(s，1H)，4.02(s，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，3H)，3.54(s，1H)，3.39(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.61(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝14.7Hz，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.35(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.20，148.16，148.07，147.66，146.40，145.01，134.30，133.22，131.59，129.91，128.75，128.56，127.79，127.47，127.35，126.78，126.68，124.80，123.39，123.20，118.18，117.60，112.25，110.64，110.54，110.30，68.23，62.98，60.89(2)，56.51，55.95(2)，55.90，55.72，55.67，41.74，32.84，25.84.
化合物13的制备：
化合物13制备方法同化合物1，熔点：152.0-153.5℃
HRMS calcd.for C38H39N4O6(M+H+)647.2864，Found 647.2963.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝15.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(t，J＝6.9Hz，1H)，7.61(t，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝4.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，6.22(d，J＝15.9Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.87，149.92，148.18，148.03，147.86，146.32，138.42，129.91(3)，127.52，127.29，126.67，125.88，124.78，123.82，123.23，122.86(2)，118.06(2)，112.06，110.68，110.60，110.12，67.40，62.87，61.18，60.52，56.31，56.04，55.98，55.72，55.64，55.56，41.70，32.93，25.72.
化合物14的制备：
化合物14制备方法同化合物1，熔点：127.3-128.9℃
HRMS calcd.for C34H37N4O6(M+H+)597.2707，Found 597.2659.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(d，J＝3.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝6.9，5.1Hz，1H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.45(s，1H)，4.26(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.55(d，J＝9.6Hz，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.06，152.54，150.09，148.12，148.06，147.64，146.36，143.72，136.77，127.47，126.74，124.59，124.40，124.25，123.22，121.46，118.18，112.26，110.70，110.45，110.28，68.92，62.99，61.04，60.80，56.61，55.96(2)，55.90，55.71，55.65，41.70，32.82，25.80.
化合物15的制备：
化合物15制备方法同化合物1，熔点；130.1-131.5℃
HRMS calcd.for C36H37N3O6F3(M+H+)664.2634，Found 664.2632.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.56(s，1H)，6.41(s，1H)，6.12(d，J＝15.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，4.14(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(t，J＝4.2Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.79(s，3H)，3.71(s，3H)，3.54(s，1H)，3.39(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.57(d，J＝17.7Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.3，2.1Hz，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.46，148.08，148.04，147.68，146.33，142.86，137.38，132.02，129.85，128.13(3)，127.53，126.69，125.85，125.82，124.72，123.29，119.98，118.11，112.18，110.58，110.16，67.77，62.89，60.96，60.71，56.42，55.94(2)，55.79，55.63(2)，41.70，32.81，25.74.
化合物16的制备：
化合物16制备方法同化合物1，熔点：126.5-128.7℃
HRMS calcd.for C34H36BrN4O6(M+H+)675.1818，Found 675.1823.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.69(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，6.24(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.45(s，1H)，4.26(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，3H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.55(d，J＝9.6Hz，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.06，155.33，150.09，148.12，148.06，147.38，146.36，143.72，136.03，127.47，126.74，124.59，124.40，124.25，123.18，118.44，118.18，112.26，110.70，110.45，110.28，68.92，62.99，61.04，60.80，56.61，55.96(2)，55.90，55.71，55.65，41.70，32.82，25.80.
化合物17的制备：
化合物17制备方法同化合物1，熔点：124.6-125.7℃
HRMS calcd.for C35H39N4O6(M+H+)611.2869，Found 611.2875.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(d，J＝15.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.45(s，1H)，4.26(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.55(d，J＝9.6Hz，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.06，152.54，150.09，148.12，148.06，147.64，146.36，141.54，136.77，127.47，126.74，124.59，124.40，124.25，123.22，121.46，118.18，112.26，110.70，110.45，110.28，68.92，62.99，61.04，60.80，56.61，55.96(2)，55.90，55.71，55.65，41.70，32.82，25.80，22.23.
化合物18的制备：
化合物18制备方法同化合物1，熔点：137.8-138.9℃
HRMS calcd.for C40H42N3O7(M+H+)676.3023，Found 676.3030.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(d，J＝15.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.91(t，J＝7.5Hz，2H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.51(m，2H)，6.66(s，1H)，6.65(s，1H)，6.56(s，1H)，6.35(s，1H)，6.20(d，J＝15.6Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.20(s，1H)，4.05(s，1H)，3.89(s，6H)，3.84(s，3H)，3.77(s，3H)，3.55(s，3H)，3.54(s，1H)，3.39(d，J＝6.0Hz，1H)，3.32(d，J＝11.4Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.62(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝12.0Hz，1H)，2.42(d，J＝15.3Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.94，157.10，148.15(2)，147.81，146.42，141.45，133.70，131.30，131.03，130.74，127.55，126.74，126.63，126.16，125.64，125.03，124.94，123.18，122.96，119.77，118.18，112.12，110.74，110.60，110.32，67.84，62.99，61.09，60.80，56.49，56.04，55.99，55.75，55.67(2)，55.72，41.72，32.97，25.78.
化合物19的制备：
化合物19制备方法同化合物1，熔点：132.3-133.5℃
HRMS calcd.for C35H39N4O6(M+H+)611.2869，Found 611.2875.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.31(s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(d，J＝15.6Hz，1H)，7.38(d，J＝7.5Hz，1H)，6.72(d，J＝15.6Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.45(s，1H)，4.26(dd，J＝10.8，4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.01(t，J＝4.8Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83(s，6H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.55(d，J＝9.6Hz，1H)，2.39-2.34(m，1H)，2.28(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.06，153.69，150.09，148.12，148.06，147.50，146.36，141.54，137.29，127.47，126.74，124.59，124.40，124.25，123.22，121.46，118.18，112.26，110.70，110.45，110.28，68.92，62.99，61.04，60.80，56.61，55.96(2)，55.90，55.71，55.65，41.70，32.82，25.80，18.15.
二、化合物20-23的制备
1.四氢异喹啉中间体B-1的制备
a.CH3OH/HCl，reflux；b.BnOCH2CHO，HOAc-NaOAC；c.HCO2H/HCO2Na，Ac2O；d.K2CO3，Acetone，CH2l2，reflux；e.HCl/CH3OH，reflu×；f.LiAlH4，THF
中间体3、4、5的制备与四氢异喹啉中间体B的制备相同
中间体6a的制备：1000ml茄形瓶中依次加入15.0g中间体5，22.4g无水碳酸钾，430ml丙酮，16.3g二碘甲烷，回流反应10h，过滤多余的碳酸钾，蒸去溶剂，乙酸乙酯溶解，依次用蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状物，硅胶柱层析得产物12.7g，收率82.0％。
熔点：114.0-116.0℃，[α]D20＝-31.1°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：8.36(s，1H，CHO)，7.34-7.25(m，5H，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，5.94(s，2H，O-CH2-O)，4.82(d，1H，J＝8.4Hz，1-H)，4.77(d，1H，J＝7.8Hz，3-H)，4.63(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.52(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，3.75(s，3H，CH3O)，3.65(d，2H，J＝8.4Hz，CH2O)，3.11(d，2H，J＝7.8Hz，4-H)
中间体7a的制备：10.0g中间体6溶于280ml盐酸甲醇饱和液中，回流反应6h，蒸去溶剂，乙酸乙酯-甲醇重结晶，得白色固体8.7g，收率85％.
熔点：175-177℃，[α]D 20＝-67.6°(c＝1.10，CH3OH)；1H-NMR(δppm，D2O)：7.43-7.33(m，5H，Ar-H)，6.93(s，1H，Ar-H)，6.72(s，1H，Ar-H)，6.05(s，2H，O-CH2-O)，4.82(m，1H，1-H)，4.72(d，1H，J＝12.3Hz，C6H5CH 2)，4.55(d，1H，J＝12.3Hz，C6H5CH 2)，4.44(dd，1H，J＝4.8，12.3Hz，3-H)，4.17(dd，1H，J＝3.3，11.4Hz，CH2O)，4.04(dd，1H，J＝5.7，11.4Hz，CH2O)，3.72(s，3H，CH3O)，3.38(dd，1H，J＝4.8，17.1Hz，4-H)，3.23(dd，1H，J＝12.3，17.1Hz，4-H)
四氢异喹啉中间体B-1的制备：氩气保护下向250ml三口瓶中依次加入1.7g氢化铝锂，100ml无水THF，0℃下滴加8.0g中间体7a的65ml无水THF溶液，室温搅拌4h，0℃下滴加THF∶H2O＝4∶1的混合溶液，室温搅拌2h，抽滤，滤液浓缩后用二氯甲烷溶解，依次用蒸馏水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，乙酸乙酯重结晶，得白色固体5.4g，收率81％。
熔点：121.4-123.3℃，[α]D 20＝-62.3°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.37-7.29(m，5H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，5.95(s，2H，O-CH2-O)，4.62(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.56(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.23(t，1H，J＝3.6Hz，1-H)，3.94(dd，1H，J＝3.6，9.3Hz，CH2O)，3.85-3.81(m，1H，CH2OH)，3.73(dd，1H，J＝6.6，9.3Hz，CH2O)，3.59(dd，1H，J＝7.2，10.8Hz，CH2OH)，3.14-3.08(m，1H，3-H)，2.67(dd，1H，J＝10.5，15.9Hz，4-H)，2.57(dd，1H，J＝3.6，15.9Hz，4-H)
3.前体醇C-1的制备
前体醇C-1采用和前体醇C相同的制备路线，区别在于用四氢异喹啉前体B-1代替B：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
中间体9a：熔点：71-73℃，[α]D 20＝+45.0°(C＝1.10，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.31-7.20(m，5H，Ar-H)，6.88(s，1H，Ar-H)，6.75-6.51(m，3H，Ar-H)，6.34(s，1H，Ar-H)，5.86(s，2H，O-CH2-O)，5.51-5.32(m，1H，1-H)，5.19-4.86(m，1H，CHCO)，4.55(s，1H，C6H5CH 2)，4.43(s，1H，C6H5CH 2)，4.52-4.40，4.15-4.01(m+m，1H，3-H)，3.90-3.75，3.60-3.32，3.02-2.80(m+m+m，6H，3×CH2)，3.85-3.72(m，6H，2×CH3O)，2.36(d，1H，J＝16.2Hz，4-H)，1.92(dd，1H，J＝6.3，16.2Hz，4-H)，1.40-1.30(m，9H，C(CH3)3).IR：(cm-1，KBr)，3433，2928，2840，1711(O-C＝O)，1629(N-C＝O)
中间体10a：粗品直接用于下步环合反应。
中间体11a：熔点：70-72℃，[α]D 20＝-52.1°(C＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.24(d，3H，J＝6.5Hz，Ar-H)，6.90(t，2H，J＝2.1，6.5Hz，Ar-H)，6.75(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.48(s，1H，Ar-H)，5.80(s，2H，O-CH2-O)，5.20(dd，1H，J＝3.0，6.0Hz，1-H)，4.10(d，1H，J＝2.1Hz，11-H)，4.05(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，4.00(d，1H，J＝6.0Hz，13-H)，3.98(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，3.95-3.90(m，1H，3-H)，3.80(s，3H，CH3O)，3.69(s，3H，CH3O)，3.47(dd，1H，J＝3.0，9.6Hz，22-H)，3.25(dd，1H，J＝6.0，17.1Hz，14-H)，3.18(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，3.00(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.75(d，2H，J＝7.5Hz，4-H).13C NMR(δppm，CDCl3)：168.8，148.5，148.2，147.5，146.7，138.2，128.4(×2)，127.6，127.0，126.4(×2)，126.2126.0，123.5，111.4，111.2，111.1，110.8，100.7，72.9，72.0，55.8(×2)，55.5 55.0，54.1，53.8，33.6，32.7.FABMS(m/z)：515(M+1)，407，393，190(100％)，91
中间体12a：熔点：187-189℃，[α]D 20＝-81.3°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.16(d，3H，J＝6.9Hz，Ar-H)，6.90(t，2H，J＝2.1，6.9Hz，Ar-H)，6.71(s，1H，Ar-H)，6.69(s，1H，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，5.80(s，2H，O-CH2-O)，5.28(dd，1H，J＝3.3，6.0Hz，1-H)，4.12(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.00(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.05-4.00(m，1H，11-H)，3.97-3.87(m，1H，3-H)，3.81(s，3H，CH3O)，3.77(s，3H，CH3O)，3.72(d，1H，J＝6.6Hz，13-H)，3.43(dd，1H，J＝3.3，9.6Hz，22-H)，3.25(dd，1H，J＝6.6，17.4Hz，14-H)，3.20(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，2.85(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.64(m，2H，4-H)，2.40(s，3H，N-CH3).
中间体13a：熔点：111-113℃，[α]D 20＝-42.5°(C＝1.02，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.74(s，1H，Ar-H)，6.65(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，5.88(s，2H，O-CH2-O)，5.30(t，1H，J＝5.1Hz，1-H)，4.01(d，1H，J＝10.8Hz，22-H)，3.85(s，3H，CH3O)，3.82(，s，3H，CH3O)，3.80(s，1H，11-H)，3.75(d，1H，J＝6.9Hz，13-H)，3.37(dd，1H，J＝4.2，10.8Hz，22-H)，3.35-3.30(m，1H，3-H)，3.27(dd，1H，J＝6.9，16.8Hz，14-H)，2.92(d，1H，J＝16.8Hz，14-H)，2.71(dd，1H，J＝2.4，14.4Hz，4-H)，2.56(d，1H，J＝14.4Hz，4-H)，2.52(s，3H，N-CH3).FABMS(m/z)：439(M+1)，407，188(100％).IR：(cm-1，KBr)，3310，2937，2890，1631，1610，1510，1260，1105
前体醇C-1：熔点：152-154℃，[α]D 20＝+125.0°(c＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.65(s，1H，Ar-H)，6.59(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，6.50(s，1H，Ar-H)，5.90(s，2H，O-CH2-O)，4.22(br，1H，22-H)，3.82(，s，3H，CH3O)，3.80(，s，3H，CH3O)，3.74-3.60(m，2H，21-H+1-H)，3.51-3.40(m，2H，22-H+11-H)，3.21-3.17(m，2H，13-H+3-H)，2.65-2.33(m，4H，14-H+4-H)，2.42(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：450(M+1)，423(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3450，2930，2838，2224(CN，weak)，1611，1517，1254，1110
4.化合物20-23的制备：
化合物20的制备：
化合物20制备方法同化合物1，熔点：124.0-125.5℃
HRMS calcd.for C35H36N3O7(M+H+)610.2553，Found 610.2561.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，6.04(d，J＝15.9Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.18(s，1H)，4.15(dd，J＝11.1，4.5Hz，1H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3。37(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(d，J＝11.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.54(d，J＝12.0Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.48，161.54，148.10，148.02，147.59，146.35，144.66，129.71(2)，127.42，126.80，126.71，124.86，123.26，118.22，114.87，114.34(2)，112.24，110.61，110.52，110.32，100.73，60.98，60.80，56.54，55.92(3)，55.70，55.67，55.37，41.73，32.82，25.78.
化合物21的制备：
化合物21制备方法同化合物1，熔点：139.2-141.0℃
HRMS calcd.for C37H35N4O6(M+H+)631.2556，Found 631.2547.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝15.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(t，J＝6.9Hz，1H)，7.61(t，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝4.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，6.22(d，J＝15.9Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，5.93(d，J＝10.5Hz，1H)，5.84(s，J＝10.5Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3 Hz，1H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.87，149.92，148.18，148.03，147.86，146.32，138.42，129.91(3)，127.52，127.29，126.67，125.88，124.78，123.82，123.23，122.86(2)，118.06(2)，112.06，110.68，110.60，100.73，110.12，67.40，60.52，56.31，56.04，55.98，55.72，55.64，55.56，41.70，32.93，25.72.
化合物22的制备：
化合物22制备方法同化合物1，熔点：147.0-148.5℃
HRMS calcd.for C36H35N4O6(M+H+)619.2557，Found 619.2562.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.69(s，1H)，8.20(s，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.49(t，J＝6.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，6.22(d，J＝15.9Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.59(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.87，149.92，148.18，148.03，147.86，146.32，138.42，129.91(2)，127.52，127.29，126.67，125.88，124.78，123.82，123.23，122.86(2)，118.06(2)，112.06，110.68，110.60，100.73，110.12，67.40，60.52，56.31，56.04，55.98，55.72，55.64，55.56，41.70，32.93，25.72.
化合物23的制备：
化合物23制备方法同化合物1，熔点：135.0-136.5℃
HRMS calcd.for C37H37N4O6(M+H+)633.2713，Found 633.2723.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.69(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，6.22(d，J＝15.9Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，5.93(s，2H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，4H)，3.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.87，149.92，148.18，148.03，147.86，146.32，138.42，129.91(2)，127.52，127.29，126.09，125.88，124.78，123.82，123.23，122.86(2)，118.06(2)，112.06，110.68，110.60，100.73，110.12，67.40，60.52，56.31，56.04，55.98，55.72，55.64，55.56，41.70，32.93，25.72，21.28.
三、化合物24、25的制备：
1.羧酸中间体A-1的制备：
以合成四氢异喹啉中间体B的中间体3为原料，采用和羧酸中间体A相同的路线制备A-1。
a：(Boc)2O，Et3N，DMF；b：CH2I2，K2CO3，CH3COCH3，reflux；c：1N KOH/CH3OH
中间体14的合成：向带有电磁搅拌、冷凝管的100ml圆底瓶中加入7.4克中间体3(0.030mol)，7.8克(Boc)2O(0.036mol)，5.8ml三乙胺以及200ml DMF，加热至60℃，反应2小时，TLC显示反应完全。过滤除去少量不溶物，反应液蒸干后加入100ml PH＝2的盐酸溶液，冰水冷却下搅拌10分钟，用100ml×4乙酸乙酯萃取。有机液依次用150ml水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到油状体，粗品直接用于下步反应。[α]D 20＝-18.5°(C＝1.05，CH3OH)1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：8.73(brs，2H，2×OH)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.56(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.43(d，1H，J＝7.8Hz，Ar-H)，3.98(m，1H，-CH-)，3.65(s，3H，CH3O)，2.88-2.56(m，2H，-CH2-)，1.33(s，9H，-C(CH3)3)
中间体2b的合成：向带有电磁搅拌、冷凝管的250ml圆底瓶中加入10.0克中间体14(0.032mol)，15.0克碳酸钾，10.3g二碘甲烷(0.038mol)以及200ml丙酮，加热回流6小时，TLC显示反应完全。过滤除去碳酸钾，反应液蒸干后用200ml乙酸乙酯萃取。有机液依次用100ml水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到油状体(含有未反应完的硫酸二甲酯)。柱层析分离得油状体9.3克，产率为90％。[α]D 20＝+49.8°(C＝1.0，CHCl3)
1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.80(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.66(d，1H，J＝8.7Hz，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，4.97(d，1H，J＝7.5Hz，NH)，4.56(m，1H，-CH-)，5.90(s，2H，O-CH2-O)，3.69(s，3H，CH3O)，3.04(m，2H，-CH2-)，1.47(s，9H，-C(CH3)3)
羧酸中间体A-1的合成：向带有电磁搅拌、无水氯化钙干燥管的100ml圆底瓶中加入6.5克(0.020mol)中间体2b，20ml 1N NaOH溶液，以及70ml甲醇，室温下搅拌反应4小时，TLC显示反应完全。反应液用1N盐酸中和至酸性(PH＝3)，用100ml×3乙酸乙酯萃取。有机液依次用少量水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩后得到固体，柱层析分离得5.8克固体中间体，收率93％。熔点为101-102.5℃，[α]D 20＝+21.5°(C＝1.05，CH3OH)
1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：12.73(s，1H，COOH)，7.01-6.74(m，3H，Ar-H)，5.87(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，-CH-)，2.95-2.89(dd，dd，2H，J＝13.8Hz，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz，-CH2-)，1.33(s，9H，-C(CH3)3)
2.前体醇C-2的制备
前体醇C-2采用和前体醇C相同的制备路线，区别在于用羧酸中间体A-1代替A：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
中间体9b：熔点：82-83.5℃，[α]D 20＝+48.0°(C＝1.10，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.30-7.18(m，5H，Ar-H)，6.85(s，1H，Ar-H)，6.73-6.48(m，3H，Ar-H)，6.32(s，1H，Ar-H)，5.92(s，2H，O-CH2-O)，5.55-5.35(m，1H，1-H)，5.21-4.88(m，1H，CHCO)，4.65(s，1H，C6H5CH 2)，4.40(s，1H，C6H5CH 2)，4.50-4.40，4.17-4.01(m+m，1H，3-H)，3.92-3.77，3.62-3.30，3.05-2.82(m+m+m，6H，3×CH2)，3.84-3.70(m，6H，2×CH3O)，2.35(d，1H，J＝16.2Hz，4-H)，1.90(dd，1H，J＝6.3，16.2Hz，4-H)，1.45-1.33(m，9H，C(CH3)3).IR：(cm-1，KBr)，3430，2925，2843，1722(O-C＝O)，1618(N-C＝O)
中间体10b：粗品直接用于下步环合反应。
中间体11b：熔点：85-87℃，[α]D 20＝-63.2°(C＝1.10，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.28(d，3H，J＝6.5Hz，Ar-H)，6.92(t，2H，J＝2.1，6.5Hz，Ar-H)，6.73(s，1H，Ar-H)，6.64(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，6.46(s，1H，Ar-H)，5.90(s，2H，O-CH2-O)，5.41(dd，1H，J＝3.0，6.0Hz，1-H)，4.20(d，1H，J＝2.1Hz，11-H)，4.15(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，4.01(d，1H，J＝6.0Hz，13-H)，3.99(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH2)，3.97-3.92(m，1H，3-H)，3.81(s，3H，CH3O)，3.68(s，3H，CH3O)，3.50(dd，1H，J＝3.0，9.6Hz，22-H)，3.23(dd，1H，J＝6.0，17.1Hz，14-H)，3.17(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，3.05(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.77(d，2H，J＝7.5Hz，4-H).13C NMR(δppm，CDCl3)：168.5，148.3，148.1，147.6，146.5，138.3，128.4(×2)，127.6，127.1，126.3(×2)，126.1，125.3，123.5，111.6，111.3，111.0，110.7，100.6，72.8，72.1，55.7(×2)，55.4 55.0，54.2，53.7，33.6，32.2.FABMS(m/z)：515(M+1)，407，393，190(100％)，91
中间体12b：熔点：191-193℃，[α]D 20＝-95.2°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.16(d，3H，J＝6.9Hz，Ar-H)，6.91(t，2H，J＝2.1，6.9Hz，Ar-H)，6.70(s，1H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.63(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，5.82(s，2H，O-CH2-O)，5.26(dd，1H，J＝3.3，6.0Hz，1-H)，4.14(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.01(d，1H，J＝11.7Hz，C6H5CH 2)，4.05-4.00(m，1H，11-H)，3.96-3.85(m，1H，3-H)，3.80(s，3H，CH3O)，3.78(s，3H，CH3O)，3.74(d，1H，J＝6.6Hz，13-H)，3.42(dd，1H，J＝3.3，9.6Hz，22-H)，3.28(dd，1H，J＝6.6，17.4Hz，14-H)，3.24(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz，22-H)，2.88(d，1H，J＝17.1Hz，14-H)，2.66(m，2H，4-H)，2.43(s，3H，N-CH3).
中间体13b：熔点：118-120℃，[α]D 20＝-53.5°(C＝1.02，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.76(s，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，5.88(s，2H，O-CH2-O)，5.33(t，1H，J＝5.1Hz，1-H)，4.00(d，1H，J＝10.8Hz，22-H)，3.86(s，3H，CH3O)，3.80(，s，3H，CH3O)，3.79(s，1H，11-H)，3.73(d，1H，J＝6.9Hz，13-H)，3.42(dd，1H，J＝4.2，10.8Hz，22-H)，3.39-3.32(m，1H，3-H)，3.25(dd，1H，J＝6.9，16.8Hz，14-H)，2.90(d，1H，J＝16.8Hz，14-H)，2.73(dd，1H，J＝2.4，14.4Hz，4-H)，2.63(d，1H，J＝14.4Hz，4-H)，2.55(s，3H，N-CH3).FABMS(m/z)：439(M+1)，407，188(100％).IR：(cm-1，KBr)，3313，2935，2891，1630，1615，1511，1260，1108
前体醇C-2：熔点：165-167℃，[α]D 20＝+131.0°(c＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.69(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.52(s，1H，Ar-H)，5.91(s，2H，O-CH2-O)，4.20(br，1H，22-H)，3.81(，s，3H，CH3O)，3.78(，s，3H，CH3O)，3.68-3.60(m，2H，21-H+1-H)，3.53-3.41(m，2H，22-H+11-H)，3.25-3.19(m，2H，13-H+3-H)，2.67-2.40(m，4H，14-H+4-H)，2.38(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：450(M+1)，423(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3452，2938，2833，2220(CN，weak)，1614，1512，1258，1114
4.化合物24、25的制备：
化合物24的制备：
化合物24制备方法同化合物1，熔点：140.0-141.5℃
HRMS calcd.for C38H36N3O6(M+H+)630.2604，Found 630.2609.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，4H)，7.60(d，J＝15.6Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，6.64(s，2H)，6.56(s，1H)，6.43(s，1H)，6.25(d，J＝15.9Hz，1H)，5.98(d，J＝10.5Hz，1H)，5.88(s，J＝10.5Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.1，4.2Hz，1H)，4.20(s，1H)，4.02(s，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.54(s，1H)，3.39(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.61(d，J＝18.0Hz，1H)，2.55(d，J＝14.7Hz，1H)，2.41-2.35(m，1H)，2.35(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.20，148.16，148.07，147.66，146.40，145.01，134.30，133.22，131.59，129.91，128.75，128.56，127.79，127.47，127.35，126.78，126.68，124.80，123.39，123.20，118.18，117.60，112.25，110.64，110.54，110.30，100.74，68.23，62.98，56.51，55.95(2)，55.90，55.72，55.67，41.74，32.84，25.84.
化合物25的制备：
化合物25制备方法同化合物1，熔点：136.0-137.5℃
HRMS calcd.for C37H40N3O9(M+H+)670.2764，Found 670.2764.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝16.2Hz，1H)，7.23(d，J＝9.0Hz，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.62(s，1H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，6.17(d，J＝16.2Hz，1H)，5.98(d，J＝10.5Hz，1H)，5.88(s，J＝10.5Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.18(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84-3.81(m，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.8Hz，1H)，3.31(d，J＝12.0Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.7，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝17.7Hz，1H)，2.55(d，J＝14.4Hz，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.35(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.66，155.70，153.17，148.12，147.99，147.60，146.36，142.21，139.77，127.38，126.71，124.85，123.19，123.03，121.02，118.22，116.15，112.22，110.66，110.51，110.35，107.64，100.74，68.55，62.99，61.39，61.01，56.55，56.05，55.93(3)，55.74，55.68，41.71，32.80，25.79.
四、化合物26、27的制备：
1.前体醇C-3的制备
以羧酸中间体A-1和四氢异喹啉中间体B-1为起始原料，采用和前体醇C相同的合成路线得到前体醇C-3：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
前体醇C-3：熔点：165-167℃，[α]D 20＝+131.0°(c＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.69(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，6.58(s，1H，Ar-H)，6.52(s，1H，Ar-H)，5.91(s，2H，O-CH2-O)，5.85(s，2H，O-CH2-O)，4.20(br，1H，22-H)，3.68-3.60(m，2H，21-H+1-H)，3.53-3.41(m，2H，22-H+11-H)，3.25-3.19(m，2H，13-H+3-H)，2.67-2.40(m，4H，14-H+4-H)，2.38(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：434(M+1)，407(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3450，2930，2840，2223(CN，weak)，1615，1514，1253，1111
2.化合物26、27的制备：
化合物26的制备：
化合物26制备方法同化合物1
HRMS calcd.for C35H34N3O6(M+H+)592.2447，Found 592.2450.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝16.2Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.54(s，1H)，6.44(s，1H)，6.13(d，J＝15.9Hz，1H)，5.98-5.84(m，4H)，4.19(dd，J＝10.5，4.8Hz，1H)，4.18(d，J＝2.1Hz，1H)，4.00(t，J＝4.8Hz，1H)，3.84-3.80(m，1H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.07(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.68(dd，J＝15.3，7.5Hz，2H)，2.58(d，J＝17.1Hz，1H)，2.54(d，J＝11.1Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.34(s，3H)，1.25(t，J＝7.5Hz，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.29，148.06，147.99，147.56，147.20，146.32，144.98，131.53，128.42(2)，128.10(2)，127.42，126.66，124.77，123.22 118.19，116.33，112.20，110.59，110.47，110.26，100.73(2)，68.28，55.88(3)，55.66，55.62，41.68，32.77，28.74，25.73，15.26.
化合物27的制备：
化合物27制备方法同化合物1，熔点：132.0-133.5℃
HRMS calcd.for C36H31N4O6(M+H+)615.2244，Found 615.2248.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.99(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.1Hz，1H)，8.00(d，J＝15.9Hz，1H)，7.91(d，J＝8.7Hz，1H)，7.78(t，J＝6.9Hz，1H)，7.61(t，J＝6.9Hz，1H)，7.48(d，J＝4.5Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.64(s，1H)，6.57(s，1H)，6.32(s，1H)，6.22(d，J＝15.9Hz，1H)，5.96-5.82(m，4H)，4.59(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.15(d，J＝2.1Hz，1H)，4.04(s，1H)，3.50(s，1H)，3.40(d，J＝7.8Hz，1H)，3.32(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.60(d，J＝18.0Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.40(d，J＝11.4Hz，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ164.87，149.92，148.18，148.03，147.86，146.32，138.42，129.91(3)，127.52，127.29，126.67，125.88，124.78，123.82，123.23，122.86(2)，118.06(2)，112.06，110.68，110.60，110.12，100.74(2)，67.40，56.04，55.98，55.72，55.64，55.56，41.70，32.93，25.72.
五、化合物28的制备
1.羧酸中间体A-2的制备：
制备方法和羧酸中间体A-1相同，在步骤b中以1，2-二溴乙烷代替二碘甲烷得到中间体A-2：
a：(Boc)2O，Et3N，DMF；b：BrCH2CH2Br，K2CO3，CH3COCH3，reflux；c：1N KOH/CH3OH
羧酸中间体A-2：熔点为101-102.5℃，[α]D 20＝+21.5°(C＝1.05，CH3OH)
1H-NMR(δppm，DMSO-d6)：12.73(s，1H，COOH)，7.01-6.74(m，3H，Ar-H)，4.25-4.16(m，4H，O-CH2-CH2-O)，4.08(dd，1H，J＝4.5Hz，J＝10.8Hz，-CH-)，2.95-2.89(dd，dd，2H，J＝13.8Hz，J＝10.8Hz，J＝4.5Hz，-CH2-)，1.33(s，9H，-C(CH3)3)
2.四氢异喹啉中间体B-2的制备
制备方法和四氢异喹啉中间体B相同，在步骤d中以1，2-二溴乙烷代替硫酸二甲酯得到中间体B-2：
a.CH3OH/HCl，reflux；b.BnOCH2CHO，HOAc-NaOAC；c.HCO2H/HCO2Na，Ac2O；d.K2CO3，Acetone，BrCH2CH2Br，reflux；e.HCl/CH3OH，reflux；f.LiAlH4，THF
四氢异喹啉中间体B-2：熔点：128.3-130.1℃，[α]D 20＝-45.9°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.37-7.29(m，5H，Ar-H)，6.66(s，1H，Ar-H)，6.60(s，1H，Ar-H)，4.62(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.56(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.24-4.13(m，5H，-OCH2CH2O-，1-H)，3.94(dd，1H，J＝3.6，9.3Hz，CH2O)，3.85-3.81(m，1H，CH2OH)，3.73(dd，1H，J＝6.6，9.3Hz，CH2O)，3.59(dd，1H，J＝7.2，10.8Hz，CH2OH)，3.14-3.08(m，1H，3-H)，2.67(dd，1H，J＝10.5，15.9Hz，4-H)，2.57(dd，1H，J＝3.6，15.9Hz，4-H)
3.前体醇C-4的制备
以羧酸中间体A-2和四氢异喹啉中间体B-2为起始原料，采用和前体醇C相同的合成路线得到前体醇C-4：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
前体醇C-4：熔点：175-177℃，[α]D 20＝+142.0°(c＝1.07，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.71(s，1H，Ar-H)，6.68(s，1H，Ar-H)，6.62(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，4.27-4.15(m，9H，(-OCH2CH2O-)×2，22-H)，3.68-3.60(m，2H，21-H+1-H)，3.57-3.43(m，2H，22-H+11-H)，3.28-3.17(m，2H，13-H+3-H)，2.74-2.48(m，4H，14-H+4-H)，2.37(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：462(M+1)，435(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3455，2935，2845，2220(CN，weak)，1614，1513，1250，1115
化合物28的制备：
化合物28制备方法同化合物1，熔点：151.0-153.2℃
化合物28
HRMS calcd.for C35H33N3O6F(M+H+)610.2353，Found 610.2368.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.7Hz，1H)，7.30(d，J＝16.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.54(s，1H)，6.43(s，1H)，6.03(d，J＝15.9Hz，1H)，4.24(m，5H)，4.15(m，5H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.54(s，1H)，3.38(d，J＝7.5Hz，1H)，3.30(d，J＝11.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.7，8.1Hz，1H)，2.57(d，J＝17.7Hz，1H)，2.54(d，J＝12.6Hz，1H)，2.38-2.29(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ165.98，165.22，162.71，148.07，147.64，146.35，143.55，130.32，129.95，129.87，127.48，126.69，124.79，123.26，118.16，117.17，116.16，115.94，112.21，110.61，110.53，110.25，67.99，61.28(4)，55.93(2)，55.88，55.66，55.63，41.71，32.82，25.76.
六、化合物29的制备：
1.前体醇C-5的制备
以羧酸中间体A和四氢异喹啉中间体B-2为起始原料，采用和前体醇C相同的合成路线得到前体醇C-5：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
前体醇C-5：熔点：128-130℃，[α]D 20＝+108.0°(C＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：6.68(s，1H，Ar-H)，6.57(s，1H，Ar-H)，6.55(s，1H，Ar-H)，6.53(s，1H，Ar-H)，4.27-4.15(m，5H，-OCH2CH2O-，22-H)，3.83(，s，3H，CH3O)，3.80(，s，3H，CH3O)，3.70-3.65(m，2H，21-H+1-H)，3.50-3.40(m，2H，22-H+11-H)，3.22-3.18(m，2H，13-H+3-H)，2.70-2.32(m，4H，14-H+4-H)，2.45(s，3H，N-CH3).ESIMS(m/z)：464(M+1)，437(100％，M-CN).IR：(cm-1，KBr)，3455，2932，2833，2224(CN，weak)，1615，1511，1253，1110
化合物29的制备：
化合物29制备方法同化合物1，熔点：141.0-142.5℃
化合物29
HRMS calcd.for C36H38N3O7(M+H+)624.2710，Found 624.2721.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.44(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(s，2H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，6.04(d，J＝15.9Hz，1H)，4.20(m，6H)，3.99(t，J＝4.5Hz，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.54(s，1H)，3.37(d，J＝7.2Hz，1H)，3.30(d，J＝11.4Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.8Hz，1H)，2.59(d，J＝17.4Hz，1H)，2.54(d，J＝12.0Hz，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.34(s，3H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ166.48，161.54，148.10，148.02，147.59，146.35，144.66，129.71(2)，127.42，126.80，126.71，124.86，123.26，118.22，114.87，114.34(2)，112.24，110.61，110.52，110.32，68.28，62.97，61.28(2)，56.54，55.92(3)，55.70，55.67，55.37，41.73，32.82，25.78.
七、化合物30的制备：
1.四氢异喹啉中间体B-3的制备：
制备方法和四氢异喹啉中间体B相同，在步骤d中以硫酸二乙酯代替硫酸二甲酯得到中间体B-3：
a.CH3OH/HCl，reflux；b.BnOCH2CHO，HOAc-NaOAC；c.HCO2H/HCO2Na，Ac2O；d.K2CO3，Acetone，(C2H5)2SO4，reflux；e.HCl/CH3OH，reflux；f.LiAlH4，THF
四氢异喹啉中间体B-3：熔点：108.2-111℃，[α]D 20＝-54.5°(C＝1.05，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.35-7.25(m，5H，Ar-H)，6.67(s，1H，Ar-H)，6.64(s，1H，Ar-H)，4.60(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.55(d，1H，J＝12.0Hz，C6H5CH 2)，4.27(t，1H，J＝3.6Hz，1-H)，4.08(q，4H，J＝7.5Hz)，3.90(dd，1H，J＝3.6，9.3Hz，CH2O)，3.82-3.80(m，1H，CH2OH)，3.70(dd，1H，J＝6.6，9.3Hz，CH2O)，3.55(dd，1H，J＝7.2，10.8Hz，CH2OH)，3.17-3.07(m，1H，3-H)，2.65(dd，1H，J＝10.5，15.9Hz，4-H)，2.55(dd，1H，J＝3.6，15.9Hz，4-H)，1.46(t，J＝7.5Hz，6H)
2.前体醇C-6的制备
以羧酸中间体A和四氢异喹啉中间体B-3为起始原料，采用和前体醇C相同的合成路线得到前体醇C-6：
a.Et3N，DCC，CH2Cl2；b.Dess-Martin periodinane，CH2Cl2；c.HCO2H，r.t，；d.HCO2H-HCHO；e.10％Pd-C，CH3OH；f.LiAlH4，THF；KCN，H2O
前体醇C-6：熔点：57-59℃，[α]D 20＝+45.2°(C＝1.00，CH3OH)；1H-NMR(δppm，CDCl3)：7.35-7.22(m，5H，Ar-H)，6.88(s，1H，Ar-H)，6.75-6.55(m，3H，Ar-H)，6.38(s，1H，Ar-H)，5.56-5.34(m，1H，1-H)，5.21-4.93(M，1H，CHCO)，4.60(s，1H，C6H5CH 2)，4.42(s，1H，C6H5CH 2)，4.30-4.06(m，5H)，3.97-3.72，3.64-3.35，3.10-2.85(m+m+m，6H，3×CH2)，3.85-3.72(m，6H，2×CH3O)，2.34(d，1H，J＝16.2Hz，4-H)，1.97(dd，1H，J＝6.3，16.2Hz，4-H)，1.45-1.31(m，15H).IR：(cm-1，KBr)，3428，2932，2834，1703(O-C＝O)，1634(N-C＝O)
化合物30的制备：
化合物30制备方法同化合物1，熔点：118.0-120.0℃
化合物30
HRMS calcd.for C41H50N3O6(M+H+)680.3699，Found 680.3699.
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝17.4Hz，1H)，7.42(s，4H)，6.62(s，1H)，6.61(s，1H)，6.55(s，1H)，6.43(s，1H)，6.14(d，J＝16.2Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.18(dd，J＝10.8，5.1Hz，1H)，4.08(m，7H)，3.87-3.83(m，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.55(s，1H)，3.38(d，J＝7.8Hz，1H)，3.33(d，J＝12.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝17.4，7.5Hz，1H)，2.61(d，J＝17.4Hz，1H)，2.54(d，J＝15.3Hz，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.35(s，3H)，1.34(s，9H)，1.47(m，6H).
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ166.29，154.14，148.30，148.15，147.72，146.51，144.97，131.36，127.94(2)，127.40，126.63，125.93(2)，124.80，123.00 118.09，116.55，112.32，110.74，110.61，110.41，68.44，64.95(2)，60.87，56.49，55.98(3)，55.75(2)，41.71，34.94，32.78，31.17(3)，25.98，14.88(2).
MTT法测定体外抗肿瘤活性：
选取人实体瘤细胞株：结肠癌细胞株(HCT-8)、肝癌细胞株(Bel-7402)、卵巢癌细胞株(A2780)、肺癌细胞株(A549)和胃癌细胞株(BGC-823)，将含10％血清的RPMI1640培基，在37℃、5％CO2条件下培养的细胞，用0.25％胰酶消化、计数按照一定比例加入96孔板中(37℃、5％CO2)培养24h。样品均用DMSO溶后再用10％血清的RPMI1640培基稀释至工作夜浓度，加入96孔板其终浓度为100、10、1μM。药物与细胞接触72h后。加MTT(0.05％)在37℃、5％CO2条件下培养4h，加入DMSO。BIO-RAD450型酶标仪，在570-655nm双波长处检测光密度，并计算其IC50值。
Claims (16)
1.如通式(I)的所示的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中，R1、R2、R3、R4相互独立的选自：H，C1-C18的直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、芳基；R1和R2，R3和R4可以连接成环；
X选自O、NH、S、CH2；
R5选自芳香基或杂芳基：，这些芳环上又可以具有一个或多个取代基，取代基选自H、C1-C18的直链或带支链的烷基、C2-C18的烯基、C2-C18的炔基、F、Cl、Br、I、OH、SH、NO2、NH2、CN、CF3、COOH、C1-C18的烷氧基、C1-C18烷基氨基、芳基、杂环芳基、芳基取代C1-C18烷氧基。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的芳香基或杂芳基选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代基R1＝R2、R3＝R4，R1(R2)、R3(R4)相互独立，选自下列取代基：-CH3、-C2H5、-CH2Ph；
R1和R2、R3和R4相互连接，并且R1-R2、R3-R4独立的选自-CH2-、-CH2CH2-
X选自O、NH。
4.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
苯基-：苯环可以是单取代，也可以是二取代和三取代；单取代苯环上的取代位置为2-或4-位；二取代苯环上取代基的位置为2，4-和3，4-；三取代苯环的取代位置为2，3，4-或3，4，5-位；这些取代基分别独立，可选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
2-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为4-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为3，5-、3，4-、3，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
2-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位置为2-和3-位；二取代吡啶环上取代基的位置为2，3-、3，5-、2，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
3-吡啶基：吡啶环上可以是单取代也可以是二取代；单取代吡啶环上取代基的位2-、4-、5-和6-位；二取代吡啶环上取代基的位置为4，6-、5，6-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
8.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
α-萘基：单取代基在萘环上4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
9.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
β-萘基：单取代基在萘环上1-、4-、5-、或8-位上；二取代基为萘环上的1，4-、4，5-、4，8-或5，8-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
10.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
4-喹啉基：单取代基在喹啉环上2-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
11.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
3-喹啉基：单取代基在喹啉环2-、4-、5-、6-、7-或8-位上；二取代基为喹啉环上的5，6-、5，7-、5，8-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基。
12.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
3-吲哚基：单取代基在吲哚环2-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
R’为H、C1-C6直链或带支链的烷基。
13.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的R5选自
2-吲哚基：单取代基在吲哚环3-、4-、5-、6-或7-位上；二取代基为吲哚环上的4，5-、5，6-、5，7-、4，6-、4，7-或6，7-位，这些取代基分别独立，选自下列取代基：
H、C1-C6直链或带支链的烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、杂环芳基、F、Cl、Br、I、OH、CN、CF3、NO2、COOH、NH2、SH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、芳基取代C1-C6烷氧基；
R为H、C1-C6直链或带支链的烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其特征在于，所述的化合物选自
15.一种药物组合物，其特在在于，含有权利要求1-14中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
16.权利要求1-14中任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110921 |