JPH03101658A

JPH03101658A - ピロリジン酢酸誘導体

Info

Publication number: JPH03101658A
Application number: JP23806789A
Authority: JP
Inventors: Haruhisa Shirahama; 白濱　晴久; Atsuhiko Shinozaki; 温彦篠崎
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1989-09-13
Filing date: 1989-09-13
Publication date: 1991-04-26

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ピロリジン酢ｒａ　誘導体に関し，更に（式
中　Ｒ　Ｉ　　Ｒ　！及びＲ３は水素またはアルキル基
を示す）で表される新規なピロリジンｅ＃．酸誘導体に関する．本発明者らは，強い神経興奮作用を示すアクロメ　リ　
ン酸　（ａｃｒｏｍｅｌｉｃ　　ａｃｉｄ）　　Ａ　　
，　　Ｉ３　　　（テトラＡ｝−０：７　　レターＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔｅｒ，２４，９３９，　
（１９８３））に関する鋭意研究を長期にわたり行い、
その結果としてアクロメリン酸のピリドン骨格を、置換
フェニル基に変えた上記一般式（Ｉ）で表される新規な
ビロリジン酢酸誘導体が強い神経興蕾作用を有すること
を見出し，本発明を完成した．従って、本発明の目的は，上記の一般式（Ｉ）で表され
る新規なビロリジン酢酸誘導体を提供することにある．上記　一般式（Ｉ）における、ｌ｛　Ｉ　　Ｒ　２及び
Ｒ３のアルキル基としては、炭素数ｌ〜６の低級アルキ
ルが挙げられ，奸ましくは，メチル、エチル，プロビル
等が挙げられる。

本発明の代表化合物としては、以Ｔの化合物が挙げられ
る，２の合成ユの合成｛７」二記の立体異性体において、太い実線（一一）は紙面
から観察者のほうへ出ている結合を表し、破線（…・Ｉ
Ｉ１　）は、紙面から観察者の反対のほうへ出ている結
合を表す．次に、本発明のピロリジン酢酸誘導体は、例えば以下で
示すような方法によって得られる。

．Ｌ」，の合成１，５１Ｌ玉の合成ユ』の合成４上記方法では、２−インダンから導かれるラクトール体
（２）とＬ−メチオニンから導かれるビニルグリシノー
ル体（ヱ）との還元的なアミン化反応でアミン（ｆｌ）
を得る。　　次いで、ｔ−ブトキシ力ルボニル（Ｂｏｃ
）等のＮ一保護基によるＮ一保護の後、アルコールの選
択的酸化を行うことで，アルデヒド体（　ＩｃＩ　）を
得た後、これを光照射による分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄ
ｅｒ反応によりジアルコール体（Ｌよ）を得る．次いで
、これを選択的に酸化することでケトン体（」→を得、
続いてメタノールのカルボン酸への酸化、ジアゾメタン
によるエステル化により上上の化合物を得る．上記の七ユの化合物を、メタクロ口過安息香酸（ｍＣＰ
ＢＡ）等の酸化剤によりを酸化開裂した後、ジアゾメタ
ンを作用させることにより，ジエステル体（Ｌ４）を得
る．　　このジエステル体（上１）を水酸化カリウム等
のアルカリ条件下、加水分解することによりジカルボン
酸（上玉）を得る。

更に，このＮ一保護したジカルボン酸（−ｉｆ）を．Ｐ
ｄ−Ｃ等の触媒のイＢＥ下、還元することにより、Ｎ一
保護基を除去した本発明化合物であるＬ（の化合物を得
ることができる．　　また，上記のＮ一保護したジカル
ボン酸←生）にトリメチルシリルトリフルオロ酢ｒｌｔ
　（ＴＭＳＯＴＦ）、チオアニソール，トリフルオロ酢
酸を作用させることにより本発明化合物であるｊ−６．
の化合物を得ることもできる。

次に、本発明化合物のうちアルコキシ体（１９）は、上
述したジエステル体（ｍｌ　）に，アルキルハライドを
作用させた後，Ｌ？．の化合物を得、これに上記と同様
な加水分解及びＮ一保護基の脱離反応を行なうことによ
り得られる．尚、本発明において、出発原料としてＬ−メチオニンを
用いた場合、例えば上玉の化合物においては，Ｌ旦ａｔ
．Ｌ旦上，ユ６立，Ｌ旦１の４つの立体異性体が、存在
するが、これらは、例えば，ケトン体（，１Ｊ）をカラ
ムクロマトグラフィーＨＰＬＣ等を用いることにより対
応する立体異性体１山、．Ｌ玄一旦、１上、ｌに分離し
，これを用いてその後の反応を行なうこと等により得ら
れる．上記の１』のアルデヒド体から．〔１，のケトン体への
工程（　Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応及び　ＭｎＯ，に
よる酸化反応）において、溶媒の種類（アセトニトリル
、ＤＭＳＯ．ＴＨＦ、メタノール、トルエン）、反応温
度（２０〜８０℃）、Ｎ一保謹基の種ｍ（ｔ−ブトキシ
力ルボニル（Ｂｏａ），ペンジルオキシ力ルボニル（Ｃ
ｂｚ），アセチル）、メタノールの保護基の有無または
その保護基の種類（ベンジル、ｔ−ブトキシジメチルシ
リル（１゜ＢＤＭＳ））を変えることにより選択的に目
的と゛する立体異性体を得ることができる．また、上ΣＬ１，のケトン体は、旦のアミンから以下の
工程を用いることにより選択的に得ることもできる。

１Σと」一の合成脱分極惹起作用を示し、強い神経興奮作用をイ』゛シて
おり医薬、農薬として用いられる。

更にまた、本発明化合物は、特殊な脊髄細胞だけを特異
的に脱落させることからスティフマン症候群（ｓｔｉｆ
ｆ−ｍａｎｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の病体モテルを作或
ち４有用な試薬としても用いられる。

［試験例］更に、上記で方法により得られる本発明化合物は、常法
により酸及び塩基との付加塩とすることができ、例えば
、酸付加塩としては、無機酸（塩酸，リン酸等）又は有
機酸（酢酸、クエン酸等）の塩が、塩基性塩としては、
ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる，また本発明化合物には，種々の立体異性体も、存在する
が，これらも本発明に含まれる．かくして、得られた本
発明化合物は，次の試験例に示すように新生ラット摘出
脊Ｍ標本における住皿大塚，小西の方法［Ｎａｔｕｒｅ　，　２５：’，７３
３−７３４　（　１　９７４　）］に準じて生後１〜５
日目のＷ　ｉ　ｓ　ｔ　ａ　ｒ系ラットの摘出脊髄標本
を作成して、実験を行なった。

エーテル麻酔下に，胸髄以下の脊髄を摘出し、半切後、
０．１５ｍｌの液漕に固定し、９５％０，−５％Ｃ　Ｏ
　ｘ混合ガスを通気させた２７℃の塩化マグネシウムを
塩化ナトリウムに変えた人工脳脊髄液を４〜６ｍ１７分
の速度で潅流した。

標本の安定性を確認後、潅流液中には，０．５μＭのテ
トロドトキシンを添加した．通動ニューロンの活動電位の変化は、Ｌ３〜Ｌ，の前根
より吸引電極により細胞外記録した．試験薬物は、大塚
，柳沢の方法［Ｊ．ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．，８９，２０１
−２１４（１９８０）］に従って、ｔｏ秒間潅流適用し
た。（試験薬物爪は，３μＭ）尚，比較薬物として、カイニン酸及びアクロメリン酸Ａ
を用いた。

その結果を．図１に示す．図１において，横軸は時間を表し、そして縦軸は，電位
を表す．図１から明らかなように、本発明化合物は、新生ラット
摘出脊ｌ１１標本において、有意に脱分極を惹起させた
．次に，参考例，実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る．尚，参考例及び実施例の化合物Ｎｏは，上記の合成方法
に記載の化合物及び本発明の代表化合物例と同じものを
示す。

参考例１（上の合成）２−インダンＩｇ　（７．５７ｍｍｏｌ）に乾燥ジクロ
ロメタン４０ｍｌを加え攪拌した．　これにｍ　Ｃ　Ｐ
　Ｂ　Ａ　（メタクロロ過安息香酸）４．９ｇ（２２．
７１ｍｍｏｌ）を加え室温で２日間攪拌した．　反応終
了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰のメタクロロ
過安息香酸を分解し、水を加え、クロロホルムで抽出し
た後、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し，濾過後、溶媒
を留去した．残留物は、メタノール１０ｍｌに溶かし，
これにジアゾメタン／エーテル溶液を発泡がなくなり溶
液の色が黄色になるまで加えその後、溶媒を留去した．残留物は、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーベ
ンゼン）により精製し，標題化合物１．１１ｇ　（７．
４９ｍｍｏｌ）を得た．（収率　９９％）Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ｝Ｉｚ）　　　δ　（ｐｐ
ｍ）：７．１〜７．４　　　　　（４１１，ｍ）５．３
１　　　　　　　　　　Ｃ２Ｈ，ｓ）３．７１　　　　
　　　　　　　（２８，ｓ）参考例２（２Ｌの合成）土の化合物１．ｌｌｇ　（７．４９ｍｍｏｌ）を乾燥ト
ルエン２０ｍｌに溶かし、−７８℃で攪拌し、これにｌ
ｍｏｌ／Ｉ　　ＤＩＢＡＨ（ジイソブチルアルミニウム
ハイドライド）／ヘキサン溶液７．４９ｍｌを加え、−
７８℃、３０分間攪拌した．　反応終了後，メタノール
で過剰のＤＩＢＡＨを分解し水を加え水酸化アルミニウ
ムの沈殿を生成させる．セライト濾過の後、溶媒を留去
し，カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベンゼン
）により精製し、標題化合物を得た．Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（９０ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐｍ）：６．９７〜７．
３　　　（４Ｈ，ｍ）５．３５　　　　　　　　　　（Ｈｌ，■）４．９９　
　　　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１６｝１ｚ）４．７４　　　
　　（ＩＨ，ｄ，ＣＩ６Ｈｚ）３．４０　　　　　　　
　（１｝１，ｂｓ）３．０９　　　　　　　　（１｝１
，ｄｄ，．Ｌ＝５．１７Ｈｚ）２．７９　　　　　　　
　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝６，１７Ｈｚ）参考例３（旦の合成）Ｌ−メチオニン１　．　０　２　４　ｇ　（　６　．　
８　６　ｍ　ｍ　ｏ１）、２−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル１．９
１６ｇ（７．５５ｍｍｏ　ｌ）に、水２０ｍｌ、１，４
−ジオキサン２０ｍｌを加え攪拌した．　　これに乾燥
トリエチルアミン１．９１ｍｌ　　（１３．７２ｍｍｏ
ｌ）を入れ、室温で攪拌した．１４時間後、飽和食塩水
と飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルでの抽出操
作により不純物を除去した．水層をＩＮ塩酸溶液でｐ　
Ｈ　２〜３に調整してから酢酸エチルで抽出した．有機
層を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムを加
え乾燥し、濾過後，溶媒を留去することにより標題化合
物１．６１９ｇ　（６．４９ｍｍｏｌ）を得た．収率９
５％参考例５参考例４（庄の合成）ｌの化合物７．０８４ｇ　（２８．４１ｍｍｏｌ）を，
７０ｍｌのメタノールに溶かし攪拌した．これに予め調
整しておいた、ジアゾメタンのエーテル溶液を発泡がな
くなり，溶液が黄色を呈するまで加え，更に１５分攪拌
した．　溶媒を留去することにより標題化合物７．４３
０ｇ　（２８．２１ｍｍｏｌ）を得た．（収率　９９％
）Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ｝ｌｚ）　　　δ（ｐｐ
ｍ）：５．ｆＯ　　　　　（ＩＨ，ｍ）４．４１　　　　　（ＬＨ，ｍ）３．７７　　　　　（３Ｈ，ｓ）２．５５　　　　　（２ｔｌ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）２．１
０　　　　　（３Ｈ，ｓ）１．９〜２．２　　（２Ｈ，ｍ）１．４６　　　　　（９Ｈ，ｓ）（旦の合或）水素化アルミニウムリチウム４．３ｇ　　（１１３．３
１ｍｍｏｌ），乾燥エーテル１００ｍｌを入れ、アルゴ
ン気流中で懸濁し、水浴にてＯ℃にした．　これに１０
０ｍｌの乾燥エーテルに溶かした｛の化合物１４．８７
ｇ　（５６．４６ｍｍｏ１）をゆっくり滴下した．滴下
終了後、Ｏ℃で３０分間攪拌した．これに、激しい反応がなくなり、水酸化アルミニウムの
沈殿生成が無くなるまで水を加えた．セライト濾過した
のち、溶媒を留去することにより標題化合物１２．９３
ｇ　（５４．９４ｍｍｏ　ｌ）を得た．　　　収率　９
７％ ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ｝Ｉｚ）　　　δ（ｐ
ｐｍ）　：４．８　　　　　　　　（ＩＨ，ｍ）３．５〜３．９　　　　　（３１１，ｍ）２．５８　　
　　　　　　（２｝１，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）２．３０　　
　　　　　　（Ｉｔｌ，ｂｓ）２．１１　　　　　　　
　（３１１，ｓ）１．８７　〜１．９３　　　　　　（
２Ｈ，ａ）１．４５　　　　　　　　　　　（９｝１，
ｓ）参考例６（ｆｉの合成）旦の化合物１２．９３ｇ　（５４．９４ｍｍｏｌ）に、
水１００ｍｌ、メタノール４　０　０　ｍ　ｌを加え、
室温で攪拌した．これに、リン酸一水素ナトリウム（１２水塩）１７．７
１ｇ　（４９．４５ｍｍｏｌ）と過ヨウ素酸ナトリウム
１０．５８ｇ　（４９．４５ｍｍｏｌ）を順に加え１時
間激しく攪拌した．　　生成した沈殿を吸引濾過し，濾
液を濃縮しすることにより得られた粗生成物を，シリカ
ゲルクロマトグラフィーに付すことにより標題化合物１
１．８８ｇ（４　７．２５ｍｍｏ　ｌ）を得た．　収率
８６％Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＩｌｚ）　　　　δ
　（ｐｐ−）　：５．２　　　　　　　（Ｉｌｌ，＋ａ
）３．６　〜３．９　　　　（３ｔｌ，ｍ）２．８２　
　　　　　（２１１，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）２．６０　　　
　　　　　　　（３Ｈ，ｓ）１．９〜　２．２　　　　
　　（２Ｈ，ｍ）１．４５　　　　　　　　　　（９Ｈ
，ｓ）参考例７（ヱの合戒）旦の化合物８．９２ｇ　（３５．４７ｍｍｏｌ）。−ジ
クロロベンゼン１５０ｍｌ．酢酸ナトリウム３０ｇ　（
３５５ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した．　セライト
濾過により，酢酸ナトリウムを濾別した後，溶媒を留去
し、さらに残ったｏ　−ジクロロベンゼンを、濾過クロ
マトグラフィー（ヘキサン　→　５０％メタノール／ク
ロロホルム）により除いた．　　　得られた粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（アセトニトリルークロ
ロホルム　→　５０％メタノール／クロロホルム）に付
すことにより標題化合物３．１７ｇ　（１６．９４ｍｍ
ｏ　１）を得た．　　収率　４８％’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　
Ｒ　（９０ＭＨｚ）　　　　δ（ｐｐｍ）　：５．８７
　　　　　　（Ｉｆｔ，ｄｄｄ，Ｊ＝５．９，１８ｆｌ
ｚ）５．２９　　　　　　　　　（１８，ｄｄ，Ｊ＝ｌ
，ｆ８Ｈｚ）５．２４　　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ
，Ｊ＝１，９Ｈｚ）４．８〜　５．１　　　　　（ＩＨ
，ｍ）４．１〜　４．３　　　　　（ＩＬｍ）３．６７
　　　　　　　　（２Ｎ，ｍ）２．２８　　　　　　　
　　（ＩＨ，ｂｓ）１．４５　　　　　　　　　（９１
１，ｓ）参考例８（旦の合成）ユの化合物１ｇを（５．３４ｍｍｏ　ｌ）＋乾燥ジクロ
ロメタン２０ｍｌに加え、Ｏ℃とした．これに，ＴＦＡ
　（｝−リフルオ口酢酸）４ｍｌ（５３．４ｍｍｏｌ）
をゆっくり滴下し、室温にもどして１時間攪拌した．　
反応終ｒ後溶媒を留去し、これにメタノール２０ｍｌ，
　　トリエチルアミンを溶液のｐＨが中性になるまで加
えた．次に，４Ａ　モレキュラシーブスと又の化合物８
８０ｍｇ　（５．３４ｍｍｏ　ｌ）を加えＯ℃とした．
　これに３３６ｍｇのＮａ　ＢＨ３　ＣＮ　（ソジウム
シアノボロハイドライド）／メタノール（５ｍｌ）をゆ
っくり滴下した後、室温で２４時間攪拌した．これに１
０ｍｌの１０％クエン酸溶液を加え１５分間攪拌した後
，３Ｎ水酸化ナトリウム溶液によりｐＨ１　１とし水を
加え，クロロホルムにて抽出した．　抽出液を無水硫酸
ナトリウムにて乾燥させた後，溶媒を留去しカラムクロ
マトグラフイー（メタノールークロロホルム）に付すこ
とにより標題化合物７３２ｍｇ　（３．３１ｍｍｏｌ）
を得た６　　　収率　６２％Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐｍ）
　：７．１〜７．４　　　　（４Ｈ，ｍ　）５．４　〜
５．８　　　　（ＩＨ，ｎ）５．０〜５．３　　　　（
：ｌＩ，ｍ）４．６１　　　　　　　（３ｔｌ，ｂｓ）
３．４〜３．７　　　　（２Ｈ，ｏ＋）２．８〜３．３
　　　　（５１１，＋＊）参考例９（旦の合成）旦の化合物３０７ｍｇ　（１．３９ｍｍｏ　１）に、ジ
オキサン、水をそれぞれ６ｍｌ加え、更に炭酸カリウム
１　９　２　ｍ　ｇを加えＯ℃とした．　次いで，これ
にペンジルオキシ力ルポニルクロライド０．２０ｍｌ　
　（ユ−３９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し２０分間攪拌
した．　反応終了後、水を加えクロロホルムで抽出した
．　　抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後，溶媒を留去し
，カラムクロマトグラフィ−（メタノールークロロホル
ム）に付し標題化合物４２９ｍｇ　（１．２１ｍｍｏ　
ｌ）を得た．　　　収率　８７％Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍｈｚ）７．１〜７．５５，６〜６．１５．０５〜５．３５４．４〜４．７３．７５３．３〜３．５２．８〜３．１ δ（ｐｐＩＩ＋）　：（９｝１，ｍ）（ＩＨ，ｍ）（４Ｈ，鵬）（３｝１，＋＋）（２１１，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）（２１１，＠）（２１｛，ｍ）参考例１０（．Ｌ旦の合成）旦の化合物７１９ｍｇ　（２．０３ｍｍｏ　ｌ）にクロ
ロホルム１５ｍｌ，ヘキサン１５ｍｌ．二酸化マンガン
５ｇを加え，室温で１時間激しく攪拌した．　反応終了
後、セライト濾過し溶媒を留去し、カラムクロマトグラ
フィー（アセトニトリルークロロホルム）に付し標題化
合物５２７ｍｇ　（１．４９ｍｍｏｌ）を得た．　　収
率７４％Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ｝ｌｚ）　　　δ
（ｐｐｍ）：１０．１５　　　　　　　（ＬＨ，ｓ）７
．７０　〜７．８５　　　（ＩＮ，ａ＋）７．１　〜７
．６　　　　（８Ｈ，ｍ）５．７〜６．１　　　　（１
８，＋＊）５．１〜５．３５　　　　（４｝１，＋ｎ）
４．３５　〜４．６５　　　　（１｝１，ｍ）３．８５
　　　　　　　（２＋＋，ｄ，Ｊ：８Ｈｚ）３．２〜３
．６　　　　（４１１，ｉ）２．０〜２．３　　　　（
ＩＩＩ，ｍ）参考例ｌ１（Ｌユの合成）ＩＱ−の化合物６　０　０　ｍ　ｇ　（　１　．　７　
０　ｍ　ｍ　ｏ　ｌ　）に、トルエン２５ｍ１を加え、
アルゴンで置換した後．５０℃で２５３．７ｎｍの光を
３時間照射した．　反応終了後、溶媒を留去し、カラム
クロマトグラフィ−（アセトニトリルークロロホルム）
に付し、標題化合物４　７　８　ｍ　ｇ　（　１　．　
３　５　ｍ　ｍ０１）を得た．　　　収率　８０％参考例１２（．１１の合或）Ｌユの化合物４７８ｍｇ　（１．３５ｍｍｏ　ｌ）にク
ロロホルム６ｍｌ．ヘキサン１０ｍｌ．二酸化マンガン
２．４ｇを加え．３０分間室温下激しく攪拌した．　　
反応終了後、セライト濾過し溶媒を留去し，カラムクロ
マトグラフイ−（酢酸エチルーベンゼン）に付し、標題
化合物２８３ｍｇ（０．８　１ｍｍｏ　１）を得た．　
収率　６０％標題化合物を，カラムクロマトグラフイ−
［メルクＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ　Ｓｉ８０　（　４０−
６３　μｍ）　；　　（溶離液）６０％酢酸エチルーベ
ンゼン、（流速）３ｍｌ／分］で、分離し１２ｃの化合
物１０５ｍｇ．　Ｌ又１の化合物９２ｍｇ．そして．Ｌ
ＩＬｈの化合物及び１２ｂの化合物の混合物７　１　ｍ
　ｇ　＆−得た．次↓二Ｌユ且の化合物及びｍの化合物
の混合物をＨＰＬＣ［ガスクロ工業、分取カラムＩｎｅ
ｒｔｓｉｌＲＲＥＰ−ＯＤＳ　　１０μｍ，２０．ＯＸ
２５０ｎｍ；　　（溶離液）４０％水一メタノール、（
測定波長）ＵＶ２５４ｎｍ、（流速）１０ｍｌ／分］で
分離することにより、１二ト」，の化合物５０ｍｇ及び
Ｌ１上の化合物２１ｍｇを得た．上！立１　ＨＮ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍｌｌｚ）８．０１７．０〜　７．５５．１８４．２〜　４．４２．９〜　４．２２．０〜２．８ δ　（ｐｐｍ）：（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝２，８１１ｚ）（８Ｈ，ｍ）（２１１．ｓ）（ＩＨ，ｇＩ）（６１１，■）（２１１，ｍ）上二と］一一Ｈ　　　ＮＭＲ８．０１７．５ｌ７．２〜　７．４５．０５５．０８４．０５　〜４．１５３、７〜　３．９３．５〜　３．６３．０〜　３．１２．６５２．６０上≦し旦 δ ＨＮ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ）Ｓ．ＯＯ７．０〜　７．６５．１５（ｐｐｍ）二（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）（７Ｈ，ｍ）（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）（２Ｈ，ｍ）（２Ｈ，ｍ）（２Ｈ，ｍ）（ＬＨ，ｏ＋）（１８，ｄｄ，Ｊ：５．１６＋ｌｚ）（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１０ｔｌｚ）δ　（ｐｐｍ）
：（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ＝１．８＋１ｚ）（８｝１，ｍ）（２１１．９）３．３〜　４．３２．４〜　３．０１ｊし４（６１１，ｍ）（３Ｈ））ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ）　　　　　δ　（ｐｐｍ）
：７．９６　　　　　　　　　　（ＩＨ，■）７．１〜
　７．６　　　　　　（８Ｈ，ｍ）５．１０　　　　　
　　　　　（２１１，ｓ）３．５〜　４．０　　　　　
　（６Ｈ，ｍ）２．６〜　３．１　　　　　　（３Ｎ，
■）参考例１３の１（ＬＬＡの合成）Ｌ｛１の化合物６　３　ｍ　ｇ　（　０　．　１　８　
ｍ　ｍ　ｏ　１　）に、ＰＤＣ　（ビリジニウムジク口
メート）３３７ｍｇ　（０．９０ｍｍｏ　１）　、ジメ
チルホルムアミド３ｍｌを加え、４５℃で１１時間加熱
し攪拌した．反応終了後、水を加えエーテル抽出した後、硫酸ナトリ
ウムにより乾燥させた後，溶媒を留去した．残留物をメ
タノール５ｍｌに溶かし，ジアゾメタン／エーテル溶液
を発抱かなくなるまで加え，反応しなくなった後溶媒を
留去した．　残留物をエーテルに溶かし，水で洗浄後、
エーテル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した．　次い
で濾過後，溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィー（
酢酸エチルーベンゼン）に付し、標題化合物２６ｍｇを
得た．Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ）７．９９７．０〜７．５５．０〜５．２４．０〜４。６３．４〜３．９２．４〜３．４ δ（ｐｐｍ）：（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ：２，７｝１ｚ）（８Ｈ，ｍ）（２８，ｍ）（２Ｎ，ｍ）（４Ｈ，ｍ）（４｝１，ｍ）参考例１３の２（［１の合或）１２．−上の化合物４６ｍｇ　（０．１　３ｍｍｏ　ｌ
）を参考例１３の１と同様に行い標題化合物２１ｍｇを
得た．Ｈ　　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＩＩｚ）　　　　　　δ
　（ｐｐｍ）：７．９５　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ＝１．８Ｈｚ）７．０〜７．６　　　　　（８ｔｌ，
ｍ）５．０〜５．２　　　　　（２Ｈ，ｍ）４．５〜４
．７　　　　　（ＩＨ，！＋）４．０〜４．３　　　　
　（ＩＨ，ｍ）３．５〜３．８　　　　　（ＩＨ，ｍ）
３．１〜３．４　　　　　（ＬＨ，ｍ）２．４〜２．９
　　　　　（２Ｈ，ｍ）参考例１３の３（ＩＬエの合或）Ｌ又１の化合物１１０ｍｇ　（０．３１ｍｍｏｌ）を参
考例１３の１と同様に行い標題化合物７４ｍｇを得た．Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐｍ）
：７．９９　　　　　　　（Ｉｔ｛，ｄｄ，Ｊ＝１．８
Ｈｚ）７．０〜７．６　　　　　（８ｆ｛，ｍ）５．１
〜５．２　　　　　（２１１，ｍ）４．４〜４．６３．７７３．６１３．４〜３．６２．８〜３，１５２．４５〜２．８２．０５〜２．４（２Ｈ，ｍ）（３｝ＩＸ　Ｏ．５，ｓ）（３｝ＩＸ　Ｏ．５，ｓ）（２Ｈ，馬）（ＩＨ，ｍ）（１｝１，ｍ）（ＩＨ，ｏ）参考例１３の４（Ｌ８１の合成）Ｌ又１の化合物１　４　３　ｍ　ｇ　（　０　．　４　
１　ｍ　ｍ　ｏ）を参考例１３の１と同様に行い標題化
合物４ｍｇを得た．Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０Ｍ｝ｌｚ）　　　　δ（ｐｐ
ｍ）：７．９５　　　　　　　（１｝１，ｄｄ，Ｊ＝ｌ
，Ｈｚ）７．１〜７．６　　　　　（８８，ｍ）５．０
〜５．１　　　　　（２｝１，ｓ）４．０〜４．３　　
　　　　　　　（２Ｌ鵬）３．５〜３．８　　　　　（
５Ｈ，鵬）２．６〜３．２　　　　　（３｝１，＠）ｌ４参考例１４の１（Ｌ土１の合成）参考例１３のｌで得られたＬゑ１の化合物１８６ｍｇ　
（０．４９ｍｍｏ　１）に、乾燥塩化メチレン４ｍｌ、
メタクロロ過安息香＃５３０ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）
　　リン酸一水素ナトリウム１２２ｍｇ　（２，４５ｍ
ｒｎｏｌ）を加え、室温下、２４時間攪拌した．　反応
終了後、濾過し、溶媒を留去した後，残留物をメタノー
ル３ｍｌに溶かし、ジアゾメタン／エーテル溶液を発泡
がなくなるまで加えた．　その後、溶媒を留去し，カラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチルーベンゼン）に付し
、標題化合物４８ｍｇを得た．Ｈ　　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐＩＢ）：６
．７　〜７．４　　　　　　（９｝１，ｍ）６．３５　
　　　　　　　（ＬＨ，ｂｓ）５．０〜５．２　　　　
　　（２Ｈ，ｍ）４．１　　　　　　　　　（１＋ｌ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）３．５０　　　　　　　　（３１１，
ｓ）３．４〜４．０　　　　　　　　　（６Ｈ，■）２
．８〜３．１　　　　　　　　　　（ＩＨ，■）２．４
〜２．６　　　　　　　　　　　（２｝１，膳）参考例
１４の２（Ｌ土上の合威）参考例１３の２で得られたｍの化合物７８ｍｇ　（０．
２１ｍｍｏ　ｌ）を参考例１４の１と同様な方法で標題
化合物３６ｍｇを得た．Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（９０ＭＨ
ｚ）　　　δ（ｐｐｍ）：６．７〜７．５　　　　　（
ＩＯＨ，ｍ）５．０〜５．３　　　　　（２Ｈ，ｍ）４
．６１　　　　　　　（１！｛，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）３．
４５　　　　　　　（３Ｈ，ｓ）３．３〜４．０　　　　　（６Ｈ，ｍ）２．１〜２．８
　　　　　（０１，ｍ）参考例１４の３（上土１の合成）参考例１３の３で得られたＬエエの化合物８１ｍｇ　（
０．２１ｍｍｏ　ｌ）を参考例１４の１と同様な方法で
標題化合物１８ｍｇを得た．”　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（
９０ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐｍ）　：６．５〜７．５　
　　　　（ＩＯＨ，ｍ）５．０〜５．３　　　　　（２
Ｈ，ｍ）４．７７　　　　　　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）３．５６　　　　　　　（３Ｈ，ｓ）３．２〜４．１　　　　　（６Ｈ，ｍ）２．７〜２．９
　　　　　（ＩＨ，ｍ）２．１〜２．４　　　　　（２
｝１，＋＊）参考例１４の４（Ｌ土１の合成）参考例１３の４で得られたよ≦１１，の化合物４６ｍｇ
　（０．１２ｍｍｏ　ｌ）を参考例１４の１と同様な方
法で標題化合物２８ｍｇを得た．’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ
　（９０ＭＩＩｚ）　　　δ（ｐｐｍ）　：６．６〜７
．５　　　　　　　　　　　（９｝１，鵬）６．０　　
　　　　　　（１｝１，ｂｓ）５．０〜５．３　　　　
　　　　　　　（２Ｈ，園）３６５６３．４〜４．３３．１〜３．３２．１〜２．３（３Ｈ，ｓ）（７Ｈ，ｗ＊）（ＬＨ，ａ）（２Ｈ，ｍ）（以下余白）実施例１（Ｌ旦１の合成）（１）　　参考例１４の１で得られたｌｌｉの化合物４
８ｍｇに，メタノール０．９ｍｌ、ＩＮ水酸化カリウム
溶液４ｍｌを加え、室温下、３日間攪拌した。　反応終
了後，エーテル抽出し、水層に１Ｎ塩酸溶液を加えｐＨ
を２とした後，！１′酸エチルで油出した。　これを無
水′ＥＡ酸ナトリウムでｒｉ燥し、溶媒を留去すること
によりジカルボンａ　（ＩＬｒ）　２　６　ｍ　ｇを得
た。

（２）　　このジカルボン酸（上ｊ１』２）　．　２　
０　ｍ　ｇにメタノールｌｍｌ．５％Ｐｄ−Ｃ２０ｍｇ
を加え，水素気流中、室温下２時間激しく攪拌した．反
応終了後、濾過し、溶媒を留去した後、セルロースＴＬ
Ｃ　（ｎ−ブタノール：ギ酸：水＝６：　１　：　２）
により分取することにより標題化合物９ｍｇを得た。

Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００ＭＨｚ）　　　δ（ｐｐ＋
ｍ）：７．１０〜７．１８　　（２Ｈ）６．８１〜８．８７　　（２Ｈ）３−９４　　　　　　　　　（ＩＬｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）
３．５０　〜　３．６２　　　（３Ｈ）２．９０　　　
　　　　　　（ＩＨ）２．６６　　　　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．１
４Ｈｚ）２．．４８　　　　　　　　　（ｉｌｌ，ｄｄ
，Ｊ＝６．１４１１ｚ）実施例２（ｌＪＬｉの合成）（１）　　参考例１４の２で得られたＬ土上の化合１５
ｍｇに、メタノール０．５ｍｌ、ＩＮ水酸化カリウム溶
液３ｍｌを加え６７℃１日間攪拌した。

反応終了後、エーテル抽出し、水層に１Ｎ塩酸溶液を加
えｐＨを２とした後、酢酸エチルで抽出した．　これを
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することによ
りジカルボン酸（　Ｌ旦１）１　１ｍｇを得た。

（２）　　このジカルボン酸（↓５ｂ）ｌｌｍｇに、メ
タノールｌｍｌ、５％Ｐｄ−Ｃｌｌｍｇを加え、水素気
流中、室温下６時間激しく攪拌した。

反応終了後、濾過し溶媒を留去した後、セルロ一スＴＬ
Ｃ（ｎ−ブタノール：ギ酸：水＝６：１：２）により分
取することにより標題化合物５ｍｇを得た。

Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００ＭＨｚ）　　　　δ　（ｐ
ｐｍ）：７．１７　　　　　　　　　（ＩＩＩ，ｔ，Ｊ
＝８１１ｚ）７．０７　　　　　　　　　（ＬＨ，ｄ，
ＪＪＨｚ）７．８４　　　　　　　　　（ＬＨ，ｔ，Ｊ
＝８Ｉ１ｚ）７．８３　　　　　　　　　（１１｛，ｄ
，Ｊ＝８ｔｌｚ）４　．　２３　　　　　　　　　（　
ｌｔｌ　，　ｄ　，　Ｊ＝８１１ｚ）４．２０　　　　
　　（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝各９１１ｚ）４．１１　　　
　　　　　　（ｌｔｌ，ｄｄ，Ｊ：９．１２Ｈｚ）３．
５５　　　　　　　　　（ＩＨ）３．５０　　　　　　　　　　　　　　（１１１，ｄｄ
，Ｊ＝９，　１２１１ｚ）２．１８　　　　　　　　　
（２ｌ１）実施例３（上〕１』ヨの合或）（１）　　参考例１４の３で得られたＬ土１の化合物１
　８ｍｇに、メタノール０．５ｍｌ、ＩＮ水酸化カリウ
ム溶，！１．５ｍｌを加え、室温下、２日ｎｎ攪拌した
。　反応終了後、エーテル抽出し、水屠に１Ｎ塩酸溶液
を加えｐ　Ｉ｛を２とした後、＃酸エチノレで抽出した
。　　　これを硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去す
ることによりジカルボン酸（Ｌ旦＋）１７ｍｇを得た。

（２）　　このジカルボン酸（上５ｃエ）１７ｍｇにメ
タノールｌｍｌ、５％Ｐｄ−Ｃ　　を加え、水素気流中
，室温下、２時間激しく攪拌した。　　反応終了後、濾
過し溶媒を留去した後，セルロースＴＬＣ　（ｎ−ブタ
ノール：ギ酸：水＝６：ｌ：２）により分取することに
よりｅ４題化合物８ｍｇを得た。

｝−Ｉ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００ＭＩＩｚ）　　　　δ
（ｐｐｍ）　：７．２０〜　７．１３　　（２＋１）６，９０〜　６．８３　（２｝１）４．３７　　　　　　（ＬＨ，ｄ，Ｊ：９Ｈｚ）３．７
４　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ，７．１０Ｈｚ）３．４７
　　　　　　　（Ｉｌｌ，ｄｄ，Ｊ＝各１０Ｈｚ）３．
３８　　　　　　（ＩＨ，ｄｄｄ，Ｊ：７．９．１０Ｈ
ｚ）３．１４　　　　　　（ＬＨ，ｄｄｄｄ，Ｊ：５，
８，９．９１−１ｚ）２．４４　　　　　　　　　（Ｉ
ｌｌ，ｄｄ，Ｊ：５，１９１１ｚ）２．３］　　　　　
　　　　（］ＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ）実施例４（Ｌ且１の合或）ｔｘｔ　　参考例１４の４で得られた１４ｄの化合１９
ｍｇに、メタノール０．５ｍｌ、ＩＮ水酸化カリウム溶
液１ｍｌを加え、室温下、２日間攪！Ｖした。

反応終了後，エーテル油出し、水廖に１Ｎ＠酸溶液を加
えｐＨを２とした後、酢酸エチルで抽山した。　　これ
を硫酸ナ］一リウムで乾燥し、Ｉ′８媒を留去すること
によりジカルボン酸（１５ｄ）１９ｍｇを得た。

（２）　　このジカルボン酸（七旦ｄ）１９ｒｎｇに、
メタノールｌｍｌ．５％Ｐｄ−Ｃ１９ｍｇを加え、水素
気流中、室温下，１００１１１］激しく攪拌した。　　
反応終了後、濾過し溶媒を留去した後、セルロース゛ｒ
Ｌｃ　（ｎ−ブタノール：ギ酸：水＝６：１：２）によ
り分取することにより標題化合物５ｍｇを得た。

Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００Ｍｔｌｚ）　　　δ（ｐｐ
ｍ）　：７．１６　　　　　　（１｝１，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）７．００　　　　　　（ＩＩＩ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
６．８３　　　　　　（２１１）３．９６　　　　　　（１１４，ｄ，Ｊ：９Ｈｚ）３．
９０　　　　　　　（ＩＩＩ，ｄｄ，Ｊ＝各８　Ｈ　ｚ
　）３．８６　　　　　　（ｉｌｌ，ｄｄｄ，Ｊ＝各８
Ｈｚ）３．６６　　　　　　　（１１Ｌｄｄ，Ｊ＝各８
Ｈｚ）３．０７　　　　　　（ＩＩ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝４
．８，９，９１１ｚ）２．４８　　　　　　（１１！，
ｄｄ，Ｊ＝４，１５｝１ｚ）２．２５　　　　　　（ｉ
ｌｌ，ｄｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ）実施例５（上」Σ１−の合Ｔ＆）実施例４の（１）で得られたジカルボン酸（１５ｄ）２
４ｍｇをＴＦＡ　　０．５ｍｌに溶かし、チオアニソー
ル７．５ｍｇを加え、Ｏ℃にてＴＭＳＯＴＦ　（ｔ−リ
メチルシリルトリフルオ口酢１１！１３４ｍｇを加えＯ
℃にて１時間攪拌した。　溶媒を減圧下留去した後、水
を加えエーテルで洗浄した。水屠を濃縮し、シリカゲル
ＴＬＣにて標題化合物８ｍｇを分取した。

Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００Ｍｔｌｚ）　　　δ（ｐｐ
ｍ）　：６．８　　〜　７．２　　（４１Ｌ＋ｎ）４．
０３　　　　　　（Ｈｌ，ｄ，Ｊ＝７．８１｛ｚ）３．
８０　　　　　　（ＬＨ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，７．８
．７Ｈｚ）３．０２　　　　　　（ＬＨ，ｄｄｄｄ，Ｊ
＝５．４，９．８，７．８　，７ｔｌｚ）３．７３　　　　　　（Ｉｌｌ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１
１．７Ｈｚ）３．６７　　　　　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝
６．８，１１．７１１ｚ）２．３１　　　　　　（ＬＨ
，ｄｄ，Ｊ＝５．４．１６．１ｔｌｚ）１．８５　　　
　　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝９．８．１６．ｌｌＩｚ）実
施例６（上ヨ１］２の合成）ｆｉ＋　　参考例１４の４で得られたＬ土１の化合物２
５ｍｇをアルゴン中、ジメチルホルムアミドｒｍ１に溶
かし、ヨウ化メチル０．０６ｍｌを加え、次に水素化ナ
トリウム９ｍｇ／ジメチルホルムアミド０．５ｍｌを滴
下し、１侍間攪押した。

塩化アンモニウム溶液を加え、エーテル抽出した。水で
洗浄後、硫酸ナ１−リウムで乾燥した。次いで、濾過後
、溶媒を留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー
に付しメトキシ体（Ｌユ１）を得た。

ＬニＬ』Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（２５０阿１１ｌ）　　　δ（Ｐρ
ＩＩ１）：７．２〜７．４　　　　（６１１，ｎ＋）６
．８〜７．０　　　（３１１，ｍ）５．０　〜５．３　　　（２Ｈ，ｍ）４．１７　　　　　　（ｉｌｌ　Ｘ　Ｏ．５，ｄ，Ｊ＝
６１１ｚ）４．１３　　　　　　（ＩＨ　Ｘ　Ｏ．５，
ｄ，Ｊ＝５ｔ＋ｚ）３．８〜４．１　　　　（３１１，
ｍ）３．８０　　　　　　（３Ｈ　Ｘ　Ｏ．５，ｓ）３
．７８　　　　　　（３Ｈ　ｘ　Ｏ．５，ｓ）３．７５
　　　　　　（３１１　ｘ　Ｏ．５，ｓ）３．６０　　
　　　　（３｝Ｉ　Ｘ　Ｏ．５，ｓ）３．５９　　　　
　　（３ｔＬｓ）３．１　−　３．３　　　（Ｉｌｌ，ｍ）２．０　〜　
２．２　　　　（２Ｈ，ｍ）（２）　　このメトキシ体
（Ｌユ１）を、０．５ｍｌのメタノールに溶かし、１．
５ｍｌのＩＮ水酸化カリウムを加え、室温にて、１時間
Ｍ１拝した。

これを、エーテル洗浄した後、水層をＩＮ塩酸でＰＨ２
としたのち酢酸エチルにて抽出した。硫酸ナトリウムで
ｒｉ燥後、濾過し、溶媒を留去をすることによりジカル
ボン酸（．ＬｆＬｉ）を得た。

３｝　このジカルボン酸（１８ｄ）を↓ｒｎ　１のメタ
ノールに溶かし２０ｍｇのＰｄ−ｃ　を加え水素気流下
２時間反応させた。濾過後、セルロースＴＬＣにて分取
し標題化合物を得た。

土ヨと１，Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（５００ＭＨｚ）　　　　δ（ｐｐ
ｍ）　：６．８　　〜７．３　　（４Ｈ，＋ｎ）３．９
７　　　　　　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）３．８９
　　　　　　　（ＩＩＩ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，８．８
，８Ｈｚ）３．１２　　　　　　（ＩＨ，ｄｄｄｄ，Ｊ
＝４．９，９．８，７．８，８Ｈｚ）３．７２　　　　　　　　　（１８，ｄｄ，Ｊ＝７．８
，１２．２Ｈｚ）３．６５　　　　　　　　　（ＩＨ，
ｄｄ，Ｊ＝８．８，１２．２Ｈｚ）２．４７　　　　　
　　　　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１７．１Ｈｚ）２
．０３　　　　　　　　　（ＨＬｄｄ，Ｊ＝９．８．１
７．１ｆ＋ｚ）

【図面の簡単な説明】

第１図は、新生ラット摘出脊髄標本における脱分極惹起
作用を示す図であり、横軸は時間を，そして縦軸は電位
を示す。図中．ａ，ｂ，ｃ，ｄはそれぞれカイニン酸，アクロメ
リン酸、実施例５で得られた本発明化合物Ｌ立１および
実施例６で得られた本発明化合物Ｌ主１の投与時期を示
す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素またはアルキ
ル基を示す）で表されるピロリジン酢酸誘導体。
（２）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は水素またはアルキ
ル基を示す）で表されるピロリジン酢酸誘導体。