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DE60209458T2 - Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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DE60209458T2
DE60209458T2 DE60209458T DE60209458T DE60209458T2 DE 60209458 T2 DE60209458 T2 DE 60209458T2 DE 60209458 T DE60209458 T DE 60209458T DE 60209458 T DE60209458 T DE 60209458T DE 60209458 T2 DE60209458 T2 DE 60209458T2
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perindopril
carboxylic acid
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur industriellen Synthese von Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten,
    und deren Verwendung bei der industriellen Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril sowie seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, und insbesondere sein tert.-Butylaminsalz, besitzen interessante pharmakologische Wirkungen.
  • Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kininase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengend) zu verhindern und andererseits dem Abbau von Bradykinin (gefäßerweiternd) in ein inaktives Pep tid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Wirkungen von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen, insbesondere der arteriellen Hypertension und der Herzinsuffizienz, bei.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine therapeutische Anwendung sind in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des phamazeutischen Interesses an dieser Verbindung wäre es von Bedeutung, sie mit einem industriellen Syntheseverfahren herstellen zu können, welches effizient ist, leicht in den industriellen Maßstab überführt werden kann und mit einer guten Ausbeute zu Perindopril insbesondere mit einer ausgezeichneten Reinheit führt.
  • Das Patent EP 0 308 341 beschreibt die technische Synthese von Perindopril durch katalytische Hydrierung von (2S)-2,3-Dihydroindol-2-carbonsäure gefolgt von der Kupplung des Benzylesters der in dieser Weise erhaltenen (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure mit dem Ethylester von N-[(S)-1-Carboxybutyl]-(S)-alanin und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe des Heterocyclus durch katalytische Hydrierung.
  • Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, Perindopril mit einer guten Ausbeute zu liefern. Jedoch ist die Reinheit des mit diesem Verfahren erhaltenen Perindoprils nicht zufriedenstellend, was eine Reinigungsstufe erforderlich macht zur Gewinnung von Perindopril mit einer Qualität, welche seine Anwendung als pharmazeutischen Wirkstoff ermöglicht.
  • In der Tat ist das bei den in diesem Patent beschriebenen Bedingungen erhaltene Perindopril in erheblichem Umfang mit Verunreinigungen der Forlmeln (III) und (IV) kontaminiert:
    Figure 00020001
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur technischen Synthese gefunden, welches ohne die Notwendigkeit einer aufwendigen Reinigung zu Perindopril mit einer Reinheit führt, welche mit seiner Verwendung als pharmazeu tischer Wirkstoff vereinbar ist und welches insbesondere vollständig frei ist von den Verunreinigungen der Formeln (III) und (IV).
  • Weiterhin wird bei diesem Verfahren als Chiralitätsquelle Alanin verwendet, ein natürlich vorkommendes und demzufolge günstiges Ausganggsmaterial.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten,
    das dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Ester der Formel (V):
    Figure 00030002
    in der R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet,
    mit dem Alaninderivat der Formel (VI):
    Figure 00030003
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
    in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Abwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol oder in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol in einer Menge von weniger als 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einer Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V) und einer Menge von Triethylamin zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C umsetzt, so daß man nach der Umkristallisation die Verbindung derFormel (VII) erhält:
    Figure 00040001
    in der R'1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C oder PtO2,
    bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 40 bar bei einer Temperatur zwischen 30 und 70°C hydriert zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (I) wird anschließend gegebenenfalls einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen der Säure- und Aminfunktionen unterworfen, gefolgt von einer Kupplungsreaktion entweder mit 2-Oxo-pentansäureethylester bei den Bedingungen der reduzierenden Aminierung
    oder mit einer Verbindung der Formel (XII):
    Figure 00040002
    in der X eine austretende Gruppe bedeutet ausgewählt aus Halogenatomen, -O-SO2CH3 und
    Figure 00040003
    wodurch man optisch reines Perindopril erhält, welches man gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wie das tert.-Butylaminsalz, umwandelt.
  • Dieses Verfahren ist aus den folgenden Gründen besonders interessant:
    • – Die Kupplung des Benzylesters der (2S, 3aS, 7aS)-Octahydroindol-2-carbonsäure der Formel (VIII):
      Figure 00040004
      mit der Verbindung der Formel (IX) in basischem Medium ist in dem Patent EP 0 308 341 beschrieben.
  • Figure 00050001
  • Jedoch ist der in dieser Weise erhaltene Benzylester von Perindopril mit einer Vielzahl von Nebenprodukten verunreinigt.
  • Insbesondere enthält er die Verunreinigungen der Formeln (X) und (XI) in erheblichen Mengen (5 bis 15%), die sich bei der Reaktion des Kupplungsprodukts mit Dicyclohexylcarbodiimid bilden, welche Verunreinigungen nach der Debenzylierung zu den Verunreinigungen der Formeln (III) und (IV) führen.
    Figure 00050002
    • – Die Anmelderin hat gefunden, daß die Reaktion der Kupplung der Verbindung der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (VII) führt, die völlig frei ist von Verunreinigungen, welche sich durch die Reaktion des Kupplungsprodukts mit Dicyclohexylcarbodiimid bilden.
    • – Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel (VII) führt zu Perindopril mit einer wesentlich besseren Reinheit, welches insbesondere vollständig frei ist von den Verunreinigungen der Formeln (III) und (IV).
    • – Weiterhin hat die Anmelderin gefunden, daß das Zwischenprodukt der Formel (VII) in einer kristallinen Form erhalten werden kann, die leicht gereinigt werden kann. Seine Umwandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren führt demzufolge zu der Verbindung der Formel (I) mit einer ausgezeichneten Reinheit.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie jedoch in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Beispiel 1: (2S)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}-2,3-dihydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester:
  • Man beschickt ein Reaktionsgefäß unter Rühren mit 2,13 kg (2S)-2,3-Dihydroindol-2-carbonsäuremethylester, 1 kg Triethylamin, 30 1 Tetrahydrofuran und dann nach 10 minütigem Rühren bei Raumtemperatur mit 1,9 kg N-[tert.-Butyloxycarbonyl]-(S)-alanin und 2 kg Dicyclohexylcarbodiimid. Anschließend rührt man die heterogene Mischung während 6 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf 0°C ab und filtriert.
  • Das Filtrat wird anschließend gewaschen und dann aus einer Hexan/Ethylacetat-Mischung (10/1) umkristallisiert, was mit einer Ausbeute von 81% zu dem erwarteten Produkt führt, welches eine chemische Reinheit von 98% aufweist. Schmelzpunkt: 130–131°C Mikroelementaranalyse:
    Figure 00060001
  • Beispiel 2: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-2-[(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester/Methode 1:
  • Man löst den in Beispiel 1 erhaltenen Rückstand (1 kg) in Methanol und überführt die Lösung in ein Hydriergefäß, zu dem man dann 0,10 kg 5% Rhodiumauf-Kohlenstoff zugibt.
  • Anschließend hydriert man die Mischung bei einem Druck von 30 bar und einer Temperatur von 60°C bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 90% und einer chemischen Reinheit von 98%.
  • Beispiel 3: (2S, 3aS, 7aS)-1-{(2S)-1-{(tert.-Butyloxycarbonyl)-amino]-propionyl}octahydro-1H-indol-2-carbonsäuremethylester/Methode 2:
  • Man löst den in Beispiel 1 erhaltenen Rückstand (1 kg) in Essigsäure und überführt die Lösung in ein Hydriergefäß, dem man dann 0,10 kg Platindioxid zusetzt.
  • Anschließend hydriert man die Mischung bei einem Druck von 10 bar und einer Temperatur von 40°C bis zur Absorption der theoretischen Menge Wasserstoff.
  • Nach dem Abfiltrieren des Katalysators verdampft man das Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt mit einer Ausbeute von 90% und einer chemischen Reinheit von 98%.

Claims (6)

  1. Verfahren zur technischen Synthese der Verbindung der Formel (I)
    Figure 00070001
    in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe und R2 eine Schutzgruppe für die Aminofunktion bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man den Ester der Formel (V):
    Figure 00070002
    in der R'1 eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder Benzylgruppe bedeutet, mit dem Alaninderivat der Formel (VI):
    Figure 00070003
    in der R2 die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethylacetat, in Abwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol oder in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol in einer Menge von weniger als 0,6 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einer Menge zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V) und einer Menge von Triethylamin zwischen 1 und 1,2 Mol pro Mol der verwendeten Verbindung der Formel (V), bei einer Temperatur zwischen 20 und 50°C umsetzt, so daß man nach der Umkristallisation die Verbindung derFormel (VII) erhält:
    Figure 00080001
    in der R'1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Pd/C, Rh/C, Pt/C, Ni/C oder PtO2, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 40 bar bei einer Temperatur zwischen 30 und 70°C hydriert zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  2. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in der Hydrierstufe verwendete Katalysator Rhodium-auf-Kohlenstoff ist.
  3. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in der Hydrierstufe verwendete Katalysator Platindioxid ist.
  4. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R1 die Methylgruppe bedeutet.
  5. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgehend von der Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 hergestellt wird.
  6. Syntheseverfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Perindopril frei ist von den Verunreinigungen der Formeln (III) und (IV)
    Figure 00090001
DE60209458T 2001-07-24 2002-07-23 Verfahren zur Synthese von (2S,3aS,7aS)-1-(S)-Alanyl-octahydro-1H-2-carbonsäurederivaten und Verwendung in der Synthese von Perindopril Expired - Lifetime DE60209458T2 (de)

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