JPH0296555A - ４−カルボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は医薬品の合成中間体として有用な４−カル１１
１ギリミトシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製３
ｍ方法に関する。

更に詳しく言えば、トランス−４−アミノメチルシクロ
ヘキリーンカル小ン１ｖ２４，１抗７′ラスミン１′［
用を有し、また医薬品中間体として６石用な化合物であ
るか、本発明はその化合物合成の中間体として自由な４
−カルボキリミドシクロヘキサンカル小ン酸エステル灯
１の製造り法（こ関するものである。

［従来の技（・Ｉ’＋　３３よびその課題］従来、４−
カルボキリミドシクロｌ＼キリンカル″ｊ（ン酸エステ
ルを畠収率で得る方法は殆ど知られ−（いない。また、
その加水分解生成物である４カルボキサミドシクロへキ
リンカル小ン酸については例えは、１．４−シクロヘキ
リンシカルホン酸ジエステルをアンモニア水と反応さゼ
る方法か知られているにすぎないくｎ公昭４３−１４２
１０月、特開昭５８−１４４３５３号）。

トランス−４−アミツメ５）レジクロヘキサンカルボン
酸は、４〜シアノシクロヘキサンカル小ン酸を経由して
（還元して）製造されるか、ぞの先駆物質（原料）であ
る４−シアノシクロへ、Ｖ１ノンカル小ン酸を４−カル
ボキサミドシクロへキリンカル小ン酸の脱水反応にて調
′ＪＡする際は脱水剤とカルボン酸との反応をも併発し
、脱水反応か円滑に進まず、また脱水剤を多重に必要と
する。

一方、４−カルシホキ号ミドシクロヘキリンカル小ン酸
エステルはカルボン酸ニスデル基を右するカル小キリー
ミド誘導体であるため、脱水反応により（〜めて円滑か
つ高収率で４−シアノシクロへキリンカルボン酸エステ
ルに導くことがで゛さ、更に部分加水分解により容易４
−シアノシクロへ４サンカルボン酸に導き１ｑるため、
よりも用な中間体である。

従って、本発明者らは容易に入手でき安価で有利な原料
である１、４−シフ〔１ヘキリンシカルホン酸ジエステ
ル類がら、−〔ノカルボキサミト七）Ｔステル類を高収
率てｉ５１″るべく鋭意倹δ（１した。

［課題を解決覆るための手段］ ジ土ステル化合物から七ノカル小キリミド−しノートス
プル類を高収率で１７るためには、選択性をあげるため
の何らかの手段が必要である。エステル基をカルポキリ
ミｌ−基に変換する方法としては、通話゛、エステル化
合物をアミン類と加熱する方法かり１［１られているか
、１．４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエスｊル類を
無水の条件−ト、例えばメタノール溶媒中でアンモニア
と反応させても、１００’Ｃ以−ドては有意な転化率か
ｊＮられず、モノ」ステル化合物の選択率し極めて低い
。また、水か存在すると、アンモニアとの反応は比較的
♀くｊＷ行覆るか、エステル基の１１［１水分解反応を
伴うため、［１内生合物は殆どｊｑられない。

本発明者らは、無水の条件であってし、アルカリ金属の
アルコキリイド類を触媒として用いることにより、反応
が低温でも極めて復みヤ）かに進行するとともに、アン
モニアの量を二１ン１〜ロールすることにより選択性か
上かり、高収率で［ｉ的の４−カルボキリミドシクロへ
キリンカル小ン酸土メｊル類がｊｑられることを見い出
し、本発明を完成するに至った。

づなわら、本発明は、１，４−シクロヘキリンジカルボ
ン酸ジエステル類とアン−ピュアを、無水の有）火消媒
中アルカリ金属アル］キサイドの存在下で反応させるこ
とを特徴とする４−カルボキリミドシクロへ４リンカル
小ン酸エステル類の１方法である。

以下に本発明の方法ｔこついて史に詳細に説明する。

本発明に、１３い−では触媒としてアルカリ金属アル」
キリイトを用いる。

アルカリ金属アル」キサイドとしては、例えは、す１〜
リウムメ１〜キリイド、カリウム１１キリイト、）ブウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキ（ナイ１〜、カリウ
ム１１〜キリイト、リチウム上１〜キリイト、ナトリ［
クムイソプロボキリイｌへ、Ｊ−トリウムプロポキリイ
ド等が挙げられる。

触媒の串には厳密な制限はないか、用いる１゜４−シク
ロヘキリンシカル７１ζン酸ジエステルに対し、０．１
〜２倍モルか用いられる。史にアルカリ金属アルコキサ
イドは市販品をそのまま用いてもよいか、アルコール中
にアルカリ金属をＩＪ［１えることにより調製出来るし
、またアルコールとアルカノ金属水素化物やアルカリ金
属アミドとを反応さけることにより調製したものを用い
ることも出来る。

１？、　１１の１．４−シクロヘキリンジカルボン酸ジ
エステル類としては、例えば］、］４−シクロヘニリン
ジカル小ン酸シメエルエステル、′１．４−シクＬ１ヘ
キリンジカルボン酸シＩチル王ステル、１゜４−シクロ
へキリンカルホン酸ジプロピル土スアル等の低級アルキ
ルニスデルを用いることか出来る。また、原料の１，４
−シクロへキリンシカル小ン酸シ」−ステル類には、シ
ス体と１ヘランス体の２種の立体異性体が存在するか、
本発明に用いる原料としては、いずれの異性体でも良く
、また両異↑４体の混合物であっても良い。

本発明で用いる有機溶媒としては、一般に原料である１
、４−シクＤヘキリンジカルボン酸ジエステル類のエス
テル基に対応Ｊる低級アルコールを用いるのか合理的で
ある。具体的にはメタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプ日パノールを用いることかできる。この場合
、低級アルコルに、他の溶媒、例えば塩化メヂレン、ク
ロロボルム、トルエン、ベンゼン、シΔキ＋）ン、１゜
２−ジクロルエタン等アンモニアとの反応性か低く、用
いる低級アルコールと任意に混合しｊｑる通常の汎用の
溶媒を混合して用いることも出来る。

反応は、例えば無水の有機溶媒中に触媒のアルカリ金属
アル」キサイドと１．４−シクロヘキリンジカルボン酸
ジエステルを加えた後、アンモニアカス、あるいは液体
アンモニアを加えて反応させる方法により行われる。

反応温度は一１０’Ｃ乃至１５０’Ｃで進行Ｊるか、５
°Ｃ乃至１００’Ｃで反応を行うことにより、より良い
選択率で目的化合物を１ｑることか出来る。

アンモニアの量は温度と共に選択率に重要な影響を及ぼ
すか、通常、原料のエステル類に対し、１乃至４倍モル
のアンモニアを用いれば十分である。

アンモニアの量を多くすると多量の１．４−シクロへキ
リンジ力ルボキサミドを生じ選択率か低下する。

反応は特に加圧する必要はないが、系内の温度に従って
常圧下あるいは加圧下で行う。

反応の進行はノｊスクロントグラフイー等により確認で
きるか、通常１〜１００［１，’ｊ聞で反応か柊ｒする
。

反応後の生成物の単離は、例えば、溶媒を留去した復水
を添加し、酸で中和し、析出する粗結晶を読取し、この
粗結晶を溶媒に溶かして不溶物を濾別した後ｉ１走液を
濃縮して［１的物を冑るか、あろいは過剰のアンモニア
を不活↑１ガスの導入により除去した後、不溶物を濾別
し、濾液を濃縮して析出する結晶を読取づる方法等によ
り行われる１、必要に応じて、溶媒による洗浄、再結晶
あるいはカラムクロマ１〜グラフ等の手段により精製す
ることかできる。

［発明の効果］ 本発明によれば医薬品合成中間体としＣ４ＪｒｔＪ　％
４−カルボキＶミトシクロヘキリンカルホン酸エステル
類を簡単かつ緩和なプロレスて高収率（製造覆ることか
できる。

［実施例］ 以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に説明Ｊるか
、本発明は下記の例によって制限されるもの（：はない
。

実ｈ（！！例　１ トランス−１，４−シクロヘキサンジカルボン酸シメブ
ルエスデル２５　！７　（１２５ｍｍｏｌ＞　、ナトリ
ウムメトキリ−イド６．７５　’ｊ　（１２５ｍｍｏｌ
）、メタメルフ５ｇ認の混合物（！−撹拌し、１５°Ｃ
でアンモニア６．４ｙ　（３７５ｍｍｏｌ）をガス状で
約１時間に渡って導入した。その後２０°Ｃで３０時間
攪拌した。反応終了後、減圧下でメタノールを留去し、
水１００威を加え、塩酸水でｐ）−１４，５まで中和し
た。析出した結晶を濾取、乾燥して白色結晶を得た。こ
の結晶を２００ｍ１の熱メタノールに加え、濾過により
不溶結晶を除去し、濾液を減圧濃縮し、得られた白色結
晶をトルエンで再結晶することにより、トランス−４−
カルレボキリミド９９日へキリンカルボン酸メヂルエス
テル１６．２Ｉｊ（８，７５ｍｍｏｌ、　７０％）をｊ
ｑだ。融点２０３〜２０５°ＣＯ濾液のトルエン溶液か
らは原料のジメチルエステル体２ｙ（１０ｍｍｏｌ、　
８％回収）を回収した。

実施例　２ 金属ノトリウム１．８４　ｇ　（８０ｍｍｏｌ）を、５
０　ｍｌのメタノールに溶解させ、次いて２５　ｇ　（
１２５ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−シクＬｌ／＼キ
リンシカル小ン酸ジメチル土ステルを加え攪拌し、５０
°Ｃに保持した。ここへ、２　［１，’Ｉ間に渡りアン
モニアを）ｊス状で２５ｍで／ｍｉｎの速度で導入した
。その後、史に５０°Ｃで２１１、〜間攪拌した。反応
終了後は、実施例１と同様の単離操作により、トランス
−４−カルｉｌζキリミトシクロヘキリンカルボン酸メ
チル土ステル１６　ＬＪ（８６ｍｍｏｌ、　６９％収率
）を得た。

実施例　３ トランスル１，４−シクロヘキリンシカルホン酸ジメチ
ル玉ステル２５　ｇ　（１２５ｍｍｏｌ）、カリウムメ
トキリイド８．７５　’Ｊ　（１２５ｍｍｏｌ）、メタ
ンノール１０（Ｍ、トルエン１００威、液体アンモニア
４．２５　ｇ　（２５０ｍｍｏｌ）をオートクレーブに
入れ、８０’Ｃで３時間ＩＪ［１熱攪拌した。反応終了
後、常圧に戻し、６０’Ｃで窒素ガスと導入し、過剰の
アン−［ニアを除去した。次いで、６０°Ｃて濾過し、
不溶物を除き、濾液を減圧下で留去して、白色結晶を１
ｑた。このものを水て洗ｒｌ＋　Ｌ／、次いでヘキサジ
で１先ン争してｌ〜ランス〜４−カルボキナミドシクロ
ヘキリンカル小ン酸メチルエステル１７（ｊ（９２ｍｍ
ｏｌ、　７３％）を得た。

持へ９出願人　昭和電工株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル類
   とアンモニアを無水の有機溶媒中アルカリ金属アルコキ
   サイドの存在下で反応させることを特徴とする４−カル
   ボキサミドシクロヘキサンカルボン酸エステル類の製造
   方法。 ２）１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジエステル類
   が１，４−シクロヘキサンカルボン酸ジ低級アルキルエ
   ステル類である請求項１に記載の方法。