JPH02500739A - １４，１７β―エタノ―１４β―エストラトリエン、その製法及び該化合物を含有するエストロゲン作用医薬調製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １４，１７β−エタノー１４β−エストラトリエン及びエストラテトラエン、そ の製法及び該化合物を含有する医薬調製剤 本発明は、一般式ｌ： Ｒ１は水素原子、メチル基又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし 、 Ｒ２は水素原子又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わす］で示される化合物を含有する新規のエス トロゲン作用物質に関する。

アシル基Ｒ１及びＲ２としては、１−１２個の炭素原子を有する有機カルボン酸 の基が該当する。これらは脂肪族、脂環式、脂肪族−脂環式、脂環式−脂肪族及 び芳香族モノカルボン酸から誘導される。環中の炭素原子の数は、３〜７の間で 変動する。Ｒ１及びＲ２としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバ リン酸、カプロン酸、アクリル酸、クロトン酸、ヘプチル酸、カプリル酸、ペラ ルゴン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、３−シクロペンチルプロピオ ン酸及び安息香酸のアシル基であるのが有利であるＲ１が水素原子、メチル基及 びアセチル基、Ｒ２が水素原子及びアセチル基並びにＲ３が水素原子を表わす不 飽和１５．１６−炭素二重結合を有する一般式Ｉの化合物は、“Ｊ、　Ｃｈｅｍ 、　Ｓｏｃ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８６．４５１−４５３”に１４６−ホルミ ルエストロン及びその他の１４ａ−置換された化合物を製造するための中間物質 として記載されている。

ところでミ“Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、”に記載されたΔ１５−化合物及び未 だに記載されていない相応する１５．１６−ジヒドロ化合物は皮下及び経口適用 に基づくエストロゲン作用に関するアレントイジー試験（Ａ１１ｅｎ−Ｄｏｉｓ ｙ−Ｔｅｓｔ）において、エチニルエストラジオールよりも強力な作用を有する ことが判明した。

アレントイジー試験では、試験物質の１回の投与後に第３．４．５及び８日目に 卵巣切除したラッチにおける膣標本の評価を行なう。以下の周期を調査する＝１ −発情静止期（白血球及び核含有上皮細胞）２−発情前記（核含有上皮細胞） ３−発情期（核不合角質塊） ４−発情後期（核不合角質塊、白血球、上皮細胞）エストロゲン作用物質は、経 口又は皮下適用後に膣上皮の増殖及び表面細胞層の角質化を惹起する。

実験動物の５０％が周期３に達するエストロゲンの量を閾値と見なす。生物学的 データは、第１表に示さ化　合　物　投与量　周期　ラット（％）例えばその都 度化合物Ａ　、Ｂ　、Ｃ、Ｄ及びＥＩＯμｇを経口で適用した後に、動物の５０ ％以上が周期３に達し、それに対してラットにおいてエチニルエステトラジオー ルｌＯμｇを投与した対照群では完全な周期３は識別され得ない。

１７、−エチニル基を含有しない本発明による化合物は、経口でエチニルエステ トラジオールよりも有効であることは驚異的なことである。エチニルエステトラ ジオールは、相変わらず経口治療で最も頻繁に使用されるエストロゲンである。

従って、本発明は、婦人においてエストロゲン不足症状の治療及び受精コントロ ールのＩ；めに使用するＩ；めの一般式■の化合物並びに一般式Ｉａの新規の化 合物である。

本発明による化合物は、エチニルエステトラジオールと同じ方法で製剤しかつ使 用することができる。該化合物はガーレン式薬剤において常用の添加物、担持物 質及び矯味剤を用いて自体公知方法で常用の医薬形に加工することができる。経 口適用のためには、特に錠剤、糖衣丸、カプセル、ピル、懸濁液又は溶液が該等 する。非経口適用のＩ；めには、特に油性溶液、例えばゴマ油又はヒマシ油溶液 が該等し、これらは場合により付加的になお希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又 はベンジルアルコールを含有することができる。

製薬学的製剤中の有効物質濃度は、適用形及び適用分野に左右される。例えば、 エストロゲン不足症状を治療するためのカプセル又は錠剤は有効物質０．００１ 〜０．０５ｍｇを、筋肉的注射用の油状溶液は１ｍ（＋当り有効物質約０．Ｏ１ 〜０−１ｍｇを、かつ膣軟膏は軟膏１００ｔｎＱ当り約０．１〜１０ｍｇを含有 する。婦人の避妊のためには、本発明のエストロゲンはゲスタゲンと組合わせて 使用することができる。毎日投与するための錠剤又は糖衣丸は、好ましくは本発 明のエストロゲン０．００３〜０．０５及びゲスタゲン０．０５〜０．５ｍｇを 含有するべきである。

本発明による化合物は、婦人のエストロゲン不足症状、例えば無月経、月経困難 、不妊、冷感症、子宮内膜長、膣炎及び更年期障害において使用することができ る。更に、該化合物は婦人における受精コントロールのｌ；めにゲスタゲンと組 合わせたエストロゲン成分として使用することができる。

一般式■ａ： Ｒ１は水素原子、メチル基又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし 、 Ｒ２は水素原子又は１−１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わす］で示される化合物は、一般式■ｂ： Ｒ１’はメチル基又はアセチル基を表わし、Ｒ３水素原子又はメチル基を表わし 、 Ｒ３が水素原子を表わす場合には、Ｒ４は水素原子及びＲ５はフェニルスルホニ ル基を表わし、Ｒ３がメチル基を表わす場合には、Ｒ４は水素原子及びＲ５はフ ェニルスルホニル基を表わすか又はＲ４は７ニニルスルホニル基及びＲ５は水素 原子を表わす〕で示される化合物の場合には、フェニルスルホニルＸｔ−アマル ガム又はラネーニッケルを用いて還元することにより除去し、１５−１６−二重 結合を水素化し、場合により３−メチルエーテルを分離するか又は３−及び／又 は１７−アセトキシ基をケン化し、場合により３−ヒドロキシ基を部分エステル 化し、場合により３−及び１７−ヒドロキシ化合物を再びエステル化・　しかつ 場合によりそうして得られた３、１７−ジアシルオキシ化合物を選択的に３−ヒ ドロキシ−１７−アシルオキシ化合物にケン化することにより製造することがで きる。

一般式Ｉａの新規の化合物を製造する際には、７二ニルスルホニル基の除去は還 元によって行なう。適当な還元剤は、アマルガム、特にナトリウム−、カリウム −及びリチウムアマルガム（Ｊ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｓｏｃ、、　ＣｈｅＩｏ。

Ｃｏｍｍ、　１９８６．４５１−４５３）、更にまｊニラネーニツケル（Ｓｙｎ ｔｈｅｔｉｃａ　Ｍｅｒｃｋ、　Ｂａｎｄ　ｌ、　Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、　１９ ６９＋　ｐ、４３９）である。

１５−１６−二重結合の水素化は、自体公知方法で、好ましくは不活性担体上の 貴金属触媒の存在下に行なう。

場合により引続き行なわれる、３−メチルエーテルの分解は、ステロイドエーテ ル分解の常法に基づき行なう。例えば、３−メチルエーテル分離は、例えば沸騰 加熱した不活性溶剤中で例えばルュイス酸を用いて実施することができる。ルュ イス酸としては、例えば三弗化硼素エチラート又は水素化ジイソブチルアルミニ ウム（Ｄ　Ｉ　ＢＡＨ）が好適である。溶剤としては、ベンゼン、トルエン、テ トラヒドロラン、ジオキサンその他が該当する。

アシルオキシ基のケン化は、自体公知方法で行なう。例えば水−アルコール性溶 液中の塩基、例えば水−メタノール性溶液中で水酸化カリウムを用いて実施する 。

場合により引続いてのフェノール性及び第三級ヒドロキシ基のケン化のためには 、エステル化のためのステロイド化学において一般に適用される方法が該当する 。例えば、酢酸又は無水酢酸と、強酸例えばトリフルオル酢酸、過クロル酢酸又 はＰ−トルエンスルホン酸の存在下に室温又は幾分か高めた温度で反応させる方 法、又は無水酢酸と、第三級アミンの存在下に約２０〜８０℃で反応させる方法 が挙げられる。

第三級アミンとしてピリジン及び４−ジメチルアミノ−ピリジンを共通に使用す る場合には、エステル化は室温で実施する。

両者の可能な半エステルの合成は、部分エステル化又は部分ケン化によって行な う： ａ）３．１７ａ〜ジヒドロキシ化合物から出発して、フェノール性ヒドロキシ基 の選択的ケン化により３−アシルオキシ−１７α−ヒドロキシ化合物を得ること ができる。該反応は、複素環式窒素芳香族化合物、好ましくはピリジンの存在下 での相応する酸無水物の反応によって達成される。反応温度としては、室温と反 応混合物の沸騰温度との間の範囲が適当である。

ｂ）３．１７．−ジヒドロキシ化合物から出発して、フェノール性アシルオキシ 基の選択的ケン化により３−ヒドロキシ−１７σ−アシルオキシ化合物を得るこ とができる。該合成は、水−メタノール性溶液中で、アルカリ金属炭酸塩又はア ルカリ土類金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸カルシウムと反応させ ることによって行なう。反応温度としては、室温と反応混合物の沸騰温度との間 の範囲が適当である。

一般式１ｂの化合物の製造は、１７−アセトキシ−３−メトキシエストラ−１， ３，５（１０）、１４゜１６−ペンタエン（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　１９７３．２２ ．１０７）又は３．１７−ジｙセトキシ−エストラ　１．３．５（１０）、１４ ．１６−ペンタエン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１９７２．３７、２］２７ ）又は１４−アセトキシ−３−メトキシ−１６−メチルエストラ−１，３，５（ １０）、１４．１６−ペンタエンをフェニルビニルスルホンと反応させることに より行なう。このタイプ（エン／シュン）の反応は、既に　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ ｈｅｍ、　１９８３．４８．４９７６及び５ｔｅｒｏｉｄｓ　１９ｇ６．１１． ６３７に記載された。

１７−アセトキシ−３−メトキシ−１６−メチルユストラー１．３．５　（１０ ）、１４．１６−ペンタエンは、３−メトキシ−１６−メチル−エストラ−１゜ ３．５　（１０）、１５−テトラエン−１フーオン（ドイツ連邦共和国特許出願 公開第３０２３５６８号明細書）から前記のようにして製造することができる。

出発化合物の製造 Ａ　１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−２′−フェニルスルホニル−１４β −１，３，５（１０）。

１５−テトラエン−１７ａ−オール−アセテート１７−アセトキシ−３−メトキ シ−エストラ−１，３，５（１０）、１４．１６−ペン９エン（Ｓｔｅｒｏｉｄ ｓ　１９７３．２２．１０７）　４　ｇ、フェニルビニルスルホン６．２３　ｇ 及びベンゼン１５ｍ（ｌからなる混合物を封管内で１４０℃で９０時間反応させ る。冷却後に、反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する、展開剤 ：ベンゼン／酢酸エステル（１９：ｌ）。１４．１７β−エタノ−３−メトキシ −２′−フエニルスルボニル−１４β−エスト５−］、　３．５　（１０）　、 １５−テ）−ラｘ＞−１７ａ　−オール−アセテート５．５７ｇが得られる。

８点：１８１．５℃、［σｌｏ−＋１００’　（り。

ロホルム） Ｂ　１４．１７β−エタノ−２′−フェニルスルポニルー１４β−ｘ７．トラ− １，３，５（１０）、１５−テトラエン−３，１フσ−ジオール−ジアセテート ３．１７−ジアセトキシ−エストラー１．３．５（１０）、１４．１６−ペンタ エン１．２３ｇ（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９７２．３７．２１２７）　１．２３　ｇ、　７ｚニ ルビニルスルホン１．７７　ｇ及びベンゼン４．６ｓＱからなる混合物を封管内 で１４０　”Ｃで９０時間反応させる。冷却後に、反応混合物をシリカゲルでク ロマトグラフィー処理する、展開剤：ベンゼン／酢酸エステル（１９：ｌ）、１ ４．１７β−エタノ−２′−フェニルスルホニル−１４β−ニストラ−１，３， ５（１０，）、１５−テトラエン−３，１７σ−ジオール−ジアセテート１．５ ｇが得られる。

融点；１９７℃、ＬσコＤ−＋９６°　（クロロホルム） Ｃ１４，１７β−エタノ−３−メトキシ−２′−フェニルスルホニル−１４β− エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７，−オール−アセテ− ）／１４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１６−メチル−１’　−フェニルス ルホニル−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７σ −オール−アセテート混合物３−メトキシ−１６−メチル−エストラ−１，３， ５（１０）、１５−テトラエン−１７−オン（ドイツ連邦共和国特許出願公開第 ３０２３５６８号明細書）２０．０ｇ、インプロペニルアセテート４００ｔ、Ｑ 、　ｍ　木酢Ｈ８０ｗＱ及ｒＪ　ｐ　−トルエンスルホン酸６゜０ｇからなる混 合物を１００°Ｃで２０時間反応させる。冷却後に、反応混合物を氷水中に注入 しかつ固体の炭酸水素ナトリウムで中和させる。トルエンで抽出し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥しかつ真空中で濃縮する。そうして得られた結晶質残留分をシリカ ゲルでクロマトグラフィー処理する、展開剤：ベンゼン／酢酸エステル（５０： ｌ）。１７−アセトキシ−３−メトキン−１６−メチル−ニストラー１．３．５ 　（１０）、１４．１５−ペンタエン１９１１ｇが得られる。

１７−アセトキシ−３−メトキシ−１６−メチル−エストラ−１，３，５（１０ ）、１４．１６−ペンタエン１９．８ｇ、フェニルビニルスルポン１０゜３ｇ及 びキシレン３５ｍＱからなる混合物を封管内で１４０℃で１２０ｖＰ間反応させ る。冷却後に、反応混合物をシリカゲルでクロマトグラフィー処理する、展開剤 ：ベンゼン／酢酸エステル（１：　ｌ）。１４．１７β−エタノ−３−メトキシ −２′−フェニルスルホニル−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５− テトラエン−１７σ−オール−アセテートと１４．１７β−エタノ−３−メトキ シ−１６−メチル−１′−フェニルスルホニルー１４β−エストラ−１，３，５ （１０）、１５−テトラエン−１７σ−オール−アセテートの１：１混合物２２ ゜３ｇが得られる。

Ｄ　Ｉ４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１ ０）、１５−テトラエン−１７σ−オール−アセテート １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−２′−フェニルスルホニル−１４β−エ ストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７α−オールーアセチー） ２．０ｇ、無水の燐酸水素二ナトリウム２．３３ｇ１メタノール４０ｖａΩ及び テトラヒドロフランｌＯｗＱからなる溶液を製造する。この溶液に、アルゴン雰 囲気下で一２０℃でナトリウムアマルガム（６％）３１．５　ｇを流加する。− ２０℃で３時間撹拌する。次いで、水４０ｔｎＱを加える。有機相をデンカチー ジョンにより取り出しかつ真空中で濃縮する。粗製生成物１．４２ｇが得られる 。該生成物を無水酢ｉｆ１１５ｍｆｌ中に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸５０ ｒａｇを加えかつ室温で１６時間撹拌する。その後、氷水中ｔこ注入し、炭酸水 素ナトリウムで中和し、ベンゼンで抽出し、有機相を乾燥し、真空中で溶剤を除 去しかつ残留分をメタノールから再結晶させる。１４．１７β−エタノ−３−メ トキシ−１４β−ニストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７σ− オール−アセテ−）　１．２　ｇが得られる。

融点＝１２１°Ｃ１［ａ］Ｄ−＋９６°　（クロロホルム） Ｅ　１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）、１５− テトラエン−３，１７σ−ジオール １４．１７β−エタノ−２′−フェニルスルホニル−１４β−エストラ−１，３ ，５（１０）、１５−テトラエン−３，１７σ−ジオール−ジアセテート１．０ ５　ｇ、無水の燐酸水素二ナトリウム１．１ｇ、メタノール２０ｍΩ及びテトラ ヒドロフラン５０ｒ、ｆｆからなる溶液を製造しかつ一２０℃に冷却する。この 溶液に、アルゴン雰囲気下でナトリウムアマルガム（６％）２０．０ｇを流加し かつ一２０℃で３時間撹拌する。次いで、水２０ＩＩＩＯを加え、有機相をデン カチージョンにより取り出しかつ真空中で濃縮する。粗製生成物０．６９ｇが得 られる。該生成物をテトラヒドロフラン５ｍ１２及びメタノール性力セイカリ溶 液（ＩＭ）１０πＱ中に溶かしかつ室温で１６時間撹拌する。次いで、該混合物 を氷水１００＋ｚ１２中に注入し、希塩酸で中和し、酢酸エステルで抽出し、真 空中で濃縮しかつ残留分をベンゼン／酢酸エステル（１：　１）から再結晶させ る。１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テ トラエン−３，１７α−ジオール０５６ｇが得られる。

融点＝２２９°Ｃ，［σ］Ｄ＝＋１４０℃（クロロホルム） Ｆ　１４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）、１５− テトラエン−３，１７ａ−ジオール−ジアセテート １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）、＋５−テト ラエン−３，１７σ−ジオール１．２５　ｇを無水酢酸２０ｍｌ１中に溶かす。

該溶液にｐ−）ルエンスルホンａ５０ｍｇを加える。

室温で１６時間撹拌し、次いで該溶液を飽和炭酸水素二ナトリウム溶液に注入し 、ベンゼンで抽出し、有機相を乾燥しかつ真空中で濃縮する。その残留分をシリ カゲルでクロマトグラフィー処理する、展開剤：ベンゼン／酢酸エステル（１９ ：　ｌ）。１４゜１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１ ５−テトラエン−３，１７＝ｒ−ジオール−ジアセテート１．５ｇが得られる。

融点：１０３．５℃、［αコＤ−＋９２’　（クロロホルム） Ｇ　１４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１ ０）、１５−テトラエン−１７α−オール メタノール性力セイカリ溶液（ＩＭ）ｌｏＯｍＱを撹拌及びアルゴン雰囲気下に 、テトラヒドロフラン３ＱｍＱ中の１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４ β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７ａ−オール−アセ テート５．３ｇからなる溶液に加える。該溶液を室温で１時間撹拌し、その後希 塩酸で中和し、酢酸エステルで抽出し、有機相を乾燥しかつ真空中で濃縮しかつ その残留分をベンゼン／ヘキサンから再結晶させる。１４，１７β−エタノ−３ −メトキシ基−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラエン−３ ，１７σ−ジオール４．４ｇが得られる。

融点：１５２°Ｃ１［σＩＤ−＋１４３”（クロロホルム） 例１ １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−］、３．５（１０） −トリエン−１７ａ−オール 酢酸エチル６ｍＱ中の１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ −１，３，５（１０）、１５−テトラエン−１７σ−オール６１．２＋ｍｇの溶 液を炭素上のパラジウム（５％）２０１１ｇの存在下に室温で常圧で水素化する 。水素の消耗が止った際に、触媒を濾別する触媒を酢酸エチルで洗浄し、合せ！ ；有機相を真空中で蒸発する。ベンゼン／酢酸エチル混合物（９：ｌ）中のシリ カゲルカラムで濾過した後に、１４゜１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β− エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７ａ−オール６０Ｉ＋Ｉｇが得ら れる。

融点：１２１’ｃ、［ｆｆ１Ｄ−＋４６°（クロロホルム）。

例２ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１ ３，１フσ−ジオールトルエン５ｒａＱ中の１４．１７β−エタノ−３−メトキ シ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フａ−オール１２９ ＋ｎｇの溶液に撹拌しながら、不活性保護ガス雰囲ｆｉ（アルゴン）中で、トル エン中のジイソブチルアルミニウムヒドリドの１．２モル溶液１．２＋ｎｃを添 加する。２４時間還流に加熱し！：後、反応混合物を冷却し、１０％の塩酸溶液 ５ｍＱで希釈する。水相を除去し、酢酸エチル２５＋ｎ１２で３回抽出する。合 せた有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発する 。クロロホルム／メタノール（Ｉｌｌ）を用いｔ；シリカゲルのクロマトグラフ ィーにかけた後、１４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３゜１７、−ジオール１１１ｍｇが得られ、これはクロロホルム ／メタノールから再結晶した後、２４１°Ｃで溶融する。

［ｆｆ］Ｄ−＋４６°　（クロロホルム）。

例３ １４、＋７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ツエン−３ ，１フσ−ジオールージアセテート 無水酢酸２２ｔｎＱ中の１４，１７β−エタノ−１４β−エ　ス　ト　ラ　−１ ，３，５（１０）−）　リ　エ　ン　−　３．１７σ−ジオール１．４０ｇの溶 液にｌ）−トルエンスルホン酸５０ｍｇを添加し、室温で１５時間撹拌する。反 応混合物に水２００＋ＩｌＱを添加し、沈殿した生成物を濾取し、ジクロロメタ ン中に取る。この溶液を乾燥し、真空中で蒸発する。残分をジエチルエーテル／ ヘキサンから晶出させる。収量：１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１ ，３，５（１０）−トリエン−３，１７σ−ジオール−ジアセテート　１．４２ ｇ。

融点：１４０℃。［σＩＤ−＋’０°（クロロホルム）。

例４ １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−ニス　ト　ラ　−　１．　３． 　５　（１０）−１−リ　エ　ン　−　３　、　１　７σ−ジオール−アセテー ト 酢酸２ｍＱと無水酢酸１ｍ１２との混合物中の１４．１７β−エタノ−３−メト キシ−１４β−エスト５−１゜３．５（１０）　−トリエン−１７σ−オール８ ０ｍｇの溶液に１１）−１−ルエンスルホン酸８ｍｇを添加し、室温で１８時間 反応させる。水１０ｍｆｆを添加することにより、反応生成物を沈殿させ、濾取 し、水で洗浄し、乾燥し、ペンタンから晶出させる。

収量＋１４．１７β−エタン−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（ １０）　−）ジエン−１フａ−オールーアセテート　６４ｍｇ 融点：１２４°Ｃ，［σ］Ｄ−＋３６°（クロロホルム）。

例５ １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７σ−オールーブロピオ不一ト プロピオン酸無水物３ＩＩｌＱ中の１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４ β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７σ−オール３００寵ｇの溶 液にｐ−トルエンスルホン酸１０＋ｎｇを添加し、室温で１５時間撹拌する。反 応混合物に水１０ｍ（ｌを添加し、５時間撹拌する。沈殿した生成物を濾取し、 ジエチルエーテルに取る。この溶液を乾燥し、真空中で蒸発する。残分をペンタ ンから一２０℃で晶出させる。

収量：１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−１７σ−オール−プロピオネ−）　２３２＋ｃｇ。

融点：９８°Ｃ，［ａ］ｏ　＝＋１３２”　（クロロホルム）。

例６ １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（ｌ　０ ）−）ジエン−１フａ−オールーヘキサノエート 例５と同様にカプロン酸無水物を用いて１４．１７β−エタノ−３−一メトキシ ー１４β−エストラ＝１．３．５　（１０）−トリエン−１７ａ−オールをエス テル化する。１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β　−エ　ス　ト　ラ 　−１，３，５（１０）−）　リ　エ　ン　−１７、−オール−ヘキサノエート が得られる。

例７ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３ ，１フσ−ジオールージグロピオ不一ト プロピオン酸無水物５ｍ（ｌ中の１４．１７β−エタノ−１４β　−エ　ス　ト 　ラ　−１，３，５（１０）　−ト　リ　エ　ノー３．１フσ−ジオール２００ プｇの溶液にｐ−トルエンスルホンｒｊｉｌＯｒａｇを添加し、室温で１５時間 撹拌する。反応混合物に水ＩＱｍ（！を添加し、１時間撹拌する。沈殿した生成 物を濾取し、ジエチルエーテルに取る。この混合物を乾燥し、真空中で蒸発する 。残分をジエチルエーテル／ヘキサンから晶出させる。

収量：１４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７α−ジオールージプロピオ不一ト　２２２　ｍｇ。

例８ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７ａ−ジオールージブチレート 例７と同様に、酪酸無水物を用いて１４．１７β−エタノー１４β−エストラ− １，３，５（１０）−トリエン−３，１フσ−ジオールをエステル化する。１４ ．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１ ７ａ−ジオールージブチレートが得られる。

例９ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７ａ−ジオール−ジイソブチレート 例７と同様に、イソ酪酸無水物を用いて１４　、　．１　’、″β−ニタノー１ ４β−エストラー１．３．５　（１０）−トリエン−３，１７ａ−ジオールをエ ステル化する。１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −１リエンー３，１７σ−ジオール−ジイソブチレートが得られる。

例１０ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３ ，１フσ−ジオールージヘキサノエート 例７と同様に、カプロン酸無水物を用いて１４，１７β−エタノ−１４β−エス トラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７α−ジオールをエステル化する 。１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１゜３．５　（１０）−トリエン −３，１７ａ−ジオール−ヘキサノネートが得られる。

例＋１ １ｆ　１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３ ．１７ａ−ジオールージウンデカノエート ピリジン４ｙｎＱ及びウンデカン際無水物ＱｍＱ中の１４．１７β−エタノ−１ ４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フａ−ジオール２５０ ＋ｎｇとジメチルアミノピリジン３０ｍｇとの溶液を６０℃で８時間加熱する。

冷却後、反応混合物に氷水１５ｍｆｆを添加し、室温で２４時間撹拌し、ペンタ ンで抽出する。

抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、残分をシリカゲルでクロマトグラフィーにか ける。

収量＋１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−１−ツ エン−３，１フ、−ジオールージウンデカノエート　２７３　ｍｇ（粘稠性の油 状物）。

［ａコＤ−＋１７”（クロロホルム）。

例１２ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７σ−ジオール−ジベンゾエート 例７と同様に、安息香酸無水物を用いて１４．１７β−−１−９／−１４β−、 ｘストラ−１，３，５（１０）−トリエンー３．１７ａ−ジオールをエステル化 する。１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７σ−ジオール−ジベンゾエートが得られる。

例１３ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７σ−ジオール−１７−アセテート メタノール１２ｍ＋２と水２．５＋ａΩとの混合物中の１４．１７β−エタノ− １４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３，１フａ−ジオール−３ ，１７−ジアセテー）５０（ｌｅｇの溶液に炭酸カルシウム５゜Ｑｍｇを添加し 、５０時間加熱沸騰させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発乾固し、 残分をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから晶出させる。

収量：１４，１７β−エタノ−１４β−エストラ＝１．３．５　（１０）−）リ エンー３，１７σ−ジオール−１７−アセテート　１７４＋ＩＩｇ 融点＝２５０℃、［σＩＤ−＋３２’（クロロホルム）。

例１４ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７σ−ジオール−１７−プロピオネート メタノール６ｍ１２と水１＋ｍｆｆとの混合物中の１４．１７β−工９　／　− １４β−ｓストクー１．３．５　（１０）−トリエン−３，１７ａ−ジオール− ３，１７−ジプロピオ不−ト１２０＋ｎｇの溶液に炭酸カルシウム２００ｍｇの を添加し、６０時間加熱沸騰させる。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発 乾固し、残分をジクロロメタン／ジインプロピルエーテルから晶出させる。

収量：１４．Ｉ７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）リエ ンー３．１７ｅ−ジオール−１７−プロピオネート　７６凋ｇ 融点＝２３７℃。［ａｌＤ−＋３３’（クロロホルム）。

例１５ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−３ ，１フａ−ジオール−３−アセテート ピリジン５■と無水酢酸２．５ｍｇとからの混合物中の１４，１７β−エタノ− １４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７ａ−ジオール２７ ０ＩＩ１ｇの溶液を室温で３時間撹拌する。反応混合物に氷水１０＋ｉΩを添加 し、沈殿した生成物を濾取し、ジクロロメタンに溶かす。この溶液を乾燥し、真 空中で蒸発し、粗製生成物をジクロロメタン／ジイソプロピルエーテルから晶出 させる。

収量：１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエ ン−３，１７ａ−ジオール−３−アセテート　１４２ｍｇ 融点：１６２°Ｃ，［σＩＤ−＋４０．５°（クロロホルム）。

例１６ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７，−ジオール−３−プロピオネート ピリジンｌ＋ＩｌＱとプロピオン酸無水物０．５＋ｍｆｆとからの混合物中の１ ４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７σ−ジオール５０ｍｇの溶液を室温で３時間放置する。反応混合物に水１Ｏ ＩＩｌｆｆを添加し、１時間撹拌する。沈殿した生成物を濾過し、ジクロロメタ ンに溶かし、この溶液を乾燥し、真空で蒸発し、粗生成物をジエチルエーテル／ ヘキサンから晶出させる。

収量：１４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１、３．５　（１０）−トリ エン−３，１７ａ−ジオール−３−プロピオネート４２１Ｉ１ｇ 融点：１４６°Ｃ１［σ］Ｄ−＋４１’（クロロホルム）。

例１７ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１ ７σ−オール−ブチレート ピリジン２＋１７＋及び酪酸無水物ｌ−Ｑ中の１４．１７β−エタノ−３−メト キシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−）ジエン−１フ、−オール２０ ０ｍｇの溶液にジメチルアミノピリジン２０ｍｇを添加し、室温で２４時間放置 する。反応混合物に氷水１０ｍ１＋を添加し、３時間撹拌する。沈殿した生成物 を濾過し、水で洗浄し、空気で乾燥し、−２０℃でペンタンから晶出させる。

収量：１４，１７β−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）− トリエン−１７α−オール−ブチレート　１１９ｍｇ。

融点＝８６℃。［ａｌＤ−＋３２°（クロロホルム）。

例１８ １４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−ニス　ト　ラ　−　１．　３． 　５　（１０）　−ト　リ　エ　ン　−　１７　ａ　−オーループカッエート ピリジン３＋ｌＩＱ及びデカン酸無水物１．５ｍＱ中の１４．１７β−エタノ− ３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オ ール２００ｍｇの溶液ｌ；ジメチルアミノピリジン２０＋ｅｇを添加し、６０℃ で６時間加熱する。冷却後、反応混合物に氷水１０ｍ１２を添加し、室温で２４ 時間撹拌し、ペンタンで抽出する。抽出物を乾燥し、真空中で蒸発し、残分をシ リカゲルでクロマトグラフィーにかける。油状の生成物が得られ、これを−７０ ℃でペンタンから、結晶質の１４．１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β　− エ　ス　ト　ラ　−１，３，５（１０）　−ト　リ　エ　ン　−　ｌ　７ａ−オ ーループカッエート６８＋ｉｇが得られる。

融点：２９°Ｃ，［ａＬＤ＝＋　２４”　（クロロホルム）。

例１９ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７σ−ジオール０．０３ｇとラクトース２０９．９９７ｇとを均質に混合し 、それぞれこの混合物２１０Ｉｌ１ｇをサイズ３の硬質ゼラチン−差込みカプセ ル中に充填する。

例２０ １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラ エン−３，１７α−ジオール０．０１０ｇとラクトース２０９．９９０ｇとを均 質に混合し、それぞれこの混合物２１０＋ｎｇをサイズ３の硬質ゼラチン−差込 みカプセル中に充填する。

例２１ 錠剤を次の成分から通常の方法で製造することができる： １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７σ−ジオール０．０２５ｍｇ １７ａ−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４−ニストレン−３− オン（レポノゲストレル）　０．１５０ｍｇ ラクトース　５５．２２５ｍｇ 微結晶セルロース　２４．０００＋ｎｇステアリン酸マグネシウム　０．６００ ｍｇ錠剤の総重量　８０．０００ｍｇ 例２２ 錠剤を次の成分から通常の方法で製造することができる： １４．１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）、１５−テトラ エン−３，１７ａ−ジオール（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｍ−Ｃｏｍ ｍ−、１９８６，４５１）０．０２０＋ｎｇ １７α−エチニル−１７β−ヒドロキシ−１８−メチル−４，１４−エストラジ ェン−３−オン（ゲストーデン）　０．０７５ｍｇ ラクトース　５５．３０５＋Ｉ１ｇ 微結晶セルロース　２４．ＯＯＯ＋Ａｇステアリン酸マグネシウム　０．６００ ｍｇ錠剤の総重量　８０．０００ｍｇ 国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素原子、メチル差又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし 、 Ｒ２は水素原子又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わす］で示される化合物並びにガレーレン式薬 剤において常用の添加物を含有する新規のエストロゲン作用医薬調整剤２．一般 式Ｉａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素原子、メチル基又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし 、 Ｒ２け水素原子又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わす］で示される１４，１７β−エクノ−１４ β−エストラトリエン。 ３．１４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン −３，１７α−ジオール１４，１７β−エクノ−３−メトキシ−１４β−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７α−オール、 １４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７α−オールーブチレート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３．５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオールージアセテート、 １４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７α−オール−アセテート、 １４，１７β−エクノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオール−３−アセテート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオール−１７−アセテート、 １４，１７β−エタノ−１４β−５エストラ−１，３，５（１０）−トリエン− ３，１７α−ジオール−３−２プロピオネート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオール−１７−プロピオネート、 １４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７α−オーループロピオネート、 １４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７σ−オールーヘキサノエート、 １４，１７β−エタノ−３−メトキシ−１４β−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−１７α−オールーデカノエート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ．１７α−ジオールージプロピオネート、 １４，１７β−エクノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオールージプチレート、 １４．１７β−エクノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオールージイソブチレート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３．５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオールージヘキサノエート、 １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３ ，１７α−ジオールージウンデカノエート及び １４，１７β−エタノ−１４β−エストラ−１，３，５（１０）−トリコン−３ ，１７α−オール−ジベンゾエート からなる請求の範囲第２項記載の化合物。 ４．一般式Ｉα： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は水素原子、メチル基又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし 、 Ｒ２は水素原子又は１〜１２個の炭素原子を有するアシル基を表わし、 Ｒ３は水素原子又はメチル基を表わす〕で示される化合物を製造する方法におい て、一般式１ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１′はメチル基又はアセチル基を表わし、Ｒ３水素原子又はメチル基を表わし 、 Ｒ３が水素原子を表わす場合には、Ｒ４は水素原子及びＲ５はフェニルスルホニ ル基を表わし、Ｒ３がメチル基を表わす場合には、Ｒ４は水素原子及びＲ５はフ ェニルスルホニル基を表わすか又はＲ４はフェニルスルホニル基及びＲ５は水素 原子を表わす］で示される化合物の場合には、フェニルスルホニル基をアマルガ ム又はラネーニッケルを用いて還元し、１５−１６−二重結合を水素化し、場合 により３−メチルエーテルを分離するか又は３−及び／又は１７−アセトキシ基 をケン化し、場合により３−ヒドロキシ基を部分エステル化し、場合により３− 及び１７−ヒドロキシ化合物を再びエスエル化しかつ場合によりそうして得られ た３，１７−ジアシルオキシ化合物を選択的に３−ヒドロキシ−１７−アシルオ キシ化合物にケン化することを特徴とする前記化合物の製法。 ５．一般式Ｉの化合物を含有するエストラデン作用薬剤を製造する方法において 、前記有効物質をガーレン式製剤において常用の添加物と混合しかつ経口又は腸 管外適用のために好適な形に加工することを特徴とするエストラデン作用薬剤の 製法。