JPH02292221A - 製剤調合物 - Google Patents
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- JPH02292221A JPH02292221A JP2084798A JP8479890A JPH02292221A JP H02292221 A JPH02292221 A JP H02292221A JP 2084798 A JP2084798 A JP 2084798A JP 8479890 A JP8479890 A JP 8479890A JP H02292221 A JPH02292221 A JP H02292221A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
允皿立１量
本発明は薬品の非経口投与用に適した製剤調合物に関す
る。特に、本発明は非経口投与用に適した１−−イソブ
チル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５Ｃ〕キノリン−４−アミ
ンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン
を含む溶液に関する。
る。特に、本発明は非経口投与用に適した１−−イソブ
チル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５Ｃ〕キノリン−４−アミ
ンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン
を含む溶液に関する。
皿迷技街■脱所
化合物１−イソブチルーｌＨ−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕
キノリン−４−アミン及び塩酸塩のような製剤上受容で
きる酸付加塩は米国特許第４，６８９，３３８号中に開
示されかつ抗ウイルス剤として及びインターフェロン誘
導剤として記載されている。局所投与用の種々の調合物
が記載されているが、この化合物の非経口投与用に適し
た調合物は開示されていない。米国特許第４，６８９．
３３８号は同様に化合物１−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリ
ンー４−アミンをも開示している。
キノリン−４−アミン及び塩酸塩のような製剤上受容で
きる酸付加塩は米国特許第４，６８９，３３８号中に開
示されかつ抗ウイルス剤として及びインターフェロン誘
導剤として記載されている。局所投与用の種々の調合物
が記載されているが、この化合物の非経口投与用に適し
た調合物は開示されていない。米国特許第４，６８９．
３３８号は同様に化合物１−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリ
ンー４−アミンをも開示している。
米国特許第４． ６４０． ９３０号、第４． ６５２
． ５６１号及び第４． ８０８． ５８０号はベンジ
ルアルコール、ソルビット、塩酸、水酸化ナトリウム及
び水中にそれぞれ（＋／−）一シスー３−（アセチル才
キシ）−２．３−ジヒドロ−５− ［２− （ジメチル
アミノ）エチル］ −２− （４−メトキシフエニル）
ナフト〔１．３−ｂｃｌ−１．５−チアゾシン−４−（
５Ｈ）オン塩酸塩、（＋／−）一シスー３−（アセチル
オキシ）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５− Ｃ２− （ジメチルアミノ）エチル〕ナ
ット［１．２−ｂ）−１．４−チアゼピン−４ （５Ｈ
）一オン塩酸塩、及びシスーｒａｃ一２．３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−５−［２一（ジメチルアミノ）エチ
ル］ ２− （４−メトキシフエニル）一ナフト［２
．１−２ｂ］ ［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）一
オン塩酸塩を含む非経口用溶液を記載している。
． ５６１号及び第４． ８０８． ５８０号はベンジ
ルアルコール、ソルビット、塩酸、水酸化ナトリウム及
び水中にそれぞれ（＋／−）一シスー３−（アセチル才
キシ）−２．３−ジヒドロ−５− ［２− （ジメチル
アミノ）エチル］ −２− （４−メトキシフエニル）
ナフト〔１．３−ｂｃｌ−１．５−チアゾシン−４−（
５Ｈ）オン塩酸塩、（＋／−）一シスー３−（アセチル
オキシ）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェ
ニル）−５− Ｃ２− （ジメチルアミノ）エチル〕ナ
ット［１．２−ｂ）−１．４−チアゼピン−４ （５Ｈ
）一オン塩酸塩、及びシスーｒａｃ一２．３−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−５−［２一（ジメチルアミノ）エチ
ル］ ２− （４−メトキシフエニル）一ナフト［２
．１−２ｂ］ ［１，４］チアゼピン−４（５Ｈ）一
オン塩酸塩を含む非経口用溶液を記載している。
発明の要約
本発明は、水性酸中に溶解された１−−イソブチル−１
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまた
はｌ−（２−ヒドロキシ−２一メチルプロピル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを含む
非経口投与用に適した水溶液であって、該酸が塩酸、乳
酸、酢酸、アスパラギン酸及び前記酸の２つ以上の混合
物からなる群から選ばれ、かつさらに該溶液の重潰オス
モル濃度が約２ ３ ５ 〜３ ３ ５ ｍＯｓｍ／ｋ
ｇになるような量で存在するある型の張度調節剤を含み
、かつ約２〜６のｐＨをもつことをさらに特徴とする水
溶液を提供する。
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ］キノリン−４−アミンまた
はｌ−（２−ヒドロキシ−２一メチルプロピル）−１Ｈ
−イミダゾ〔４，５−ｃ）キノリン−４−アミンを含む
非経口投与用に適した水溶液であって、該酸が塩酸、乳
酸、酢酸、アスパラギン酸及び前記酸の２つ以上の混合
物からなる群から選ばれ、かつさらに該溶液の重潰オス
モル濃度が約２ ３ ５ 〜３ ３ ５ ｍＯｓｍ／ｋ
ｇになるような量で存在するある型の張度調節剤を含み
、かつ約２〜６のｐＨをもつことをさらに特徴とする水
溶液を提供する。
本発明の水溶液はｌ−−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ〔
４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンまたは１−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）＝ＩＨ−イミダゾ〔４
，５−ｃ）キノリン−４−アミンの非経口投与用に用い
ることができる。本発明の水溶液は筋肉内注射、皮内注
射、皮下注射または静脈内注射によって投与することが
できる。
４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンまたは１−（２−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）＝ＩＨ−イミダゾ〔４
，５−ｃ）キノリン−４−アミンの非経口投与用に用い
ることができる。本発明の水溶液は筋肉内注射、皮内注
射、皮下注射または静脈内注射によって投与することが
できる。
発明の詳細な説明
本発明は塩酸、乳酸、酢酸、アスパラギン酸またはこれ
らの混合物のような水性酸中に溶解された１−イソブチ
ル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ
ンまたはｌ一（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４．５一ｃ〕キノリン−４−アミン
を含む非経口投与用に適した水溶液を提供する。
らの混合物のような水性酸中に溶解された１−イソブチ
ル−ＩＨ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ
ンまたはｌ一（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）
−１Ｈ−イミダゾ〔４．５一ｃ〕キノリン−４−アミン
を含む非経口投与用に適した水溶液を提供する。
化合物１−−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ
〕キノリン−４−アミン及び１−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キ
ノリン−４−アミンはインターフェロン生合成を誘導す
ることも知られている既知の抗ウイルス剤である。これ
らの化合物は、その記載が本明細書に含まれるものとす
る米国特許第４．６８９．３３８号中に記載されている
方法を用いて製造される。これらの化合物は■型または
■型の単純庖疹感染及び性器いぼのようなウイルス感染
の治療に用いられる。さらに、これらの化合物がインタ
ーフェロン誘導剤であるという事実は、これらの化合物
及びこれらの化合物を含む溶液がリウマトイド、関節炎
、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癲、多発性硬化症、真性血
小板血症、及び基底細胞癌及び腫瘍性疾患のような癌の
ような数多くの他の疾患の治療に有用かもしれないこと
を示唆している。本発明の水溶液中に存在するｌ−イン
ブチル−ＩＨ−イミダゾ（４， ５−ｃ）キノリン＝
４−アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２一メチルブ
ロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４
−アミンの量は標的疾患状態の治療、かかる疾患の再発
防止またはかかる疾患に対する免疫の促進に有効な量で
ある。この量は、水溶液１ｍ７！につき、好ましくは約
０．０１〜約１５ｍｇ，より好ましくは約４〜約１２ｍ
ｇである。
〕キノリン−４−アミン及び１−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キ
ノリン−４−アミンはインターフェロン生合成を誘導す
ることも知られている既知の抗ウイルス剤である。これ
らの化合物は、その記載が本明細書に含まれるものとす
る米国特許第４．６８９．３３８号中に記載されている
方法を用いて製造される。これらの化合物は■型または
■型の単純庖疹感染及び性器いぼのようなウイルス感染
の治療に用いられる。さらに、これらの化合物がインタ
ーフェロン誘導剤であるという事実は、これらの化合物
及びこれらの化合物を含む溶液がリウマトイド、関節炎
、いぼ、湿疹、Ｂ型肝炎、乾癲、多発性硬化症、真性血
小板血症、及び基底細胞癌及び腫瘍性疾患のような癌の
ような数多くの他の疾患の治療に有用かもしれないこと
を示唆している。本発明の水溶液中に存在するｌ−イン
ブチル−ＩＨ−イミダゾ（４， ５−ｃ）キノリン＝
４−アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２一メチルブ
ロピル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４
−アミンの量は標的疾患状態の治療、かかる疾患の再発
防止またはかかる疾患に対する免疫の促進に有効な量で
ある。この量は、水溶液１ｍ７！につき、好ましくは約
０．０１〜約１５ｍｇ，より好ましくは約４〜約１２ｍ
ｇである。
塩酸、乳酸、酢酸、アスパラギン酸またはこれらの混合
物からなる群から選ばれる酸が本発明の水溶液中に含ま
れる。現在好ましい酸は塩酸である。酸は、１−イソブ
チル−ＩＨ−イミダゾＣ４，５−Ｃ〕キノリン−４−ア
ミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ
ンを溶液中に保つために充分な量で存在する。酸は一般
に■−イソプチルーＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノ
リン−４−アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリ
ン−４−アミン１モルにつき酸０．５〜２０モルの量で
存在する。好ましくは、酸対１−イソブチル−ＩＨ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロビル）−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４．５−Ｃ〕キノリン−４−アミンのモル比は１
／１〜４／１である．酸は１−イソプチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４． ５−ｃ）一キノリン−４−アミンまたは
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ＩＨ−
イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４アミンのそれぞれ
の酸付加塩の存在によって提供される。例えば、塩酸水
溶液は１−イソブチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）
キノリン−４−アミン塩酸塩を遊離塩基の代わりに用い
ることによって得られる。１−イソブチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１−（
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル） − １ Ｈー
イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンの酸付加
塩が用いられるときでも塩酸のような追加の酸を添加す
ることができる。
物からなる群から選ばれる酸が本発明の水溶液中に含ま
れる。現在好ましい酸は塩酸である。酸は、１−イソブ
チル−ＩＨ−イミダゾＣ４，５−Ｃ〕キノリン−４−ア
ミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル
）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−Ｃ）キノリン−４−アミ
ンを溶液中に保つために充分な量で存在する。酸は一般
に■−イソプチルーＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノ
リン−４−アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリ
ン−４−アミン１モルにつき酸０．５〜２０モルの量で
存在する。好ましくは、酸対１−イソブチル−ＩＨ−イ
ミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１−
（２−ヒドロキシ−２−メチルプロビル）−１Ｈ−イミ
ダゾ〔４．５−Ｃ〕キノリン−４−アミンのモル比は１
／１〜４／１である．酸は１−イソプチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４． ５−ｃ）一キノリン−４−アミンまたは
１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−ＩＨ−
イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４アミンのそれぞれ
の酸付加塩の存在によって提供される。例えば、塩酸水
溶液は１−イソブチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）
キノリン−４−アミン塩酸塩を遊離塩基の代わりに用い
ることによって得られる。１−イソブチル−ＩＨ−イミ
ダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１−（
２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル） − １ Ｈー
イミダゾ（４，５−Ｃ）キノリン−４−アミンの酸付加
塩が用いられるときでも塩酸のような追加の酸を添加す
ることができる。
注射時の痛み及び組織刺激を最小にするため、本発明の
水溶液のｐＨは２未満にならないことが望ましい。本発
明の水溶液のｐＨは一般に２〜６である。随意に、本発
明の水溶液は、所望のｐＨを与えるために塩基をも含む
ことができる。ｐＨが約２．５〜４．５であることが好
ましい。現在のところ好ましい塩基は水酸化ナトリウム
である．溶液のｐＨ１１節に於では、１−イソブチルー
ＬＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンま
たは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
１ ８−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４ーアミン
が沈殿しないように注意を払わねばならない。
水溶液のｐＨは２未満にならないことが望ましい。本発
明の水溶液のｐＨは一般に２〜６である。随意に、本発
明の水溶液は、所望のｐＨを与えるために塩基をも含む
ことができる。ｐＨが約２．５〜４．５であることが好
ましい。現在のところ好ましい塩基は水酸化ナトリウム
である．溶液のｐＨ１１節に於では、１−イソブチルー
ＬＨ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４−アミンま
たは１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−
１ ８−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４ーアミン
が沈殿しないように注意を払わねばならない。
注射時の疼痛及び注射部位に於ける組織刺激に影響を与
えるもう１つの因子は溶液の浸透圧度（ｏｓｎ＋ｏＨｃ
ｉ ｔｙ）である。溶液が血清と等張であること、すな
わち０，９％塩化ナトリウムと等浸透圧であることが好
ましい。浸透性を記述するために用いられる定量的用語
がオスモル（ｏｓｍｏｌ）である。
えるもう１つの因子は溶液の浸透圧度（ｏｓｎ＋ｏＨｃ
ｉ ｔｙ）である。溶液が血清と等張であること、すな
わち０，９％塩化ナトリウムと等浸透圧であることが好
ましい。浸透性を記述するために用いられる定量的用語
がオスモル（ｏｓｍｏｌ）である。
１オスモルは理想的に挙動する非電解質のダラム分子量
と浸透圧的に等価である、分子［及び（または）イオン
、高分子、凝集体など〕として溶液中に存在する溶質の
重量（ｇ）と定義される。ミリオスモル（ｍｏｓｍと略
称）はｍｇで記載された重量である。水１ｋｇにつき溶
質１才スモルを含むとき、溶液は１重量才スモル濃度を
有する。水１ｋｇにつきｎオスモルを含む溶液の重量才
スモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）はｎである。張度
、浸透圧度及び等重量モル濃度（ｉｓｏｍｏｌａｌｉｔ
ｙ）のこれ以上の議論は本明細書中に参照文として含ま
れるものとするレミントンのファーマシューティカル・
サイエンセス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の第１７版の第
８０章中に記載されている。血清の重遣オスモル濃度と
しては約２７５〜約３ ０ ５ ｍＯｓｍ／ｋｇの値の
範囲が報告されている。従って、本発明の好ましい溶液
は、溶液の重量才スモル濃度が約２３５〜約３ ３ ５
ｍＯｓｍ／ｋｇ． Ｒも好ましくは約２７０〜約３
１ ０ｍＯｓｍ／ｋｇになるような量で存在する張度調
節剤をも含むことができる。溶液の重量オスモル濃度は
下記の試験法を用いて測定される。張度調節剤の選択に
於では、１−イソプチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ
）キノリン−４アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロビル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キ
ノリン−４−アミンが溶解状態で保たれるように注意を
払わねばならない。目下のところ好ましい張度調節剤は
ソルビット及びグリセリンである。ソルビントを用いる
ときには、ソルビットは一般に溶液ｌｍｌにつき約４０
ｍｇの量で存在する。
と浸透圧的に等価である、分子［及び（または）イオン
、高分子、凝集体など〕として溶液中に存在する溶質の
重量（ｇ）と定義される。ミリオスモル（ｍｏｓｍと略
称）はｍｇで記載された重量である。水１ｋｇにつき溶
質１才スモルを含むとき、溶液は１重量才スモル濃度を
有する。水１ｋｇにつきｎオスモルを含む溶液の重量才
スモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）はｎである。張度
、浸透圧度及び等重量モル濃度（ｉｓｏｍｏｌａｌｉｔ
ｙ）のこれ以上の議論は本明細書中に参照文として含ま
れるものとするレミントンのファーマシューティカル・
サイエンセス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の第１７版の第
８０章中に記載されている。血清の重遣オスモル濃度と
しては約２７５〜約３ ０ ５ ｍＯｓｍ／ｋｇの値の
範囲が報告されている。従って、本発明の好ましい溶液
は、溶液の重量才スモル濃度が約２３５〜約３ ３ ５
ｍＯｓｍ／ｋｇ． Ｒも好ましくは約２７０〜約３
１ ０ｍＯｓｍ／ｋｇになるような量で存在する張度調
節剤をも含むことができる。溶液の重量オスモル濃度は
下記の試験法を用いて測定される。張度調節剤の選択に
於では、１−イソプチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−Ｃ
）キノリン−４アミンまたは１−（２−ヒドロキシ−２
−メチルプロビル）−１Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キ
ノリン−４−アミンが溶解状態で保たれるように注意を
払わねばならない。目下のところ好ましい張度調節剤は
ソルビット及びグリセリンである。ソルビントを用いる
ときには、ソルビットは一般に溶液ｌｍｌにつき約４０
ｍｇの量で存在する。
本発明の溶液は、調合物中に用いられるべき水の大部分
と酸とを混合し、この溶液へ１−−イソブチル−１Ｈ−
イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン−４−アミンを添加して
かつ全物質が溶解するまで攪拌することによって調製さ
れる。
と酸とを混合し、この溶液へ１−−イソブチル−１Ｈ−
イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミンまたは１
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イ
ミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン−４−アミンを添加して
かつ全物質が溶解するまで攪拌することによって調製さ
れる。
次にソルビットを加え完全に溶解するまで攪拌を続行す
ることができる。次に溶液のｐＨを測定し、もし所望な
らばｐＨを調節するために塩基を添加することができる
。次に溶液を所望の全容量にするために充分なＩ（ｑｓ
）の水を添加する。次にこのバルク溶液を０．２μｍの
フィルターを通して濾過し、ＵＳＰＩ型ガラスアンプル
中へ熱封入し、オートクレープ処理する。
ることができる。次に溶液のｐＨを測定し、もし所望な
らばｐＨを調節するために塩基を添加することができる
。次に溶液を所望の全容量にするために充分なＩ（ｑｓ
）の水を添加する。次にこのバルク溶液を０．２μｍの
フィルターを通して濾過し、ＵＳＰＩ型ガラスアンプル
中へ熱封入し、オートクレープ処理する。
本発明の好ましい溶液は活性成分の沈殿または劣化なし
に少なくとも３０日間室温で貯蔵することができる。最
も好ましい溶液は少なくとも１年間かかる安定性を示す
。
に少なくとも３０日間室温で貯蔵することができる。最
も好ましい溶液は少なくとも１年間かかる安定性を示す
。
下記の試験法を、その後に示す実施例中で用いた。
重量オスモル濃度測定
重量オスモル濃度はウエスキャン・インストルーメンツ
（Ｗｅｓｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）から市販さ
れているモレキュラー・ウェイト・アパラタス（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）モ
デル２３３を用いて測定した。既知の重量オスモル濃度
値を有する塩化ナトリウムの５標準水溶液の１組を調製
した。
（Ｗｅｓｃａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）から市販さ
れているモレキュラー・ウェイト・アパラタス（Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）モ
デル２３３を用いて測定した。既知の重量オスモル濃度
値を有する塩化ナトリウムの５標準水溶液の１組を調製
した。
モレキュラー・ウェイト・アパラタスで各標準溶液のマ
イクロボルト読みをとった。線形回帰分析を用い、この
読みを既知の重量オスモル濃度値と共に用いて次式中の
ｍとｂの値を求めた。
イクロボルト読みをとった。線形回帰分析を用い、この
読みを既知の重量オスモル濃度値と共に用いて次式中の
ｍとｂの値を求めた。
計器の読み＝
ｍ（重量オスモル濃度、＋＊Ｏｓｍ／ｋｇ） ＋ ｂ本
発明の溶液の計器の読みとｍ及びｂの値から溶液の重量
オスモル濃度を算出することができる。
発明の溶液の計器の読みとｍ及びｂの値から溶液の重量
オスモル濃度を算出することができる。
正確を保証するため、標準溶液の読みと本発明の溶液の
読みとは好ましくは同一の日にとる。各標準溶液及び本
発明の溶液について少なくとも３回の読みをとり、その
平均を上記計算に用いる。
読みとは好ましくは同一の日にとる。各標準溶液及び本
発明の溶液について少なくとも３回の読みをとり、その
平均を上記計算に用いる。
クレイムを解釈する目的のためには、読みの回数を５回
とって上記方法を用いるべきである。
とって上記方法を用いるべきである。
ｌ−インブチル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリ
ン−４−アミン含量の測定 安定性の研究に用いられる溶液の１−−イソブチル−１
Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン含量
の分析を、通常の高圧液体クロマトグラフィーによって
次のように行った。
ン−４−アミン含量の測定 安定性の研究に用いられる溶液の１−−イソブチル−１
Ｈ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−アミン含量
の分析を、通常の高圧液体クロマトグラフィーによって
次のように行った。
粒度５μｍのＺｏｒｂａｘ■Ｃｏ （ｌＥ．Ｉ，Ｄｕｐ
ｏｎｔ ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙから
市販されているオクチルシラン》が入っている１５ｃｍ
Ｘ４ｍｍカラムを用いた。移動相は０．２％の水酸化テ
トラメチルアンモニウムと０．２％の１−ドデカンスル
ホン酸ナトリウムとを含む３５％アセトニトリル／６５
％水（ｖ／ｖ）であり、移動相のｐＨを燐酸でｐＨ２．
０に調節した。流速は２．５ｍｊ？／分であった。
ｏｎｔ ｄｅＮｅｍｏｕｒｓ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙから
市販されているオクチルシラン》が入っている１５ｃｍ
Ｘ４ｍｍカラムを用いた。移動相は０．２％の水酸化テ
トラメチルアンモニウムと０．２％の１−ドデカンスル
ホン酸ナトリウムとを含む３５％アセトニトリル／６５
％水（ｖ／ｖ）であり、移動相のｐＨを燐酸でｐＨ２．
０に調節した。流速は２．５ｍｊ？／分であった。
２５４ｎｍの紫外線検出を用いた。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本
発明を限定するためのものではない。
発明を限定するためのものではない。
実施例ｌ
１−イソブチル−ＩＨ−イミダゾ［４， ５−ｃ〕ヰノ
リン−４−アミン０．２０ｇ，８５％乳酸０．２０ｇ１
グリセリン０． ３ ４ ４ ｇ及び水１ ９． ２
５ ６ ｇの混合物をガラスバイアルに入れ、全郎の物
質が溶解するまで振盪した。得られた本発明の溶液は３
．５９のｐＨ及び２ ７ ９ ｍＯｓｍ／ ｋｇの重量
オスモル濃度を有していた。室温で３０日間貯蔵したと
き薬品の沈殿はなかった。
リン−４−アミン０．２０ｇ，８５％乳酸０．２０ｇ１
グリセリン０． ３ ４ ４ ｇ及び水１ ９． ２
５ ６ ｇの混合物をガラスバイアルに入れ、全郎の物
質が溶解するまで振盪した。得られた本発明の溶液は３
．５９のｐＨ及び２ ７ ９ ｍＯｓｍ／ ｋｇの重量
オスモル濃度を有していた。室温で３０日間貯蔵したと
き薬品の沈殿はなかった。
実施例２
１−イソブチル−Ｌ Ｈ−イミダゾ［４， ５−ｃｌキ
ノリン−４−アミン０．２０ｇ，８５％乳酸０． ２
０ ｇ、５０％ソルビット（水２９ｍｌと７０％ソルビ
ッ｝７１ｍＡとを混合して調製された）１． １ ０
ｇ及び水１Ｈ．５０ｇの混合物をガラスバイアルに入れ
、全物質が溶解するまで振盪した。得られた本発明の溶
液は３．５８のｐＨを有しかつ重遣オスモル濃度が２
７ １ ｍＯｓｍ／ｋｇであった。３０日間室温で貯蔵
したとき、薬品は沈殿しなかった。
ノリン−４−アミン０．２０ｇ，８５％乳酸０． ２
０ ｇ、５０％ソルビット（水２９ｍｌと７０％ソルビ
ッ｝７１ｍＡとを混合して調製された）１． １ ０
ｇ及び水１Ｈ．５０ｇの混合物をガラスバイアルに入れ
、全物質が溶解するまで振盪した。得られた本発明の溶
液は３．５８のｐＨを有しかつ重遣オスモル濃度が２
７ １ ｍＯｓｍ／ｋｇであった。３０日間室温で貯蔵
したとき、薬品は沈殿しなかった。
実施例３
■−−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃｌキノ
リン−４−アミン０．０５ｇ，０．１Ｎ ＨＣｆ２２
ｍ！及び水１５ｍｌの混合物をビーカーに入れ、全部の
物質が溶解するまで撹拌した。この溶液へ、ソルビッ｝
２． ０ ｇを添加し、ソルビットが溶解するまで撹
拌を続けた。この溶液を５０ｍｌのメスフラスコへ移し
、溶液のρＨを２Ｎ水酸化ナ｝ ＩＪウムで調節した後
、水でフラスコの標線まで満たした。本発明の最終調合
物の組成を第１表に示す。
リン−４−アミン０．０５ｇ，０．１Ｎ ＨＣｆ２２
ｍ！及び水１５ｍｌの混合物をビーカーに入れ、全部の
物質が溶解するまで撹拌した。この溶液へ、ソルビッ｝
２． ０ ｇを添加し、ソルビットが溶解するまで撹
拌を続けた。この溶液を５０ｍｌのメスフラスコへ移し
、溶液のρＨを２Ｎ水酸化ナ｝ ＩＪウムで調節した後
、水でフラスコの標線まで満たした。本発明の最終調合
物の組成を第１表に示す。
実施例４〜６
実施例３の一般的方法を用い、第１表中に示される本発
明の調合物を調製した。
明の調合物を調製した。
Ｆ−１ ”′／／／
愼 一
＋￥ 一
実ｍ
５ ０ ０ｍｌのメスフラスコへ、■−イソブチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４＝アミン５．
００ｇ、０．ＩＮ塩酸２ ０ ０＋＊β及び滅菌水２３
０ｌＩＩ１を添加した。フラスコを５０分間超音波処理
した後、追加の２ ０ｍ／の０． Ｉ Ｎ塩酸を加え、
超音波処理を２０分間続けた。フラスコを水蒸気浴上で
６２℃へ加熱した後３０分間超音波処理した。少量の不
溶物が残ったが、これを下記の濾過工程中に除去した。
Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）キノリン−４＝アミン５．
００ｇ、０．ＩＮ塩酸２ ０ ０＋＊β及び滅菌水２３
０ｌＩＩ１を添加した。フラスコを５０分間超音波処理
した後、追加の２ ０ｍ／の０． Ｉ Ｎ塩酸を加え、
超音波処理を２０分間続けた。フラスコを水蒸気浴上で
６２℃へ加熱した後３０分間超音波処理した。少量の不
溶物が残ったが、これを下記の濾過工程中に除去した。
フラスコを２５℃に冷却させた後、ソルビット２ ０．
０ ｇを添加した。ソルビットが溶解してしまうまで
手でフラスコを転倒させることによってソルビットを混
合した。２Ｎ水酸化ナトリウム１．３５ｍｌを添加する
ことによってｐＨを調節した。最終的に容量が５００ｔ
ａｇになるように充分な水を添加した。この調合物を０
．２μｍのフィルターを通して濾過した後、２ｌｌｌＯ
Ｉ型透明ガラスアンプル中に熱封入した．このアンプル
を１２１℃で３０分間オートクレープ処理した。このア
ンプルを群に分け、種々の条件下で貯蔵した。所定の時
点に於でアンプルを溶液の色、透明度、ｐＨ及びｌ−イ
ソブチル−ＩＨーイミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン−４
−アミン含量について評価した。本発明のこの調合物に
関する結果を第２表に示す。
０ ｇを添加した。ソルビットが溶解してしまうまで
手でフラスコを転倒させることによってソルビットを混
合した。２Ｎ水酸化ナトリウム１．３５ｍｌを添加する
ことによってｐＨを調節した。最終的に容量が５００ｔ
ａｇになるように充分な水を添加した。この調合物を０
．２μｍのフィルターを通して濾過した後、２ｌｌｌＯ
Ｉ型透明ガラスアンプル中に熱封入した．このアンプル
を１２１℃で３０分間オートクレープ処理した。このア
ンプルを群に分け、種々の条件下で貯蔵した。所定の時
点に於でアンプルを溶液の色、透明度、ｐＨ及びｌ−イ
ソブチル−ＩＨーイミダゾ（４．５−Ｃ）キノリン−４
−アミン含量について評価した。本発明のこの調合物に
関する結果を第２表に示す。
３０℃ １２＃月間
２０℃４ ２週間
２０℃８ ４週間
２０℃＊ ８週間
２０’Ｃ“ ｌ２週間
３．４ １０．１
３．３ ９．８１３．５
９．８６３，４ １
０．２ ３．４ ９．９５ 初期 ５０℃ ５０゜Ｃ ５０℃ ４０℃ ４０℃ ４０℃ ４０℃ ３０℃ ３０℃ ３０℃ ３０℃ ４週間 ８週間 １２週間 ４週間 ８週間 １２週間 ６ｔｔ月間 ４週間 １２週間 ６＃月間 ９ｔｔ月間 ３．１ ３．６ ３．４ ３．５ ３．６ ３．５ ３．４ ３．２ ３．５ ３．４ ３．３ ３．２ ９，９４ ９．９３ ＩＯ。５ ９．９４ ９．８８ １０．３ ９．９２ １０．８ ９．９２ ９．９５ １０．６ １０．５ この研究全体を通じて、すべてのアンプル中の溶液は無
色透明であった。
９．８６３，４ １
０．２ ３．４ ９．９５ 初期 ５０℃ ５０゜Ｃ ５０℃ ４０℃ ４０℃ ４０℃ ４０℃ ３０℃ ３０℃ ３０℃ ３０℃ ４週間 ８週間 １２週間 ４週間 ８週間 １２週間 ６ｔｔ月間 ４週間 １２週間 ６＃月間 ９ｔｔ月間 ３．１ ３．６ ３．４ ３．５ ３．６ ３．５ ３．４ ３．２ ３．５ ３．４ ３．３ ３．２ ９，９４ ９．９３ ＩＯ。５ ９．９４ ９．８８ １０．３ ９．９２ １０．８ ９．９２ ９．９５ １０．６ １０．５ この研究全体を通じて、すべてのアンプル中の溶液は無
色透明であった。
去旌炭エ
大型ガラスびんへ、１−イソプチルーＩＨ−イミダゾ（
４．５−ｃ）キノリン−４−アミン０．１５ｇ、ＩＮ塩
酸２ ２ ０ａ＋＃及び滅菌水４ ２ ００ ｍｌを添
加した。この大型ガラスびんをすべての物質が溶解する
まで混合した後、ソルビッ｝２００ｇを加え、溶解する
まで攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム１１２．Ｉｎ＋ｊ
！を加えてｐＨを調節した。充分な滅菌水を加えて調合
物の全容量を５ ０ ０ ０ｍｌにした。この調合物を
磁気撹拌バーで混合した後、２個の０．２２μｍフィル
ターを通して濾過した。
４．５−ｃ）キノリン−４−アミン０．１５ｇ、ＩＮ塩
酸２ ２ ０ａ＋＃及び滅菌水４ ２ ００ ｍｌを添
加した。この大型ガラスびんをすべての物質が溶解する
まで混合した後、ソルビッ｝２００ｇを加え、溶解する
まで攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム１１２．Ｉｎ＋ｊ
！を加えてｐＨを調節した。充分な滅菌水を加えて調合
物の全容量を５ ０ ０ ０ｍｌにした。この調合物を
磁気撹拌バーで混合した後、２個の０．２２μｍフィル
ターを通して濾過した。
濾液をＩ型Ｉ Ｑｍｊ！ｉ３明ガラスアンプル中へ熱封
入した。このアンプルを１２１℃で３０分間オートクレ
ープ処理した。本発明の最終調合物の組成を第３表に示
す。安定性データは第４表に示す。
入した。このアンプルを１２１℃で３０分間オートクレ
ープ処理した。本発明の最終調合物の組成を第３表に示
す。安定性データは第４表に示す。
大施班主二上上
実施例８の一般的方法を用い、第３表に示された組成を
有する調合物を調製した。安定性データは第４表に示す
。
有する調合物を調製した。安定性データは第４表に示す
。
ス遊』［Ｌｌ
６βのフラスコに１． Ｏ Ｎ塩酸２２０．０ｍｌ及び
滅菌水約４ ２ ０ ０ｍｌを仕込んだ後、ｌ−イソブ
チル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−ア
ミンを添加し、得られた混合物を全物質が溶解するまで
磁気攪拌バーで攪拌した。この溶液へソルビット２ ０
０． ０ ｇを添加し、ソルビットが熔解するまで攪
拌を続けた．２Ｎ水酸化ナトリウム６２．３ｓｊ！を加
えて溶液のｐＨｊｒ−ｐＨ ３． ３ ２に調節した．
充分な量の滅菌水を加えて全容量を５．Ｏｌにした．こ
の溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過した後
、２ｅａｌＯＩ型ガラスアンプル中へ封入した。このア
ンプルを１２１℃で３０分間オートクレープ処理した。
滅菌水約４ ２ ０ ０ｍｌを仕込んだ後、ｌ−イソブ
チル−ＩＨ−イミダゾ（４．５−ｃ）キノリン−４−ア
ミンを添加し、得られた混合物を全物質が溶解するまで
磁気攪拌バーで攪拌した。この溶液へソルビット２ ０
０． ０ ｇを添加し、ソルビットが熔解するまで攪
拌を続けた．２Ｎ水酸化ナトリウム６２．３ｓｊ！を加
えて溶液のｐＨｊｒ−ｐＨ ３． ３ ２に調節した．
充分な量の滅菌水を加えて全容量を５．Ｏｌにした．こ
の溶液を０．２２μｍのフィルターを通して濾過した後
、２ｅａｌＯＩ型ガラスアンプル中へ封入した。このア
ンプルを１２１℃で３０分間オートクレープ処理した。
本発明の最終調合物の組成を第５表に示し、安定性デー
タを第６表に示す． 大趙皇上主 実施例ｌ２の一般的方法を用いて、第５表に示された本
発明の調合物を調製した。安定性データは第６表に示す
。
タを第６表に示す． 大趙皇上主 実施例ｌ２の一般的方法を用いて、第５表に示された本
発明の調合物を調製した。安定性データは第６表に示す
。
第一」Ｌ一表
ソルビソトＮＦ （ｍｇ／ｍＪ）
１．Ｏ Ｎ ＨＣｊ！ （ｍβ／ ｍ ｌ ）０．
０４４ ０．０４４ 充分な量の滅菌水でｌＩＩＩ１とする。
０４４ ０．０４４ 充分な量の滅菌水でｌＩＩＩ１とする。
第一」Ｌ一表
初期
５０℃
５０℃
３０℃
２０℃０
２０℃０
２０’Ｃ”
４週間
１２週間
１２週間
４週間
１２週間
４週間
３．４
３．１
３．３
３．２
３．２
３．２
３．２
４．９８
４．９８
４．９９
５．０２
４．９６
４．９９
４．９６
９．８５
９．７７
９．９ｌ
９．８５
９．７９
９．９４
９．８３
含］ｉ＝１−−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４．５−
Ｃ〕キノリンー４−アミンの１ （ｍｇ／ｍｆ＞ ＊ １００フートキャンドル光照射 ＊＊ １０００フートキャンドル光照射実施例ｌ４ １−インブチルーＩＨ−イミダゾＩ：４，５−ｃ〕キノ
リンー４−アミン塩酸塩０． ２ ３ ｇ、グリセリン
０． ４ ０ ｇ及び滅菌水１ ９． ３ ４ ｇの混
合物をガラスバイアルに入れ、全物質が溶解するまで振
盪した。得られた本発明の溶液は、ｐＨが４．ｌＬ重量
オスモル濃度が２ ８ ０ ｍＯｓｍ／ ｋｇであった
。
Ｃ〕キノリンー４−アミンの１ （ｍｇ／ｍｆ＞ ＊ １００フートキャンドル光照射 ＊＊ １０００フートキャンドル光照射実施例ｌ４ １−インブチルーＩＨ−イミダゾＩ：４，５−ｃ〕キノ
リンー４−アミン塩酸塩０． ２ ３ ｇ、グリセリン
０． ４ ０ ｇ及び滅菌水１ ９． ３ ４ ｇの混
合物をガラスバイアルに入れ、全物質が溶解するまで振
盪した。得られた本発明の溶液は、ｐＨが４．ｌＬ重量
オスモル濃度が２ ８ ０ ｍＯｓｍ／ ｋｇであった
。
実施例ｌ５
１−−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ〕キノ
リン−４−アミン塩酸塩０．２３ｇ，５０％ソルヒット
（水２９＋＋＋ｊ！と７０％ソルビット７１ｍｌとを混
合して調製した）１５０ｇ及び滅菌水１ ８． ２ ７
ｇの混合物をガラスバイアルに入れ、全物質が溶解す
るまで振盪した。得られた本発明の溶液は、ｐＨが４．
０８、重量オスモル濃度が２９８ｍＯｓｎ＋／ｋｇであ
った。
リン−４−アミン塩酸塩０．２３ｇ，５０％ソルヒット
（水２９＋＋＋ｊ！と７０％ソルビット７１ｍｌとを混
合して調製した）１５０ｇ及び滅菌水１ ８． ２ ７
ｇの混合物をガラスバイアルに入れ、全物質が溶解す
るまで振盪した。得られた本発明の溶液は、ｐＨが４．
０８、重量オスモル濃度が２９８ｍＯｓｎ＋／ｋｇであ
った。
大胤医土ｌ
下記の成分から水溶液を調製した。
乳酸（８５％水溶液） ０．１９ｇ
充分な量の滅菌水で２ ５ｓｊ！にする．上記溶液のｐ
Ｈは３．３であった． 本発明の溶液を得るため、例えば適当量のソルビットを
含むことによって溶液の張度を調節することができると
信ずる。
充分な量の滅菌水で２ ５ｓｊ！にする．上記溶液のｐ
Ｈは３．３であった． 本発明の溶液を得るため、例えば適当量のソルビットを
含むことによって溶液の張度を調節することができると
信ずる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、水性酸に溶解された１−イソブチル−１Ｈ−イミダ
ゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンまたは１−（２
−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンを含む非経口投与
用に適した１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−
ｃ〕キノリン−４−アミンまたは１−（２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ
〕キノリン−４−アミンの水溶液であって、該酸が塩酸
、乳酸、酢酸、アスパラギン酸及び前記酸の２つ以上の
混合物からなる群から選ばれ、かつさらに該水溶液の重
量オスモル濃度が約２３５〜３３５ｍＯｓｍ／ｋｇにな
るような量で存在するある型の張度調節剤をさらに含み
、かつ該水溶液が約２〜６のｐＨを有することをさらに
特徴とする水溶液。 ２、該酸が乳酸である請求項１記載の水溶液。 ３、該張度調節剤がグリセリン、ソルビット及びデキス
トロースからなる群から選ばれる請求項１記載の水溶液
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34149289A | 1989-04-20 | 1989-04-20 | |
| US341492 | 1989-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292221A true JPH02292221A (ja) | 1990-12-03 |
| JP2875580B2 JP2875580B2 (ja) | 1999-03-31 |
Family
ID=23337801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2084798A Expired - Lifetime JP2875580B2 (ja) | 1989-04-20 | 1990-03-30 | 製剤調合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0394026B1 (ja) |
| JP (1) | JP2875580B2 (ja) |
| KR (1) | KR900015737A (ja) |
| AU (1) | AU637355B2 (ja) |
| CA (1) | CA2011532C (ja) |
| DE (1) | DE69003575T2 (ja) |
| DK (1) | DK0394026T3 (ja) |
| ES (1) | ES2060031T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ232740A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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