RU2660353C2

RU2660353C2 - Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5

Info

Publication number: RU2660353C2
Application number: RU2016147405A
Authority: RU
Inventors: Еэ-Чиэнь ЛЮ; Пэй-Лин У
Original assignee: Тритек Биофармасьютикалз Ко., Лтд.
Priority date: 2016-12-02
Filing date: 2016-12-02
Publication date: 2018-07-05
Also published as: RU2016147405A3; RU2016147405A

Abstract

Изобретение относится к области доставки лекарственного средства и, более конкретно, к применению усилителя для ускорения проникновения фармакологически активного средства через кожу человека или животного. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря содержит варденафил или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель, усилитель, состоящий из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля, при этом усилитель способен ускорять трансдермальную кинетику абсорбции варденафила, и варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении от 20:1 до 2:1 по весу. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 пр.

Description

Предпосылки изобретения

[001] 1. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[002] Настоящее раскрытие относится к области доставки лекарственного средства и, более конкретно, к применению усилителя для ускорения проникновения фармакологически активного средства через кожу человека или животного.

[003] 2. ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

[004] Фосфодиэстераза (PDE) представляет собой фермент, обнаруженный в различных тканях. Интерес к PDE как молекулярным мишеням воздействия лекарственных средств увеличивался с развитием селективных ингибиторов изоферментов PDE, которые вызывают сильное ингибирование выбранных изоферментов без побочных эффектов, присущих неселективным ингибиторам. Силденафил, варденафил и тадалафил представляют собой ингибиторы cGMP-специфичной фосфодиэстеразы типа 5 (PDE-5).

[005] Ингибиторы PDE-5 применяются для лечения первичной легочной гипертензии (PPH), представляющей собой заболевание, при котором кровеносные сосуды легких становятся аномально узкими; а также эректильной дисфункции. В настоящее время существует три пероральных состава, содержащих ингибиторы PDE-5, для лечения эректильной дисфункции (ED), такие как Виагра (содержащий силденафил) от Pfizer, Левитра (содержащий варденафил) от Bayer Pharmaceutical и Glaxo-Smith-Kline-Beecham/Schering Plough, а также Сиалис (содержащий тадалафил) от Lilly-ICOS.

[006] Несмотря на то, что пероральная доставка является удобным и неинвазивным путем доставки фармакологически активного соединения, она по-прежнему имеет свои недостатки. Например, медленное действие в случае лекарственного средства для лечения ED, которое должно пройти через желудочно-кишечный тракт пациента до того, как оно сможет достичь предполагаемого участка-мишени, такого как половой член. Кроме того, по всей вероятности она будет вызывать ряд побочных эффектов в случае лекарственного средства, которое будет циркулировать системно, вместо проявления своего действия местно.

[007] Трансдермальная доставка представляет собой приемлемое решение для указанных выше недостатков перорального состава на основе ингибиторов PDE-5. Известны различные вещества для повышения способности лекарственных средств и препаратов диффундировать через кожу и другие ткани. Наиболее общепринятым подходом было применение поверхностно-активных средств. Тем не менее, многие поверхностно-активные средства повышают проницаемость путем фактического повреждения барьерных тканей. Поверхностно-активные средства из предшествующего уровня техники вызывают повышения проникания лишь от слабого до умеренного. Другим подходом является применение определенных органических растворителей, таких как диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамид (DMF) или N,N-диметилацетамид, для повышения проникновения активных веществ через роговой слой. Недостаток применения данных растворителей заключается в том, что они распределяются системно в течение короткого периода времени и вызывают нежелательные побочные эффекты.

[008] Таким образом, было бы желательно предоставить улучшенный трансдермальный состав, который компенсирует указанные выше недостатки. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает несколько соединений, которые могут ускорять трансдермальную доставку ингибиторов PDE-5 и, следовательно, являются применимыми для разработки улучшенного лекарственного препарата для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[009] Настоящее раскрытие основано на данных, что определенное средство(а) является эффективным в качестве усилителя для обеспечения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 и, следовательно, является применимым в качестве средства или вспомогательного вещества для разработки лекарственного препарата для местного применения для лечения состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия.

[0010] Соответственно, объектом настоящего раскрытия является обеспечение улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции с повышенной скоростью трансдермальной абсорбции ингибитора PDE-5. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная композиция включает в себя ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом улучшение композиции заключается в применении усилителя по настоящему изобретению, где ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1 в улучшенной композиции по настоящему изобретению. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в соотношении приблизительно 5:1 в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции.

[0011] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель выбран из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любой из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитором PDE-5 является варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.

[0012] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенную фармацевтическую композицию можно составлять в форме раствора, пасты, лосьона, крема, геля или пластыря. В одном варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой гель. В другом варианте осуществления улучшенная фармацевтическая композиция представляет собой трансдермальный пластырь.

[0013] В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ ускорения трансдермальной доставки ингибитора PDE-5 у субъекта. В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия данный способ включает этапы введения субъекту улучшенной фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием, которая включает в себя ингибитор PDE-5 или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый наполнитель и усилитель по настоящему изобретению, при этом ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 и усилитель применяют в соотношении приблизительно 5:1.

[0014] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия усилитель по настоящему изобретению представляет собой любой из следующего: кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолин лактат, дипропиленгликоль или их комбинация. В одном примере усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин. В другом примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия. В еще одном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60. В одном предпочтительном примере усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля. Ингибитор PDE-5 представляет собой любое из следующего: силденафил, тадалафил или варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, который не находится в кристаллическом состоянии.

[0015] С помощью улучшенного способа и/или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим раскрытием можно достигать тех же терапевтических эффектов у их реципиента при пониженном уровне ингибитора PDE-5.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0016] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание, приложенную формулу изобретения и приложенные фигуры, где

[0017] на фиг. 1 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 на трансдермальную доставку варденафила in vitro в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия; а

[0018] на фиг. 2 продемонстрированы влияния составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2 на трансдермальную доставку варденафила in vivo в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего раскрытия.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0019] Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут в большей степени понятны со ссылкой на следующее описание и приложенную формулу изобретения.

[0020] Подробное описание, приведенное ниже вместе с приложенными фигурами, предназначено в качестве описания настоящих примеров и не предназначено для представления лишь форм, в которых данный пример может быть сконструирован или применен. В описании изложены функции примера и последовательность этапов конструирования и управления в примере. Однако те же самые или эквивалентные функции и последовательности можно выполнить с помощью различных примеров.

[0021] Определения

[0022] Для удобства в данном документе собраны некоторые выражения, применяемые в описании, примерах и приложенной формуле изобретения. Если не указано иное, все технические и научные выражения, применяемые в данном документе, имеют то же значение, обычно подразумеваемое средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.

[0023] Если в данном документе не указано иное, научные и технические выражения, применяемые в настоящем раскрытии, имеют значения, обычно подразумеваемые и применяемые любым средним специалистом в данной области. Если контекстом не требуется иное, следует понимать, что выражения в единственном числе будут включать формы множественного числа одного и того же выражения, а выражения во множественном числе буду включать единственное число. В частности, применяемые в данном документе и в формуле изобретения формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если в контексте явно не указано иное. Кроме того, применяемые данном документе и в формуле изобретения выражения "по меньшей мере один" и "один или несколько" имеют одинаковое значение и включают один, два, три или более.

[0024] Несмотря на то, что числовые диапазоны и параметры, представляющие широкий объем изобретения, являются приближенными, числовые значения, изложенные в конкретных примерах, приведены как можно точнее. Однако, любое числовое значение, по сути, содержит определенные ошибки, неизбежно являющиеся результатом стандартного отклонения, обнаруженного в соответствующих тестовых измерениях. Кроме того, применяемое в данном документе выражение "приблизительно" обычно обозначает отклонение в пределах 10%, 5%, 1%, или 0,5% заданного значения или диапазона. Кроме того, выражение "приблизительно" обозначает отклонение в пределах приемлемого значения стандартной ошибки среднего при рассмотрении средним специалистом в данной области. За исключением действующих/рабочих примеров, или если четко не указано иное, все числовые диапазоны, количества, значения и проценты, такие как для количеств материалов, продолжительности времени, температур, условий эксплуатаций, соотношений сумм и им подобным, раскрытым в данном документе, следует понимать как модифицированные во всех случаях выражением "приблизительно". Соответственно, если не указано иное, числовые параметры, изложенные в настоящем раскрытии и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут варьировать в зависимости от необходимости. Как минимум каждый числовой параметр по меньшей мере следует истолковывать в свете количества приведенных значимых цифр и с применением обычных методик округления.

[0025] Применяемое в данном документе выражение “усилитель” определяют как вещество, которое при добавлении к фармацевтической композиции ускоряет кинетику абсорбции и, следовательно, повышает биодоступность фармакологически активного средства, т.е. ингибитора PDE-5, при этом характеризуясь несколькими или ни одним из непосредственных терапевтических эффектов при введении отдельно.

[0026] Применяемое в данном документе выражение “трансдермальная доставка” означает доставку путем переноса соединения или лекарственного средства через кожу и в кровоток.

[0027] “Ускоренная доставка”, “повышенная проницаемость”, “повышенное проникновение” или “повышенная абсорбция” применяются в данном документе для обозначения повышения проницаемости кожи для фармакологически активного средства, т.е., таким образом, повышения скорости, при которой лекарственное средство (например, ингибитор PDE-5) проникает через кожу и поступает в кровоток. Повышенное проникновение, возникающее при применении улучшенной композиции по настоящему изобретению, можно фиксировать путем измерения скорости диффузии лекарственного средства через кожу животного или человека, используя устройство с диффузионной ячейкой, описанное в примерах в данном документе.

[0028] Применяемый в данном документе “фармацевтически приемлемый” компонент является таковым, который пригоден для применения у людей и/или животных без неспецифических вредных побочных реакций (как например токсичность, раздражение и аллергическая реакция), соизмеримых с разумным соотношением польза/риск.

[0029] Применяемое в данном документе выражение “эффективное количество” относится к количествам, эффективным в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемых терапевтических результатов, с учетом лечения заболеваний или состояний, опосредованных PDE-5, как например эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Следует понимать, что терапевтически эффективное количество ингибитора PDE-5 будет варьировать от субъекта к субъекту не только для конкретного выбранного ингибитора PDE-5, пути введения и способности ингибитора PDE-5 (самостоятельно или в комбинации с одним или несколькими ингибиторами PDE-5 или другими лекарственными средствами) вызывать требуемый ответ у субъекта, но также в зависимости от факторов, таких как состояние или тяжесть состояния, подлежащих облегчению, возраста, веса субъекта, состояния субъекта и тяжести состояния, подлежащего лечению, сопутствующей лекарственной терапии или специальных диет, которых дополнительно придерживается субъект, и других факторов, которые специалист в данной области примет во внимание, с соответствующим режимом дозирования принятым в конечном итоге на усмотрение лечащего врача. Схемы приема лекарственных средств могут регулировать для обеспечения улучшенного терапевтического ответа. Также эффективное количество является таковым, при котором терапевтически благоприятные эффекты преобладают над любыми токсическими или неблагоприятными воздействиями соединения или композиции. Предпочтительно, ингибитор PDE-5 применяют при дозе и в течение такого времени, при которых тяжесть симптомов уменьшается.

[0030] Выражение “субъект” означает любое животное (например, млекопитающее), включая без ограничения людей, не относящихся к человеку приматов, которое подвергают лечению в соответствии с настоящим изобретением. Как правило, “пациент” и “субъект” в данном документе применяются взаимозаменяемо относительно субъекта-человека.

[0031] Применяемое в данном документе выражение “носитель” означает любое инертное вещество (такое как порошок или жидкость), которое формирует основу/носитель для ингибитора PDE-5 и/или усилителя. Обычно наполнитель безопасен, нетоксичен и в широком смысле также может включать любые известные в фармацевтической промышленности вещества, применимые для получения фармацевтических композиций, такие как заполнители, разбавители, агглютинирующие вещества, связующие вещества, смазывающие средства, вещества, обеспечивающие скольжение, стабилизатор, красители, увлажняющие средства, разрыхлители и т.д.

[0032] Ниже в данном документе подробно описаны способы практического применения настоящего изобретения с учетом способа и фармацевтической композиции, которая улучшает свойства трансдермальной доставки и, таким образом, повышает биодоступность ингибитора PDE-5 у субъекта.

[0033] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия улучшенная трансдермальная фармацевтическая композиция содержит ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (PDE-5) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом улучшение предусматривает усилитель, выбранный из группы, включающей кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию, причем ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной трансдермальной фармацевтической композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1.

[0034] Ингибиторы PDE-5, подходящие для применения в настоящем изобретении, известны из уровня техники, при этом они включают без ограничения силденафил, тадалафил и варденафил. В одном предпочтительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил.

[0035] Усилитель, подходящий для применения в настоящем изобретении, включает без ограничения кокамидопропилбетаин, лауроамфоацетат натрия, кватерний-60, изостеарамидопропил морфолина лактат, дипропиленгликоль и их комбинацию. Кокамидопропилбетаин или {[3-(додеканоиламино)пропил](диметил)аммонио}ацетат представляет собой синтетическое поверхностно-активное вещество, полученное из кокосового масла и диметиламинопропиламина. Лауроамфоацетат натрия или 2-[1-(2-гидроксиэтил)-2-ундецил-4,5-дигидроимидазол-1-ий-1-ил]ацетат натрия представляет собой амфоацетат, широко применяемый в увлажняющих средствах. Кватерний-60 представляет собой активное четвертичное соединение главным образом растворимое в пропиленгликоле. Путем включения усилителя в улучшенную композицию по настоящему изобретению обеспечивается полное растворение ингибитора PDE-5 в улучшенной композиции без выкристаллизовывания из нее, и, тем самым, повышается доступность ингибитора PDE-5 для переноса через роговой слой.

[0036] В соответствии с вариантами осуществления настоящего раскрытия ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1, предпочтительно приблизительно 5:1. В частности, ингибитор PDE-5 и усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1. 4:1, 3:1 или 2:1. В одном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой кокамидопропилбетаин; при этом данный ингибитор PDE-5, и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 5:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина и лауроамфоацетата натрия в соотношении один к одному; при этом данный ингибитор PDE-5, и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 6:1. В другом примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия и кватерния-60; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 4:1. В дополнительном примере ингибитор PDE-5 представляет собой варденафил, а усилитель представляет собой смесь из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля; при этом данный ингибитор PDE-5 и данный усилитель присутствуют в улучшенной композиции в соотношении приблизительно 3:1.

[0037] Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в виде множества лекарственных форм для местного нанесения. Можно применять широкое разнообразие дерматологически приемлемых инертных наполнителей, хорошо известных из уровня техники. Композиции для местного нанесения могут включать жидкости, пасты, кремы, лосьоны, мази, гели, спреи, аэрозоли, трансдермальные пластыри и т.п. Как правило, инертными наполнителями могут быть, например, вода, этиловый спирт, полвинилпирролидон, пропиленгликоль, минеральное масло, стеариловый спирт и гелеобразующие вещества. Все из вышеупомянутых готовых лекарственных форм и наполнителей хорошо известны в области фармации. Выбор готовой лекарственной формы не является критическим для эффективности композиции, описанной в данном документе.

[0038] При составлении для демонстрации в виде раствора данная улучшенная композиция может иметь в составе летучие носители, такие как этанол и вода, а также нелетучие носители, такие как триглицерид со средней длиной цепи и алифатические спирты с неразветвленной цепью. Таким образом, типичная композиция раствора по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу и концентрацию летучего и нелетучего носителей в диапазоне приблизительно 0,5-98% по весу, соответственно.

[0039] При составлении для демонстрации в виде лосьона данная улучшенная композиция может иметь в составе тонкодисперсное твердое вещество и загуститель. Таким образом, типичная композиция лосьона по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0,5-5% по весу и концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу.

[0040] При составлении для демонстрации в виде крема данная улучшенная композиция может иметь в составе смягчающее средство и эмульгатор, а также антиоксидант и/или консервант. Таким образом, типичная композиция крема по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию смягчающего средства в диапазоне приблизительно 0-50% по весу и концентрацию эмульгатора в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.

[0041] При составлении для демонстрации в виде геля данная улучшенная композиция может иметь в составе гелеобразующее средство, такое как тонкодисперсное твердое вещество и/или загуститель в концентрациях, при которых образуется неплотная молекулярная сеть, тормозящая свободное движение жидких ингредиентов. Таким образом, типичная композиция геля по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, концентрацию загустителя в диапазоне приблизительно 2-5% по весу и концентрацию тонкодисперсного твердого вещества в диапазоне приблизительно 0-20% по весу.

[0042] Улучшенные композиции по настоящему изобретению можно также составлять в аэрозольные составы для доставки лекарственного средства через кожу. Таким образом, типичная аэрозольная композиция по настоящему изобретению имеет в составе по меньшей мере концентрацию ингибитора PDE-5 в диапазоне приблизительно 1-20% по весу, концентрацию усилителя в диапазоне приблизительно 0,2-5% по весу, пропеллент и/или сорастворитель в диапазоне 10-90% по весу. Подходящие пропелленты и/или сорастворители для солюбилизации ингибитора PDE-5 и усилителя по настоящему изобретению в лекарственных аэрозольных составах хорошо известны из уровня техники. Типичные пропелленты представляют собой гидрофторалканы, такие как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), пентафторэтан (HFA-125), 1,1-дифторэтан (HFA-152a), дифторметан (HFA-32) и т.п. Типичные сорастворители включают без ограничения спирты, полиолы, алкоксипроизводные, сложные алкиловые эфиры жирных кислот, полиалкиленгликоли, диметилсульфоксид и т.п.

[0043] В особенно предпочтительном варианте осуществления улучшенную композицию применяют по отношению к реципиенту с помощью трансдермального пластыря. Трансдермальный пластырь получают путем введения в матрицу, такую как марлевая прокладка, улучшенного состава по настоящему изобретению (например, любого из гелевых составов 2-5 из примера 2.1). Трансдермальная доставка осуществляется путем воздействия на кожу реципиента одной стороны пластыря в течение длительного периода времени таким образом, что ингибитор PDE-5 высвобождается на и сквозь кожу реципиента. Известны многие подходящие пластыри для трансдермальной доставки, начиная от просто марлевого слоя, пропитанного составом по настоящему изобретению и фиксируемого к коже пластырной повязкой, до многослойных структур. Как правило, пластырь для трансдермальной доставки может также содержать другие дополнительные вещества, которые повышают проникновение ингибитора PDE-5, т.е. вещества, отличные от усилителя, указанного авторами данной заявки. Многие известные усилители можно применять вместе с усилителями по настоящему изобретению для улучшения проникновения через кожу ингибитора PDE-5.

[0044] Улучшенную композицию по настоящему изобретению можно получить с помощью стандартных методик, таких, как описаны в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17^th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa (1985). Фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой таковые, которые совместимы с другими ингредиентами в составе и являются биологически приемлемыми. Для минимизации загрязнения в результате роста микроорганизмов, предпочтительно применение стерилизованного оборудования. Сразу после смешивания композицию можно упаковать и хранить в любом подходящем контейнере, инертном к содержимому, включая алюминий, стекло, нержавеющую сталь и пластмассы, устойчивые к растворителям, включая полиамид, полиэстер, полипропилен и ABS-полимер. Хранение предпочтительно производят в прохладном месте, защищенном от яркого солнечного света. Длительную стерильность можно обеспечить с помощью стандартных методик, в том числе асептическим упаковыванием и постстерилизацией при заключительном упаковывании с помощью электронно-лучевого облучения.

[0045] Соответственно, данное изобретение также предусматривает способы лечения у млекопитающих, предпочтительно людей, состояний или заболеваний, опосредованных PDE-5, таких как эректильная дисфункция или первичная легочная гипертензия. Способ включает этап введения улучшенной фармацевтической композиции по настоящему изобретению нуждающимся в этом млекопитающим. Соответственно, такую композицию с повышенной абсорбцией ингибитора PDE-5 у субъекта-человека трансдермально применяют по отношению млекопитающему, предпочтительно человеку.

[0046] Настоящее изобретение будет описано более конкретно, ссылаясь на следующие варианты осуществления, которые приведены скорее с целью демонстрации, нежели ограничения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Анализ на проникновение in vitro

[0047] Тест на проникновение осуществляли in vitro с применением диффузионной ячейкой Франца с площадью диффузии 0,785 см². Кусочек кожной ткани крысы (Sprague-Dawley) помещали между двумя отсеками и фиксировали зажимом. Аликвоты 1% (вес. %) варденафила с или без добавления усилителя в соответствии с данным раскрытием, такого как 0,3% (вес. %) кокамидопропилбетаин, 1% (вес. %) лауроамфоацетат натрия, 1% (вес. %) изостеарамидопропил морфолина лактат, 1% (вес. %) кватерний-60 или дипропиленгликоль, добавляли в донорный отсек для начала эксперимента. Приемный отсек заполняли PBS и поддерживали температуру при 37^oС. Образцы отбирали через определенные промежутки времени и анализировали с помощью ВЭЖХ. Подсчитывали количество варденафила, накопленное в приемном отсеке, и обобщали результаты на фиг. 1, где

	1	2	3	4	5	6
1% варденафил	+	+	+	+	+	+
0,3% кокамидопропилбетаин	-	+	-	-	-	-
1% лауроамфоацетат натрия	-	-	+	-	-	-
1% изостеарамидопропил морфолина лактат	-	-	+	+	-	-
1% кватерний-60	-	-	-	+	+
1% дипропиленгли коль	-	-	-	-	-	+

[0048] Как показано на фиг. 1, повышение чрескожного проникновения достигали включением усилителя в состав; влияние усилителя на проникновение наблюдали при количестве варденафила в приемной части диффузионной камеры Франца, которое повышалось приблизительно в 0,5-2 раза по сравнению с контролем (т.е. 1% варденафил).

Пример 2. Анализ проникновения in vivo

2.1. Получение геля, содержащего варденафил

[0049] Составы (№№ 1-4) получали путем смешивания отдельных, предварительно приготовленных смесей ингредиентов, нерастворимых в воде, и водорастворимых ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все количества приведены в вес. %), до образования геля, затем регулировали pH соответствующих гелевых составов в диапазоне от 2,5 до 3,5.

[0050]

Состав №	1	2	3	4
Нерастворимые в воде
Метилпарабен	0,2	0,2	0,2	0,2
Пропилпарабен	0,2	0,2	0,2	0,2
Пропиленгликоль	5	5	5	5
Этанол	5	5	5	5
Целлюлоза	0,5	0,5	0,5	0,5
Водорастворимые
L-аргинин	0,5	0,5	0,5	0,5
ЭДТА	0,5	0,5	0,5	0,5
NaCl	-	0,5	0,5	0,5
Варденафил HCl	3	5	7	6
Винная кислота	-	0,3	0,3	0,3
Кокамидопропилбетаин	-	0,3	0,15	0,15
Лауроамфоацетат натрия	-	-	1	0,5
Кватерний-60	-	-	-	1
H₂O	85,1	82	79,15	79,65

2.2. Получение кожного пластыря, содержащего варденафил

[0051] Состав (№ 5) получали с применением ингредиентов, приведенных в таблице ниже (все ингредиенты перечислены в вес. %), в соответствии с подобной процедурой, описанной выше в примере 2.1. Полученный таким образом состав (№ 5) затем наносили на поверхность нетканого полотна и оставляли на 7 дней до загустевания с образованием, таким образом, требуемого трансдермального пластыря.

[0052]

Состав №	5
Нерастворимые в воде	0,2
Метилпарабен	0,2
Пропилпарабен	0,2
Пропиленгликоль	10
Этанол	10
Полиакрилат натрия	5
Полиакриловая кислота	2
Целлюлоза	1
Водорастворимые
L-аргинин	1
ЭДТА	0,3
NaCl	1
Варденафил HCl	8
Винная кислота	0,2
Кокамидопропилбетаин	0,2
Лауроамфоацетат натрия	0,3
Кватерний-60	0,5
Изостеарамидопропил морфолина лактат	1
Дипропиленгликоль	0,5
H₂O	58,6

2.3. Анализ проникновения in vivo

[0053] Тест на чрескожное проникновение in vivo осуществляли с применением гелевых составов из примера 2.1 и трансдермального пластыря из примера 2.2. Вкратце, небольшие аликвоты (приблизительно 0,5 мл) гелевых составов №№ 1-4 и небольшой кусочек трансдермального пластыря (3 см x 5 см x 0,15 см) наносили на левое ухо кролика, через определенный период времени у кролика отбирали 1 мл крови из правой ушной артерии и анализировали в отношении количества варденафила. Конкретнее, кровь отбирали через 1 час после применения гелевого состава и через 6 часов после нанесения трансдермального пластыря. Результаты показаны на фиг. 2.

[0054] Из результатов, изображенных на фиг. 2, очевидно, что усилитель(и), указанные в настоящем изобретении, при одновременном нанесении с варденафилом или отдельно, или в комбинации значительно усиливают проникновение варденафила через кожу при количестве варденафила, обнаруженном в кровотоке, увеличенном в 4-5 раз по сравнению с контролем.

[0055] Следует понимать, что приведенное выше описание вариантов осуществления представлено лишь в качестве примера, а также, что различные модификации могут быть выполнены средним специалистом в данной области. Приведенное выше описание, примеры и данные обеспечивают полное описание структуры и применения иллюстративных вариантов осуществления настоящего изобретения. Хотя различные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны выше с определенной степенью конкретизации или со ссылкой на один или несколько отдельных вариантов осуществления, средний специалист в данной области может выполнить многочисленные изменения в раскрытых вариантах осуществления без отступления от сущности или объема настоящего изобретения.

Claims

1. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря, содержащая эффективное количество варденафила или его фармацевтически приемлемой соли, усилитель, состоящий из кокамидопропилбетаина, лауроамфоацетата натрия, кватерния-60, изостеарамидопропил морфолина лактата и дипропиленгликоля, и фармацевтически приемлемый наполнитель;

при этом усилитель способен ускорять трансдермальную кинетику абсорбции варденафила и варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении от приблизительно 20:1 до 2:1 по весу.

2. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 6:1 по весу.

3. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 4:1 по весу.

4. Трансдермальная фармацевтическая композиция в форме геля или пластыря по п. 1, отличающаяся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 3:1 по весу.

5. Способ ускорения трансдермальной доставки варденафила у субъекта, включающий применение по отношению к субъекту трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря по п. 1.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 6:1 по весу.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 4:1 по весу.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что варденафил и усилитель присутствуют в трансдермальной фармацевтической композиции в форме геля или пластыря в соотношении приблизительно 3:1 по весу.