JP2951725B2 - 爪白癬用外用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、有効成分として抗真菌剤を含有する爪白癬
用外用組成物に関するものである。更に詳しくは、爪に
対する薬物の吸収性が良好で、且つ塗布時に着色変化が
ない爪白癬治療用の外用組成物に関するものである。

従来の技術 足白癬（水虫）、手白癬などの白癬症は、角質の深部
に寄生するため外用剤でこれを治療しようとしても、薬
物が浸透しにくく非常に治りにくい病気である。とりわ
け、皮膚糸状菌により惹起される爪の疾患で、爪甲の混
濁、肥厚、破壊、変形などの症状を伴う疾患として知ら
れる爪白癬症の場合、爪への薬物の付着が困難なことに
加え、爪の角質が硬いため薬物の浸透性は更に悪く、こ
れまで一般に外用剤では爪白癬症治療に対し、所期の効
果を得ることは困難とされている。このため、これまで
の治療方法としては、通常グリセオフルビンを含有する
経口剤等が用いられている。しかしながらグリセオフル
ビンの経口剤は、長期間服用しないと効果がでないため
内臓に対する副作用が問題となっていた。

一方、被膜形成剤を用いて外用剤とする試みがいくつ
か報告されている。例えば１−ヒドロキシ−２−ピリド
ンを含有するマニュキュア液（特開昭62−155205号公
報）、またアクリル酸エステル及びメタアクリル酸エス
テルの共重合物を含有するマニュキュア液（特開平２−
264708号公報）等があるが、これらはいずれも爪への薬
物の付着性はある程度あるものの、薬物が爪の角質の内
部へ容易に浸透しないため、前記の問題点は解決でき
ず、充分な治療効果を有する製剤とは言い難い。さらに
セルロース誘導体を用いたもの（特開平６−9342号公
報、特開平３−60814号公報及びWO94/15591）も報告さ
れているが、これらは、安全性の問題や、簡単に水で洗
い流すことができないなどの使用性の問題、特にニトロ
セルロース（日本薬局方：ピロキシリン）を用いた場合
（前記特開平３−60814号公報及びWO94/15591）、ニト
ロセルロースが爪の蛋白と反応し連用することによって
黄色に着色してしまい、さらに衣服の繊維などと相互作
用して爪或いは爪の周辺部の皮膚が黄色或いは黒色に着
色するなどの問題がある。

またその他の被膜形成剤についても、被膜の強さ、乾
燥性、使用性などの点から爪白癬用外用剤として満足で
きるものはない。

このように爪白癬症の外用剤による治療に関しては、
薬物を角質内に浸透させ且つ長期間貯留させることが治
療の重要な鍵となるとともに、着色等のない使用性に優
れた製剤が望まれるが、これまでのところそのような全
ての点を総合的に満足する製剤はなかった。

発明が解決しようとする課題 従って本発明の課題は、爪白癬症の外用剤として、安
全で爪に対して付着性が強くしかも爪の角質に薬物が充
分浸透し、経皮吸収性に優れ、かつ長期間爪中に貯留す
る製剤であって、また長期連用に際しても、爪、その周
囲の皮膚又は衣服の繊維成分などが薬物又は被膜形成剤
と反応して着色したりすることのない使用性に優れた製
剤を得ることにある。

発明の開示 本発明者らは爪白癬用外用製剤について鋭意研究を行
っている中で、驚くべきことに被膜形成剤としてヒドロ
キシプロピルセルロースを含有する基剤に抗真菌剤を配
合した製剤が、上記課題を一挙に解決することを見いだ
し本発明を完成した。即ち、被膜形成剤としてヒドロキ
シプロピルセルロースを用いることによって、爪への付
着性が強くかつ、爪の角質に対して薬物の浸透性及び貯
留性がよく、かつ長期間塗布した時の爪或いは爪周辺の
皮膚の着色がない製剤を得ることができた。またヒドロ
キシプロピルセルロースは、水及び有機溶媒の両方に溶
解するため非水性製剤であるにもかかわらず、製剤を爪
に塗布した後、水で洗い流すことが可能である。更に吸
収促進剤として脂肪酸エステルを配合することによっ
て、薬物の爪に対する吸収性を著しく高めることができ
た。

本発明の有効成分としては、硝酸オモコナゾール、塩
酸ブテナフィン、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾー
ル、硝酸エコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキ
シコナゾール、チオコナゾール、エキサラミド、トルシ
クラート、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、
塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール
などが挙げられる。これらの抗真菌剤の中で硝酸オモコ
ナゾール及び塩酸ブテナフィンが特に角質層への浸透性
が高く、角質層内での貯留性に優れているため好まし
い。

有効成分である抗真菌剤の配合量は、所期の効果及び
溶剤への溶解性を考慮すると0.3〜10重量％、特に0.5〜
５重量％が好ましい。

被膜形成剤であるヒドロキシプロピルセルロースとし
ては、日本曹達（株）のHPC−L,HPC−M,HPC−Ｈ、信越
化学（株）製のHPC−EF、HPC−LE、HPC−MF、アクアロ
ン社製のクルセルなどが挙げられる。

ヒドロキシプロピルセルロースの配合量は、爪への付
着性、べたつき感、被膜の乾燥性等を考慮すると0.5重
量％〜10重量％、特に１〜５重量％が好ましい。

基剤成分としては、この被膜形成剤のほかに有機溶
媒、薬物の溶解補助剤及び／又は吸収促進剤などが含ま
れる。

有機溶媒としては、低級アルコールが好ましく、エタ
ノール、イソプロパノールなどが挙げられるが、ヒドロ
キシプロピルセルロースの溶解性等を考慮するとエタノ
ールが特に好ましい。なお、低級アルコールの配合量は
薬物及び被膜形成剤への充分な溶解性及び即乾性を考慮
すると20〜90重量％、特に40〜80重量％が好ましい。

溶解補助剤としては酢酸エチル、アセトン、酢酸ブチ
ル、炭酸プロピレン、トリアセチン、クロタミトン、メ
ントール、カンフルなどが挙げられるが、それらは単独
若しくは２種以上の組み合わせで配合される。その配合
量は、薬物の溶解性、安全性あるいは臭い等の点を考慮
すると５〜60重量％、特に10〜45重量％が好ましい。

吸収促進剤としては、脂肪酸エステル類、例えばセバ
シン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン
酸ジイソプロピル、アジピン酸ジエチルなどが挙げられ
るが、その中で溶剤としても効果があるセバシン酸ジイ
ソプロピルが最も吸収促進効果が優れている。その配合
量は、吸収促進効果、皮膚刺激性、臭い、被膜の乾燥性
等を考慮すると、0.2〜20重量％、特に１〜10重量％が
好ましい。

本発明の爪白癬用外用組成物を製造するには、抗真菌
剤を溶剤、溶解補助剤及び吸収促進剤に撹拌して溶解
し、これにヒドロキシプロピルセルロースを加え、攪拌
溶解して製造する。

実施例 以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明す
る。

実施例 1: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｍ） ３ 酢酸エチル 40 エタノール 54 100 硝酸オモコナゾールをエタノール及び酢酸エチルに溶
解した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを加
え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得
た。

実施例 2: 成 分 重量％ 塩酸ブテナフィン ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｍ） 10 酢酸エチル 40 エタノール 47 100 塩酸ブテナフィンをエタノール及び酢酸エチルに溶解
した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを加
え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得
た。

実施例 3: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｍ） 1.5 酢酸エチル 20 エタノール 75.5 100 硝酸オモコナゾールをエタノール及び酢酸エチルに溶
解した。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを加
え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得
た。

実施例 4: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール １ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） １ セバシン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 34 エタノール 59 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 5: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｍ） ５ セバシン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 37 エタノール 50 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 6: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｍ） 10 セバシン酸ジイソプロピル 12 酢酸エチル 25 エタノール 50 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 7: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ５ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ アジピン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 48 エタノール 40 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、アジピン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 8: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール １ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ２ 酢酸エチル 45エタノール 50 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 9: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ２ ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学HPC−MF） ２ セバシン酸ジエチル ５ 酢酸エチル ７ エタノール 84 100 硝酸オモコナゾールをエタノール、セバシン酸ジエチ
ル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロキシプ
ロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白
癬用外用組成物を得た。

実施例 10: 成 分 重量％ 塩酸ブテナフィン ７ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ３ 酢酸エチル 47 エタノール 41 100 塩酸ブテナフィンをエタノール、セバシン酸ジイソプ
ロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロキ
シプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合の
爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 11: 成 分 重量％ 硝酸ミコナゾール １ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 32 エタノール 60 100 硝酸ミコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソプ
ロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロキ
シプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合の
爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 12: 成 分 重量％ 硝酸エコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル 10 酢酸エチル 25 エタノール 60 100 硝酸エコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソプ
ロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロキ
シプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合の
爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 13: 成 分 重量％ 塩酸テルビナフィン ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 25 エタノール 65 100 塩酸テルビナフィンをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 14: 成 分 重量％ 塩酸ネチコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ５ 酢酸エチル 30 エタノール 50 100 塩酸ネチコナゾールをエタノール、セバシン酸ジイソ
プロピル及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にヒドロ
キシプロピルセルロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合
の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 15: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ３ 酢酸エチル 40 dl−カンフル ２ エタノール 60 100 硝酸オモコナゾール及びdl−カンフルをエタノール、
セバシン酸ジイソプロピル及び酢酸エチルに溶解した。
この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを加え、攪拌
して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。

実施例 16: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ５ ヒドロキシプロピルセルロース（日曹HPC−Ｈ） ２ セバシン酸ジイソプロピル ５ ｌ−メントール ２ クロタミトン ２ 酢酸エチル 34 エタノール 50 100 硝酸オモコナゾール及びｌ−メントールをエタノー
ル、セバシン酸ジイソプロピル、クロタミトン及び酢酸
エチルに溶解した。この溶液にヒドロキシプロピルセル
ロースを加え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組
成物を得た。

参考例 1: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ピロキシリン ５ dl−カンフル ２ アセトン 10 酢酸エチル 33 エタノール 47 100 硝酸オモコナゾール、dl−カンフルをエタノール、ア
セトン及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にピロキシ
リンを加え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成
物を得た。

参考例 2: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ピロキシリン 10 炭酸プロピレン ２ dl−カンフル ２ 酢酸エチル 28 エタノール 55 100 硝酸オモコナゾール、dl−カンフルをエタノール、炭
酸プロピレン及び酢酸エチルに溶解した。この溶液にピ
ロキシリンを加え、攪拌して抗真菌剤配合の爪白癬用外
用組成物を得た。

参考例 3: 成 分 重量％ 硝酸オモコナゾール ３ ピロキシリン ３ セバシン酸ジイソプロピル ２ 炭酸プロピレン 3.5 dl−カンフル ２ エタノール 47 酢酸エチル 19.5酢酸ブチル 20 100 硝酸オモコナゾール及びdl−カンフルをエタノール、
セバシン酸ジイソプロピル、酢酸エチル及び酢酸ブチル
に溶解した。この溶液にピロキシリンを加え、攪拌して
抗真菌剤配合の爪白癬用外用組成物を得た。

試験例 1:豚爪吸収試験 本発明の爪白癬用外用組成物の爪吸収性を調べるた
め、豚の爪を用いて前述の実施例３及び参考例３の組成
物について、吸収試験を行った。その試験結果を表１に
示した。

（試験方法） 豚爪を直径1cmに皮ポンチを用いて打ち抜いて使用し
た。実施例及び参考例３の製剤を夫々、刷毛を用いて１
日１回爪の表面に薄く塗布した。塗布した爪は、蒸留水
に湿らせたガーゼの上に乗せ、25℃で静置した。７日間
連続投与後、投与部位の残存薬物をエタノールで湿らせ
たガーゼで拭き取った後、爪を直径4mmの大きさに皮ポ
ンチで打ち抜き、検体とした。爪はクリオスタット用ス
テージに塗布面を上にしてカルボキシメチルセルロース
で固定し、クリオスタット（Leitz 1720 digital Cryos
tat,Leica）で厚さ５μｍの切片を作成した。

その10個分の切片をまとめてバイアルに採取し、液体
シンチレーションカウンター（パッカード、TRI−CARB1
600TR）で放射能を測定した。

測定結果より吸収された硝酸オモコナゾール量を算出
し、単位体積当たりの濃度に換算するとともに、さらに
その濃度からAUC（area under the nail concentration
−depth of penetration curve）を算出した。

表１の結果から明らかなとおり、本発明の実施例３
（吸収促進剤は配合されていない）の製剤は、吸収促進
剤（セバシン酸ジイソプロピル）が配合された参考例３
の製剤よりも硝酸オモコナゾールの爪吸収性がはるかに
優れていた。

試験例 2:安定性試験 実施例１〜16までの製剤及び参考例１〜３の製剤を一
定量をヒトの爪粉に滴下し、60℃の恒温槽に保存して製
剤の着色変化を観察した。結果を表２に示した。

表２の結果から明らかなように、実施例で示される本
発明の製剤は、ピロキシリン（主成分：ニトロセルロー
ス）配合の参考例の製剤に比べヒト爪との反応性がなく
温度による着色変化がなかった。

試験例 3:ヒト爪塗布試験 ヒトの爪での着色変化を調べるため、実施例３〜６の
製剤及び参考例１〜３の製剤をヒトの足の指に１日２
回、６週間塗布し、指の着色変化を観察した。結果を表
３に示した。

表３の結果から明らかなように、実施例で示される本
発明の製剤は、ヒト爪での塗布試験で爪或いはその周囲
の皮膚の着色はみられなかったが、参考例１〜３で示さ
れる被膜形成剤としてニトロセルロースを用いた製剤は
着色変化がみられた。

試験例 4:皮膚安全性試験 本発明の爪白癬用外用組成物のヒトの皮膚に対する安
全性を調べるため、健康成人男子でのヒトパッチテスト
を行った。試験結果を表４に示した。

（試験方法） 前述の実施例１の組成物と参考例３の組成物を用い、
それぞれについて健康成人男子27名の上腕内側に塗布
し、乾燥した後に検体を鳥居薬品（株）のパッチテスト
用絆創膏で覆った。48時間後に絆創膏を剥離し、薬剤除
去後１時間後に皮膚の状態を調べた。

（判定方法） 点数 −：反応なし ０ ±：わずかに紅斑（発赤） ０ ５ ＋：紅斑 １ ＋＋：紅斑＋浮腫 ２ ＋＋＋：紅斑＋浮腫＋丘疹または小水泡 ３ 表４の結果から明らかなとおり、本発明の実施例４の
組成物は、ピロキシリンを配合した参考例３の組成物に
比べて、ヒト皮膚での安全性に優れていた。

発明の効果 本発明の、被膜形成剤としてヒドロキシプロピルセル
ロースを配合した爪白癬用外用剤は、経皮吸収性がよい
ことに加え、水で簡単に洗い流すことができ、また爪に
連続塗布しても薬物或いは爪との反応がなく着色変化が
みられず、使用性に優れている。またニトロセルロー
ス、アルキッド樹脂など通常使用されている被膜形成剤
とは異なり、可塑剤の配合が不要であり、また皮膚の安
全性の点でも好ましい。

以上の点から本発明の爪白癬用外用組成物は、従来外
用剤による治療が困難とされていた爪白癬症に対する治
療薬として産業上大変有用である。

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒドロキシプロピルセルロースを含有する
   基剤に対し、抗真菌剤を配合せしめた爪白癬用外用組成
   物。
2. 【請求項２】基剤として有機溶媒及び溶解補助剤を含有
   することを特徴とする請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】ヒドロキシプロピルセルロース0.5〜10重
   量％、有機溶媒20〜90重量％及び溶解補助剤５〜60重量
   ％を含有する基剤に対し抗真菌剤0.3〜10重量％を配合
   せしめたことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】基剤としてさらに吸収促進剤を含有するこ
   とを特徴とする請求項２に記載の組成物。
5. 【請求項５】ヒドロキシプロピルセルロース0.5〜10重
   量％、有機溶媒20〜90重量％、溶解補助剤５〜60重量％
   及び吸収促進剤0.2〜20重量％を含有する基剤に対し抗
   真菌剤0.3〜10重量％を配合せしめたことを特徴とする
   請求項１に記載の組成物。
6. 【請求項６】有機溶媒がエタノール及び／又はイソプロ
   パノールであることを特徴とする請求項１〜５のいずれ
   かに記載の組成物。
7. 【請求項７】溶解補助剤が酢酸エチル、アセトン、酢酸
   ブチル、炭酸プロピレン、トリアセチン、クロタミト
   ン、メントール、カンフルから選ばれる１種又は２種以
   上であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記
   載の組成物。
8. 【請求項８】吸収促進剤がセバシン酸ジイソプロパノー
   ル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、
   アジピン酸ジエチルから選ばれる１種又は２種以上の脂
   肪酸エステルであることを特徴とする請求項４又は５に
   記載の組成物。
9. 【請求項９】抗真菌剤が硝酸オモコナゾール、塩酸ブテ
   ナフィン、硝酸イソコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝
   酸エコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸オキシコナ
   ゾール、チオコナゾール、エキサラミド、トルシクラー
   ト、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィン、塩酸ネ
   チコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾールから選
   択される１種又は２種以上であることを特徴とする請求
   項１〜５のいずれかのいずれかに記載の組成物。
10. 【請求項１０】有機溶媒がエタノール、吸収促進剤がセ
    バシン酸ジイソプロピルであることを特徴とする請求項
    １〜５のいずれかに記載の組成物。