JPH02212475A - ２―クロル―５―クロルメチルピリジンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は公知の殺虫剤の製造のための中間体として使用
される２−クロル−５−クロルメチルピリジンの新規な
製造法に関する。

２−クロル−５−クロルメチルピリジンは、複雑な多段
階法で、即ち２−クロルピリジン−５−カルボン酸を塩
化チオニルによって対応する酸クロライドに転化し、こ
の酸クロライドを適当ならばエタノールでエステル化し
且つ統いてナトリウムボラネートで還元してヒドロキシ
メチル化合物を製造し、そしてこの側鎖のヒドロキシル
基を最終的に塩化チオニルにより塩素で置換する場合に
得られることが知られている［参照、例えば米国特許環
４．５７６．６２９号；Ｊ、オルグ・ケム（Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅ＋ｓ、）　３４．３５４５　（１９６９）；Ｊ。

ヘテロサイクル・ケム（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈ
ｅｗ、）１６０．３３３〜３３７（１９７９）］。

しかしながら、］出発化合物２−クロルピリジンー５−
カルボン酸及び還元剤ナトリウムボラネー・トの高価格
、更′には後者の、反応の過程で水素を発生すること・
の安全性、の問題が、上述の方法の欠点であり、また大
規模な工業・的実施を妨げている。

更に２−クロル−５−クロルメチルピリジンは、２−ク
ロル−５−メチルピリジンを元素状塩素と反応させる場
合に得られることが知られている［参照、例えば独国特
許公報第３，５３０，０４．６号］、シかしながらこの
方法における欠点は、反応が均一に進行せず、この結果
多塩素化副生物の実質的な量の生成を避けるために、反
応が完結する前の時間的に早い時期に塩素化を中断する
必要があることである〔参照、更にヨーロッパ特許環９
．２１２号及び第６５．３５８号〕。生成した混合物は
分離するのが困難であり、不満足な純度の生成物を与え
る。

今回式（Ｉ） の２−クロル−５−クロルメチルピリジンは、式のニコ
チン酸を、適当ならば塩化チオニルの存在、・、下に及
び適当ならば希釈剤の存在下に五塩化燐と反応させ、次
いで得られる式（ＩＩＩ）の３−トリクロルメチルピリ
ジンを、第２段階において適当ならば希釈剤の存在下に
式（ＩＶ）Ｒ−０−Ｍ　　　　　（ＩＶ） ［式中、Ｒはアルキルを表わし、モしてＭはアルカリ金
属カチオンを表わすＪ のアルカリ金属アルコキシドと反応させ、次いで得られ
る式（ｖ） １式中、Ｒは上述の意味を有する］ のピリジンエーテルアセタールを、第３段階において適
当ならば触媒酸の存在下に水と反応させ、次いで得られ
る式（Ｖｌ） １式中、Ｒは上述の意味を有する］ のピリジンアルデヒドを、第４段階において水素化触媒
の存在下に及び適当ならば希釈剤の存在下に分子状水素
で水素化し、そして最後に得られる式（■） ［式中、Ｒは上述の意味を有する１ のピリジルメタノールを、第５段階において希釈剤の存
在下に及び適当ならば反応助剤の存在下に塩素化剤と反
応させる場合に高収率及び高純度で得られることが発見
された。但しこの方法においては、段階２及び段階３、
又は段階３及び段階４、又は段階２．３及び４のいずれ
かを、中間体を単離しないで１段階反応により直接行な
う（所謂「ワン・ボルト反応」で行なう）ことも可能で
ある。

本発明の反応順序の全体を見れば、全く驚くべきものと
して且つ同業者にとって予想できないものとして分類し
なければならない。更に５つの反応段階の組合せは全工
程を新規で発明に値いするものとしている。

即ち、例えば本発明の方法の段階ｌによるニコチン酸の
五塩化溝との又は塩化チオニル存在下における五塩化溝
との反応が式（ＩＩＩ）の所望の３−トリクロルメチル
ピリジンを平易な反応で且つ非常に高収率で生成すると
いうことは予期できないであろう。その理由は、一方で
従来法から、非常に反応性があり、製造が複雑で且つ取
り扱いが難しいフェニルホスフィンクロライドが、高収
率を達成するために塩素化剤又は反応助剤として必要と
されることが公知であるからであり（これに関しては米
国特許第４．６３４，７７１号参照）、また一方で本申
請会社による研究が、ニコチン酸の五塩化溝との単純な
直接的反応［これに関してはテトラヘドロンΦレターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）２５．５
６９３〜５６９６　（１９８４）を参照］がそれ自体で
或いは希釈剤の存在下においても式（Ｉｌｌ）の所望の
トリクロルメチルピリジン化合物を最大５％の収率でし
か生成しないことが公知であるからである。

他の予想できない観点は、本発明の方法の段階５による
式（■）の２−アルコキシ−５−ピリジルメタノールの
塩素化剤例えばオキシ塩化燐又はホスゲンとの反応では
、１つの塩素基がヒドロキシル基及びアルコキシ基の双
方に同時に交換するであろうという事実であった。その
理由は、一方で過去の技術から、大規模な工業的運転に
殆んど適当でない「ビルスマイヤー・ハーク条件」　（
即ち処理時にかなりの量の排水をもたらす大量のジメチ
ルホルムアミドの存在下にオキシ塩化燐を使用）が、２
−メトキシピリジンを２−クロルピリジンに転化するの
に必要であり、この場合にはジメチルホルムアミドの不
存在下におけるオキシ塩化燐がいずれの反応をも引き起
こさないということが知られているからである。更に４
０％以下の収率において、この反応は非常に不純な生成
物しか生成せず、このクロマトグラフィーによる精製は
複雑である［参照、この関連において、シンセシス（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ）’　ｌ　９８４．７４３〜７４５］
。

方墳化チオニルでの対比しうる反応はもっばらヒドロキ
シル基での交換が起こり、エーテル官能基が未変化で残
こるということが公知である［参照、この関連において
、ヨーロッパ特許第１６３．８５５号］。

最後に、本発明の方法の段階２及び段階３、又は本発明
の方法の段階３及び段階４、又は本発明の方法の段階２
、段階３及び段階４を、中間体の単離なしに直接行なう
ことが可能であるということも予期できなかった。その
理由は、そのような「ワン・ポット反応」が例外的な場
合に満足できる結果を与えるだけであり、特にそれが２
つより多い反応段階を、網羅する場合、普通のかなりの
収量の損失をもたらし及び／又は複雑な反応操作を必要
とするからである。

強調しなければならない本発明による反応手順の特別な
利点は、出発物質のニコチン酸が工業的に大規模で製造
しうる安価な出発物質であるということを、更にすべて
の反応が選択的であり且つ工業的な条件で使用しうる条
件下に容易に入手しうる試剤を用いて高収率で行ないう
るということ、そして特にある中間体を単離しない上述
の変化が所望の目的化合物の合理的且つ経済的な合成を
もたらすということである。

例えばニコチン酸を出発化合物として用いる場合、段階
１における反応物としての塩化チオニル及び五塩化溝、
段階２における反応物としてのナトリウムメトキシド、
段階３における反応助剤としての希塩酸、段階４におけ
る水素化触媒としてのパラジウム担持活性炭、及び段階
５における塩素化剤としてのジブチルホルムアミドの存
在下におけるホスゲンを用いる場合、本発明による方法
の反応過程は次の方程式で表わすことができる：本発明
の方法の段階ｌを行なうのに適当な希釈剤は不活性な有
機溶媒である。ベンゼン、トルエン、キシレン、クロル
ベンゼン、ジクロルベンゼン、ニトロベンゼン又はオキ
シ塩化燐は特に好適に使用される。本発明の段階ｌを、
希釈剤を用いずに本質的に直接行なうことも可能である
。

本発明の方法の段階ｌを行なう場合、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般に本方法は８０〜
１８０℃、好ましくは１１０−１６０℃の間の温度で行
なわれる。

本発明の方法の段階ｌを行なう場合、式（ｎ）のニコチ
ン１１１モル当り、五塩化溝２〜４モル、或いは実質的
に過剰な五塩化溝を避けるために、最初に塩化チオニル
１〜２モル（この過程では出発物質ニコチン酸が対応す
る酸クロライドの塩酸塩に転化される）及び次いで五塩
化溝１〜２モルが使用される。適当量の五塩化溝及び等
量の塩素から五塩化溝を反応容器中で直接調製すること
も可能である。反応の過程において、発生するオキシ塩
化燐を連続的に留去することが得策である。

式（Ｉ［Ｉ）の反応生成物は蒸留によって単離しうるが
、更なる反応のために粗生成物を用いることも可能であ
る。

式ＣＩＶ）は本発明の方法の段階２を行なうための出発
物質として必要なアルカリ金属アルコキシドの一般的な
定義を与える。この式（ｆｆ）において、Ｒは好ましく
は炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル、特にメチル
、エチル、イソプロピル、ｉ−ブチル又は５ｅｃ−ブチ
ルを表わす。

Ｍは好ましくはナトリウム又はカリウムカチオン、特に
ナトリウムカチオンを表わす。

式（■）のアルカリ金属アルコキシドは公知の化合物で
ある。必要ならばそれらはアルカリ金属水酸化物及び対
応するアルコキシドから直接製造してもよい。

本発明の方法の段階２を行なうのに適当な希釈剤も不活
性な溶媒である。反応物として使用する式（ＩＶ）のア
ルカリ金属アルコキシドが特徴づけられるのと同−一の
アルキル基を有する低級アルキルアルコール、特にメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール又はインブタノ
ールは特に好適に使用される。

本発明の方法の段階２を行なう場合、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般にこの工程は０−
１２０℃、好ましくは２０〜９００Ｃの間の温度で行な
われる。

本発明の方法の段階２を行なう場合、式（■）の３−ト
リクロルメチルベンゼン１モル当り３．０〜１ｓｔ、０
モル、好ましくは３．０〜６．０モルの式（ｒＶ）のア
ルカリ金属アルコキシドが一般に使用される。反応は公
知の方法によって行なわれ、反応生成物が処理且つ単離
される（参照、実施例）。

本発明の方法の段階３を行なうのに適当な触媒酸は希釈
無機又は有機酸である。着水性塩酸、硫酸、ぎ酸又は酢
酸は反応媒体として好適に使用される。反応は触媒酸を
用いずに、反応媒体としての純水中で行なうことも可能
である。

本発明の方法の段階３を行なう場合、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般にこの工程は０〜
１００℃、好ましくは２０〜８０°Ｃの間の温度で行な
われる。

本発明の方法の段階３を行なう場合、式（Ｖ）のピリジ
ンエーテルアセクール１モル当り水１０゜０〜５０．０
モル及び適当ならば触媒酸０．Ｏ１〜１０．０モルが使
用される。反応は常法によって行なわれ、反応生成物が
処理且つ単離される（参照、製造例）。

本発明の方法の段階４を行なうｔ二めの適当な水素化触
媒は、通常の貴金属触媒、貴金属酸化物触媒又はラネー
触媒であり、適当ならば適当な担体・例えば活性炭、ア
ルミナ又は二酸化珪素に担持されたものである。パラジ
ウム担持活性炭又はラネニッケルは特に有利に使用され
る。

本発明の方法の段階４を行なうために適当な希釈剤は不
活性な有機溶媒である。これらは特にエーテル例えばジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン又は
エチルグリコールジメチルエーテル又はエチルグリコー
ルジエチルエーテル、アルコール例えばメタノール、エ
タノール、プロパツール、ブタノール、エチレングリコ
ールモノメチルエーテル又はエチレングリコールモノエ
チルエーテル、或いは酸例えば酢酸を含む。

本発明の方法の段階４を行なう場合、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般にこの工程は０〜
１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の温度で行なわれ
る。

本発明の方法の段階４は大気圧下或いは昇圧又は減圧下
に行なわれる。一般に工程は０．Ｏ１〜２００バール、
好ましくは０．１〜１００バールの圧力で行なわれる。

本発明の方法の段階４を行なう場合、式（ＶＴ）のピリ
ジンアルデヒド１モル当り１．０〜２０．０モル、好ま
しくは１．０〜５．０モルの水素及び０゜０００１〜１
．０モル、好ましくは０．Ｏ１〜０゜１モルの水素化触
媒が一般に使用される。反応は一般的な常法に従って行
なわれ、処理され且つ単離される（参照、実施例）。

本発明の方法の段階５を行なうのに適当な塩素化剤は特
に五塩化溝、オキシ塩化燐又はホスゲン、並びにこれら
の化合物の混合物である。

本発明の方法の段階５は希釈剤の添加なしに、又は適当
な希釈剤の存在下に行なうことができる。

これらは特に脂肪族、脂環族又は芳香族の、随時ハロゲ
ン化された炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン、クロルベンゼン又はジクロルベンゼン、石油エー
テル、ヘキサン、シクロヘキサン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、又は四塩化炭素を含む。

適当ならば本発明の方法の段階５は適当な反応助剤の存
在下に行なうことができる。適当な反応助剤は３級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ＮｌＮ−ジメチルアニリ
ン、ピリジン又はＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン、及
び更に触媒量のホルアミド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド又はＮ。

Ｎ−ジブチルホルムアミド、又は無機金属塩化物例えば
塩化マグネシウム又は塩化リチウムである。

本発明の方法の段階５を行なう場合、反応温度は実質的
な範囲内で変えることができる。一般に本方法は２０〜
２００℃、好ましくは６０〜１５０℃の温度で行なわれ
る。

本発明の方法の段階５を行なう場合、式（■）のピリジ
ルメタノール１モル当り１．０〜１０．０モル、好まし
くは１．０〜５．０モルの塩素化剤及び適当ならば０．
０１〜３．０モル、好ましくは０゜１〜２．０モルの反
応助剤が一般に用いられる。

特に気体の塩素化剤を用いる場合、反応過程は、薄層ク
ロマトグラフィーで監視することができる。

反応生成物は常法で処理される。

「ワン・ポット法」を行なう場合、水及び必要ならば適
当量の触媒酸を、本発明の方法の段階２で得られ且つメ
タノール中溶液本として存在する反応混合物に室温で添
加し、次いで混合物を必要＊　この時点において、本発
明の方法の段階２からの単離且つ精製した生成物を用い
ることも可能である。

な温度で０．５〜２０時間撹拌し木本、そして水木本　
この時点で、本発明の段階３の場合のように混合物を処
理し、続く水素化を別の反応で行なうことも可能である
。

素化触媒及び必要ならば更なる溶媒を反応混合物に添加
し、混合物を常法に従って必要される温度及び圧力下に
水素化し、そして水素化が完結した時に混合物を中性に
し、不溶性成分を炉別し、そして炉液を蒸留によって処
理する（参照、実施例）。

式（１）の化合物２−クロル−５−クロルメチルピリジ
ンは既知の化合物であり、それは本発明の方法に従って
製造することができ、そして例えば殺虫剤ニトロメチレ
ン化合物（参照例えばヨーロッパ特許第１６３．８５５
号、第１９２．０６０号、第２５９，７３８号、及び第
２５４．８５９号）の製造に対する中間体として使用し
うる。

実施例 段階ｌ： ニコチン酸１２３．１９　　（１モル）を１０分間にわ
たって塩化チオニル２５０Ｉ１１１２に添加した。この
工程の間に混合物の温度は５０℃まで上昇した。

添加が完了した時、混合物を５５℃で１５分間撹拌し、
過剰な塩化チオニルを引き続き減圧下に留去した。次い
で三塩化燐２７５ｇ　（２モル）を添加し、そして乾燥
塩素ガス１４０ｇ　（２モル）全量を２時間かけて通過
させた。この間に混合物の温度は７０℃まで上昇した。

この後、混合物を１５０℃に１時間加熱し、発生してく
るオキシ塩化燐を連続的に留去した。処理に当って混合
物を冷却し、酢酸エチル６００ｍ４を添加し、混合物を
氷水中に注ぎ、炭酸ナトリウムを一部ずつ添加し且つ冷
却しながら弱アルカリ性にし、有機相を分離し、水性相
を酢酸エチル３００ｍ１２で抽出した。

緒にした有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に
濃縮し、水流ポンプの真空下に蒸留した。

沸点１０５〜ｂ トリクロルメチルピリジン１７６．８９　　（理論量の
８９％）を得た。

段階２： ３−トリクロルメチルピリジン３１．６ｇ　（０゜１６
１モル）を、滴々に且つ撹拌しながら還流温度で４５分
間にわたってメタノール中ナトリウムメトキシドの溶液
に添加した。添加が完了しｔ；時、混合物を更に３時間
還流温度で撹拌し、次いで冷却し且つ濾過し、炉液を濃
縮し、残渣をジクロルメタン中に入れ、混合物を再度濾
過し、炉液を濃縮し、残渣を真空下に蒸留した。

沸点５４〜５５℃１０．２５ミリバールの２−メトキシ
−５−ビス（メトキシ）メチルビリジン２４．５ｇ　（
理論量の８３％）を得た。

段階３： 製水性塩酸２０ｍｆｆを水１００ｍ４中２−メトキシー
５−ビス−（メトキシ）メチルピリジン２０ｇ（０，１
０９モル）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次
いで０℃まで冷却し、沈殿した固体を吸引炉別した。

融点４７〜４９℃の６−ノドキシビリジン−３＝アルデ
ヒド１２．９ｇ　（理論量の８２％）を得ｌこ　。

段階４： エタノールｌｏｏｍＱ中６−メドキシビリジンー３−ア
ルデヒド１０．９ｇ　（０，０８モル）にラネニッケル
２ｇを添加し、続いて混合物を７５℃及び水素圧５０バ
ールで３時間水素した。処理のために、触媒を炉別し、
炉液を真空下に濃縮した。

２−メトキシ−５−ヒドロキシ−メチルビリジン１１．
１９（理論量の１００％）を得、これを蒸留によって精
製した：沸点８５〜８８℃１０．６ミリバール。

段階５： Ｎ、Ｎ−ジブチルホルムアミド６．５ｇ　（０，０４１
モル）を、トルエン１００ｍ１２中２−メトキシ−５−
ヒドロキシメチルピリジン２８．６ｇ　（０゜２０６モ
ル）に添加し、混合物を８０°Ｃまで加熱し、そして薄
層クロマトグラム（シリカゲル；展開液、石油エーテル
／酢酸エチル５：ｌ）で出発物質が最早や検出されなく
なるまで（約２．５時間）溶液中にホスゲン流をゆっく
り通過させた。

処理のために、過剰なホスゲンを８０°Ｃ下に窒素で追
い出して除去し、次いで混合物を室温まで冷却し、水を
添加し、炭酸ナトリウムの添加によって僅かにアルカリ
性ｐＨとし、有機相を分離し、水性相をトルエン５０ｍ
１２で抽出し、−緒にした有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。

高真空蒸留により、沸点７０〜８０℃／１ｍｍの２−ク
ロル−５−クロルメチルピリジンｇ　（理論量の８８％
）を得た。

し、そして蒸留した。

沸点８５〜８８℃１０．６ミリバールの２−メトキシ−
５−ヒドロキシ−メチルピリジン５２。

５ｇ　（理論量の７６、６％）を得た。

３−トリクロルメチルピリジン９８．３ｇ　（０。

５モル）を、滴々に且つ撹拌しながら還流温度で２５分
間にわたってメタノール中ナトリウムメトキシドの溶液
３４４ｇ　（１．６モル）に添加した。

この添加が完結した時、混合物を沸点に更に５時間加熱
し、次いで室温まで冷却し、水１００＋ｎ１２を添加し
、そして製水性塩酸１５ｍＭの添加によってｐＨ３〜４
を確立した。この混合物を室温で１４時間撹拌し、次い
でパラジウム担持活性炭（ｐｄ１０％）１０９を添加し
、水４０ｒｎＱを添加し、そして混合物を大気圧下に激
しく撹拌しながら水素化した．３．５時間（水素吸収：
ｌＯ．７９０１２）後、混合物を飽和水性炭酸水素ナト
リウム溶液を用いて中性にし、濾過し、炉液を濃縮し、
残渣を酢酸エチル中に入れ、混合物を再び濾過し、濃縮
３−トリクロルメチル−ピリジン５０ｇ　（０。

２５４モル）を還流温度で１５分間にわたり水酸化ナト
リウム３　２．６９　　（０．８　１　５モル）及びメ
タノール２００ｍＱの混合物に滴下した。この反応混合
物を更に６０分間還流し、２０℃まで冷却し、最初に水
１００ｍ（１、次いで濃塩酸２５ｍ（２を添加した。混
合物を２０℃で３時間還流させた後、これを約１００ｍ
ｆｆｉまで濃縮し、゛再び水で希釈し、酢酸エチルで２
回抽出した。−緒にした抽出溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過した。次いで水流ポンプの真空下での蒸留に
より、溶媒を炉液から注意深く除去した。

融点４７〜４９℃の６−ノドキシビリジン−３−アルデ
ヒド２７．２９ （理論量の７８．５％） を 得　Ｉこ　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のニコチン酸を、適当ならば塩化チオニルの存在下に及
   び適当ならば希釈剤の存在下に、五塩化燐と反応させ、
   次いで得られる式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の３−トリクロルメチルピリジンを、第２段階において
   適当ならば希釈剤の存在下に、式（IV）Ｒ−Ｏ−Ｍ（I
   V） ［式中、Ｒはアルキルを表わし、そして Ｍはアルカリ金属カチオンを表わす］ のアルカリ金属アルコキシドと反応させ、次いで得られ
   る式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒは上述の意味を有する］ のピリジンエーテルアセタールを、第３段階において適
   当ならば触媒酸の存在下に、水と反応させ、次いで得ら
   れる式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒは上述の意味を有する］ のピリジンアルデヒド類を、第４段階において水素化触
   媒の存在下に及び、適当ならば希釈剤の存在下に、分子
   状水素で水素化し、そして最後に得られる式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｒは上述の意味を有する］ のピリジルメタノール類を、第５段階において希釈剤の
   存在下に及び、適当ならば反応助剤の存在下に、塩素化
   剤と反応させる式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の２−クロル−５−クロルメチルピリジンの製造法。 ２、段階２及び段階３、又は段階３及び段階４、又は段
   階２、３及び４のいずれかの組合せ段階を、中間体を単
   離しないで１段階反応により直接行なう特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３、段階２及び３を中間体を単離しないで行なう特許請
   求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４、段階３及び４を中間体を単離しないで行なう特許請
   求の範囲第１又は２項記載の方法。 ５、段階２、３及び４を中間体を単離しないで行なう特
   許請求の範囲第１又は２項記載の方法。