JPH0215083A - ベンゾジアゼピン類、その中間体及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、ベンゾジアゼビン類とその製造方法、その製
造用中間体および治療における用途に関する。 （従来の技術・発明が解決しようとする課題）コレシス
トキニン（以後ＣＣＫと略す）は、単離されたままの形
態では３３個のアミノ酸を含有するペプチドである。し
かし、３９個、１２個および８個のアミノ酸を含有する
活性型が体内を循環する。このペプチドのカルボキシル
末端の８個のアミノ酸を含有する形態が、活性を示す最
も短いアミノ散配列である。これは、ＣＣＫ−８、ＣＣ
Ｋ−８８０４またはＣＣＫ−８硫酸エステルという略語
で以下で呼ぶ。後者の２個の略語は、コレシストキニン
２７位のチロシンのフェノール基が天然の形態と同じく
ひとつの−８０３Ｈ基でエステル化されていることを意
味する。 コレシストキニン拮抗剤のベンゾジアゼビン類はこのペ
プチドのレセプターに特異的に結合し、それによって中
枢神経系、胃、腸、膵臓、または胆のうの疾患の治療お
よびその他のＣＣＫ依存疾患の治療忙おいて使用可能で
あることが予見されており、ベンゾジアゼビンは既にヨ
ーロッパ特許０１６７９１９　Ｖｃ記載されている。ヨ
ーロッパ特許１６７゜９１９に包含されているぼ５大な
数のベンゾジアゼビン類の中で（＋／−）−Ｎ−（２、
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−３−（ＩＨ）−ベンゾジアゼビン−１，４−イル）−
２−（１Ｂ）−インドールカルボキサミド（以後化合物
ｎａと言う）は、本出願人が工業的規模で開発すること
を意図し選択したものであった（ファーマ・プロジェク
ト（Ｐｈａｒｍ　Ｐｒｏｊｅｃｔ　）、１２版、１９８
７年１月）。 上述のヨーロッパ特許で最も活性が高い化合物、特に化
合物（ｌａ）の活性と実質的に同等の活性を示しつつ毒
性が明らかに弱くそのため治療係数を向上させるような
ベンゾジアゼビン類が、実際、これ１でに見付けられて
きた。さらに、ラット膵レセプターの５０％阻害濃度（
ＩＣ５ｏ）Ｋ対するモルモット脳のＣＣＫレセプターの
ＩＣ５：ｌの比率は末梢活性に好適であり、これによっ
て末梢制御依存性状態の治療により優れた選択性が得ら
れる見込みが高くなりしたがりてもし副作用があるにし
てもほとんど見られないような医薬品への期待が高まっ
ている。 （課題を解決するための手段） 本発明の主題は、したがって構造式（１）のベンゾジア
ゼビン類とその光学異性体である；式中、几、はＨまた
はハロゲン、Ｒ２はＨｌた（：ハロゲン、Ａｒはインド
リル、フェニル、ナフチル、ハロゲンまたはメトキシに
よるインドリル］置換体、ハロゲン、メトキシ、または
トリモル珂ロメチル基忙よるフェニルの１，２または３
置勿体であり、ｎは２′または３である。 これらの新規ベンゾジアゼビン類の中で、ジアゼビン環
に共通のチッ素原子およびジアゼビン■に縮合されたチ
ッ素複票環に関しパラ位にＲ２があるものが最も好適で
ある。また几、が塩素であることも好適である。フェニ
ル環をジアゼビン環に連結する炭素原子に関しオルソ位
に鳥がある化合物も好適であり、フッ素は鳥として好適
である。好適化合物としてＡｒが２−インドリルである
化合物も挙げられる。一般に、ベンゾジアゼビン環のカ
ルボニルに関しアルファ位に不斉炭素がある構造式（１
）のベンゾジアゼビン類は、Ｓ絶対配置を有している。 この立体配置はカー２、インゴールドおよびプレログ（
Ｃａｈｎ、　Ｉｎｇｏｌｄ　ａｎｄＰｒｅｌｏｇ　）の
命名法に従って定毅された。 本発明はまたＷＩＩ造式（υのベンゾジアゼビン類の製
造法に関し、本製造法は（ａ）構造式（ト）のアミンラ
セミ体 を構造式Ａｒ　−Ｃｏ　−Ｘのカルボン酸誘導体と反応
させ構造式（１）のラセミ化合物を得る。式中、Ａｒは
上述と同じ意味を有しＸはハロゲン、アジド（−Ｎ３）
基、ｌ−イミダゾリル基、−〇−■−几。 基（Ｒ３がＡｒであるのが好適であるがその他に３〜６
Ｍの炭２１１．子を含む束Ｊｌ　（ｈｉｎｄｅｒｅｄ　
）アルキルラジカルまたはラジカルＡｒよりもさらに束
縛されたアリルラジカルで好適には１個以上のハロゲン
置換体であってもよい）ｉたは一０几、基であり、Ｒ４
は１または２個の環を有する芳香族基で１個以上のニト
ロラジカルまたはハロゲンラジカルの置換体である。（
ｂ）構造式Ｖの光学活性アミンでａ）項と同じ方法で構
造式（１）の光学活性化合物を得る。 特に下記の方法で実施することができる。構造式（至）
の化合物を、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホル
ムのような塩素化炭化水素、１，２−ジメトキシエタン
、テトラハイドロ７ランまたはジオキサンのような直鎖
状または環状エーテル、ピリジン、ジメチルスルホキシ
ドまたはジメチルホルムアミドのような非プロトン性極
性溶媒、または縮合反応を行うのに適切なその他の全て
の溶媒、または代わりにこれらの溶媒２種以上の混合物
のような無水または水和有機溶媒の５〜５０倍容量およ
び構造式Ａｒ−Ｃｏ−Ｘ（式中、Ａｒは上述の意味を有
し、Ｘはハロゲン（好適なのは塩Ｘ）、アジド（−Ｎ３
）基、１−イミダゾリル基、Ａｒが上述の意味を有する
構造式−〇−■−Ａｒ基、Ｒ５が上述の意味を有し好適
な几、基として三級ブチルまたは２，４．６−１リクロ
ロベンゾイルである構造式−〇−ＣＯ−も基、Ｒ４が上
述の意味を有し好適なＲ４基としてパラニトロフェニル
、２，４−ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニル、
ペンタフルオロフェニルおよび１−ベンゾトリアソイル
である＃Ｉ造式−〇−Ｒ４基である。几、が１−ペンシ
トリアゾイルである場合、この試薬は、例えばジシクロ
へキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカルボジ
イミドのようなカルボジイミド存在下、カルボン酸Ａｒ
　Ｃ０ＯＨ（Ａｒは上述の意味を有する）と１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールの反応によって調製できる）の
アシル化剤の１から２ｗｉ量に溶解する。 トリエチルアミンが好適であるが脂肪族アミンのような
無機または有機塩基を当量次に添加し、−２０℃とこの
混合物の沸点の開の温度で１０分から数時間撹拌する。 一般に１反応終了を確実にするＫは３０分から１時間で
充分である。この反応媒体を上述の溶媒のひとつで希釈
してもよく、次に１例えばハロゲンヒドラジッドまたは
硫酸のような無機酸の希釈溶液（およそ０．１規定の塩
酸が好適である）、飽和重炭酸ナトリウム、水で連続的
に処理する。溶媒留去後、生成物をシリカカラムクロマ
トグラフィ（フラッシュクロマトグラフィ）または高速
液体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅ　１
ｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　：　ＨＰ
ＬＣ）で−般に精製し、次いで適切な場合には再結晶す
る。 別の可能性としてカルボン酸ＡｒＣ０−Ｘと好適にはツ
ククロへキシルカルボジイミドまたはジイソプロピルカ
ルボジイミドであるがカルボジイミドの混合物をアシル
化剤として用いることができる。 アミドグループ形成に用いられた試薬ＡｒＣ０−Ｘのｉ
ｎ　５ｉｔｕ　（ＩｊＸ位［１）Ｋおける生成のための
その池の公知の方法は全て、同様に適切であり、特に２
−エトキシ−１−エチルオキシカルボニル−１゜２−ジ
ヒドロキノリン［ＥＥＤＱ　、ザ・ペプチド、クロス・
エト・マイエンホファ−（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ＋
Ｇｒｏｓｓ　ｅｔ　Ｍｅｆｅｎｈｏｆｅｒ　）　、巻１
、アカデミツクプレス（Ａｃａｄｅｍｌｃ　Ｐｒｅｓｓ
　）、１９７９、り、　３５８　）　。 いわゆるウッドワード（Ｗｏｏｄｗａｒｄ　）試薬（ウ
クドワード試ＸＫ、ザ・ペプチド（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅ　）、クロス・エト・マイエンホファ−（Ｇｒｏｓ
ｓ　ｅｔ　Ｍｅｉ−ｅｎｈｏｆｅｒ　）　、巻１、アカ
デミツク・プレス（Ａｃａ−ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　
）、１９７９、ｐ、　１２２　）またはいわゆる力、ス
トロ（Ｃａ５ｔｒｏ　）試薬〔（１−ベンゾトリアゾル
−１−イル−オキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−
ホスホニウムへキサフルオロリン酸（ジャーナル・オプ
・ケミカル・ソサＩティ（Ｊ。 Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ　）パーキントランス（Ｐｅｒｋｉ
ｎ　Ｔｒａｎｓ、）１、１９８７．１９１５−１９１９
　）。 構造式■のアミンは、カルボニルのアルファ位で構造式
備）の１．４−ベンゾジアゼピノンをヒドロキシルア之
ン誘導体またはクロラミンとアミノ化することによりて
製造できる。 また、構造式几、−（Ｎ−０）ｍＣｍが１である時Ｒ５
が低級アルコキシ又は塩素であり、ｍが２である時チッ
素原子間にも５ひとつ結合がある）のオキシム化剤と反
応させ構造式（ＩＶ）のオキシムを得てこれを単離する
第一段階と、還元触媒存在下このオキシムを触媒的に水
素で還元するかまたは酢酸存在下亜鉛による反応、また
は塩酸存在下塩化スズで反応させ構造式■のアミン誌導
体を得る第２段階との二段階で構造式（至）の１゜４−
ベンゾジアゼピノンをアミン化することができる。 構造式（至）のアミノはまた、構造式（５）の１，４−
ベンゾジアゼピノンを塩基性媒体中でアジド基をカルボ
アニオンへ導くことのできる試薬と反応させ構造式（Ｖ
Ｄのアジドを得た後単離し、さらに構造式（至）のアジ
ドを還元剤で還元することによって製造できる。 構造式（幻の化合物はへスターＪ、ｆ３．　（Ｈｅ５ｔ
ｅｒ。 Ｊ、　Ｂ、　）らが記載の方法（ジャーナル・オプ・メ
７’　４　シｆ　／Ｉ／　−ケ９．７Ｆトリ（Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　１３；８２７　；　１９７０
　）によって製造される。 構造式（資）の化合物から一段階で構造式（至）の化合
物を製造するために、下記の手順を用いた。すなわち、
構造式（１）の化合物を、列えば芳香族炭化水Ｘまたけ
テトラヒドロフランのような直鎖状または環式エーテル
の如き無水有機溶媒の１０〜１００倍容量またはジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、ジ
メチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンまたはスル
ホラン（テトラメチレンスルホン）のような非プロトン
性極性溶媒またはこれらの混合物中に溶解する。この溶
液を−５０と０℃の間の温度に保持しジアゼビン珊のカ
ルボニル基のα位にあるプロトンを置換できる塩基性試
薬、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブチレートまたはカリ
ウムｔｅｒｔ−アミレートが好適であるアルカリ金属低
級アルコレートなどを２〜４当量添加する。混合物を１
０分から６０分間撹拌し、例えば、ヒドロキシルアミン
誘導体であるＯ　−（２゜４−ジニトロフェニル）−ヒ
ドロキシアミンまたは０−（ジフェニルホスフィニル）
−ヒドロキシニルスルホニル）−ヒドロキシルアミン−
４ｆ、：、　＋！　クロラミンのようなアミン化試薬の
３から２０当量をこの中に添加し、混合物を１０分から
６０分間撹拌する。反応媒体を次に濃縮し媒体中に存在
する塩をろ過するが、媒体を随時水で希釈する。生成物
を水と非混合性の有機溶媒で抽出し溶媒留去後、生成物
をシリカカラムクロマトグラフィ（Ｆｌａｓｈｃｈｒｏ
ｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　）　または高速液体クロマトグ
ラフィ（１■ＰＬＣ）で一般に精製し、次に、もし適当
であれば再結晶によって精製する。 構造式（Ｉｌｌ）の化合物から二段階で構造式（Ｖ）の
化合物を製造しオキシム基を含有する構造式（至）の中
間化合物を単離するために、以下の手順を用いた（好適
な手順）。 すなわち、構造式（ｆｆｌ）の化合物を例えば芳香族炭
化水素または例えばテトラヒト１フフランのような直鎖
状または環式エーテルの無水有機溶媒の１０〜１００倍
容量、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ンまたはスルホランのような非プロトン性極性溶媒、ま
たはこれらの溶媒の混合物中に溶解する。この溶液を一
５０℃と０℃の間の温度に保持し、Ｃ−０のアルファ位
のプロトンを置換できる塩基性試薬例えば、好適にはカ
リウムｔｅｒｔ−ブチレートまたはｔｅｒｔ−アミレー
トなどのアルカリ金属低級アルコラードの２〜４当量を
添加する。この混合物を１０分から１６分間の間撹拌し
、３から２０当量の低級アルキル亜硝酸エステル、好適
にはイソアミル亜硝酸エステルまたはニトロシルクロリ
ド（Ｎｏ（Ｊ　）　′またはニトロジエンテトロキサイ
ド（ｎｉｔｒｏｇｅｎ　ｔｅｔｒｏｘｙｄｅ＋Ｎ２０４
）の３〜２０当量をその中に添加した後、混合物を室温
に戻しさらに１０分から６０分の間撹拌した。反応媒体
を１０倍希釈酢酸を添加し中和し、例えば脂肪族または
芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテルまたは
低級アルコールと低級カルボン酸のエステルのような水
非混和性有機溶媒の当量以上の量で抽出する。溶媒留去
後、生成物を次にシリカカラムクロマトグラフィ（フラ
ッシュクロマトグラフィ）または高速液体クロマトグラ
フィ（ｈｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｌ１ｑｕｉｒｉ　
ｃｈｒｏｍａＬｏ−ｇｒａｐｈｙ　）で精製後、適当で
あれば再結晶によっても精製する。 構造式α）の中間化合物を次に以下の方法で構造式（７
）のアミン化合物に変換する。 構造式（至）の化合物を例えばラネー（几ａｎｅｙ　）
　ニッケル、チャコール上ロジウムまたはチャコール上
ルテニウムのような水素化触媒の存在下、低級脂肪族ア
ルコールまたは低級カルボン鐵と低級脂肪族アルコール
のエステルのような有機溶媒の５〜１００倍容量に懸濁
するが、チャフール上ルテニウムが一般に好まれる試薬
である。懸濁液を水素雰囲気工大気圧と３０気圧の間の
気圧で、温度Ｏ〜８０℃で１〜５０時間撹拌する。大気
圧をわずかに超える圧力、およそ７０℃の温度、撹拌時
間２時間が反応完了を確実とするため一般に充分である
。反応媒体を次にろ過し上述と同タイプの溶媒で触媒を
数回洗浄する。溶媒留去後、生成物をシリカカラムクロ
マトグラフィ（フラッシュクロマドグラフィ）または高
速液体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ
　１ｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　；　
ＨＰＬＣ）で全般的に精製し、適切であれば再結晶によ
りて精製する。構造式（ト）の化合物を酢酸中亜鉛また
は塩酸中塩化スズまたはホウ化ニッケル（二価の塩化ニ
ッケル上の水素化ホウ素ナトリウムの作用によって調製
される試薬）などの還元剤で処理することＫよって、触
媒的に行う代わりに化学的に流量的方法で）還元を行う
ことができる。 構造式（１）の化合物から二段階で構造式（至）の化合
物を製造しアジド基を含有する構造式０９の中間化合物
を単離するための手順を下記に示す。 構造式（３）の化合物を例えば芳香族炭化水素または例
えばテトラヒドロフランのような直鎖状または環式エー
テルのような無水有機溶媒、ポリエーテル（いわゆるグ
リム化合物群の溶媒）、ジメチルホルムアミド、ヘキサ
メチルホスホトリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−
メチルピロリドンまたはスルホランのような非プロトン
性極性溶媒、またはこれらの溶媒の混合物の５〜１００
倍容量中に溶解する。溶液を一５０℃と室温の間の温！
ｃＫ保ち、構造式（２）の化合物のＣＯのアルファ位の
プロトンを置換できる塩基性試薬、例えば好適にはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブチレートまたはカリウムｔｅｒｔ　−
アミレートなどのアルカリ金属低級アルコラード、ブチ
ルリチウム、水素化ナトリクムまたはナトリウムアミド
の１〜４当量を添加する。混合物を１０分から６時間の
間撹拌しカルボンアニオン上にアジド基を導入できる試
薬を１〜５当量その中に添加する。好適試薬としてはト
シルアジドがある。 適切である時にはこの混合物を室温に戻し１０分から５
時間、室温と混合物の還流温度の間の温度で撹拌する。 反応媒体に存在する塩を次に適切である時にはろ過し、
１０倍希釈の酢酸溶液を添加することによってこの反応
媒体を中和後、生成物を脂肪族または芳香族炭化水素、
ハロゲン化炭化水素、低級アルコールと低級カルボン酸
のエーテル又はエステルのような水非混和性の有機溶媒
の当量以上で抽出する。適切である場合には有機相を無
機塩基または酸の希釈液で洗浄し次ｅこ水で洗う。溶媒
留去後、生成物を全般的にシリカカラムクロマトグラフ
ィ（フラッジ＾クロマドグ２フィ）または高速液体クロ
マトグラフィ（ｈｉｇｈ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ目ｑｕｉｄ
　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　；　ＨＰＬＣ）で精
製し、さらに適切である場合には再結晶により

【精製す
る。 そして、構造式（至）の中間化合物を下記の方法で構造
式（ト）のアミン化合物に変換する。 構造式（ＶＤの化合物を低級脂肪族アルコール、低級脂
肪族アルコールと低級カルボン酸のエステル、ベンゼン
、トルエンまたはピリジンのような芳香族の溶媒のよう
な有機酸媒または水、またはこれらの溶媒の混合物の５
〜１００倍容量中に懸濁後、塩化バナジウム（幻（ＶＣ
Ａ’２）水溶液、水素化ホウ素ナトリウム（メタノール
共存下）、硫化水素または２ネー（Ｒａｎｅｙ　）ニッ
ケルのような還元剤の１〜１０当量をその中に添加する
。反応媒体を室温と混合物の還流温度の間の温度で反応
の完了に充分゛な時間（用いる還元剤の性質により、こ
の時間は１０分から数時間オで変わり、この時間は薄層
クロマトグラフィで決める）撹拌し、次いで適切である
場合には、冷却、存在する沈殿物除去のためろ過、中和
、希釈を行った後、減圧下で溶媒を蒸留により除去する
。生成物をシリカカラムクロマトグラフィまたは高速液
体クロマトグラフィ（ｈｉｇｈ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ　１
ｉｑｕｉｄ　ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　；　ＨＰ
ＬＣ）で精製し、さら１（適切である場合には再結晶に
よって精製する。 また、チャコール上パラジウムの存在下のギ酸アンモニ
ウムまたは炭酸カルシウム上に付着したパラジウム（い
わゆるリンドラ−（Ｌｉｎｄｌａｒ　）触媒）存在下水
素（１〜５気圧の間の気圧）のような還元触媒の存在下
構造式（至）の化合物を還元剤で処理することにより、
定量的に行う代わりに触媒的にこの還元を行うことがで
きる。触媒ろ過後、構造式（７）の７ミノ化生成物を上
述と同様の方法で単離する。 本発明による製造法を例示した図を以下に示す。 構造式Ｉの光学活性化合物を製造するための方法は上記
と同じで、構造式Ｖの光学活性ベンゾジアゼビンで出発
し下記の方法で表底する。 構造式（ト）のベンゾジアゼビンラセミ体を構造式（至
）の９体または５体に属する天然またはその他の光学活
性アミノ酸由来分子で＠縮する。 ＼ゝ −Ｙ ／ 凡ａ−ＣＨ（３） ＼ Ｎ−勤 ／ 式中、Ｙは水酸基、アジド（−Ｎ３）基、１−イミダゾ
リル基、−０−Ｃｏ−Ｒ３基（几、としては３〜６個の
炭素原子を含有する分校状アルキルラジカル、好適には
１個以上のハロゲンで置換された束縛アリル基があげら
れる）、または−０Ｒ４基（几４は１個または２個の環
を有する芳香族基で、１個以上のニトロラジカルまたは
ハロゲンラジカルで随時置換される）である。Ｒ４は１
−ベンゾトリアゾリル基であるのが好適であり、几、は
１〜６個の炭素原子を持つアルキル基若しくはヒドロキ
シル置換アルキル基、アルキル基内で１〜６個の炭素原
子を有するチオアルキル基又はカルボキシル基若しくは
カルボニルアミド基、１または２個の環を有するアリル
基又はこれらの水酸基で随時置換したもの、特にフェニ
ルまたはベンジル、１または２個の芳香環を有するアラ
ルキル基でそのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含
有しているもの又はその環上で随時１個以上のハロゲン
、水酸基捷たはメトキシ基で置換されたもの、チッ素、
酸素およびイオウの中から選ばれた１または２個のへテ
ロ原子を有する５員環または６ＲＷ４の複素環、３−イ
ンドリルメチル基、４−イミダゾリルメチル基である。 几、は好適にはイソブチル基でありこのアミノ散は５体
に属する。馬は遊離アミン再生のため容易に除去できる
基であり、構造式Ａ−０−ＣＯ−のオキシカルボニルラ
ジカルであってＡが１〜６個の炭素原子を含有するアル
キル基またはアリル基又はこれらを１個以上のメトキシ
、ハロゲン、またはニトロ基で随時置換したもの（例え
ば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル、９−フルオレニルメチル、ｐ
−メトキシベンジル、２．４−ジクロロベンジル、２，
６−ジクロロベンジル、ｔｅｒｔ−アミル、イソプロピ
ル、アタマンチル）１〜６個の炭素原子を含有するアル
カノイルまたはアルケニル基またはホルミル、トリフル
オロアセチル、フタリルのようなアロイル基、ｐ−トル
エンスルホニル、ｐ−ニトロスルフェニルである。Ｒ，
は好適にはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基である
。 この縮合を上述のように行い、構造弐閑の化合物を構造
式（１）の化合物に変換する。一般式（４）を有する化
合物を得る。この化合物の保護基をはずし、構造式（４
）の遊離アミンを得る。この脱保護は、塩酸、硫酸、フ
ッ化水素酸、臭化水素識、パラトルエンスルホン酸また
はメタンスルホンｅ（Ｄよ５ｆｘスルホン酸、場合によ
り１〜３個の塩素またはフッ素原子で置換した酢酸、ギ
ｌ！！！ｔたはその地金ての適切な酸のよっな強有ｉ酸
または無機酸（カルボン酸、ハロゲン化脂肪族炭化水素
、場合によりハロゲンまたは水酸基で置換した芳香族炭
化水素、随時１個以上のハロゲン元素で置換した脂肪族
アルコール（例工ば、エタノール、トリフルオロエタノ
ール、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランのような直瑣状または環状脂肪族エー
テル）などの溶媒または水溶性または有機溶媒の混合物
中）の存在下識性媒体中で加水分解することにより行う
ことができる。好適な加水分解法は、およそ１０％のト
リフルオロ酢酸を含有する塩化メチレン溶液中にこの化
合物を溶解後、０℃からこの反応混合物の速流温度の間
の温度で数分から数時間撹拌することから成る。 または、例えば保請基Ｒ２が０ＣＯＡでＡが９−フルオ
レニルメチル基であるような場合、脱保護を塩基性媒体
中で行うこともできる。使用される溶媒は、ハロゲン化
脂肪族炭化水素、非プロトン性溶媒または非プロトン性
２極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラメチレンスルホン（スルホラン）
、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたはＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド）、脂肪族アルコール、脂肪族
アルコールとカルボン酸のエステル、直鎖状または環式
エーテルなどの水性浴！Ｉ／−または有機溶媒、または
その混合物で）、る。塩基性試薬として、アルカリ金属
水酸化物のよ５な無機塩基ブたはトリエチルアミン、ジ
インプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルピロリドンまた
はＮ−メチルモルオラン（Ｎ　−ｍｅｔｈｙｌｒｎｏｒ
ｐｈｏｌ　ｉｎｅ　）のような脂肪族三級アミンの如き
有機水酸化物・を用いることができる。 または、触媒による水素化反応により脱保護を行うこと
もでき、触媒としては、パラジウムのような貴金鵜、舊
たは支持体上に付着させたこれらの金籾のオキシドを用
いることができる。几、基の性質により適当な触媒の性
質４異なり、几、がＡＯＣＤでＡがベンジルである時、
触媒はチャコール上パラジウムである。 得られた構造式（４）のアミノ酸島導体をクロマトグラ
フィによってジアステレオマーに分離し、構造式（４）
のアミンの異性体２種に分ける。 エドマン分解によってアミン（ｌ／）の二つのエナンチ
オマー■と（８）が回収される。 エドマン分解は構造式Ｒ４゜−Ｎ　−Ｃ−８の７リルイ
ソチオシアナートを構造式（至）の光学的に活性の遊離
アミンと反応させて構造式（ト）のチオウレアを得るこ
とから成る。几、。基は、フェニ／Ｉ／マたはナフチル
のようなアリルラジカル又はこれらの随時ハロゲン、メ
トキシ基または１〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
ル基から選択した１個以上の置換基で置換されたもので
ある。本反応は、ハロゲン化脂肪族炭化水素、場合によ
りハロゲン基で置換された芳香族炭化水素、脂肪族アル
コールの脂肪族エステル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、テトラメチレンスルホン（スルホラ
ン）Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性二極性溶
媒、またはジオキサン、テトラヒドロフランのような直
鎖環式脂肪族エーテルのようなイソチオシアナート基と
反応できない溶媒中で行う。通常、メチレンクロリド中
でＯｏとこの反応混合物の還流温度の間の温度で・本反
応を行うのが好適であり、反応は数分から数時間の間の
時間後に完了する。次に、得られた構造式■のチオウレ
アを環化切断し光学活性アミン（７）を得る。これは１
または２段階で実施できるが、環式化合物中間体を単離
せず両段階を実施することが通常好適であり、これによ
って精製を行わないですむ。 本操作は、通常、トリフルオロ酢酸のような’Ｍ酸をハ
ロゲン化炭化水素（メチレンクロリドが好適である）の
ような有機溶媒中に５〜１００％濃度含有する？Ｇｌ’
［の５から１００倍容量にチオウレアを溶解し、σと反
応混合物の還流温度の間の温度で数分から数時間の間こ
の溶液を撹拌することＫよって行う。 （７）のアミンの異性体の分離は、得られた塩のサリフ
ィケーシ曹ン（５ａｌｉｆｉｃａｔｌｏｎ　）　、結晶
化および浸透によっても実施できる。このプロセスは、
低級脂肪族アルコール、アセトン、アセトニトリルまた
は二つのシアスレテレオイソマー塩のひとつだけを再結
晶させるその地金ての溶媒のよっな水性または有機溶媒
中のマンデル酸、ジー（ｐ−トルオイル）酒石酸、カン
ファスルホンｒＩｌ（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｐｈｏｎｌ
ｃ　ａｃｉｄ　）、ｐ−ニトロベンゾイルグルタミン酸
、酒石酸、ビナフチルリン酸のような有機塩基を分″離
させることが公知の光学活性酸の溶液中に構造式（至）
のアミンラセミ体を溶解することから成る。 溶媒としてアセトンまたはアセトニトリルを用い、Ｌ−
酒石酸または（ト）−ビナフチルリン酸（ｂｉｎａｐｈ
ｙｌ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ　ａｃｉｄ　）を用いるの
が好適である。 構造式（ｘｉ　）の中間生成物 （式中、ｎｓＲ，とＲ２は請求項１に記載の意味を有し
、Ｒ２がＲ６を有するチッ素原子とジアゼビン１の間の
もうひとつの結合を意味する時１１（，６は水酸基であ
り、Ｒ２が水素である時ＦＬ６も水素である）は、本発
明の活性生成物の製造に有用な中間体である。 本発明はまた、胃腸管障害、膵および胆の５疾患、中枢
神経系障害および痛みに対処し、本発明のベンゾジアゼ
ビン類より成る医薬品に関する。 （実施例） 以下の例で本発明を例示する。 別にことわりがない場合、合成と分析に用いた方法は下
記つようである。 融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ　）装置で毛Ｉｆ３管
中で測定し、補正を行わなかった。核磁気共鳴スペクト
ルは、ＪＥＯＬ　ＦＸ−９０Ｑスペクトロメーター（９
０Ｍｌｌｚ）で測定し、内部標準としてテトラメチルシ
ランを用いた。以下の方法でスペクトルを記載する。化
学シフト（内部原綿に対するｐｐｌｎで表示）、多重度
、面積度、適切かつ定められている時はカップリング定
数。赤外スペクトルは高滓工几−４３５分光光匠計で臭
化カリウムディスクで記録した。 フラッシュクロマトグラフィは、シリカゲル（イ、メル
ク商品（Ｅ、　ＭＢＲＣＫ　ＩＴＥＭ　）　４０６３　
）上でステイル（５ｔｉｌｌ　）が記載の方法で行った
〔ステイルＷ、　Ｃ，（５ｔｉｌｌ　Ｗ、　Ｃ）、カー
７Ｍ、　（ＫａｈｎＭ、　）、ミトラＡ、　（ム（Ｉｔ
ｒａＡ、　　）、ジャーナＡ／・オン・オーガニック・
ケミストリ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、〕〔１９７８
）、４３．２９３　：ｌ。薄層クロマトグラフィは、Ｑ
、２５Ｗｍ厚の６０Ｆ、シリカブレ・−ト（イー、メル
ク（Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　５７１４　）で行った。紫外線
下でプレートを１１％べろかなたはヨウネ、ドラーゲン
ドルフ試９４　（Ｄｒａｇｅｎｄｏｒｆｆ’ｓ　ｒｅａ
ｇｅｎｔ　）　またはトルイジン試共で視覚化した。高
速クロマトグラフィ（Ｈｉｇｈｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　：　ＨＰＬＣ）はジツビン
・イボン（Ｊｏｂｉｎ−Ｙｖｏｎ　）装置上で行った。 実施例１； ４−（インドール−２−イルカルボニルアミノ）−フェ
ニルー６−テトラヒドロ−１，２，３，４−ピロロ〔３
，２．１−ｊｋ〕（１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オ
ン。 構造式１：Ａｒ−２−インドリル、Ｘ−Ｙ−水素。 （Ｉａ）： 段階（ａ）：構造式（２）の化合物の化合物（ト）への
変換。 ６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ（
３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−
オン（２６，３５’　；　０．１０モル）の無水トルエ
ン（５００ｍ　）と無水テトラヒドロフラン（２５０ｍ
　）の混合物溶液を、チッ素雰囲気下に保った三日丸底
７ラスフに入れる。溶液を一２０℃に冷却し、無水カリ
ウムｔｅｒｔ−ブチレート（３７，１Ｐ　；０．３３モ
ル）をその中に添加する。溶液は暗赤褐色になる。−２
０℃で３０分間撹拌後、亜硝酸イソアミル（２０，１ｄ
　；　０．１５モル）を添加し混合物を室温に戻しこの
温度で３０分間撹拌する。水（５００ｇＬｔ）中酢酸（
５０ｇ／）の溶液を次に添加する。沈降開始後有機相を
分離し、水相をメチレンクロリドで再抽出する（　３　
Ｘ　２００　ｄ　）。有機相をまとめ減圧下で蒸発させ
た後残渣をシリカカラム上のフラッシェク四マドグラフ
ィで精製するが、この時用いる溶離剤はメチレンクロリ
ド中アセトン勾配極性の混合物である。これによって、
４−ヒドロキシイミノ−６−７エニルー１．２，３．４
−テトラヒドロピロロ〔ａ、２．１−ｇｋ］（ｌ、４〕
ベンゾジアゼビン−３−オン２３．３５’が黄色固体の
形状で得られる（収率８０％）。融点＝２１５℃（分解
） １１．２０　　　　　ｐｐｍ　　　ｓ　　　　１　　プ
ロト７　　　　　　　　０Ｈ７，８０−７，００ｐｐｍ
　　ｍ　　　８プロトン　　　　　芳香環４．３５　　
　　　ｐｐｍ　　　ｔ　　　　２　プロト７　　Ｊ−８
Ｈｚ　　Ｃ〕〔２Ｎ３．２０　　　　　ｐｐｍ　　　ｔ
　　　　２　プロトン：　　Ｊ−８Ｈｚ　　Ｃ〕〔２ベ
ンジル 赤外スペクトル ３３００　、３０５０　、２８００　、１６６５　、１
６２０　、１６００　。 １５７０　、１５２５　、１５１５　、１３４０　、１
２１５　、１１５０および１０１０−９５０　ｃｒｔ　
　のバンド。 段階（ｂ］；構造式（ト）の化合物の構造式（７）の化
合物への変換。 第−法 ラネー（ＲＪｌｎｅｙ　）　二ｙケル（１００Ｐ）と段
＠１ａ（２３，２Ｐ）のオキシムのメタノール（１００
０ｍ　）懸濁液を、大気圧をわずかに超える圧力に保持
した水素だめに接続した三日丸底フラスコに入れる。 水素吸収が完了するまで（約２０時間）、この懸濁液を
室温で撹拌する。懸濁液をろ過し、ＱＱＱｔｔのメタノ
ールで５回洗浄する。減圧下にメタノールを留去し粘性
の油状残渣を得、シリカカラムフラッシュクロマトグラ
フィで精製するが、用いる溶離剤はメチレンクロリド中
アセトンの勾配極性混合物である。４−アミノ−６−フ
ェニル−１゜２．３．４−テトラヒドロピロロ（３，２
，１−ｊｋ〕〔１，、ｉ）ベンゾジアゼビン−３−オン
（５８％収率）１１ノがこれによって油状形態で得られ
、以下の反応に直ちに用いる。 核磁気共鳴スペクトル ７．６５−７．００　　ｐｐｒｎ　　ｍ　　　８　　プ
ロトン　　芳香環４．８０−４．２０　　ｐｐｍ　　　
ｍ　　　　２　　プロトン　　　ＣＨ２−Ｎ４．２０−
３．６０　　ｐｐｍ　　　ｍ　　　　３　　プロトンＣ
ＨＩ’！〕〔２３，４０−２，８０ｐ　ｐｍ　　　ｍ　
　　　２　　プロト７　　　　ＣＨ２Ａｒ第二法 チャコール上ルテニクム（５％ルテニウム）９．６１を
１２バールの圧力に耐えることのできる反応炉にチッ素
下に導入する。ルテニウムを水素１０バール下で２０℃
で２時間氷菓化する。４−ヒドロキシイミノ−６−７エ
ニルー１．２，３．４−テトラヒドロピロロＣ３，２，
１−Ｊｋ〕〔１゜４〕ベンゾジアゼビン−３−オン３２
　Ｆ　（１１０ミリモル）をチッ素雰四気下に添加する
。反応炉を再び８バールの水素圧力とし２時間のうちに
７２℃まで順次加熱する。この温度をさらに１時間保持
する。混合物を冷却しシリカ上でろ過後メタノールで洗
浄する。アセトン添加（ｅｎｒｌｃｈｅｄ　）　塩化メ
チレン中７リカ上でクロマトグラフィを行った後、４−
アミノ−６−フェニル−１，２，３゜４−テトラヒドロ
ピロロ（３、２、１−Ｊｋ　〕〔１゜４〕ベンゾジアゼ
ビン−３−オン２９Ｆ（ＩＣ１９４％）を得る。ｎ　−
２、Ｒ１，−Ｈ５Ｒ２−Ｈの構造弐閏の化合物（Ｖａ　
）が得られる。 ＴＬＣ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／ＭｅＯＨ９５：　５　Ｒｆ−
０，２ＮＭ几ニ ア、６５−７．０　　　ｐｐｍ　　　８　　　プロトン
　　　芳香環４．８０−４．２０　　　ｐｐｍ　　　　
２　　　プロトン　　　　ＣＨ２Ｈ４，２０−３，６０
ｐｐｍ　　　　３　　　プロトン　　　　ｃＨ−ＣＨ２
３，４０−２，８０ｐｐｍ　　　　２　　　プロトンＣ
）Ｉ２ＡｒＩ　凡　：　　３３５０．　１（５７５，１
（ｉｏｏ、１５６０．　１４４０．１３４０゜１２４０
、　１１００．　７３０．　６９０　ｃｒｎ　　。 段階（ｌｃ）　：構造式（ト）の化合物のＳ造式（１）
への変換。 無水塩化メチレン（２００ｄ　）中で１ｂでｖ４製した
アミン（１１，０ｙ−：　３９．７ミリモル）の溶液を
、塩化カルシウム保護管で湿気予防を施した乾燥丸底フ
ラスコに入れ、チッ素気流によって酸素から保護した。 塩化２−インドリルカルボン酸（７，１２５’：　３９
．６　ミ＋Ｊモル）をその中に添加する。混合物を室温
で撹拌しトリエチルアミン（４，０１？　、３９．６ミ
リモル）をその中に滴下する。 反応の進行を薄層クロマトグラフィで調べる。 出発物質が消失後（およそ１時間反応後）、反応媒体を
塩化メチレンで希釈しく２００ｇ／）、規定塩酸（２０
０ｄ　’）　、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｇＬｔ）
および水（２００ｄ　）で連続的に洗浄する。次に有機
層を減圧下で蒸発させ、塩化メチレン中７セトンの勾配
極性混合物を溶離剤（ｅｌｅｍｅｎｔ　）として用い、
シリカカラム上のフラクシーりロマトグラフイで残渣を
精製する。化合物（Ｉａ）　ＩＺ６　Ｐ　（７５，５％
）が白色固体状で得られる。融点２１８℃。 核磁気共鳴スペクトル（２５０ＭＨｚのプルツカ−（Ｂ
ｒ１ｉｃｋｅｒ　）スペクトロメーターで記録）。 １１．６６　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１　　プロトン　
　　　　　インド−、Ｉｔ／ＮＨ９，５８ｐｐｍｄ　　
　ｌ　　プロトン　Ｊ−８Ｈｚ　　アミドＮＨ７，６５
ｐｐｍｍ　　　２　　プロトン　　　　　芳香′ＩＲＨ
７，５０ｐｐｍｍ　　　６　　プロトン　　　　　芳香
１１Ｈ７，２０ｐｐｍｍ　　　４　　プロトン　　　　
　芳香３３ＩＨ７，０６ｐｐｍｍ　　　１　　プロト７
Ｊ−７Ｈｚ　芳香環Ｈ５，５５ｐｐｍｄ　　　ｌ　　プ
ロト：ｙ　Ｊ−８Ｈｚ　　ＣＨ−ＮＨ４，５１ｐｐｍｍ
　　　１　　　プロト７　　　　　　　　ＣＨ２Ｎ３．
９６　　　ｐｐｍｍ　　　ｌ　　プロトン　　　　　Ｃ
’（、−Ｎ３．４１　　　　ｐｐｍｍ　　　ｌ　　　プ
ロトン　　　　　　　ベンジルＣＨ２３，３４ｐｐｍ’
ｍ　　　　１　　　プロトン　　　　　　　ベンジ＃Ｃ
Ｈ２赤外スペクトル ３３００、３２６０．３０４０．２８００．１６６０．
１６３５．１６００゜１５３０、１３９５．１３４０．
１３００．１２５０および１２１０ｃｍ−’のバンド。 実施例２ ４−（４−１０ロベンゾイルアミノ）−６−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ−（３，２，１−
ｊｋ〕ベンゾジアゼビン（１，４）−３−オン。 構造式Ｉ；Ａｒ−４−り四ロフェニル、Ｘ−Ｙ−水素、
ｎ　−２（Ｉｂ）　： 不化合物は、実施例１、段階（ｂ）で調製したアミンか
ら下記の方法で調製する。 実施例１段階（ｂ）で調製したアミン（４，７５’　；
１６．９　ミ’）モル）の無水塩化メチレン溶液（１０
０ｄ）を、塩化カルシウム保護管で湿気予防を施した乾
燥丸底フラスコに入れる。塩化パラ−クロロ安息香ｒＲ
（２，９７Ｆ、　１７．０ミリモル）をその中に入れる
。 混合物を室温で撹拌し、トリエチルアミン（１，７２１
，１７，０ミ！Ｊモル）をその中に滴下する。反応の進
行を薄層クロマトグラフィで調べる。出発物質消失後（
およそ反応時間１時間）、反応媒体を塩化メチレン（２
００ｖｔ　）で希釈し、規定塩＠　（１００−）、飽和
重炭酸ナトリウム（１００ｄ）および水（１００ｍ）で
希釈する。次に減圧下で有機層を蒸発させた後、溶離剤
として塩化メヂレン中ア七トンの勾配極性混合物を用い
シリカカラム上フラッシュクロマトグラフィで精製する
。化合物Ｉｂ　５．７Ｆ（８１％収率）が白色固体とし
て得られる。融点：２１５℃（分解）。Ｔ　Ｌ　Ｃ：　
Ｈ２ＣＣｌ、／アセトン９５　：　５　　Ｒ，ｆ−０，
６４゜ 核磁気共鳴スペクトル： ８．０８　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ　　プロトン７．
９６　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　２　　プロトン７．７０
−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　１０　　プロトン５．６
０　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ　　プロトン４．８０−
４．５０　　ｐｐｔｎ　　ｍ　　１　　プロトン４．３
０−３．７０　　ｐｐｍ　　ｍ　　１　　プロトン３．
６０−４８０　　ｐｐｍ　　ｍ　　２　　プロトン赤外
スペクトル ３３００、３０５０．２９００．１６９０．１６５０．
１５９０．１５６５゜１５３０、１４９０．１４４０．
１３８５．１３４０．１２７０．１１３０゜１０８０お
よび１０００α　のバンド。 Ｃ））−ＮＨ−ＣＯ 芳香環Ｈ 芳香環Ｉ（ Ｃ）＋−ＮＩ＋−ＣＯ ＣＨ２−Ｎ ＯＨ，−Ｎ ベンジルＣＨ２ −８Ｈｚ −８Ｈｚ 実施例３： ４−（３−ヨードベンゾイルアミノ）−６−フェニル−
１，２，３，４−ピロロ（３，２，１−ｊ　、　ｋ　’
］　Ｃ１、４〕ベンゾジアゼビン−３−オン構金式Ｉ；
Ａｒ−３−”！−ドア　ｚ　二ｋ、Ｘ−Ｙ−水素（Ｉｃ
）　： 本化合物は以下の方法で実施例１段Ｗｉ（ｂ）で得たア
ミンからｌＡ製される。 アミン（３ｙ−１１０，８ミリモル）の無水塩化メチレ
ン（１００ｓｔ７り溶液を、塩化カルシウム保護管で湿
気を予防した乾燥丸底フラスコ中に入れる。塩化メタ−
ヨード安息香酸（３，１４Ｐ　；　１１．８ミリモル）
をその中に加える。混合物を室温で撹拌し、トリエチル
アミン＜　１．２０　ｙ　；　１１．９ミリモル）をそ
の中に滴下する。反応の進行を薄層クロマトグラフィで
調べる。出発物質消失後（およそ１時間反応）、反応媒
体を塩化メチレン（２００ｍ　）で希釈し、規定塩酸（
１００ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００−）および
水（ｉｏｏ　＋ｎｔ　）で連続的に洗浄する。次に有機
層を減圧下で蒸発させ、塩化メチレンクロリド中アセト
ンの勾配極性混合物を溶離剤として用いてシリカカラム
フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製する。 化合物Ｉｃ４．０ｙ−（７３％収率）が白色固体状で得
られる。融点：２５８℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＩ２／アセトン９５　：　５　
　Ｒｆ−０，５５゜核′Ｂｉ気共鳴スペクトル： ９．７０　　　　　ｐｐｍｄ　　　１　　プロト：／　
　Ｊ＝８Ｈｚ　　Ｇ←Ｎ１）Ｃ０８，４６ｐｐｍ５　　
！　　プロトン　　　　　芳香ｆｉＨ８，３０−７，８
０ｐｐｍ　ｍ　　３　　プロトン　　　　　芳香［Ｉ７
．７０−７．１０　　ｐｐｍ　ｍ　　８　　プロトン　
　　　　　芳香ｍＨ５，５０ｐｐｍｄ　　　ｌ　　プロ
トン　Ｊ−８ＨｚＣ）トーＮＨ−Ｃ０４，７０−４，４
０ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロトン　　　　　　　　
ＣＨ２−Ｎ４．１０−３．７０　　ｐｐｒｎ　　ｍ　　
　１　　プロトンＣＩ（２Ｎ３．６０−３．００　　ｐ
ｐｍ　　ｍ　　２　　プロトン　　　　　　　ベンジ＃
ＣＨ２赤外スペクトル ３２００、３０５０．３０００．１６８５．１６４０．
１６００．１５６０゜１５２０、１４６５．１４４０．
１４３０．１３８０．１３４０．１２８５゜１２１０お
よび１１９０　ａｍ　　のバンド。 実施例４ ６−フヱニルー４−（３，４，５−）リメトキジベンゾ
イルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ（
３，２，１−Ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−
オン 構造式（１）　：　Ａｒ＝３　、４　、５−　）リメト
キシフェニル、几１−　ＲＪ２−水素、ｎ　−２、（Ｉ
ｄ）。 本化合物は、塩化ａ　＋　４　）　５　　）　！ｊメト
キシ安息香酸３．９７Ｐ　（１８ミリモル）とトリエチ
ルアミル１．８ｐ（１８ミリモル）の塩化メチレン２０
０ｍ１溶徹からの実施例２段階（ｅ）と同一の方法で、
実施例１段Ｗ　（ｂ）で述べたアミン５５’（１８ミ！
Ｊモル）から調製する。クロマトグラフィ後、化合物（
Ｉｄ）８１（９・１％）が３分の１分子の水を含有する
溶媒和の形態で白色固体結晶として得られる。 Ｍ、　Ｐ、　１５８℃Ｏ ＮＭＲ： ８．０　　　　ｐｐｍｄ　　　ｌ　　プロトン　Ｊ−８
Ｈｚ　　Ｃ））−Ｎｌ−１−Ｃ０７，６０−７，０ｐｐ
ｍ　ｍ　　１０　　プロトン　　　　　　芳香環５、（
ｉ２　　　ｐｐｍｄ　　　ｌ　　プロトン　Ｊ−ＥＨ（
ｚ　　Ｃ））−Ｎ））−ＣＯ４，５５ｐｐｍｍ　　　１
　　プロト／　　　　　　　　　ＣＨ２Ｎ４．１．５−
３．７５　　ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロト７　　　
　　　　　ＣＩ（２Ｎ３．９０　　　　ｐｐｍ５　　９
　　プロトｙｃｌＩ（３０３，２５ｐｐｍｍ　　　２　
　プロトン　　　　　　　　ＣＨ，ＡｒＩ　Ｒ：　　３
３２０，２９５０，１６８０．１６４０，１５３０，１
４９５゜１３１０、　１２５０．　１１２０．　１００
０．　７６０．　７３０．　７００鑞　。 実施例５： （ハ）−（４Ｓ）および（ト）−（４Ｒ）　−４−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−６−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，２゜１−Ｊｋ］
［１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オン０ 構造式（１）　：　Ａｒ　−２−インドリル；　Ｒ，−
Ｒ２−Ｈ；　ｎ−２；　（Ｉｅ）−左旋性異性体と（Ｉ
ｆ）−右旋性異性体。（段＠（ａ））。 ６−フｚ　＝　ルー　４−（Ｎ　−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）アミノ〕−１
，２，３，４−テトラヒドロピロロ［３，２゜１−ｊｋ
：］（］１，４］ベンゾジアゼビンー３−オン 構造式〇／Ｉｔ：　Ｒ１””Ｒ２−Ｈ：　ｎ−２、ｔ　
Ｒ６−イソブチルｐ　Ｒ？−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシ
カルボニル。 実施例１段階（ｂ）で調製したアミン１９　Ｐ　（６８
，５ミＩＪモル）を、塩化カルシウム保論管、浸漬用温
度計およびチッ素注入口を装着したミロ丸底フラスコ中
の塩化メチレン５００−に５℃で溶解する。 ＢＯｃ（ブトキシカルボニル）−り一ロイシン水和物１
７．Ｉ　Ｐ（６８，５ミリモル）と１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物１０．５５’　（６８，５”リモ
ル）を添加する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物１４．１ｙ−（６８，５ミリモル）含有塩化メチレ
ン５００ｍ溶ｉを添加する。次に、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド１４．Ｉ　Ｐ　（６８，５ミリモル）含有
塩化メチレン５００　ｇｎｔ溶液を滴下する。混合物を
５℃で２時間撹拌後、室温に戻す。２０時間後、不溶性
物質をろ過後、塩化メチレンで何回も洗浄する。 蒸発後、シリカカラム上でクロマトグラフィを行い、塩
化メチレンで溶離しアセトンで洗浄する。 収率：　　３２．５　Ｐ　Ｃ９７％　）　；　Ｔ　Ｌ　
Ｃ！　Ｈ２ＣＣ１２／７セト　ン　５　％　　Ｒ，ｆ　
　−０，８。 ＭＬ ７．７５　　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　　１　　プロトン
　Ｊ−８ＨｚＣＨ−ＮＨ−ω ７．６０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　８　　プロト
ン　　　　　芳香環５．４２　　　　　ｐｐｍ　　ｄ　
　　１　　プロト７　　Ｊ−８Ｈｚ　　Ｃ））−Ｎｌ−
）−Ｃ０ｓ、ｉｏ　　　　　ｐｐｍ　　ａ　　　’　　
プロトン　　　　　　　ＮＨ−ＣＨ−Ｃ０４，６０ｐｐ
ｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　　　　　ＣＨ２Ｎ
３．９５　　　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロト７
　　　　　　　　Ｃ１（２Ｎ１．９０−１．２０　　　
ｐｐｍ　　ｍ　　３　　プロト７　　　　　　　　ＣＨ
ＣＨ２１，４５ｐｐｍ　　ｓ　　　９　　プロトン　　
　　　　　Ｃ（ＣＨ３）１．０　　　　　　ｐｐｍ　　
ｄ　　　６　　プロト：ｙ　　　　　　　　（ＣＨ３）
２Ｉ　Ｒ：　　３３００．２９００．１７１０−１６５
０．１５００．１４４０゜１１６０、　１０２０　ｃｍ
−’ 段階（ｂ） ４−（Ｎ−（Ｌ−ロイシル）アミン〕−６−７エニルー
１．２，３．４−テトラヒドロピロロ〔３゜２．１−ｊ
ｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（４）：Ｒ４−几、−Ｈ；Ｒ，−イソブチル；ｎ
−２゜ 上記段階で得た生成物３Ｚ５　Ｆ（６６ミＩＪモル）を
塩化メチレン３００耐に溶解する。この混合物を氷で冷
却しトリフルオロ酢酸３００ｇＲ１を１分間にわたり添
加するが、但し、温度を５℃を超えろ程上昇させないこ
と。２分の１時間撹拌後、混合物の溶媒を蒸発させ乾燥
する。残渣を酢酸エチルと規定水酸化ナトリウムに取り
、次に塩化ナトリウムで飽和した水に取る。生成物を乾
燥し蒸発する。 塩化メチレン中メタノールの増加極性混合物で溶出し、
シリカ上でクロマトグラフィな行う。収率：２４Ｆ（７
２％）。この塩基を得るために、塩２５Ｆ（１’リフル
オロ酢酸＝５０ミリモル）ヲ規定水酸化す）　ＩＪウム
２００耐と酢酸エチル２００−で急激に撹拌する。沈降
を生じさせ、水酸化ナトリウムを５０ｆｎｌの酢酸エチ
ルで抽出後、この酢酸エチルを飽和塩化ナトリウム水溶
液５０−で洗浄する。生成物を乾燥し蒸発する：１９Ｆ
（９７％）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ａｃ０Ｅｔ／ＭｅＯＨ９０：　　１　
０　　几ｒ−０，３；０．４（ジアステレオイソマー２
個に対応し、２個スポットが出る）。 ＮＭ几： ８．７２ ７、６０−６．９０ ５．４２ ４．４０ ３．９５ 　ｐｉｎ ｐｌｎ 　ｐｉｎ ９９ｍ ９９ｍ プロトン プロトン プロトン プロトン プロトン Ｃ［←ＮＨ−ＣＯ 芳香環 Ｃ））−甜−Ｃ０ Ｃ）■２Ｎ Ｈ２Ｎ ２［−１，２０ｐｐｍ　　ｍ　　　３　　プロトン　　
　　　　ＣＨＣＨ２１，７０ｐｐｍ　　ｓ　　　２　　
プロトン　　　　　　Ｎ〕〔２０゜９５　　　　　ｐｐ
ｍｍ６　　プロトン（Ｃ）１３　）　２工几：　３３５
０．２９５０．１６６０．１６００．１４４０．１３８
０゜１２４０（Ｉ’ｌｌ　　　。 段階（ｅ） 光学異性体の分離 フラッシュクロマトグラフィ装置を直径５ｃｒ！Ｌのカ
ラムに４００Ｆのシリカを入れ作成する。生成物を酢酸
エチルに溶解し、純粋の酢酸エチル（２，５１）、５％
メタノール含有酢酸エチル（Ｌ５　１）、メタノール１
０−含有酢酸エチル（ＬＳＩ）および２０％メタノール
含有酢酸エチル（２−５１）で連辰的に溶出する。溶出
液をシリカプレート上で調べ、同一の分画をまとめ蒸発
する。 以下が集められる： 分Ｉｉ’ｉｕ３／１４　良好な生成物、異性体ＡＳｉ１
．５Ｐ分画１５．１６．１７　４！ｉｆ性体の混合物、
ｏ、４？分画１８／２７　　異性体Ｂ、１１．５１分離
収率：９６％（異性体２個それぞれが４８％）異性体Ａ
　：　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＡｃＯｇｔ／ＭｅＯＨ９０：　１
０几ｆ　−０，５ ［αＤ］　−−９ｆ５　（Ｃ−１，０／Ｈ，Ｃ（Ｊ２）
異性体Ｂ　：　Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ａｃ０Ｂｔ／ＭｅＯＨ９
０＋　１０Ｒｆ　−０，３ 〔αＤ〕−十５６″３（Ｃ−１，０／Ｈ２ＣＣ！２）段
＠（ｄ）　　６−フヱニルー４−（Ｎ−（Ｎ−フェニル
チオウレイド−Ｌ−ロイシル）アミン）−１゜２．３．
４−テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（ト）；　”ｌ　−”２−Ｈ；　Ｒｅ−イソブチ
ル；几、。−フェニル；ｎ−２；異性体Ａ０フヱニルイ
ソシアナート４．０５５’　（３０ミリモル）を、前段
階の異性体Ａ　１１．７５’　（３０ミ！Ｊモル）含有
塩化メチレン２００−の撹拌溶液中に滴下する。 反応の進行をプレート上で追跡する。１時間後、溶媒を
留去し去る。１０％酢酸エチル含有塩化メチレンにこの
残渣（１５，５Ｆ　）を取り、酢酸エチル添加（ｅｎｒ
ｉｃｈｅｄ　）　塩化メチレン中シリカ上でクロマトグ
ラフィを行う。生成物を含有する分画がら溶媒を蒸発す
る。収率７１５５’（９５％）。ＴＬ　Ｃ：　〕〔２ｃ
ｃ１２／ＡｃＯｇｔ　８５　：　１５　　几ｆ　−０，
４゜段階（ｅ） Ｈ−（４８）−４−アミノ−６−フェニル−１゜２．３
．４−テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 ＃７造式（Ｖａ）　：左旋性異性体。 段階（ｄ）で得た６−フェニル−４−（Ｎ−（Ｎ−フェ
ニルチオウレイド）−り一ロイシル）アｔノ〕−１．２
，３．４−テトラヒドロピロロ〔　３　、２゜する。混
合物を４０℃で１時間加熱し蒸発する。 過剰のトリフルオロ酢酸を除去するため、塩化メチレン
を数回留去する。メタノール増加勾配の酢酸エチルで溶
出し、シリカ上で生成物のクロマトグラフィな行う。白
色針状（ハ）−（４８）−４−アミノ−６−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊ
ｋ”ｌ（１，４］ベンゾジアゼビン−３−オン　トリフ
ルオロ酢酸８？（６８％）が得られる。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　ＨｚＣＣ１２／Ａｃ０Ｂｔ　　８　９
　　：　１　５　　几ｆ　−０，４゜ＮＭＲニ ア、６０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　８　　プロ
トン　　　芳香環４．６５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ
　　　プロトン　　　　ＣＨ２Ｎ４．４５　　　ｐｐｍ
　　　ｓ　　　　１　　　プロトン　　　　ＣＨＮＨ３
３，９０ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　　プロトン　　　　
ＣＨ２Ｎ３．５０−１９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　５　
　プロトン　　　　ＮＨ３、ＣＨ２Ａｒ段階（ｆ）。 （へ）−（４８）−４−（２−インドリルカルボニルア
ミド）−６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピロロ［３，２，１−ｊｋ”ｌ（１，４〕ベンゾジアゼ
ビン−３−オン。 構造式（Ｉｅ）左旋性異性体。 １−（８）−４−アミノ−フェニル−１，２゜３．４−
テトラヒドロピロロ（３，２，１−Ｊｋ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼビン−３−オンＩＩ？（３９，７ミリモル）
の無水塩化メチレン２００１１を中溶液を塩化カルシウ
ム保護管で湿気を予防した乾燥丸底フラスコに入れ、チ
ッ素気流により市累から保粘した。塩化２−インドリル
カルボンｆｉ７．１２５４（５９，６”　リモル）を添
加し、混合物を室温で撹拌する。ピリジン（３，１３Ｐ
；　３９．６　ｔリモル）を滴下する。反応の進行を薄
層クロマトグラフィで調べる。 出発物質が消失後（およそ１時間反応後）、反応媒体を
塩化メチレン（２００ｄ　）で希釈し規定塩酸（２００
ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０〇−）および水
（２００ｍ　）で連続的に洗浄する。有機層を乾燥し減
圧下で蒸発させた後、シリカカラム上のクロマトグラフ
ィで精製する。用いた溶離剤は、酢酸エチル中増加極性
アセトンの混合物である。白色固体１２．６　Ｐ　（７
５，５％）が得られる。Ｍｐ。 ２０６　℃。 〔αＤ）　−−５６°（Ｈ２ＣＣｌ２）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣ１２／　７　”　）　ン９５　
：５　　Ｒｆ−０−５゜ＮＭＲ： ９．５８　　　　ｐｐｒｎ　　ｄ　　１　　プロトンＪ
−８Ｈｚ７．６５　７．０６　　　ｐｐ＋ｎ　　ｍ　　
１３　　プロトン５．５５　　　　ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ
　　プロトンＪ−−８Ｈｚ４．５１　　　　ｐｐｍ　　
ｒｎ　　１　　プロトン３．９６　　　　ｐｐｍ　　ｍ
　　１　　プロトン３．４１　　　　　　　　ｍ　　ｌ
　　プロトン３．３４　　　　　　　　ｍ　　ｌ　　プ
ロトンＣＨ−Ｎ））−ＣＯ 芳香環 Ｑ（−Ｎ））−ω Ｈ２Ｎ Ｈ２Ｎ Ｑ（２Ａｒ ＣＨ，Ａｒ ■几：　　３３００，３２６０，３０４０，２８００，
１６６０．１６３５゜１６００、　１５３０．　１３９
５．　１３４０．　１３００．　１２５０．　１２１０
ｍ、−’段階（如０ ６−フェニル−４−（Ｎ−（Ｎ−フェニルチオウレイド
）−Ｌ−ロイシル）−アミノ）−１，２゜３．４−テト
ラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ〕〔：１，４〕ベン
ゾジアゼビン−３−オン。 構造式■異性体Ｂ０ フェニルイソシアナート４．０５　Ｐ　（３０ミリモル
）を、段階（Ｃ）の異性体８１１．７　Ｐ　（３０ミリ
モル）含有塩化メチレン２００−の撹拌溶液に滴下する
。反応の進行をプレート上で追跡する。１時間後、溶媒
を蒸発する。１０％酢酸エチル含有塩化メチレンにこの
残渣（１５，ｓ５Ｌ　）を取り、酢酸エチル添加（ｅｎ
ｒｌｃｈｅｄ　）塩化メチレン中でシリカクロマトグラ
フィな行う。生成物を含有する分画をまとめる。収率：
１５Ｌ？（９５％）。’Ｉ’　Ｌ　Ｃ！　Ｈ２ＣＣノ２
／Ａｃ０Ｅｔ　９５　：　１５　　Ｒｆ−０，４゜段＃
（ｈ）。 （ト）−（４Ｒ）−４−アミノ−６−７エニルー１゜２
．３．４−テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ　）
　ＣＩ　、　４　）ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（Ｖａ）　；右旋性異性体 ６−フェニル−４−（Ｎ−（Ｎ−フェニルチオウレイド
）−Ｌ−ロイシル）アミノ）−１，２゜３．４−テトラ
ヒドロピロロ−（３，２，Ｉ　−ｊｋ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼビン−３−、ｔ　：ｙ　５．８　Ｐ（３０ミリ
モル）をトリフルオロ酢酸２００−に溶解し、室温で抗
撞する。混合物を４０℃で１時間加熱し蒸発させる。残
渣の再溶解と乾燥をｍ呪して数回行い、過剰のトリフル
オロ酢ｆｉ　・ｋ除去する。次にシリカ上でクロマトグ
ラフィを行い、メタノールの増加勾配酢酸エチルで溶出
する。白色針状（ト）−（４几）−４−アミノ−６−フ
ェニル−１，２゜３．４−テトラヒドロピロロ（３，２
，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オン　
トリフルオロ酢酸８．？（６８％）を得る。 Ｔ　　Ｌ　　Ｃ二　Ｈ２ＣＣＪ　２／Ａｃ０ＥＬ　　８
　５　　：　　１　５　　　Ｒｆ　　−０，４。 段階（オン。 （υ−（４ｆｔ）−４−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−６−７エニルー１．２，３．４−テトラヒドロ
ピロロ（３，２，１−Ｊｋ：］（１，４〕ベンゾジアゼ
ビン−３−オン。 構造式（Ｉｆ）　；右旋性異性体。 ｄ−（４ｆＬ）−４−アミノ−６−フェニル−Ｉ。 ２．３．４−テトラクロビＣｆ０（３，２，１−ｊｋ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オン１１り（３９，
７ミリモル）の塩化メチレン２０〇−中溶液を、塩化カ
ルシクム保饅管で湿気予防を施した乾燥丸底フラスコに
入れ、チッネ気流でσ累を防いだ。塩化２−インドール
カルボン酸７．１２１−　（３９，６ミリモル）を心加
し、混合物を室温で撹拌する。 ピリジン（３，１３Ｐ；　３９．６　ミリモル）を滴下
する。 反応の進行を薄層クロマトグラフィでｄべる。 出発物質が消失後（およそ１時間の反応）、反応媒体を
塩化メチレン（２００ｍｌ　）で希釈し、規定塩＠、　
（２０（Ｊｎｔ　）　、飽和重炭酸ナトリウム（２０Ｏ
ｆ、１）および水（２００ｄ　）で項次洗浄する。有機
１ばを乾燥し減圧下で蒸発させ、次にこの残渣をシリカ
カラム上でクロマトグラフィにかける。浴離剤として、
酢酸エチル中増加／Φ性のア七トン混合液を用いる。白
色固体１２．６　Ｐ　（７５−５％）が得られる。Ｍｐ
。 ３０６℃ 〔αＩ））　−４−５６°（Ｃ’　−１，Ｏ／Ｈ２ＣＣ
ｌｌ２）。’ｐＬｃ：Ｈ２ｃＣ１２／アセトン９５：５
　几ｆ　−０，５実施例６： ６−（２−フルオロフェニル）−４−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−１、２、３、４−テトラヒドロピ
ロロ（３，２，１−ｊｋ〕〔１゜４〕ベンゾジアゼビン
−３−オン。 構造式（１）　：　Ａｒ　−２−インドリル；Ｒ１−Ｈ
ｌへ−２−Ｆｔ　ｎ−２ｐ　（Ｉｇ）。 段＠（旬。 ７−（２−フルオロベンゾイル）−インドリン／インド
リン４３．０３　Ｐ　（３６１ミリモル）を、中央スタ
ーラー、塩化カルシウム保護管付きコンデンサ、浸漬用
温度計、チッ素注入口および圧力均等化ろう斗付き反応
炉内のテトラクロロエタン３６０−Ｖｃ溶解する。混合
物を水浴中で冷却し、テトラクロロエタン１８０−に溶
解した三塩化ホウ素４６．７５Ｆ　（３９９ミ＋）　モ
ル）を滴下後、２−フルオロ−ベンゾニトリル８４　Ｆ
　（６９４ミリモル）ヲ添加、さらに三塩化アルミニウ
ム５２．、ｉ　（３９９ミリモル）を加える。混合物を
１５０°で８時間加熱する。冷却後、４Ｎ−塩酸３２５
　ｇＬｔで加水分解する。さらに２０分間８０℃で加熱
し加水分解を完了する。混合物を冷却し、不溶性物質を
ろ過する。生成物をエーテルで洗浄し乾燥する。沈殿物
を塩化メチレンに取り、水酸化ナトリウムでアルカリ化
する。有機溶液を濃縮塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。ろ過および蒸発後、黄色レ
ジン６３？が得られる（収率−７２％）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　〕〔２ＣＣＩ２　　几ｆ　−０，５゜
ＮＭＲニ ア、５０−７．０　　ｐｐｍ ６．４０　　　　ｐＩ）ｍ ３．８０　　　　ｐｐｍ ３．０　　　　ｐｐｍ 段階（ｂ） 段階（ａ）の生成物１１７　Ｐ　（４８５ミ’）モル）
を中央スターラー、塩化カルシウム保護管の付いたコン
デンサー、浸漬用温度計、チッ素注入口および圧力均等
性の滴下ろう斗を付けた反応器中でエーテｙ２．５１Ｖ
ｃＭ濁する。混合物を一２０ｔｌ：に冷却し、ピリジン
４１　ｄ　（４８５ミリモル）を添加後ブ目モアセチル
クロリド９１．６Ｆ（５８２ミリモ／Ｉ／）を滴下する
。混合物を室温に戻し、２０時間撹拌する。 −９Ｈｚ 芳香環 Ｈ Ｈ２Ｎ Ｈ２Ａｒ −９Ｈｚ プロトン プロトン プロトン プロトン 撹拌しながら水２１を加え、不溶性物質をろ過する。生
成物を水、次にヘキサンで洗浄し乾燥する。 酢酸エチル中で再結晶する。Ｎ−ブロモアセチル−７−
（２−フルオロフェニル）インドリン１２０Ｉ（６１％
収率）を得る。Ｍｐ、　１３６℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／アセトン　９５　　：　
　５　　Ｒｆ−０，２５Ｎ　Ｍ　ＩＬ　ニ ア、９０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　７　　プロト
ン　　　芳香環４．２０　　ｐｐｍ　　ｔ　　　２　　
プロトｙ　　　　　　ＣＨ，Ｎ３．７６　　ｐｐｍ　　
ｓ　　　２　　　プロト７　　　　　　ＣＯＣ：ｋ１２
Ｂｒ３．２０　　ｐｐｍ　　ｔ　　　２　　プロトン　
　　　　ＣＨ２Ａｒ工几：　１６６０．１６１０．１４
５０．１３９０．１２１０．１１００゜１．０５０．７
４５０−１ 段階（ｃ） テトラヒドロフラン１１と無水メタノール５７０ｔｒ４
を、中央スターラー、水酸化カリウム保護管の付いたコ
ンデンサー、浸漬用温度計、チツ累注入口および圧力均
等性滴下る５斗の付いた反応器に入れる。混合物を一３
０℃に冷却後、液体アンモニア３２０イを加える。前段
階の生成物１１４　Ｆ　（３１４ミリモル）を次にゆっ
くりと添加し、翌日まで撹拌しながら放置する。、外部
から冷却はしない。ゆっ（つと完全に溶解する。２０時
間後、混合物を蒸発させ乾燥させる。残渣を水で洗う。 粗生成物１４０りが得られ、これをシリカ上でクロマト
グラフィにかける。溶層剤として、アセトンを漸次添加
した塩化メチレンを用いる。６−（２−フルオロフェニ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ（３，２，
１−ｊｋ）ｌ：、１．４〕ベンゾジアゼビン−３−オン
７０？が得られる（　７９５Ｇ収率）。 Ｍｐ、　１４８℃。 構造式（ＩＱ　ｐ　　ｒｔ−２）　　Ｒ１−Ｈｓ　　几
２−２−ｖ；（ｘｂ）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／アセ　トン９　５　　
：　　５　　Ｒｆ−０，６゜ＮＭ几ニ ア、６０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　７　　プロ
トン　　　　芳香環４．４０　　ｐｐｍ　　ｓ　　　　
２　　　プロト／　　　　　　Ｃ０−ＣＴ（２Ｎ４．３
０　　ｐｐｍ　　ｔ　　　　２　　プロト７　　　　　
　ＣＨ２Ｎ３．２０　　ｐｐｍ　　ｔ　　　２　　プロ
トン　　　　　Ｃ’Ｉ（２Ａ　ｒＩ　Ｒ：　１６６５．
１６００．１４４５．１３９５．１３４５．１２１０゜
７４０ｃＩｔ。 段階（ｄ）。 ４−ヒドロキシイミノ−６−（２−フルオロフェニル）
−１，２，３，４−テトラヒドロ〔３゜２．１−ｊｋ）
［−ｘ、４〕ベンゾジアゼビン−３−オン構造式Ｗ）ｐ
　ｎ−２ｐ　Ｒ１”Ｈｓ　Ｒ２−２Ｆ；（ｙｂ）。 実施例１段＠（功と同様に、前段階の生成物７０Ｆ（２
４９ミリモル）から出発し、黄色固体６７ｙ−（８７％
収率）が得られる、Ｎ９．２１８℃（分解）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＯノ。／アセトン　９５　　ｊ　
　５　　Ｒｆ−０，２９゜ＮＭ几ニ ア、８０　６．９５　　ｐｐｍ　　ｍ　　７　　　プロ
トン　　芳香環４．２５　　ｐｐｍ　　ｔ　　　２　　
　プロト７　　　１０〕〔２Ｎ３．４０　　ｐｐｍ　　
ｓ　　　３　　　プロトン　　　ＮＯＨ１Ｈ２Ｏ３，２
０ｐｐｍ　　ｔ　　　２　　　プロトン　　　　ＣＨ２
ＡｒＩ　ＦＬ　：　３４５０．３１２０．３０００．２
７００．１６２０．１６００゜１３４０、１３００．１
０００．７４０傭−１段諧直ｅ）。 ４−７ミ／−６−（２−フルオロフェニル）−１＋　２
　＋　３＋　４−ヒドロピロロ〔３，２．１−ｊｋ：１
［１，４］ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（ト）、ｎ　−２、）１．−１（、几、　−２−
Ｆ　；　（Ｖｂ）。 第−法 実施例１段階（ｂ）第２法と同様に、前段階の生成物３
０　ｆＦ（９６９ミＩＪモル）から出発し、発泡体２８
１（９８％収率）が得られ、これを直接以下の反応で用
いる。 Ｔ　　Ｌ　　Ｃｊ　　Ｈ２ＣＯノ、／ＭｅＯＨ９５：　
　５　　　Ｒｆ　　−０，５４。 ＮＭＲニ ア、７０−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　７　　プロ
トン　芳香環４．４５　　ｐｐｍ　　　ｍ　　　１　　
　プロト７　　　Ｇ（２Ｎ４．３　　　ｐｐｍ　　　ｓ
　　　１　　　プロトン　　ＣＨ−ＮＨ２３，９０ｐｐ
ｍ　　　ｍ　　　ｌ　　　プロトｙ　　　ＣＨ２Ｎ３．
５０−３．１０　　ｐｐｍ　　　ｍ　　　２　　プロト
ンＣＩ（２Ａｒ３．２０　　ｐｐｍ　　　ｇ　　　２　
　プロトン　　ＮＨ２Ｉ　Ｒ：　３４００．１６８０．
１５Ｂ０．１４４０．１２００．７４０　ｃｍ。 第二法 段階（ｄ）の生成物５．Ｅｌ　（１６８ｔ　！Ｊモル）
をテラ累算囲気下メタノール中に懸濁し、塩化ニッケル
６水和物３．９９５’　（１６Ｂ　２　リモル）を添加
する。混合物を一２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリ
ウム１．２　Ｆ　（３３６ミリモル）を少量に分けて添
加する。 温度が直ぐ上昇し黒色沈殿が出来る。この混合物を一２
０℃で３０分間撹拌し、蒸発乾固する。残渣を濃塩酸に
取り、混合物をろ過後塩化メチレン存在下で濃アンモニ
ア溶液でアルカリ化する。混合物を蒸発させ、粗生成物
６．８Ｐを得る。これをシリカ上のクロマトグラフィに
かけ、アセトンを漸次増加させた塩化メチレンで溶出す
る。第一法で得た生成物と同様の発泡体生成物が２８？
（収率４８％）得られる。 段階（ｆ）。 ６−（２−フルオロフェニル）−４−（２−インドリル
カルボニルアミノ）　−１，２，３，４−テトラヒドロ
ピロロＣ３，２，１−ｊｋ〕（１。 ４〕ベンゾジアゼビン−３−オン。（Ｉｇ）。 実施例１段Ｆｉｔ　（ｃ）と同じ方法で、前段階の生成
物５５’　（１６９ミリモル）で出発し、融点２８９℃
（分解）の生成物′２．．６Ｐ（３６％収率）が、アセ
トン含有塩化メチレン勾配中シリカクロマトグラフィに
かげた後に得られる。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＩ２／アセトン　９５　：　５
　几ｆ　−０，５５゜ＮＭ几： １１．６５　　　ｐｐｍ　　　ｇ　　、１　　プロトン
　　インドールＮＨ９，５８ｐｐｍ　　　ｄ　　　　ｌ
　　　プロトン　　　ＣＨ−ＮＨＣＯ７，８０−６，９
０ｐｐｍ　　　ｍ　　１２　　プロトン　　芳香環５．
６０　　　ｐｐｍ　　ｄ　　　ｌ　　プロトンＣＨ−Ｎ
ｌ−＋−ＣＯ４，５０ｐｐｍ　　　ｍ　　　ｌ　　プロ
ト：ｙ　　　　ＣＨ２Ｎ４．０　　　　　ｐｐｍ　　　
ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　ＣＨ２Ｎ３．３０　　　
　　　　　　ｍ　　　２　　プロトン　　　ＣＨ，、Ａ
ｒＩ　Ｒ：　　３２５０．　１６８０．　１６３０．　
１５２５．　１４００．　１３４０゜１３００、　１２
１０．　７４０　ｃｍ−’実施例７： ６−（２−フルオロフェニル）−４−（（５−メトキシ
−２−インドリル）カルボニルアミノ〕−１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ〔３、２゜１−Ｊ、ｋ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（１）　ｐ　Ａｒ−５−メトキシ−２−インドリ
ル；Ｅ（、、−Ｈ；ｆＬ２−２−Ｐ；ｎ−２；　（Ｉｈ
）。 実施例１段階（ｃ）と同様に、実施例６段＠（ｅ）の生
成物４．２５ｙ−（２０３ミリモル）で出発する。アセ
トン含有塩化メ、チレン勾配中シリカクロマトグラフィ
後、４．０　！ｉ’　（４２％収ｆ）を得る。Ｍ、ｐ、
　２１４ｃ。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ’２／アセトン　９５　　：
　　５　　Ｒｆ−０，５５゜ＮＭＩＩＬ： １１．５．　　　　ｐｐｍ　　　ｓ　　　１　　プロト
ン　　インドールＮＨ９，５ｄ　　　　ｌ　　　プロト
ン　　　ＣＨ−ＮＨ−Ｃ０７，７０−６，８０ｐｐｍ　
　ｍ　　１１　　プロトン　　芳香環５．６０　　　　
ｐｐｍ　　　ｄ　　　　１　　プロト７Ｇ（−ＮＨ−Ｃ
０４，５０ｐｐｍ　　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　
ＣＨ２Ｎ４．０　　　　ｐｐｍ　　　ｍ　　　ｌ　　プ
ロトンＣ）１２Ｎ３．８０　　　　ｐｐｍ　　　ｓ　　
　　３　　プロトン　　　０ＣＨ３３，５０−３，０ｐ
ｐｍ　　　ｍ　　　　２　　プロト：ｙ　　　　ＣＨ２
ＡｒＩ　Ｒ：　　３２５０．１６Ｂ０．１６３０，１５
２５，１４４０．１３９５゜１３４０．１２２０，１１
００．７４０　ａｎ−’実施例８ ６−（２−フルオロフェニル）−４−（３−インドリル
カルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ロロ〔３，２．１−ｊｋ〕〔１゜４〕ベンゾジアゼビン
−３−オン。 構造式（１）　；　Ａｒ　−３−インドリルｐ　Ｒ１−
Ｈ）几２−２　　Ｆ　；　ｎ−２；　（Ｉｉ）。 実施例１段＠（Ｃ）と同様の方法で、実施例６段階（ｅ
）の生成物４．０？（１３５ミリモル）と３−インドー
ルカルボン酸１４２５　Ｐ　（１３５ミリモル）で出発
する。アセトン含有塩化メチレン勾配中でシリカクロマ
トグラフィ後、１．８　Ｐ　（３０％）収率カ得られる
。Ｍ、ｐ、　２０６℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣ１２／アセトン　８１１５Ｒ１
Ｏ，３５゜ＮＭＲ： １０．１　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　　１　　プロトン　
　インドールＮＨ８，２０ｄ　　　　１　　　プｏ　）
　ンＣ１−ｔ−ＮＨ−Ｃ０８，００−６，９０ｐｐｍ　
　ｍ　　　１２　　プロトン　芳香環５．８０　　ｐｐ
ｍ　　ｄ　　　　１　　　プロト７　　　Ｇ（−Ｎｌ（
−ＣＯ４，６５ｐｐｍ　　ｍ　　　　ｌ　　　プロトン
　　　Ｑ（２Ｎ４．０　　　ｐｐｍｍ　　　　ｌ　　　
プロト７ＣＩ（２Ｎ３．２０　　　　　　ｍ　　　　２
　　　プロトン　　Ｇ（２Ａｒ■几：　３２３０．１６
７５．１６３０．１５３０．１４９０．１２００゜７４
０ｃ７クー 実施例９； ６−（２−フルオロフェニル）−４−（１−ナフチルカ
ルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロピロ
ロ（３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−
３−オン。 構造式（１１）　：　Ａｒ　−１−ナフチル；　Ｒ，−
Ｈ；　Ｒ，−２−Ｆ　；　ｎ−２；　（Ｉｊ）。 実施例１段階（ｃ）と同様の方法で、実施例６段階（ｅ
）の生成物４．　Ｏ？　（１３５ミリモル）と１−ナフ
チルカルボン酸クロリド２．５Ｐ（１７５ミリモル）で
出発する。アセトン含有塩化メチレン勾配中シリカカラ
ムクロマトグラフィにかけ、２．５Ｆ（収率４１％）を
得る。Ｍ、ｐ、　１５０℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣ１２／アセトン　９５　　：　
　５　　Ｒｆ−０，７５゜ＮＭＲ，ｊ ８．６０　　　　　　ｄ　　　　１　プｏ　）　７　Ｊ
−８Ｈｚ　ＣＨ−Ｎ）Ｉ−■８．０−６．９０　　ｐｐ
ｍ　　ｍ　　　１４　プロトン　　　　　芳香環５．８
０　　　ｐｐｍ　　ｄ　　　　ｌ　　プロトン　Ｊ−８
Ｈｚ　ＣＴ）Ｎ））−Ｃ０４，７０ｐｐｍ　　ｍ　　　
　ｌ　　プロトンＣＴ（２Ｎ４．０５　　ｐｐｍ　　ｍ
　　　　ｌ　　プロトン　　　　　　ＣＨ２Ｎ３．３０
　　　　　　ｍ　　　　２　　プロトｙ　　　　　　　
ＣＨ２ＡｒＩ　　Ｒ：　　３４００，１６８０，１６６
０．１４８０，１４４０，１３８５゜７５０σ−１ 実施例１Ｏ： ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４−（２
−インドリルカルボニルアミノ’）−１゜２．３．４−
テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ　）　（１、４
〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式ＣＩＴ）　）　Ａｒ−２−インドリル；几、−８
−（に几２．．．．２−　ｐ　　；　　ｎ　−２ｓ　　
（Ｉｋ）。 段階（ａ）。 ５−クロロ−７−（２−フルオロベンゾイル）インドリ
ン。 ７−（２−フルオロベンゾイル）インドリン４４Ｐ　（
１８２ミリモル）と塩化メチレン８００−を、中央スタ
ーラー、塩化カルシウム保護管付きコンデンサー、浸漬
用温度計、チク累注入口および圧力均等化滴下ろう斗付
き反応器に入れる。Ｎ−クロロサクシニイミド２７．９
　Ｐ　（１８２ミリモル）を漸次添加し混合物を暖かい
温匠で撹拌する。混合物を飽和重炭りナトリウム溶液、
次に水で洗浄後、乾燥蒸発させる。シリカ上でクロマト
グラフィＫかけ、塩化メチレンで溶離する。４２？（８
４％収率）が得られろ。生成物は、一定の融点をもたな
い発泡体の形状で得られる。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｈ２ＣＣＩ２　几ｆ−０，７０゜ＮＭ
几ニ ア、６０−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　　　６　　プロ
トン　　　　芳香環６．３０　　ｐｐｍ　　ｒｎ　　　
　１　　プロトｙ　　　　　　　ＮＨ３，８５ｐｐｍ　
　ｒｎ　　　２　　プロトンＣＨ２Ｎ３．１０　　　　
　　ｍ　　　　２　プロトン　　　　　　ＣＨ２Ａｒ段
階（ｂ） Ｎ−プロモア七チルー５−クロロ−７−（２−フルオロ
ベンゾイル）インドリン。 前段階の生成物５５　Ｐ　（１９９ミリモル）を、実施
例６段１ｖ（ｂ）のように、ブロモアセチルプロミド３
４．４６　Ｐ　（２１９ミリモＡ／）で処理する。６０
　Ｐ（７６％収率）が得られる。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＩ２ｍｒ　−０，２５ＮＭ１′
（ｌ　： ？、９０　６．８０　　ｐｐｍ　　ｍ　　　６　　プロ
トン　　　　芳香環４．２５　　ｐｐｍ　　ｔ　　　　
２　　　プロト：ｙ　　　　　　ＣＨ，Ｎ３．８０　　
ｐｐｍ　　ｓ　　　２　　プｏ　）　ンＣＨ２Ｂｒ３．
２０　　ｐｐｍ　　ｔ　　　　２　　　プロト：ｙ　　
　　　　Ｃ！（２Ａ　ｒ段階（ａ ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロピロロ（３，２゜１−ｊｋ〕〔１
，４’ｌベンゾジアゼビン−３−オンの調製。 Ｓ造式（［；　Ｒ，、−８−Ｃ１；　Ｒ２−２−Ｆ　；
　ｎ−２；（１！Ｉｃ）　。 実施例６段階（ｃ）ＶＣ従い、前段階の生成物９０１（
２２６ミリモル）で出発し、アセトン添加塩化メチレン
勾配中のクロマトグラフィ後に５１Ｆ（収率６５％）を
得る。Ｍｐ−１４８℃。 ＬＣ ７，６０−７，００ｐｐｍ　　ｍ　　　６　　プロトン
　　芳香環４．４５　ｐｐｍ　　ｓ　　　２　　グａ　
）　ンＣｏ−Ｃｌｌ２Ｎ４．３２　ｐｐｍ　　ｔ　　　
２　　プロトン　　　ＣＨ２Ｎ４．２０　　ｐｐｍ　　
ｔ　　　　２　　　プロトン　　　　ＣＨ２ＡｒＩ　几
：　　１６６０，１４４０．　１３７０，１３４０．１
２２５，８８０，８００゜７４５鋼−１ 段＃　（ｄ）。 ８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４−ヒド
ロキシイミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ（
３，２，１−ｊｋ）Ｉｎ１　、４〕ベンゾジアゼビン−
３−オン。 構造式■；几、−８−Ｃ！；Ｒ２−２−Ｆ；ｎ−２；（
Ｎｃ）。 実施例１段Ｆａ（ａ）と同様の方法で、前段階の生成物
の４５　Ｆ　（１４３ミリモル）から出発し、黄色固体
３３Ｆ（６７％収率）を得る、Ｍｐ、　２６４℃（分解
）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／アセトン　９０　　：　
　１０　　Ｒｆ−０，２７゜ＮＭＲニ ア、８５−７．０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　６　　プロ
トン　　　芳香環４．３２　　　ｐｐｍ　　ｔ　　　　
２　　　プロト７　　　　　ＣＨ２Ｎ３．４８　　　ｐ
ｐｍ　　ｓ　　　　１　　　プロトン　　　　Ｎ０Ｈ３
，２８ｐｐｍ　　ｔ　　　　２　　　プロト７　　　　
　ＣＪ（２Ａ　ｒＩ　Ｒ：　　３３００．　１６５５，
１６１５，１５８０，１４４５，１３７０゜１３４０、
　１２２０．　１１６０．　１０２０．８５０．７４０
應−１段＠（ｅ）　。 ４−アミノ−８−クロロ−６−（２−フルオロフェニ＃
）−１，２，ｉ４−テトラヒドロピロロ［３，２，１−
Ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オンの調製。 構造式ＣＶＤ：　Ｒ，−８−Ｃ１；　Ｒｗ、−２−Ｆ　
；　ｎ−２；（Ｖｃ）。 実施例１段階（ｂ）第２法と同様の方法で、前段階の生
成物３０　Ｐ　（８７０ミ’）モ／Ｉ／）で出発し、発
泡体２８Ｆ（９８％収率）を得、これを直接状の反応に
用いる。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＡ！２／ＭｅＯＨ９５：　５　
　Ｒｆ−０，５５Ｎ　Ｍ几ニ ア、７０−６．９５　　ｐｐｍ　　ｍ　　　６　　プロ
トン　　芳香環４．６０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　
　　プロトンＣ〕〔２Ｎ４．４０　　　ｐｐｍ　　ｓ　
　　　１　　　プロトン　　　ＣＨ−ＮＨ２４、Ｏｐｐ
ｍ　　ｍ　　　１　　　プロトｙ　　　　　ＣＨ２Ｎ３
．２３　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　　プロトン　　
　　ＣＨ，Ａｒ２、．５０　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　　
２　　　プＯドア　　　　ＮＨ２Ｉ　Ｒ：　　３３５０
，１６７０，１６１０．１５８０，１４４０．１３３５
゜１２１０、　８６０．　７９０．　７５０ｃｍ−’段
階（ｆ）。 ８−１０ロー６−（２−フルオロフェニル）−４−（（
２−インドリル）−カルボニルアミノ〕−１，２，３，
４−テトラヒドロピロロ〔　３　、２゜１−ｊｋ〕〔１
，４］ベンゾジアゼビン−３−オン（Ｉｋ）。 実施例１段１Ｍ　（ｃ）と同様の方法で、前段階の生成
物３．２Ｐ（９７ミリモル）と２−インドリルカルボン
ｆＲ１，７５５Ｌ　（９７ミリモル）で出発する。アセ
トン含有塩化メチレン勾配中でシリカ上クロマトグラフ
ィを行い、Ｚ７Ｐ（６０％収率）を得る。 Ｍｐ　−２４８℃（分解）。 ＴＬＣ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／アセ）　ン９５　：　５　　
Ｒｆ−０，３７゜ＮＭＲ： １０　　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１　　プロトン　　　
　　インドリルＮ）１８．１０　　　ｐｐｍ　　ｄ　　
　１　　プロトｙ　　Ｊ−８Ｈｚ　Ｇ（−Ｎ）〕〔ｌ’
０７．７５−６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　１１　　プ
ロトン　　　　　芳香環５．７　　　ｐｐｍ　　ｄ　　
１　　プロトｙ　Ｊ−８Ｈｚ　Ｃ）１−Ｎ））−Ｃ０４
，６７ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　　　　
　ＣＨ２Ｎ４．５５　　ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロ
トン　　　　　　ＣＨ２Ｎ３．２５　　　ｐｐｍ　　ｍ
　　　２　　プロト：ｙ　　　　　　　ＣＨ２Ａｒ！１
５　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プロトン　　　　　　
Ｈ２０Ｉ　　Ｒ：　　３２５０．　１６８０，１６４０
，１５３０，１４８０，１４４５゜１４３０、　１１０
０．　７９５．７４０ぼ一１実施例１１： ８−クロロ−４−（（５−クロロ−２−インドリル）−
カルボニルアミノ）−６−（２−フルオロフェニル）−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔３．２．１−ｊ
ｓｔ〕〔１，４：］］ベンゾジアゼビンー３−オの調製
。 構造式（１）　Ｉ　Ａｒ−５−クロロインドリル；几１
−８−Ｃ１；　Ｒ−、＝　２−Ｆ　；　ｎ　−２；　（
ＩＩ）。 実施例１段階（ｃ）と同様の方法で、実施例１０段階（
ｅ）の生成物５．０Ｆ（１５２ミリモル）と５−クロロ
−２−インドリルカルボンｌｉｔりは１７　）’　３．
２５　ｆ（１５２ミリモル）で出発する。アセトン含有
塩化メチレン勾配中シリカ上クロマトグラフィにかけた
後、水０．２５分子とともに結晶化した白色固体２．７
１（３８％収率）を得る。Ｍｐ、　２４６℃（分解）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ，Ｃ（Ｊ、／アセトン　９５　：　５
　　Ｒｆ−０，４゜ＮＭＲ： １１．７５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　
　　　　　インドリルＮＨ９，６５ｐｐｍ　　ｄ　　　
１　　プロト：ｙ　　Ｊ−８）ｈ　　Ｃ１＋−ＮＨ−Ｃ
０７゜７０　６．９０　　ｐｐｍ　　ｍ　　１０　　プ
ロトン　　　　　芳香環５．６０　　ｐｐｍ　　ｄ　　
１　　プロトｙ　Ｊ−８Ｈｚ　　Ｃ））ＮＬ←■４．５
　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロト７　　　　　　
　ＣＨ２Ｎ４、Ｏｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロト７　
　　　　　　Ｃ〕〔２Ｎ３．２　　　ｐｐｍ　　ｍ　　
　２　　プロトｙ　　　　　　　ＣＨ，ｋｒ３．２０　
　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プロトン　　　　　　Ｈ２
０■　几　：　　３２５０．　１６４０．　１５３０．
　１４４５．　１３４０．　１２００゜７９０、７５０
　ｃｒｎ−’ 実施例１２； ８−１０ロー４−（３，５−ジクロロベンゾイル７　ミ
／　）−６−（２−フルオロフェニル）−１゜２．３．
４−テトラヒドロピロロ（３，２，１−ｊｋ　）　（１
、４〕ベンゾジアゼビン−３−オン。 構造式（１）　；　Ａｒ−ジクロロ−３，５−フェニル
；Ｒ１−８−Ｃ１、’　Ｒ２−２−Ｆ　；　　ｎ−２；
　　（Ｉｎｎ）。 実施例１段階（Ｃ）と同様に、実施例１０段階（８）の
生成物５．０？（１５２ミリモル）と３，５−ジクロロ
安息香酸クロリド３．４２　Ｐ　（１５２ミリモル）で
出発する。アセトン含有塩化メチレン勾配でシリカクロ
マトグラフィを行い、水０，２５分子を共に結晶化した
固体４．４５）　（５８％収率）が得られる。Ｍｐ−２
９１℃（分解）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＩ２／アセトン　９５　　：　
　５　　Ｒｆ−０，４５゜ＮＭＲ（トリフルオロ酢酸）
： ８．１０　７．３０　　ｐｐｍ　　　９　　プロトン　
芳香環６．２５　　ｐｐｍ　　　　１　　　プロトン　
　Ｇ（−ＮＨ−Ｃ０５、Ｏｐｐｍ　　　　１　　　プロ
トンＣ）１２Ｎ４．４０　　ｐｐｍ　　　　１　　　プ
ロト；／　　　ＣＨ２Ｎ３．５０　　ｐｐｍ　　　　２
　　　プロトン　　ＣＨ２ＡｒＩ　Ｒ：　３２５０．３
０５０．１６８０．１６４０．１５５０．１５３０゜１
４７０、１４４０．１２８０．１２００．８６５．８０
０．７５０ｃＩＩＬ−’実施例１３： ５−（２−イントリル力ルボニルア”／）−７−フェニ
ル−１、２、３、３ａ　＊　４　ｔ　５−ヘキサヒドロ
ピリド［３，２，１−ｊｉｃ：ｌ（１，４〕ベンゾジア
ゼビン−４−オンの１ｉｉａ。 構造式（１ン；　Ａｒ　＝　２−インドリル；Ｒ１−１
（；ｎ−３；　（Ｉｎ）。 段階（ａ）。 ５−ヒドロキシイミノ−７−フェニル−１，２゜３　、
３ａ　、　４　、５−ヘキサヒドロピリド［３，２゜１
−ｊｉｃ：］（１，４〕ベンゾジアゼビン−４−オンの
Ｓ＃製。 構造式（１；Ｒ，−Ｈ；〜−Ｈ；　ｎ−３；　（ｆＶａ
）。 実施例１段ＦＪ　（Ｊ）と同様の方法で、７−フェニル
−１，２，３，４−テトラヒドロピペリジノ（３゜２．
１−ｊｋ］Ｃ１，４〕ベンゾジアゼビン−３−オン２６
．９　ｐ　（９７ミリモル）で開始スる。 アセトン添加塩化メチレンの勾配中でクロマトグラフィ
を行った後、固体２４．３　Ｐ　（収率８２％）を得る
。ｍ、ｐ、　１９５℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣＩ２／アセトン　９０　　：　
　１０　　几ｆ−０，３゜Ｔ　Ｌ　Ｃ：　　Ｈ２ＣＣＡ
！２／ＭｅＯＨ９５：　　５　　几ｆ−０，３５゜ＮＭ
ｌ： ９．２０　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１　　　プロト：／
　　　　Ｎ０Ｈ７，９０−６，８０ｐｐｍ　　ｍ　　　
８　　プロトン　　　芳香環４．６　　　ｐｐｍ　　ｍ
　　　ｌ　　　プロトン　　　　ＣＩ（２Ｎ＆２０　　
　ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　　プロト７　　　　　ＣＨ
２Ｎ２−９５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　　プロト
ン　　　　Ｇ（２Ａｒ２．０　　　ｐｐｍｍ　　　　２
　　　プロトン　　ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＩ（２Ｉ　Ｒ：
　　３３５０，３１５０，３０５０，１６５０，１６１
０，１４４０゜１３８０、　１３００．　１０００　ｃ
ｍ−’段階（ｂ）。 ５−アミノ−７−フエエルー１．２．３．３ａ１４．５
−へキサヒドロピリド［３，２，１−ｊｋ〕〔１，４］
ベンゾジアゼビン−４−オンの鋼製。 構造式（７）；几＋　−Ｈｐ　１４−Ｈｓ　ｎ−３；　
（Ｖｄ）。 実施例１段ｉ　（ｂ）第二法と同様の方法で、前段階の
生成物２８．８５’　（９４ミリモル）で開始し、アセ
トン添加塩化メチレン勾配でクロマトグラフィを行い、
一定の融点をもたない発泡体２２Ｆ（８０％収率）が得
られる。これを以下の反応に直接用いる。 Ｔ　Ｉ、　Ｃ：　Ｈ２Ｃ（Ｊ２／１０％アセトン　　几
ｆ−０，１０Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ，ＣＣ７２／ＭｅＯＨ９
５：　　５　　Ｒｆ　−０，２５Ｎ　Ｍ　几　ニ ア、７０−７．００　　ｐｐｍ　　ｍ　　８　　プロト
ン　　芳香具５．０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プ
ロトン　　　ＣＨ−ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ３．３０　　　ｐ
ｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトンＣ〕〔２Ｎ２９０　　
ｐｐｍ　　ｍ　　２　　フロトンＱ’１２　Ａｒ２．０
２　　　ｐｐｍ　　ｓ　　　２　　プロトン　　　ＮＨ
。 ２．４０−１．７０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プ
ロトン　　　ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ２Ｉ　Ｒ：　１６７
０．　１５９０．　１５６０．　１４４０．　１３００
．　１２７０　ｃｍ−’段階（Ｃ）。 実施例１段階（Ｃ）と同様の方法で、前段階の生成物２
．４９　Ｆ　（８５ミリモル）で出発し、３．３１（８
９％収李）を得る。Ｍｐ　２２０℃。 ’ｌ　Ｌ　Ｃ’　　Ｈ２ＣＣ１２７ＭｅＣ）１１　９　
７　　’　　３　　几ｆ　−０，７５゜Ｎ　ＭｆＬ： １１．７０　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１　　プロトン　　
インドールＮＨ９，５０ｐｐｍ　　ｄ　　　ｌ　　プロ
トン　　ＣＨ−ＮＨ−Ｃ０７，８０−７，００ｐｐｍ　
　ｒｎ　　１３　　プロトン　　芳香環５．６８　　ｐ
ｐｍ　　ｄ　　　ｌ　　プロトン　　　ｅｌ−（”ＪＨ
−Ｃ０４，４ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　
ＣＨ２Ｎ３．３０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　１　　プロ
ト７Ｃ）１２Ｎ２．９５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　
　プロトン　　　ＣＨ２Ａｒ２．０　　　　ｐｐｍ　　
ｍ　　　２　　プロトンＣＪ（２ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ　　
Ｒ’　　３２７０．１６３５，１５３０．　１４４０．
１２９０．　１２５０　ｃｍ　　。 実施例１４： ５−（（５−クロロ−２−１ントリル）カルボニルアミ
ノ〕−７−７エニルー１１２１３１３ａ　＋４．５−一
−キサとドロピリド〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４：）
ベンゾジアゼビン−４−オンのｒＡ製。 構造式（１）　：　Ａｒ　＝　５−クロロ−２−インド
リル；Ｒ＋　”＝　Ｈ）　Ｊ　−Ｈ；ｎ−３ｔ　（Ｉｏ
）。 実施例１段階（ｃ）と同様の方法で、実施例１３段階（
ｂ）の生成物３．２５’　（１１ミリモル）と５−クロ
ロ−２−インドリルカルボン酸クロリドｚ３５１（１１
ミリモル）で開始し、４．５５１−　（収率８９％）を
得る。 ＴＬＣ：　Ｈ２ＣＣ１２／ＭｃＯＨ９７：　３　　ｆＬ
ｆ−０，５Ｈ２ＣＣＩ　２／アセトン　９５：５　　几
ｆ　−０，５５ＮＭ几： １１．８５　　ｐｐｍ　　ｓ　　　１　　プロトン　　
インドールＮＨ９，６０ｐｐｍ　　ｄ　　ｌ　　７’ｏ
ト：ｙ　　　ＣＨ−Ｎ１−Ｊ　−Ｃ０７，８０−７，１
０ｐｐｍ　　ｍ　　１２　　プロトン　　芳香蘭５、（
３２ｐｐｍ　　ｄ　　１　　プロトン　　ＣＨ−ＮＨ−
ω４．３５　　ｐｐｎ＋　　ｍ　　１　　プ０１−？／
　　　ＣＨ２Ｎ３、３２　　　ｐ　ｐ口＋ｓ２　　プロ
トン　　　Ｈ２Ｏ３、２０ｐ　ｐａｎ　　ｍ　　　１　
　プロトン　　　Ｃｌ−１２１”＋２．９０　　　ｐｐ
＋ｉ　　ｍ　　　２　　プロト７　　　　ＣＨ２Ａｒ１
．９５　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プロトンＣＨ２−
ＣｌＩ２−ＣＨ２Ｉ　Ｒ：　　３３８０．　３２３０．
１６４０，１５３０，１４７０．１４４０゜１３９０、
　７６０ｃｎＬ−’ 実施り１１１５： ５−（３−）リフルオロメチルベンゾイルアミノ）−７
−フェニル−１，２＋３＋３ａ、４．５−へキナヒドロ
ピリドＩ：３．２．１−ｊｋ〕〔１。 ４〕ベンゾジアゼビン−４−オンの調製。 構造式（１）　ｐ　Ａｒ−３Ｆリフルオロメチルフェニ
ル；几、−Ｉｌ；　Ｒ２−Ｈ；　ｎ−３；　（Ｉｐ）。 実施例１段力（ｃ＞と同様の方法で、実施例１３段階（
ｂ）の生成物２．９１？　（１０ミリモル）と３−トリ
フルオロメチル安息香酸クロリド２．０８５’　（１０
ミリモル）で出発し、４．ＩＰ（収率８８％）を得る。 Ｍｐ、　２５０℃。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｈ２ＣＣ１−ｚ／ＭｅＯＨ９７：　３　
　Ｒｆ−０，８０Ｈ２ＣＣ１２／アセトン　９５　：　
５　几ｆ−０，５５ＮＭＲ： １０．０５　　　ｐｐｍ　　ｄ　　　！　　プロトン　
　　ロ←ＮＨ−ＣＯ８，５０−７，１０ｐｐｍ　ｍ　　
１２　　プロトン　　芳香環５．６５　　　ｐｐｍ　　
ｄ　　　ｌ　　プロトｙＧ（−ＮＨ−Ｃ０４，３５ｐｐ
ｍ　　ｒｎ　　　１　　プロトン　　　ＣＨ２Ｎ３．３
０　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　ｌ　　プロトン　　　ＣＨ
２Ｎ１９５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　　プロトン　
　　ＣＨ２Ａｒ１．９５　　　ｐｐｍ　　ｍ　　　２　
　プロト７　　　　ＣＨ，−ＣＨ２−ＣＨ２Ｉ几ｉ　３
２００．１６Ｂ５．１６５０．１６００．１３２０．１
２６０゜１１３０、１１１５α−１ 本発明のベンゾジアゼビン類について行った薬理学的試
験および毒性学的試験の結果を以下に記す。 Ａ６　　イン・ビトロ活性 １、ｎｌ造式＜１）の化合物のコレシストキニン・レセ
プターに対するアフィニティを、ヨウ素−１２５ｍ識コ
レシストキニン（以下、（１２５Ｉ）　−ＣＣＫ８硫酸
エステルと略す）の受容体への結合を５０％狙害する濃
度（ＩＣ５０）を測定し、調べた。受容体としては、ラ
ット膵血漿膜（ＳＤ　５０雄性、工ＦＦＡクレド（Ｃ几
ＥＤＯ）、２００−２２５　Ｐ　）のレセグターモルモ
ット脳膜（雄性、ＣＯＢラボ（ＬＡＢＯ）、３２５−３
５０　？　）　（イニス（ｌＮＮｌ８　）几、Ｂとスナ
イダー（５ＮＹＤＥＲ）　Ｓ、　Ｍ、、ヨーロービアン
・ジャーナル・牙フ・ファーマコロシ−（Ｅｕｒ、　Ｊ
。 ＰｈａｒｍａｃｏＬ、　）　、　、　６５．１２３−１
２４．１９８０に記載の方法による）を用いた。 Ｂ、イン・ビボ活性 ＣＣＫに対する構造式（１）の化合物の拮抗活性は、マ
ウス（スイス（５ＷＩ８Ｓ　＞雄性、１８−２０５’）
の胃内容物排出モデル（ロッティ（Ｉ、０ＴＴＩ　’）
　Ｖ。 Ｊ、ら、ライフ・サイエンシイズ（ＬＩＦＥ　ＳＣＩ−
ｇＮＣＥＳ　）、３９　；　１６３１−１６３８　；　
１９８６による）を用いて、ＣＣＫ８硫酸エステル（８
０μｇ／ｋｙ。 静注（ＳＣ）　）誘発胃内容物排出狙害から動物を防御
する５０％有効量（ＥＤ５０）を測定することＫよって
求めた。 Ｃ１毒性 急性毒性を検討し、アーウィン試験（ＩＲＷＩＮ　’５
ｔｅｓｔ　）　（アーウィン（ＩＲＷＩＮ　）　Ｓ、、
サイＨ７７−マコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｉａ＋　１３．２２２−２５７．１９６８　）
を雄性マウス（２０−２１？）で行った。下記の表■に
、ラット膵およびモルモット脳のＣＣＫレセプターに対
する結合試験の結果を５０％阻害濃度（ＩＣ５ｏ）で示
した。また、最後列に、脳しセグターのＩＣ，に対する
膵レセプターのＩＣ５０の比を求めた。 表　　１ （１２５Ｉ）−ＣＣＫ　８−８０４結合（ＩＣ５０）ｎ ３．９ １０４．４ （Ｉｌａ）の場合、膵レセプターのＩＣ５Ｉ）Ｋ対する
脳レセプターのＩＣ，は７５．６に等しいのに比し、構
造式（１）の化合物の場合、この比率が一般にはるかに
大きい。これによって、末梢性レセプターに起因する疾
患に対し選択性に優れた医薬品を得ることができ、その
結果、副作用を少なくすることができる。 下記の表■は、胃内容物排出試験で得た値と急性毒性（
ＬＤヶ）および構造式（＋／−）−１１２の化合物見構
造式（１）の化合物に対するアーウィン法（ＩＲＷＩＮ
’Ｓ　ｍｅｔｈｏｄ　）による代謝パラメーターのひと
つを修飾する一回投与量を示した。構造式（＋／−）−
■ａの化合物は、上述の特許出願に記載した好適な生成
物のひとつである。表Ｈの最後列に、胃内容物排出試験
におけるＥＤ５）Ｋ対する症状の改善をもたらす一回投
与量の比を示した。この比は、治療係数と言われている
。 表　　■ 胃内容物排出　　　　　毒性 ＥＤ、。　　スキ≦ｉ／に！　　　　　Ｌ　Ｄ　ｓ。　
　　　　　Ｉｒローへｌ］［Ｎ　　　’ＩＲＷＩＮ’ｍ
ｙ／ｋｔ　　〜７ｋｙ　　　ＥＤ５゜１１ａ　　　Ｏ，
０５０）６００　　１２０　　２４００Ｉａ　　　Ｏ，
１０４＞１０００　）１０００　　　＞７６００Ｉｅ　
　　Ｏ，０８７＞１０００　）１０００　　　）１１０
００Ｉｇ　　　Ｏ，０７６）１０００　　）３００　　
　）３９００この係数は本発明の化合物類に有刊である
と思われ、化合物（πａ）は、投与−Ｉｔ　１２０叩／
ｋｐ以上で障害を誘発し、一方、構造式（Ｉ）の化合物
では投与量８００ダ／ｋｊＬまたは】０００叩／ｋｐで
も全く障害が見られない。医薬品の形態の本発明の産物
は、したがって、下記の点に関し、ヒトおよび動物の治
療に特に有効である。つまり、主に、膵炎、特に胃また
は胆の５に影１を及ぼす運動機能障害、潰瘍および過敏
性大腸症候群のようなコレシストキニン依存性胃・腸、
膵、胆のうの疾患、さらに食欲不振、痛み、また、神経
弛緩性疾患、パーキンソン病、精神病、ギ２ンバレー症
候群（Ｑｉｌｌｅｓ　ｄｅ　ｌａ明ａｌ１升の１１１書
（内容に変更なし）’ｌ’ｏｕｒｃｔｔｅ　’ｓ　ｓｙ
ｎｄｒｏｍｅ　）および向遅発性口唇ジスキネジーのよ
うな中枢神経系の神経伝達物質とコレシストキニンの相
互作用による疾患である。 本発明の産物は、治療すべき患者の特性および状態に適
した組成物の形態で投与される。ヒトにおける一日の投
与量は、通常、産物２ミリグラムと１グラムの間であり
、−回以上に分けることができる。この組成物は、例え
ば錠剤、糖丸剤、カプセル剤、坐剤、ゲルまたは懸濁液
のような目的とする投与経路に合った形態に調剤される
。これらの組成物は、当業者が熟知している方法で調剤
され、有効成分（構造式Ｉの化合物）の１から６０重量
％、有効成分および目的とする組成物の物理的形態に適
しかつ配合可の薬剤担体４０から９９重量％から成る。 本発明の化合物を含有する錠剤の製造方法を以下に示す
。 錠剤 処方： 構造式（１）の活性物質　　　　　１から７５ｍ？ポリ
ビニルピロリドン　　　　　２ｍｙカルボキシメチルス
ターチ８ｍｙ ステアリン酸マグネシウム　　３ｍ？ ラクトース１２２から７６ｍ９ セルロース単結晶　　　　　　６０から７６〜錠剤２０
０〜当たり。 製法： ポリビニルピロリドンを、水、エタノールのような低級
脂肪族アルコールまたはアルコール水溶液混合物中に０
．１から１．０重量％の割合で溶解する。これとは別に
、活性物質、ラクトース、セルロースおよびカルボキシ
メチルスターチの各半量を良く混合しこの混合物を先に
調製した溶液で湿らす。このペーストを顆粒化し、この
顆粒をスクリーン上で乾燥させる。この混合物の成分の
残りを添加し均一とした後、１錠当たり２００〜の基準
で錠剤化する。 代理人　　三　宅　正　夫　他１名

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記構造式（ I ）のベンゾジアゼビン類及びそ
   の光学異性体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はＨまたはハロゲン、Ｒ＿２はＨまたは
   ハロゲン、Ａｒはインドリル、フェニル、ナフチル、ハ
   ロゲン若しくはメトキシで単置換されたインドリル、ま
   たはハロゲン、メトキシ若しくはトリフルオロメチル基
   で一置換、二置換若しくは三置換されたフェニルであり
   、ｎは２または３である。）
2. （２）Ａｒが２−インドリル基である請求項（１）記載
   のベンゾジアゼビン類。
3. （３）前記ジアゼビン環のフェニル環に結合している炭
   素原子のオルソ位でＲ＿２が水素またはフッ素である請
   求項１または２に記載のベンゾジアゼビン類。
4. （４）前記ジアゼビン環に共通のチッ素原子およびこの
   ジアゼビン環に縮合した他のチッ素複素環のパラ位でＲ
   ＿１が水素または塩素である請求項１から３のいずれか
   １項に記載のベンゾジアゼビン類。
5. （５）ｎが２に等しいことを特徴とする請求項１から４
   のいずれか１項に記載のベンゾジアゼビン類。
6. （６）ａ）４−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
   ６−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ〔
   ３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−３−
   オン、 ｂ）６−（２−フルオロフェニル）−４−（２−インド
   リルカルボニルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒド
   ロピロロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
   ビン−３−オン、 ｃ）８−クロロ−６−（２−フルオロフェニル）−４−
   （２−インドリルカルボニルアミノ）−１、２，３，４
   −テトラヒドロピロロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕
   ベンゾジアゼビン−３−オン、または、 ｄ）５−（２−インドリルカルボニルアミノ）−７−フ
   ェニル−１，２，３，３ａ，４，５−ヘキサヒドロピロ
   ロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼビン−
   ４−オン である請求項１に記載のベンゾジアゼビン類。
7. （７）前記ジアゼビン環のカルボニルに関しアルファ位
   にある不斉炭素原子が、カーン（Ｃａｈｎ）、インゴー
   ルド（Ｉｎｇｏｌｄ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）
   の命名法によるＳ立体配置を有することを特徴とする請
   求項１から６のいずれか１項に記載のベンゾジアゼビン
   類。
8. （８）主に胃腸管障害、膵、胆のう及び食欲の障害並び
   に痛みを治療し、さらに中枢神経系の障害も治療できる
   可能性のある医薬品であって、請求項１から７のいずれ
   か１項に記載のベンゾジアゼビン類から成ることを特徴
   とする医薬品。
9. （９）構造式（Ｘ I ）で示される中間体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ｎ、Ｒ＿１とＲ＿２は請求項１に記載の意味を有し、Ｒ
   ＿７がＲ＿６を有するチッ素原子と前記ジアゼビン環の
   間のもうひとつの結合を意味するときＲ＿６が水酸基で
   あり、さらにＲ＿７が水素である時Ｒ＿６が水素である
   。