DK172664B1 - Benzodiazepiner, mellemprodukter til deres fremstilling, medicinsk produkt indeholdende benzodiazepinerne samt deres anvend - Google Patents

Description

i DK 172664 B1

Den foreliggende opfindelse angår benzodiazepiner, mellemprodukter til deres fremstilling, medicinsk produkt indeholdende benzodiazepinerne samt deres anvendelse til fremstilling af et medicinsk produkt.

5 Cholecystokinin, i det følgende forkortet til CCK, er peptid indeholdende 33 aminosyrer i den oprindeligt isolerede form. Aktive former indeholdende 39, 12 og 8 aminosyrer cirkulerer imidlertid i legemet. Den form, der indeholder 8 aminosyrer af den carboxy-10 terminale ende af peptidet, er den korteste aminosyre-konstruktion, der udøver aktivitet. Den er i det følgende angivet ved forkortelserne CCK-8, CCK-8 S04 eller sulfateret CCK-8, idet de to sidstnævnte forkortelser angiver, at phenolgruppen fra tyrosinet ved stilling 27 15 af cholecystokininet er esterificeret med en -S03H-gruppe, således som det er tilfældet i den naturlige form.

Benzodiazepiner, der er cholecystokinin-antagonister, som binder specifikt til receptorer for 20 dette peptid og derved sandsynliggør deres anvendelse ved behandlingen af sygdomme i centralnervesystemet, maven, tarmen, pancreas eller galdeblæren og af andre CKK-afhængige sygdomme, findes beskrevet i europæisk patentskrift nr. 0 167 919. Blandt det store antal ben-25 zodiazepiner, der er omfattet af europæisk patentskrift nr. 167.919, var (+/-)-N-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo- 5-phenyl-3-(IH)-benzodiazepin-l,4-yl)-2-(IH)-indolcarb-oxamid, i det følgende betegnet forbindelse ila, den forbindelse, der blev valgt af patenthaveren med hen-30 blik på at blive udviklet i industriel målestok (Pharma Project, 12. januar 1987).

Der er imidlertid nu fundet benzodiazepiner, der samtidigt med, at de udøver aktiviteter i det væsentli- 2 DK 172664 B1 ge svarende til aktiviteterne af de mest aktive forbindelser fra det ovennævnte europæiske patentskrift og navnlig aktiviteterne af forbindelsen (Ila), er tydeligt mindre toxiske, således at deres terapeutiske in-5 deks er bedre. Endvidere begunstiger forholdet mellem 50% inhibitorisk koncentration (IC50) for CCK-receptorerne i marsvinehjerne og IC50 for receptorerne i rotte-pancreas en perifer aktivitet, hvilket giver håb om bedre selektivitet ved behandlingen af tilstan-10 de, der er afhængige af perifer bekæmpelse, og dermed om medicinske produkter, der kun har få eller ingen bivirkninger.

< Den foreliggende opfindelse angår følgelig ben- zodiazeplner med den almene formel (I) 15 XCH2Xn C.X/ R1f Ύ o fih 1 \ JTR2 25 V-— hvor

Rj er H eller halogen, r2 er H eller halogen, r 30 Ar er indolyl, phenyl, naphthyl, indolyl monosubstitue- ; ret med et halogen eller med en methoxygruppe, eller phenyl mono-, di- eller trisubstitueret med et halo- 3 DK 172664 B1 gen eller med en methoxygruppe eller med en trifluor-methylgruppe og n er 2 eller 3, og deres optiske isomere.

5 Blandt disse hidtil ukendte benzodiazepiner fo retrækkes navnlig dem, hvor Rj^ er i para-stillingen til det nitrogenatom, der er fælles for diazepinringen og den anden til diazepinringen kondenserede nitrogen-he-terocyclus. Endvidere foretrækkes, at R! er chlor. De 10 forbindelser, hvor R2 er i ortho-stilling til det car-bonatom, der forbinder phenylringen til diazepinringen, foretrækkes også, hvorhos fluor er den foretrukne betydning af R2. Foretrukne forbindelser omfatter dem, hvor Ar er 2-indolyl. Generelt foretrækkes de benzodia-15zepiner med formlen (I), hvor det asymmetriske carbon-atom ved α-stillingen i forhold til diazepinringens carbonyl har den absolutte S-konfiguration, hvilken konfiguration defineres i henhold til nomenklaturen ifølge Cahn, Ingold og Prelog.

20 En fremgangsmåde til fremstilling af benzodiaze piner med formlen (I) består i: a) Omsætning af en racemisk amin med formlen (V) 4 DK 172664 B1 XCH2Xn

Rlfi-^T V-NH2 / (V) \3·β2 s 10 Nv"'"^ med et carboxylsyrederivat med formlen Ar-CO-X, hvor 1 Ar er som ovenfor defineret, og X er et halogen, en azido(-N3)-gruppe, en 1-imidazolylgruppe, en gruppe -0-I CO-R2, hvor R3 foruden fortrinsvis Ar kan være en hind- 15 ret alkylgruppe indeholdende fra 3 til 6 C-atomer eller en arylgruppe mere hindret end gruppen Ar, fortrinsvis substitueret med ét eller flere halogener, eller en gruppe -0R4, hvor R4 er en aromatisk gruppe indeholdende én eller to ringe og substitueret med én eller flere i 20nitro- eller halogengrupper, - til dannelse af en racemisk forbindelse med formlen * (I), eller = b) omsætning af en optisk aktiv amin med formlen ^ V på samme måde som i del a), til dannelse af en optisk y 25 aktiv forbindelse med formlen (I).

- Det er navnlig muligt at gå frem på følgende må- de: En forbindelse med formlen (v) opløses i 5 til 50 ^ voluminer af et vandfrit eller hydratiseret organisk Z opløsningsmiddel, for eksempel et chloreret carbonhy- as 30drid, såsom dichlormethan eller chloroform, en lineær ^ eller cyclisk ether, såsom 1,2-dimethoxyethan, tetrahy- m

iES

S

5 DK 172664 B1 drofuran eller dioxan, et aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom pyridin, dimethylsulfoxid eller dimethyl-formamid, eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, hvori det er hensigtsmæssigt at gennemføre en 5 kondensationsreaktion, eller alternativt en passende blanding af to eller flere af disse opløsningsmidler, og ét til to ækvivalenter af et acyleringsmiddel med formlen Ar-CO-X, hvor Ar er som ovenfor defineret, og X er 10 - et halogen, fortrinsvis chlor, - en azid(-N3)-gruppe - en 1-imidazolylgruppe - en gruppe med formlen -O-CO-Ar, hvor Ar er som ovenfor defineret, 15 - en gruppe med formlen -0-C0-R3, hvor R3 er som ovenfor defineret, idet foretrukne grupper R3 er tert-butyl eller 2,4,6-trichlorbenzoyl, - en gruppe med formlen -0-R4, hvor R4 er som ovenfor defineret, idet foretrukne grupper R4 er p- 20 nitrophenyl, 2,4-dlnitrophenyl, pentachlorphenyl, pen-tafluorphenyl og 1-benzoriazolyl. I sidstnævnte tilfælde kan reagenset fremstilles ved omsætning af carboxylsyren ArCOOH (hvor Ar er som ovenfor defineret) og 1-hydroxybenzotriazol i nærværelse af et carbodiimid, 25 såsom dicyclohexylcarbodiimid eller diisopropylcarbo-diimld.

Den samme mængde af en uorganisk eller organisk base, såsom en aliphatisk amin, fortrinsvis triethyla-min, tilsættes derefter, og blandingen omrøres ved en 30 temperatur mellem -20 *C og kogepunktet for blandingen i en periode på mellem ti minutter og flere timer, hvorhos en periode på 30 minutter til én time i almindelig- 6 DK 172664 B1 hed er tilstrækkelig til at sikre fuldendelse af reaktionen. Reaktionsmediet, eventuelt fortyndet med et af de ovennævnte opløsningsmidler, behandles derefter successivt med en fortyndet opløsning af en uorganisk . 5 syre, såsom en hydrogenhalogenidsyre eller svovlsyre, fortrinsvis ca. decinormal saltsyre, derefter med mæt-.· tet natriumbicarbonatopløsning og derefter med vand.

: Efter fordampning af opløsningsmidlet renses produktet i almindelighed ved chromatografi på en silicasøjle _ 10 (flash-chromatografi) eller ved HPLC og derefter, om ønsket, ved omkrystallisation.

En anden mulighed består i som acylerende reagens at anvende en blanding af carboxylsyren ArCO-X og et carbodiimid, fortrinsvis dicyclohexylcarbodiimid el-15 ler diisopropylcarbodiimid.

Enhver anden kendt fremgangsmåde til in situ-dannelse af et reagens ArCO-X anvendt til dannelse af en amidgruppe er også egnet, og navnlig de fremgangsmå-I der, der benytter 2-ethoxy-l-ethyloxycarbonyl-l,2-di- 20 hydroquinolin (EEDQ, The Peptides, Gross et Meienhofer, bind 1, Academic Press, 1979, side 358), det såkaldte I Woodward-reagens (Woodward reagent K, The Peptides,

Gross et Meienhofer, bind l, Academic Press, 1979, side 122) eller det såkaldte Castro-reagens [(l-benzotria-| 25 zol-l-yl-oxy)-tris(dimethylamino)-phosphonium-hexa- jg fluorphosphat) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 1915-1919).

7 Aminen med formlen v kan fremstilles ved amine ring, ved α-stilllngen i forhold til carbonylet, af en i. 30 i,4-benzodiazepinon med formlen (III)

fliS

7 DK 172664 B1 AW tifl

Rl*i JT / (III) \^R2 med et hydroxylamlnderivat eller med chloramin. Det er 10 også muligt at aminere 1,4-benzodiazepinonen med formlen (III) i to trin, hvor det første trin består i at omsætte den med et oximeringsreagens med formlen R5-(N=0)m, hvor Rs er lavere alkoxy eller chlor, når m er 1, og er en yderligere binding mellem nitrogenato-I5merne, når m er 2, til dannelse af oximen med formlen (IV) XCH21n (IV) \3-R2 25 der isoleres, og det andet trin består i at reducere oximen katalytisk med hydrogen i nærværelse af en reduktionskatalysator eller ved omsætning med zink i nærværelse af eddikesyre eller med stannochlorid i nærvæ-30 relse af saltsyre, til dannelse af aminoderivatet med formlen V.

Aminen med formlen (V) kan også fremstilles ved at omsætte en 1,4-benzodiazepinon med formlen (III) i 8 DK 172664 B1 basisk medium med et reagens, der kan indføre en azidgruppe på en carbanion til dannelse af et azid med , formlen (VI) 5 XCHZko

Cju* ; R1it· i V-N3 (vi) ' 10 i t 15 der isoleres, og derefter reducere azidet med formlen I (VI) med et reduktionsmiddel.

1 En forbindelse med formlen (III) fremstilles ved i fremgangsmåden beskrevet af Hester J.B. et al., (J.

li Med. Chem., 13, 827, 1970).

I 20 Til fremstilling af en forbindelse med formlen a (V) i et enkelt trin ud fra en forbindelse med formlen ± (HI) anvendes følgende metode:

En forbindelse med formlen (III) opløses i 10 til 100 voluminer af et vandfrit organisk opløsnings-Π 25 middel, såsom et aromatisk carbonhydrid eller en lineær ΐ eller cyclisk ether, såsom tetrahydrofuran, eller i et jf aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom dimethylforma- jj mid, hexamethylphosphortrlamid, dimethylsulfoxid, N-me- ji thylpyrrolidon eller sulfolan (tetramethylensulfon), ,pj 30 eller alternativt i en blanding af disse opløsnings- m midler. Opløsningen holdes ved en temperatur mellem -50 13 og o’c, og 2 til 4 ækvivalenter af et basisk middel, mm 9 DK 172664 B1 der kan forskyde protonen ved α-stillingen i forhold til diazepinringens carbonylgruppe, såsom et alkalimetal (lavere)alkoholat, fortrinsvis kalium-tertbutylat eller -tert-amylat, tilsættes. Blandingen omrøres i en 5 periode på mellem 10 og 60 minutter, og der tilsættes 3 til 20 ækvivalenter af et amineringsreagens, såsom et hydroxylaminderivat, O-(2,4-dinitrophenyl)-hydroxylamin eller O-(diphenylphosphinyl)-hydroxylamin eller 0-(2,4,6-trimethylphenylsulfonyl)-hydroxylamin eller 10 chloramin, og blandingen omrøres derefter i en periode på mellem 10 og 60 minutter. Reaktionsmediet koncentreres derefter, og de i mediet tilstedeværende salte fra-filtreres, mediet fortyndes eventuelt med vand, og produktet ekstraheres med et med vand ikke-blandbart orga-15 nisk opløsningsmiddel, og efter fordampning af opløsningsmidlet renses produktet almindeligvis ved chroma-tografi på en silicasøjle (flashchromatografi) eller ved HPLC og derefter, om ønsket, ved omkrystallisisa-tion.

20 Til fremstilling af en forbindelse med formlen (V) i to trin ud fra en forbindelse med formlen (III), idet der isoleres et mellemproduktforbindelse med formlen (IV) indeholdende en oximgruppe, anvendes følgende fremgangsmåde (foretrukket fremgangsmåde): 25 En forbindelse med formlen (III) opløses i 10 til 100 voluminer af et vandfrit organisk opløsningsmiddel, for eksempel et aromatisk carbonhydrid eller en lineær eller cyclisk ether, såsom tetrahydrofuran, eller i et aprotisk polært opløsningsmidel, såsom di-30 methylformamid, hexamethylphosphortriamid, dimethyl-sulfoxid, N-methylpyrrolidon eller sulfolan, eller alternativt i en blanding af disse opløsningsmidler.

10 DK 172664 B1 9

Opløsningen holdes ved en temperatur mellem -50 og 0 C, og 2 til 4 ækvivalenter af et basisk middel, der kan forskyde protonen ved α-stillingen i forhold til gruppen C=0, såsom et alkalimetal(lavere)alkoholat, for-5 trinsvis kalium-tert-butylat eller -tert-amylat, tilsættes. Blandingen omrøres i en periode på mellem 10 og 16 minutter, og 3 til 20 ækvivalenter af et lavere al-kylnitrit, fortrinsvis isoamylnitrit, eller nitrosyl-chlorid (N0C1) eller alternativt nitrogentetroxid 10 (N204) tilsættes, og blandingen får lov at genantage rumtemperatur og omrøres derefter i en periode på mellem 10 Og 60 minutter. Reaktionsmediet neutraliseres derefter ved tilsætning af en ti-fold fortyndet opløsning af eddikesyre, og produktet ekstraheres i én eller 15 flere portioner med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom et alifatisk eller aromatisk carbonhydrid, et halogeneret carbonhydrid eller en ether eller en ester af en lavere alkohol med en lavere carboxylsyre. Efter fordampning af opløsningsmidlet 20 renses produktet ved chromatografi på en silicasøjle (flash-chromatografi) eller ved HPLC og derefter, om ønsket, ved omkrystallisation.

Mellemproduktforbindelsen med formlen (IV) omdannes derefter til aminoforbindelsen med formlen (V) 25 på følgende måde:

En forbindelse med formlen (IV) suspenderes i 5 til 100 voluminer af et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alifatisk alkohol eller en ester af en lavere aliphatisk alkohol med en lavere carboxylsyre, i 30 nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, såsom Raney-nikkel, rhodium på trækul eller ruthenium på trækul, der i almindelighed er det foretrukne reagens. Su 11 DK 172664 B1 spensionen omrøres under en hydrogenatmosfære ved et tryk på mellem atmosfæretryk og 30 atmosfærer i en periode på mellem 1 og 50 timer ved en temperatur mellem 0 Φ 0 C og 80 C, idet et tryk lidt over atmosfæretryk, en temperatur på ca. 70°C og en omrøringstid på 2 timer i 5 almindelighed er tilstrækkelig til at sikre en tilendebragt reaktion. Reaktionsblandingen filtreres derefter, og katalysatoren vaskes flere gange med et opløsningsmiddel af samme type som det ovennævnte. Efter fordampning af opløsningsmidlet renses produktet i almin-10 delighed ved chromatografi på en silicasøjle (flash-chromatografi) eller ved HPLC og derefter, om ønsket, ved omkrystallisation. Det er også muligt at gennemføre reduktionen kemisk (på støkiometrisk vis) i stedet for katalytisk, ved at behandle forbindelsen med formlen 15 (iv) med et reduktionsmiddel, såsom zink i eddikesyre eller stannochlorid i saltsyre eller alternativt nik-kelborid (reagens fremstillet ved indvirkning af na-triumborhydrid på divalent nikkelchlorid).

Til fremstilling af en forbindelse med formlen 20 (V) i to trin ud fra en forbindelse med formlen (III), idet der isoleres en mellemproduktforbindelse med formlen (VI) indeholdende en azidgruppe, gennemføres processen på følgende måde:

En forbindelse med formlen (III) opløses i 5 til 25 100 voluminer af et vandfrit organisk opløsningsmiddel, såsom et aromatisk carbonhydrid eller en lineær eller cyclisk ether, såsom tetrahydrofuran, eller i en po-lyether (opløsningsmiddel fra den såkaldte glyme-række) eller i et aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom di-30 methylformamid, hexamethylphosphotriamid, dimethylsul-foxid, N-methylpyrrolidon eller sulfolan, eller alter- 12 DK 172664 B1 nativt i en blanding af disse opløsningsmidler. Opløsningen holdes ved en temperatur mellem -50 °C og rumtemperatur, og 1 til 4 ækvivalenter af et basisk middel, der kan forskyde protonen ved α-stillingen til CO'et i 5 en forbindelse med formlen (III), såsom et alkalimetal (lavere) alkoholat, fortrinsvis kalium-tert-butylat eller -tert-amylat, butyllithium, natriumhydrid eller natriumamid, tilsættes. Blandingen omrøres i en periode på mellem 10 minutter og 6 timer, og der tilsættes l 10 til 5 ækvivalenter af et reagens, der kan indføre en azidgruppe på en carbanion, idet det foretrukne reagens er tosylazid, og blandingen får, om ønsket, lov at genantage rumtemperatur og omrøres derefter i en periode mellem 10 minutter og 5 timer ved en temperatur mel-15 lem rumtemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for blandingen. De i reaktionsmediet tilstedeværende salte frafiltreres derefter, om ønsket, og reaktionsmediet neutraliseres derefter ved tilsætning af en ti-fold fortyndet opløsning af eddikesyre, og produktet ekstra-20 heres i én eller flere portioner med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel, såsom et alipha-tisk eller aromatisk carbonhydrid, et halogeneret car-bonhydrid, en ether eller en ester af en lavere alkohol med en lavere carboxylsyre. Den organiske fase vaskes 25 derefter, om ønsket, med en fortyndet opløsning af en uorganisk base eller syre og derefter med vand. Efter fordampning af opløsningsmidlet renses produktet i al-ΐ mindelighed ved chromatografi på en silicasøjle ^ (flash-chromatografi) eller ved HPLC og derefter, om 30ønsket, ved omkrystallisation.

I Mellemproduktforbindelsen med formlen (VI) om- I dannes derefter til aminoforbindelsen med formlen (V) på følgende måde: i 13 DK 172664 B1

En forbindelse med formlen (Vi) suspenderes i 5 til 100 voluminer af et organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol, en ester af en lavere aliphatisk alkohol med en lavere carboxylsyre, et aro-5 matisk opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller py-ridln, eller vand eller alternativt en blanding af disse opløsningsmidler, og der tilsættes 1 til 10 ækvivalenter af et reduktionsmiddel, såsom vanadium{II)chlo-rid (VC12) i vandig opløsning, natriumborhydrid (i nær-10 værelse af methanol), hydrogensulfid eller Raney-nikkel. Reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur mellem rumtemperatur og tilbagesvalingstemperaturen for blandingen i en periode, der er tilstrækkelig til at sikre fuldstændig reaktion (alt efter arten af 15 det anvendte reduktionsmiddel kan denne periode, der bestemmes ved tyndtlagschromatografi, variere fra 10 minutter til flere timer), og derefter bliver den, om ønsket, afkølet, filtreret for at fjerne eventuelt tilstedeværende bundfald, neutraliseret og fortyndet, 20 opløsningsmidlet fjernes ved destillation ved reduceret tryk, og produktet renses derefter ved chromatogra-fi på en silicasøjle (flash-chromatografi) eller ved HPLC og derefter, om ønsket, ved omkrystallisation.

Det er også muligt at gennemføre denne reduktion 25 katalytisk i stedet for støkiometrisk, ved at behandle forbindelsen med formlen (VI) med et reduktionsmiddel i nærværelse af en reduktionskatalysator, såsom ammonlum-formiat I nærværelse af palladium på trækul eller hydrogen (ved et tryk på mellem 1 og 5 atmosfærer) i nær-30 værelse af palladium aflej ret på calciumcarbonat (såkaldt Lindlar-katalysator). Efter frafiltrering af katalysatoren isoleres det amlnerede produkt med formlen (V) på en måde svarende til den ovenfor beskrevne.

i 14 DK 172664 B1

Nedenfor er anført et skema, der illustrerer fremgangsmåden.

i

H

il il il 15 DK 172664 B1

_ M

5 > JL, m ^ i * / \ 3 * o > f ^ §

c S ^ c ~ μ B

(Ni*—vjP c ra έ W

W/ O O g ΰ d ° at oc w L· \ Ξ aP m w DK 172664 B1 »H 16 C H Η H H >

<U I

ΈΤ 0 *- O' «i ti o _ H 2 S *i H g 3 οή f

U Η H

«I (0 3 > _ ^ «X MM-il 2-1.

βίχ,χ u — “-S·** 1= SF f 2 i >«-H X * « “ <y ; i o w Ή *u

Q

(U

_ W

• Ϊ « ***** ^ 3 9*» H > -5 E $! -H U) S 3 5 £ ^X- w A c '^vX* s 10 . i^S s 5\Jrl “ 3 5>< w > o >A w £ έ o K “ , > a i ΐ if -? IU * 5j to s 17 DK 172664 B1

Til fremstilling af en optisk aktiv forbindelse med formlen I er fremgangsmåden den samme, som ovenfor beskrevet, idet der som udgangsmateriale anvendes en optisk aktiv benzodiazepin med formlen V fremstillet på 5 følgende måde.

En racemisk benzodiazepin med formlen (V) kondenseres med et molekyle afledt af en optisk aktiv aminosyre, naturlig eller anden, hørende til D-rækken eller L-rækken, med formlen (X) 10 0

'c—Y

15 R8—CH w 'n—R9 /

H

20 hvor Y er en hydroxygruppe, en azid(-N3)-gruppe, en l-imidazolylgruppe, en gruppe -0-C0-R3, hvorhos det er muligt, at R3 er en forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 3 til 6 C-atomer, en hindret arylgruppe, fortrin- 25 svis substitueret med ét eller flere halogener, eller en gruppe -OR4, hvor R4 er en aromatisk gruppe indeholdende én eller to ringe, eventuelt substitueret med én eller flere nitro- eller halogengrupper, idet R4 fortrinsvis er en l-benzotriazolylgruppe, 30 r8 er - en alkylgruppe med fra 1 til 6 C-atomer, eventuelt substitueret med en hydroxy-, en thiofC^-Cg)al-kyl-, en carboxyl- eller carbonylamidogruppe, 18 DK 172664 B1 - en arylgruppe indeholdende én eller to ringe, eventuelt substitueret med en hydroxygruppe, navnlig phenyl eller benzyl, - en aralkylgruppe med én eller to aromatiske 5 ringe, og hvori alkyldelen indeholder 1-6 C-atomer, eventuelt substitueret på ringen med én eller flere halogen-, hydroxy- eller methoxygrupper, - en fem- eller seksleddet heterocyclus med ét eller to heteroatomer valgt blandt nitrogen, oxygen og 10 svovl, - en 3-indolylmethylgruppe, - en 4-imidazolylmethylgruppe, I hvorhos Rg fortrinsvis er en isobutylgruppe, og amino syren vil høre til L-rækken, 15 R9 er en gruppe, der let kan fjernes for at re generere den frie amin, og kan være - en oxycarbonylgruppe med strukturen A-O-CO-, i hvor A er en alkylgruppe indeholdende 1-6 C-atomer, el ler en arylgruppe, eventuelt substitueret med én eller 20 flere methoxy-, halogen- eller nitrogrupper, for eksempel benzyl, p-chlorbenzyl, p-brombenzyl, p-nltrobenzyl, I 9-fluorenylmethyl, p-methoxybenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2,6-dichlorben2yl, tert-amyl. Isopropyl eller adaman-! tyl, ~ 25 - en alkanoyl- eller alkenylgruppe indeholdende 1-6 C-atomer eller en aroylgruppe, såsom formyl, tri- ] fluoracetyl eller phthalyl, - p-toluensulfonyl, I - p-nitrosulfenyl, j 30 idet Rg fortrinsvis vil være en tert-butyloxy- carbonylgruppe.

1 Denne kondensation gennemføres som ovenfor be skrevet, for at omdanne en forbindelse med formlen {v) 19 DK 172664 B1 til en forbindelse med formlen (I). En forbindelse med den almene formel (VII) opnås. Denne forbindelse afbe-skyttes til opnåelse af den frie amin med formlen (VIII). Denne afbeskyttelse kan gennemføres ved hydro-5 lyse - enten I et syremedium, i nærværelsen af en stærk organisk eller uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, hydrogenfluoridsyre, hydrogenbromidsyre, en sulfonsyre, såsom p-toluensulfonsyre eller methansul- 10 fonsyre, eddikesyre eventuelt substitueret med ét til tre chlor- eller fluoratomer, myresyre eller enhver anden egnet syre, i et opløsningsmiddel eller en blanding af vandige eller organiske opløsningsmidler, såsom en carboxylsyre, et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, 15 et aromatisk carbonhydrid eventuelt substitueret med en halogen- eller hydroxygruppe, en aliphatisk alkohol eventuelt substitueret med ét eller flere halogenatomer, såsom ethanol eller trifluorethanol, eller alternativt en lineær eller cyclisk aliphatisk ether, såsom 20 i,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydrofuran, hvorhos den foretrukne hydrolysemetode består i at opløse forbindelsen i en opløsning indeholdende omtrent 10% trifluoreddikesyre i methylenchlorid, og omrøre i en periode på fra nogle få minutter til nogle få timer ved 25 en temperatur mellem 0 C og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, - eller i et basisk medium i nogle tilfælde, såsom når beskyttelsesgruppen Rg er OCOA, og A er en 9-fluorenylmethylgruppe, hvorhos det anvendte opløs- 30 ningsmiddel er et opløsningsmiddel eller en blanding af vandige eller organiske opløsningsmidler, såsom et halogeneret aliphatisk carbonhydrid, aprotisk eller apro- 20 DK 172664 B1 tisk dipolært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetramethylensulfon (sulfolan), N-me-thylpyrrolidon, acetonitril eller N,N-dimethylacetamid, en aliphatisk alkohol, en ester af en aliphatisk alko-5 hol med en carboxylsyre, en lineær eller cyclisk ether, hvorhos det basiske middel eventuelt kan være en uorganisk base, såsom et alkalimetalhydroxid, eller organisk base, såsom en aliphatisk tertiær amin, f.eks. tri-ethylamin, diisopropylethylamin, N-methylpyrrolidon el-10 ler alternativt N-methylmorpholin, - eller alternativt ved katalytisk hydrogenering, idet den anvendte katalysator eventuelt kan være et ædelmetal, såsom palladium, eller alternativt et oxid af et af disse metaller aflej ret på en bærer, idet 15 arten af den egnede katalysator vil variere med arten af gruppen Rg, hvorhos katalysatoren, når Rg er AOCO, og A er benzyl, kan være palladium på trækul.

Det opnåede aminosyrederivat med formlen (Vil) opdeles i dets diastereoisomere ved chromatografi, 20 hvorved opnås de to isomere af aminen med formlen (VIII) .

Ved Edman-nedbrydning udvindes de to enantiome-re, (R) og (S), af aminen (V).

Edman-nedbrydning består i 25 - Omsætning af et arylisothiocyanat med formlen R10-N=C=S med den optisk aktive fri amin med formlen i (VIII) til opnåelse af thiourinstoffet med formlen (IX) , idet gruppen Ri0 er en arylgruppe, såsom phenyl 1 eller naphthyl, eventuelt substitueret med én eller 30 flere substituenter valgt blandt halogener, en methoxy-: gruppe eller en lavere alkylgruppe med 1-6 C-atomer.

Reaktionen gennemføres i et opløsningsmiddel, der ikke 21 DK 172664 B1 kan reagere med isothiocyanatgruppen, såsom et halogeneret aliphatlsk carbonhydrid, et aromatisk carbonhyd-rid eventuelt substitueret med en halogengruppe, en aliphatisk ester af en aliphatisk alkohol, et aprotisk 5 dipolært opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, di-methylsulfoxid, tetramethylensulfon (sulfolan), N-methylpyrrolidon, acetonitril eller N,N-dimethylacet-amid, eller alternativt en lineær cyclisk aliphatisk ether, såsom dioxan eller tetrahydrofuran. Det fore-10 trækkes sædvanligvis at gennemføre denne reaktion i methylenchlorid, ved en temperatur mellem 0 C og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen, hvorhos reaktionen er tilendebragt efter en periode på mellem nogle få minutter og nogle få timer.

15 - Derefter ringslutning og kløvning af det op nåede thiourinstof med formlen (IX) til opnåelse af den optisk aktive amin (V). Dette kan foregå i ét eller to trin, men det foretrækkes i almindelighed at gennemføre begge trin uden at isolere den intermediære cycliske 20 forbindelse, hvorved en rensning undgås. Processen gennemføres i almindelighed ved at opløse thiourinstoffet i 5 til 100 voluminer af en opløsning med en koncentration på mellem 5 og 100% af en stærk syre, såsom tri-fluoreddikesyre, i et organisk opløsningsmiddel, såsom 25 et halogeneret carbonhydrid, fortrinsvis methylenchlorid, og omrøre denne opløsning ved en temperatur mellem 0°C og tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen i en periode på mellem nogle få minutter og nogle få timer.

Adskillelsen af de isomere af aminen med formlen 30 (V) kan også gennemføres ved saltdannelse, krystallisation og Infiltration af det opnåede salt. Processen be- 22 DK 172664 B1 står i at opløse den racemiske amin med formlen (V) 1 en opløsning af en optisk aktiv syre kendt til opdeling af organiske baser, såsom mandelsyre, dibenzoyl-vinsyre, di-(p-toluoyl)-vinsyre, kamfersulfonsyre, p-5 nitrobenzoylglutaminsyre, vinsyre eller binaphthylphos-phorsyre, i et vandigt eller organisk opløsningsmiddel, såsom en lavere aliphatisk alkohol, acetone, acetoni-tril eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, hvori kun det ene af de to diastereoisomere salte om-10 krystalliserer.

i Det foretrækkes at anvende L-vinsyre eller (+)-binaphthylphosphorsyre, og acetone eller acetoni-tril som opløsningsmiddel.

Opfindelsen angår også mellemprodukterne med 1 5 formlen (XI) /<CH21n R6

20 Rift Ύ W

'R 7 i / (XI) lis ! I hvor n, Rj^ og R2 er som defineret i krav l, og R6 er I hydroxy, når R7 angiver en yderligere binding mellem 30 det nitrogenatom, der bærer et , og diazepinringen, og Rfi er hydrogen, når R7 er hydrogen. Disse er anven- ! delige mellemprodukter ved fremstillingen af de omhand lede aktive produkter med formlen (I).

-m m 23 DK 172664 B1

Opfindelsen angår også et medicinsk produkt til bekæmpelse af gastrointestinale sygdomme og sygdomme i pancreas og galdeblæren og i forbindelse med appetit, smerte og sygdomme i centralnervesystemet, hvilket pro-5 dukt er ejendommeligt ved, at det indeholder en benzo-diazepin ifølge opfindelsen.

ydermere angår opfindelsen anvendelsen af en benzodiazepin ifølge opfindelsen til fremstilling af et sådant medicinsk produkt.

10 Opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.

Undtagen når andet er angivet, var fremgangsmåderne anvendt ved syntesen og analyserne følgende:

Smeltepunkterne blev målt i kapillarrør på et 15Mettler-apparat og blev ikke korrigeret. NMR-spektre blev registreret på et JEOL FX-90Q-spektrometer (90 MHz), idet der som intern reference anvendtes tetramethylsilan. Spektrene er beskrevet på følgende måde: Kemiske skift (udtrykt i ppm i forhold til den 20 interne reference), multiplicitet, integrationsgrad, koblingskonstant, hvor hensigtsmæssig, og assignation.

De infrarøde spektre blev registreret i en kaliumbro-midplade på et Shimadzu IR-435-spektrometer. Flash-chromatografi gennemførtes, som beskrevet af Still, på 25 silicagel (E. MERCK ITEM 4063) [Still W.C., Kahn M.,

Mitra A., J. Org. Chem. (1978), 43, 293]. Tyndtlags-chromatografi gennemførtes på 60F254-silicaplader 0,25 mm tykke (E. Merck 5714). Pladerne blev undersøgt under ultraviolet lys og visualiseret med iod, Dragendorff1 s 30 reagens eller toluidin-reagens. HPLC gennemførtes på et Jobin-Yvon-apparat.

5 DK 172664 B1 24

Eksempel l 4-(indol-2-ylcarbonylamino)-phenyl-6-tetrahydro- 1,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-on.

Formel I: Ar = 2-indolyl, R: = R2 = hydrogen, n * 2 (la).

Trin (a): Omdannelse af en forbindelse med formlen I 10 (III) til en forbindelse med formlen (IV).

En opløsning af 6-phenyl-i,2,3,4-tetrahydropyr-rolo£3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3-on (26,3 g, 0,10 mol) i en blanding af vandfrit toluen (500 ml) og vandfrit tetrahydrofuran (250 ml) indførtes i en trehalset I5rundbundet kolbe, der holdtes under en nitrogenatmos-faere. Opløsningen blev afkølet til -20°C, og der blev tilsat vandfrit kalium-tert-butylat (37,1 g, 0,33 mol), i Opløsningen blev mørkerødbrun. Efter 30 minutters omrø- I ring ved -20°C blev der tilsat isoamylnitrit (20,1 ml, 20 0,15 mol), og blandingen fik lov at nå rumtemperatur, ved hvilken den blev omrørt i 30 minutter. En opløsning af eddikesyre (50 ml) i vand (500 ml) blev derefter tilsat. Den organiske fase blev fraskilt, efter at af- sætning havde fundet sted, og den vandige fase blev . 25 genekstraheret med methylenchlorid (3 x 200 ml). De = samlede organiske ekstrakter blev inddampet ved reduce- i ret tryk, og inddampningsresten blev renset ved flash- chromatografi på en silicasøjle, idet der blev elueret 9 I med en blanding med stigende polaritet af acetone i 30methylenchlorid. Der blev opnået 2 3,3 g 4-hydroxyimino-z 6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo[3,2,1][1,4)benzo- Ϊ diazepin-3-on i form af et gult fast stof (80% udbyt- I te). Smp. 215°C (dek.).

4 i 25 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

11,20 ppm s 1 proton OH

7,80-7,00 ppm m 8 protoner aromatisk

4,35 ppm t 2 protoner J = 8Hz CH2-N

5 3,20 ppm t 2 protoner J = 8Hz CH2 benzyl

Infra-rødt spektrum: Bånd ved 3300, 3050, 2800, 1665, 1620, 1600, 1570, 1525, 1515, 1340, 1215, 1150 og 1010-950 cm"1.

10 Trin (b): Omdannelse af en forbindelse med formlen (IV) til en forbindelse med formlen (V).

Første fremgangsmåde: 15 En suspension af Raney-nikkel (100 g) og oxim fra trin la (23,2 g) i methanol (1000 ml) indførtes i en trehalset rundbundet kolbe forbundet til et hydrogenreservoir, der holdtes ved et tryk lidt over atmosfæretryk. Suspensionen blev omrørt ved rumtempera-20 tur, indtil absorptionen af hydrogen var tilendebragt (ca. 20 timer). Suspensionen blev filtreret og vasket med fem gange 200 ml methanol. Methanolen blev fordampet ved reduceret tryk, hvorved fremkom en viskos olieagtig inddampningsrest, der blev renset ved flash-25 chromatografi på en silicasøjle, idet eluenten var en blanding med stigende polaritet af acetone i methylen-chlorid. Der blev derved opnået 11 g 4-amino-6-phenyl- l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin- 3-on (58% udbytte) i form af en olie, der straks an-30 vendtes i den følgende reaktion.

26 DK 172664 B1 NMR-spektrum: 7.65- 7,00 ppm m 8 protoner aromatisk

4.80- 4,20 ppm m 2 protoner CH2-N

4.20- 3,60 ppm m 3 protoner CH-NH2 5 3,40-2,80 ppm m 2 protoner CH2Ar

Anden fremgangsmåde: 9,6 g Ruthenium på trækul (5% ruthenium) indfør-10 tes under nitrogen i en reaktor, der kunne modstå et tryk på 12 bar. Ruthenium’et blev hydrogeneret i 2 timer ved 20°C ved 10 bar hydrogen. 32 g (110 mmol)4-Hy-droxyimino-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodia2epin-3-on blev tilsat under en 15 nitrogenatmosfære. Reaktoren blev igen bragt til et hydrogentryk på 8 bar og gradvis opvarmet til 72°C i løbet af 2 timer. Denne temperatur holdtes i yderligere en time. Blandingen blev afkølet og filtreret på silica, idet der blev skyllet med methanol. Efter chroma-20 tografi på silica i methylenchlorid beriget med acetone blev der opnået 29 g (udbytte 94%) af 4-amino-6-phenyl-;I 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4 jbenzodiazepln- 3-on. Formel (V), n s 2, R^ * H, R2 = H, (Va).

TLC: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf = 0,2 i 25 NMR-spektrum: 7.65- 7,0 ppm 8 protoner aromatisk

4.80- 4,20 ppm 2 protoner CH2H

4.20- 3,60 ppm 3 protoner CH-CH2 3,40-2,80 ppm 2 protoner CH2Ar ^ 30 IR; 3350, 1675, 1600, 1560, 1440, 1340, 1240, 1100, ~ 730, 690 cm-1. 1 ssa 27 DK 172664 B1

Trin (lc): Omdannelse af en forbindelse med formlen (V) til en forbindelse med formlen (I).

En opløsning af aminen fremstillet under lb (11,0 g, 39,7 mmol) i vandfrit methylenchlorid (200 ml) 5 indførtes i en tør rundbundet kolbe holdt beskyttet mod fugtighed ved hjælp af et calciumchlorid-sikkerhedsrør og beskyttet mod oxygen ved hjælp af en nitrogenstrøm.

2-Indolylcarboxylsyrechlorid (7,12 g, 39,6 mmol) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved rumtemperatur, og 10 triethylamin (4,01 g, 39,6 mmol) blev tilsat dråbevis.

Reaktionsforløbet fulgtes ved tyndtlagschromato-grafi. Efter at udgangsmaterialet var forsvundet (ca. én times reaktion), blev reaktionsblandingen fortyndet med methylenchlorid (200 ml) og vasket successivt med 15 normal saltsyre (200 ml), mættet natriumbicarbonatop-løsning (200 ml) og vand (200 ml). Den organiske fase blev derefter inddampet ved reduceret tryk, og inddamp-ningsresten blev renset ved flashchromatografi på en silicasøjle, idet den anvendte eluent var en blanding 20 med stigende polaritet af acetone i methylenchlorid.

Der blev herved opnået 12,6 g (75,5%) af forbindelsen (la) i form af et hvidt fast stof. Smp. 218*C.

28 DK 172664 B1 NMR-spektrum (registreret på et Brilcker-spektrometer ved 250 MHs):

11,66 ppm s l proton indol NH

9,58 ppm d 1 proton J = 8Hz amid NH

I 5 7,65 ppm m 2 protoner aromatisk H

7,50 ppm m 6 protoner aromatisk H

7,20 ppm m 4 protoner aromatisk H

7,06 ppm m 1 proton J * 7Hz aromatisk H

I 5,55 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-nh

10 4,51 ppm m l proton CH2-N

3,96 ppm m 1 proton ch2-N

- 3,41 ppm m 1 proton benzyl CH2 I 3,34 ppm m 1 proton benzyl CH2 I Infra-rødt spektrum: ISBånd ved 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 1395, 1340, 1300, 1250 og 1210 cm'1.

Eksempel 2 20 4-(4-Chlorbenzoylamino)-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyr-rolo-[3,2,1-jk]benzodiazepin[1,4]-3-on.

Formel I: Ar = 4-chlorphenyl, * R2 * hydrogen, n * I 2, (Ib).

= 25 Denne forbindelse blev fremstillet ud fra aminen I fremstillet i Eksempel l, trin (b), på følgende måde: i En opløsning af aminen fremstillet i eksempel 1, Z trin (b) (4,7 g, 16,9 mmol) i vandfrit methylenchlorid j (100 ml) indførtes i en tør rundbundet kolbe, der hold- li 30 tes beskyttet mod fugtighed ved hjælp af calciumchlo- m U ridsikkerhedsrør. p-Chlorbenzoesyrechlorid (2,97 g, 17,0 mmol) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved rum- ϋ 29 DK 172664 B1 temperatur, og der blev dråbevis tilsat triethylamin (1,72 g, 17,0 mmol). Reaktionsforløbet fulgtes ved tyndtlagschromatografi. Efter at udgangsmaterialet var forsvundet (ca. 1 times reaktion), blev reaktionsblan-5 dingen fortyndet med methylenchlorid (200 ml) og vasket successivt med normal saltsyre (100 ml), mættet na-triumbicarbonatopløsning (100 ml) og vand (100 ml). Den organiske fase blev derefter inddampet ved reduceret tryk, og inddampningsresten blev renset ved flash-10 chromatografi på en silicasøjle, idet den anvendte eluent var en blanding med stigende polaritet af acetone i methylenchlorid. Herved fremkom 5,7 g (81% udbytte) af forbindelsen Ib i form af et hvidt fast stof.

Smp.: 215 °C (dek.).

15TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf = 0,64.

NMR-spektrum:

8,08 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

7,96 ppm m 2 protoner aromatisk H

7,70-7,00 ppm m 10 protoner aromatisk H

20 5,60 ppm d 1 proton J * 8Hz CH-NH-CO

4,80-4,50 ppm m i proton ch2-N

4,30-3,70 ppm m 1 proton CH2-N

3,60-2,80 ppm m 2 protoner benzyl CH2

Infra-rødt spektrum: 25 Bånd ved 3300, 3050, 2900, 1690, 1650, 1590, 1565, 1530, 1490, 1440, 1385, 1340, 1270, 1130, 1080 og 1000 cm-1.

5 DK 172664 B1 30

Eksempel 3 4-{3-lodobenzoylamino)-6-phenyl-l,2,3,4-pyrrolo[3,2,1-j,k][l,4]benzodia2epin-3-on.

, Formel I: Ar = 3-lodphenyl, Rj * R2 ' hydrogen, n = 2 (IC).

Denne forbindelse blev fremstillet ud fra aminen I fremstillet i eksempel 1, trin (b), på følgende måde: j 10 En opløsning af aminen (3 g, 10,8 mmol) i vand- , frit methylenchlorid (100 ml) indførtes i en tør rund- bundet kolbe holdt beskyttet mod fugtighed med calcium- y chlorid-sikkerhedsrør. m-Iodbenzoesyrechlorid (3,14 g, T 11,8 mmol) blev tilsat. Blandingen blev omrørt ved rum- » i 15 temperatur, og der blev dråbevis tilsat triethylamin (1,20 g, 11,9 mmol). Reaktionsforløbet fulgtes ved T tyndtlagschromatografi. Efter at udgangsmaterialet var forsvundet (ca. 1 times reaktion), blev reaktionsblandingen fortyndet med methylenchlorid (200 ml) og vasket e 20 successivt med normal saltsyre (100 ml), mættet na- triumbicarbonatopløsning (100 ml) og vand (100 ml). Den Tj organiske fase blev derefter inddampet ved reduceret y tryk, og inddampningsresten blev renset ved flash- i; chromatografi på en silicasøjle, idet der som eluent s 25 anvendtes en blanding med stigende polaritet af acetone _t; i methylenchlorid. Herved blev der opnået 4,0 g (73% H udbytte) af forbindelsen Ic i form af et hvidt fast _ stof. Smp. 258 C.

t!

XS

ia ”15·

S

IH

31 DK 172664 B1 TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf = 0,55.

NMR-spektrum:

9,70 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

8,46 ppm s l proton aromatisk H

5 8,30-7,80 ppm m 3 protoner aromatisk H

7.70- 7,10 ppm m 8 protoner aromatisk H

5,50 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

4.70- 4,40 ppm m i proton ch2-n

4,10-3,70 ppm m 1 proton CH2-N

10 3,60-3,00 ppm m 2 protoner benzyl CH2

Infra-rødt spektrum: Bånd ved 3200, 3050, 3000, 1685, 1640, 1600, 1560, 1520, 1465, 1440, 1430, 1380, 1340, 1285, 1210 og 1190 cm-1.

15

Eksempel 4 6-Phenyl-4-(3,4,5-trimethoxybenzoylamino)-1,2,3,4-te-t rahyd ropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzod i a zepin-3-on.

20

Formel I: Ar * 3,4,5-trimethoxyphenyl, Ri “ e drogen, n = 2, (Id).

Denne forbindelse blev fremstillet ud fra 5 g (18 mmol) af aminen beskrevet i eksempel 1, trin (b), 25 på samme måde som i eksempel 2, trin (c), ud fra 3,97 g (18 mmol) 3,4,5-trimethoxybenzoesyrechlorid og 1,8 g (18 mmol) triethylamin i 200 ml methylenchlorid. Efter chromatografi blev der opnået 8 g (94%) af forbindelsen (Id), et hvidt fast stof, der krystalliserede i form af 30 et solvat indeholdende en trediedel molekyle vand, smp.

158*C.

32 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

8,0 ppm d 1 proton J =* 8Hz CH-NH-CO

7,60-7,0 ppm m 10 protoner aromatisk

5,62 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

5 4,55 ppm m 1 proton CH2N

4,15-3,75 ppm m 1 proton CH2N

3,90 ppm s 9 protoner CH3O

3,25 ppm m 2 protoner CH2Ar IR: 3320, 2950, 1680, 1640, 1530, 1495, 1310, 1250, 10 1120, 1000, 760, 730, 700 cm-1.

Eksempel 5

Fremstilling af (—} — (4S)— og ( + )-(4R)-4-(2-indolylcar-15 bonylamino)-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3-on.

Formel (I): Ar = 2-indolyl, Rj^ = R2 = Η, n = 2, (le) - venstredrej ende isomer og (If) - højredrejende isomer.

20 1 Trin (a):

Fremstilling af 6-phenyl-4-[N-(N-tert-butyloxy-j carbonyl-L-leucyl) amino)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo- j (3,2,l-jk)[1,4]benzodiazepin-3-on.

1 25 Formel (VII): R1 = R2 * Η, n = 2, Rg * isobutyl, Rg = f tert.butyloxycarbonyl, t 19 g (68,5 mmol) Amin fremstillet i eksempel 1 * (trin (b) blev opløst ved 5"c i 500 ml methylenchlorid s i en trehalset rundbundet kolbe udstyret med et i 30 calciumchlorid-sikkerhedsrør, et neddyppende termometer og et nitrogen-indløb. 17,1 g (68,5 mmol) Boc-L-leucin-hydrat og 10,5 g (68,5 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hy-

'M

33 DK 172664 B1 drat blev tilsat. Opløsningen af 500 ml methylenchlorid indeholdende 14,1 g (68,5 mmol) l-hydroxybenzotriazol-hydrat blev tilsat. Opløsningen af 500 ml methylenchlorid indeholdende 14,1 g (68,5 mmol) dicyclohexylcarbo-5diimid blev derefter tilsat dråbevis. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved 5 C og henstillet til genantagelse af rumtemperatur. Efter 20 timer blev det uopløselige materiale frafiltreret og skyllet gentagne gange med methylenchlorid. Efter inddampning blev inddampningsre-10 sten chromatograferet på en silicasøjle, idet der blev elueret med methylenchlorid og skyllet med acetone. Der blev opnået 32,5 g (97%), TLC: H2CCl2/acetone 5% Rf = 0,8.

NMR-spektrum:

15 7,75 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

7,60-6,90 ppm m 8 protoner aromatisk

5,42 ppm d 1 proton J - 8Hz CH-NH-CO

5,10 ppm d 1 proton NH-CH-CO

4,60 ppm m 1 proton CH2N

20 3,95 ppm m 1 proton CH2N

3,70-1,70 ppm m 3 protoner CH2N,NH-CH-CO

3,25 ppm m 2 protoner CH2Ar 1,90-1,20 ppm m 3 protoner CHCH2 1,45 ppm s 9 protoner C(CH3) 25 1,0 ppm d 6 protoner (CH3)2 IR: 3300, 2900, 1710-1650, 1500, 1440, 1160, 1020 cm-1.

34 DK 172664 B1

Trin (b):

Fremstilling af 4-[N-(L-leucyl)amino]-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]ben2odiazepln-3-on.

Formel VIII: Rx = R2 = H, R8 = isobutyl, n = 2.

5 32,5 g (66 mmol) Produkt fra foregående trin blev opløst i 300 ml methylenchlorid. Blandingen blev afkølet i is, og der blev tilsat 300 ml trifluoreddike-syre i løbet af ét minut, men uden at temperaturen fik lov at stige over 5°C. Efter Ά times omrøring blev 10 blandingen inddampet til tørhed, inddampningsresten blev optaget i ethylacetat og normal natriumhydroxidopløsning og derefter i vand mættet med natriumchlorid.

Produktet blev tørret og inddampet. Det blev chromato-graferet på silica, idet der blev elueret med en blan-15 ding med stigende polaritet af methanol i methylenchlorid. Der blev opnået 24 g (72%).

Til opnåelse af basen: 25 g Salt (trifluoracetat, 50 mmol) blev omrørt kraftigt med 200 ml normal natriumhydroxidopløsning og 20 200 ml ethylacetat. Der blev henstillet til afsætning, natriumhydroxidet blev ekstraheret med 50 ml ethylacetat, og ethylacetatet blev vasket med 50 ml mættet van-j dig natriumchloridopløsning. Produktet blev tørret og inddampet. Der blev opnået 19 g (97%).

i

S

35 DK 172664 B1 TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf =* 0,3; 0,4 (2 pletter, svarende til de 2 diastereoisomere).

NMR-spektrum:

8,72 ppm d 1 proton CH-NH-CO

5 7,60-6,90 ppm m 8 protoner aromatisk 5,42 ppm d i proton CH-nh-co

4,40 ppm m l proton CH2N

3,95 ppm m 1 proton CH2N

3,60-3,0 ppm m 3 protoner CO-CH-NH, CH2Ar 10 2,0-1,20 ppm m 3 protoner CHCH2 1,70 ppm s 2 protoner NH2 0,95 ppm m 6 protoner (CH3)2 IR: 3350, 2950, 1660, 1600, 1440, 1380, 1240 cm-1.

1 5 Trin (c):

Adskillelse af de optiske isomere.

Et flash-chromatografi-udstyr blev tilvejebragt med 400 g silica i en søjle med en diameter på 5 cm.

Produktet blev opløst i ethylacetat og elueret succes-20 sivt med rent ethylacetat (2,5 liter), ethylacetat indeholdende 5% methanol (2,5 liter), ethylacetat indeholdende 10 ml methanol (2,5 liter) og ethylacetat indeholdende 20% methanol (2,5 liter). Eluaterne blev undersøgt på silicaplader, og identiske fraktioner blev 25 samlet og Inddampet.

Følgende blev indsamlet: - fraktioner 8/14, godt produkt, isomer A, 11,5 g, - fraktioner 15,16,17, blanding af isomere, 0,4 30 g, - fraktioner 18/27, isomer B, 11,5 g,

Separationsudbytte: 96% (48% af hver af de to isomere).

36 DK 172664 B1

Isomer A: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf=0,5 [aD]= -91,5° (c=l,o/h2cc12)

Isomer B: TLC: AcOEt/MeOH 90:10 Rf=0,3 [aD]= +56,3° (c=1,0/H2CC12) 5

Trin (d): ! Fremstilling af 6-phenyl-4-[N-(N-phenylthioureido-L- i leucyl) amino 3-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1# 4] — benzodiazepin-3-on.

10 Formel (IX): = = H' R8 = isobutyl, R10 = phenyl, n = 2, isomer A.

I 4,05 g (30 mmol) Phenylisocyanat blev dråbevis i sat til en omrørt opløsning af 200 ml methylenchlorid indeholdende 11,7 g (30 mmol) af den isomere A fra det 15 foregående trin. Reaktionsforløbet fulgtes på plader.

Efter én time blev opløsningsmidlet fordampet, inddamp-ningsresten (15,5 g) blev optaget i methylenchlorid in-j deholdende 10% ethylacetat og chromatograferet på sili ca i methylenchlorid beriget med ethylacetat. Opløs-. 20 ningsmidlet blev fordampet fra de fraktioner, der inde- i holdt produktet, Der blev opnået 15 g (95%).

TLC: H2CCl2/AcOEt 85:15 Rf = 0,4.

* Trin (e): ; 25 (-)-(4S)-4-Amino-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo- ' [3,2,l-jk J[1,4]benzod iazepln-3-on.

I Formel (Va): venstredrej ende isomer.

I 5,8 g (30 mmol) 6-Phenyl-3-[N-(N-phenylthiourei- * do)-L-leucyl) aminoJ-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1- Ϊ 30 jk][l,4]benzodiazepin-3-on, opnået i trin (d), blev I opløst i 200 ml trifluoreddikesyre, idet der blev om- Ξ rørt ved rumtemperatur. Blandingen blev opvarmet i én i 37 DK 172664 B1 time ved 40*C og inddampet. Methylenchlorid blev uddrevet flere gange for at fjerne overskud af trifluoreddi-kesyre. Produktet blev chromatograferet på silica, idet der blev elueret med ethylacetat gradvis beriget med 5 methanol. Der blev opnået 8 g (68%) af hvide nåle af (-)-(4S)-4-amino-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-on-trifluoracetat.

TLC: H2CCl2/AcOEt 85:15 Rf=0,4.

NMR-spektrum: 10 7,60-6,90 ppm m 8 protoner aromatisk

4,65 ppm m 1 proton CH2N

4,45 ppm s 1 proton CHNH3

3,90 ppm m 1 proton CH2N

3,50-2,90 ppm m 5 protoner NH3,CH2Ar 15

Trin (f): (-)-(4S)-4-{2-Indolylcarbonylamido)-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][l,4]ben2odiazepin-3-on.

Formel (le): venstredrej ende isomer.

20 En opløsning af 11 g 1-(S)-4-amino-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4)benzodiazepin- 3-on (39,7 mmol) i 200 ml vandfrit methylenchlorid indførtes i en tør rundbundet kolbe holdt beskyttet mod fugtighed med et calciumchlorid-sikkerhedsrør og be-25 skyttet mod oxygen med en strøm af nitrogen. Der blev tilsat 7,12 g (59,6 mmol) 2-indolylcarboxylsyrechlorid, og blandingen blev omrørt ved rumtemperatur. Pyridin (3,13 g, 39,6 mmol) blev tilsat dråbevis. Reaktionsforløbet fulgtes ved tyndtlagschromatografi.

30 Efter at udgangsmaterialet var forsvundet (ca.

én times reaktion), blev reaktionsblandingen fortyndet med methylenchlorid (200 ml) og vasket successivt med 38 DK 172664 B1 normal saltsyre (200 ml), mættet natriumbicarbonato-pløsning (200 ml) og vand (200 ml). Den organiske fase blev tørret og inddampet ved reduceret tryk, og ind-dampningsresten blev renset ved chromatografi på en sl-5 licasøjle, idet der som eluent anvendtes en blanding med stigende polaritet af acetone i ethylacetat. Der blev opnået 12,6 (75,5%) hvidt fast stof.

! Smp.: 206CC.[aD]= -56*(H2CCl2).

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,5.

10 NMR-spektrum:

11,6 ppm s 1 proton indol NH

9,58 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

7,65-7,06 ppm m 13 protoner aromatisk

5,55 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

15 4,51 ppm m 1 proton CH2N

3,96 ppm m 1 proton CH2N

3,41 m 1 proton CH2Ar 3,34 m 1 proton CH2Ar IR: 3300, 3260, 3040, 2800, 1660, 1635, 1600, 1530, 20 1395, 1340, 1300, 1250, 1210 cm-1.

j j Trin (g): ! Fremstilling af 6-phenyl-4-[N-(N-phenylthioureido)-L- j leucyl)-amino-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]- s 25 benzodiazepin-3-on.

Formel (IX): isomer B.

4 4,05 g (30 mmol) Phenylisothiocyanat blev dråbe- f vis sat til en omrørt opløsning af 200 ml methylenchlo- : rid indeholdende 11,7 g (30 mmol) af den isomere B fra i 30 trin (c). Reaktionsforløbet fulgtes på plader. Efter én - time blev opløsningsmidlet fordampet, inddampningsre- m sten (15,5 g) blev optaget i methylenchlorid indehol- Ϊ 39 DK 172664 B1 dende 10% ethylacetat og chromatograferet på silica i methylenchlorid beriget med ethylacetat. De fraktioner, der indeholdt produktet, blev samlet. Udbytte: 15 g (95%).

5 TLC: H2CCl2/AcOEt 95:15 Rf=0,4.

Trin (h): (+)-(4R)-4-Amino-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk)[l,4]benzodiazepin-3-on.

10 Formel (Va): højredrejende isomer.

5,8 g (30 mmol) 6-Phenyl-4-[N-(N-phenylthiourel-do)-L-leucyl]amino-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]- [1.4] benzodiazepin-3-on fra trin (g) blev opløst i 200 ml trifluoreddikesyre, idet der blev omrørt ved rumtem-

C

15 peratur. Blandingen blev opvarmet en time ved 40 C og inddampet. Inddampningsresten blev igen opløst og derefter bragt til tørhed flere på hinanden følgende gange for at fjerne overskud af trifluoreddikesyre. Den blev derefter chromatograferet på silica, idet der blev 20 elueret med ethylacetat gradvist beriget med methanol.

Der blev opnået 8 g (68%) hvide nåle af (+)-(4R)-4-amino-6-phenyl-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]- [1.4] benzodiazepin-3-on-trifluoracetat.

TLC: H2CCl2/AcOEt 85:15 Rf=0,4.

25

Trin (i): (+)- (4R)-(2-Indolylcarbonylamino)-6-phenyl-1,2,3,4-te-trahydropyrrolof 3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-on.

Formel (If): højredrejende isomer.

30 En opløsning af li g d-(4R)-4-amino-6-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1—jk}[1,4]benzodiazepin- 3-on (39,7 mmol) i 200 ml methylenchlorid blev indført 40 DK 172664 B1 i en tør rundbundet kolbe holdt beskyttet mod fugtighed med et calciumchlorid-sikkerhedsrør og beskyttet mod oxygen med en strøm af nitrogen. Der blev tilsat 7,2 g (39,6 mmol) 2-indolcarboxylsyrechlorid, og blandingen 5 blev omrørt ved rumtemperatur. Der blev dråbevis tilsat pyridin (3,13 g, 39,6 mmol), og reaktionsforløbet fulg-! tes ved tyndtlagschromatografi.

Efter at udgangsmaterialet var forsvundet (ca. i én times reaktion), blev reaktionsblandingen fortyndet 10 med methylenchlorid (200 ml) og vasket successivt med normal saltsyre (200 ml), mættet natrlumbicarbonatop-løsning (200 ml) og vand (200 ml). Den organiske fase blev tørret og inddampet ved reduceret tryk, og ind-dampningsresten blev renset ved chromatografi på en si-15 licasøjle, idet der som eluent anvendtes en blanding af med stigende polaritet af acetone i ethylacetat. Der blev opnået 12,6 g (75,5%) hvidt fast stof.

Smp. 306#C.

[aD] s +56° (c=1,0/H2CC12) TLC: H2CCl2/acetone 95:5 20 Rf=0,5.

Eksempel 6

Fremstilling af 6-(2-fluorphenyl)-4-(2-indolylcarbonyl-25 amino)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk)[l,4]benzo-diazepin-3-on.

Formel I: Ar * 2-indolyl, = H, R2 » 2-F, n * 2, <ig).

’ i 41 DK 172664 B1

Trin (a): Fremstilling af 7-(2-fluorbenzoyl)-indolin.

43,03 g {361 mmol) Indolin blev opløst i 360 ml tetrachlorethan i en reaktor udstyret med en central omrører, en kondensator udstyret med et calciumchlorid-5 sikkerhedsrør, et neddyppende termometer, et nitrogenindløb og en tryk-udlignende dryppetragt. Blandingen blev afkølet i et isbad, og der blev dråbevis tilsat 46,75 g (399 mmol) bortrichlorid, der var opløst i 180 ml tetrachlorethan, og tilsat 84 g (694 mmol) 2-fluor-10 benzonitril efterfulgt af 52,2 g (399 mmol) aluminium-trichlorid. Blandingen blev opvarmet i 8 timer ved 150 C. Efter afkøling blev den hydrolyseret med 325 ml 4N saltsyre. Den blev opvarmet i yderligere 20 minutter 0 ved 80 C for at tilendebringe hydrolysen. Blandingen 15 blev henstillet til afkøling, og det uopløselige materiale blev frafiltreret. Produktet blev skyllet med ether og tørret. Bundfaldet blev optaget i methylen-chlorid og alkaliniseret med natriumhydroxid. Den organiske opløsning blev vasket med koncentreret natrium-20 chloridopløsnlng og tørret over natriumsulfat. Efter filtrering og inddampning blev der opnået 63 g gul harpiks (udbytte = 72%).

TLC: H2CC12 Rf=0,5.

NMR-spektrum: 25 7,50-7,0 ppm m 7 protoner aromatisk

6,40 ppm m 1 proton NH

3,80 ppm t 2 protoner J = 9Hz CH2N

3,0 ppm t 2 protoner J = 9Hz CH2Ar 42 DK 172664 B1

Trin (b): 117 g (485 mmol) Produkt fra trin (a) blev suspenderet i 2,5 liter ether i en reaktor udstyret med en central omrører, en kondensator udstyret med et j 5 calciumchlorid-sikkerhedsrør, et neddyppende termome ter, et nitrogenindløb og en tryk-udlignende dryppetragt, Blandingen blev afkølet til -2o'c, og der blev i tilsat 41 ml (485 mmol) pyridin efterfulgt af 91,6 g (582 mmol) bromacetylchlorid tilsat dråbevis. Blandin-I 10 gen fik lov at nå rumtemperatur og blev omrørt i 20 * timer. Der blev under omrøring tilsat 2 liter vand, og • det uopløselige materiale blev frafiltreret. Produktet blev skyllet med vand og derefter hexan og tørret. Det blev omkrystalliseret af ethylacetat. Der blev opnået 15 120 g (61% udbytte) N-bromacetyl-7-(2-fluorbenzoyl)indolin.

i Smp. 136°C.

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf = 0,25.

20 NMR-spektrum: 7,90-6,90 ppm m 7 protoner aromatisk

4,20 ppm t 2 protoner CH2N

i. 3,76 ppm s 2 protoner CO-CH2Br ;; 3,20 ppm t 2 protoner CH2Ar 25 IR: 1660, 1610, 1450, 1390, 1210, 1100, 1050, 745 cm-1.

ϋ Trin (c): 1 Liter tetrahydrofuran og 570 ml vandfri metha- H nol blev hældt i en reaktor udstyret med en central om- B 30 rører, en kondensator udstyret med et kaliumhydroxld- 5¾ sikkerhedsrør, et neddyppende termometer, nitrogenind- Π løb og en tryk-udlignende dryppetragt. Efter at blan- dingen var afkølet til -30°C, blev der tilsat 320 ml m 43 DK 172664 B1 flydende ammoniak. Derefter blev der gradvist tilsat 114 g (314 mmol) produkt fra det foregående trin, og blandingen blev henstillet med omrøring til den følgende dag uden ydre afkøling. Fuldstændig opløsning ind-5 trådte langsomt. Efter 20 timer blev blandingen inddampet til tørhed, inddampningsresten blev vasket med vand. Der blev opnået 140 g råprodukt, og dette blev chromatograferet på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid gradvist beriget med acetone. Der blev loopnået 70 g 6-(2-fluorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrro-lo[3,2,l-jk][1,4]benzodiazepin-3-on (79% udbytte). Smp.

148*0.

Formel (III), n = 2, R1=H, R2 = 2-F, (Hib).

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,6.

15 NMR-spektrum: 7,60-6,90 ppm m 7 protoner aromatisk

4,40 ppm s 2 protoner CH-CH2-N

4,30 ppm t 2 protoner CH2N

3,20 ppm t 2 protoner J 9Hz CH2Ar 20 IR: 1665, 1600, 1445, 1395, 1345, 1210, 740 cm-1.

Trin (d):

Fremstilling af 4-hydroxyimino-6-(2-fluorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydrot3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-on.

25 Formel (IV): n = 2, R^ = H, R2 = 2-F, (ivb).

på samme måde som i eksempel 1 trin (a) og ud fra 70 g (249 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der opnået 67 g (87% udbytte) af et gult fast stof, smp. 218 C (dek.).

DK 172664 B1 44 TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,29.

NMR-spektrum: 7,80-6,95 ppm m 7 protoner aromatisk

4,25 ppm t 2 protoner CH2N

5 3,40 ppm s 3 protoner NOH, H20 3,20 ppm t 2 protoner CH2Ar IR: 3450, 3120, 3000, 2700, 1620, 1600, 1340, 1300, 1000, 740 cm”1.

10 Trin (e):

Fremstilling af 4-amino-6-(2-fluorphenyl)-i,2,3,4-te-trahydropyrrolo[3,2,1-jk] [l,4]benzodiazepin-3-on.

Formel (V): n = 2, Ra = H, R2 « 2-F, (Vb).

15 Første fremgangsmåde: På samme måde som i Eksempel 1 trin (b), anden fremgangsmåde, og ud fra 30 g (969 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der opnået 28 g (98% ud-20 bytte) af et skum, og dette blev anvendt direkte i de efterfølgende reaktioner.

TLC: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,54.

NMR-spektrum: 7,70-6,90 ppm m 7 protoner aromatisk

25 4,45 ppm m 1 proton CH2N

i 1 4,3 ppm s 1 proton CH-NH2

. 3,90 ppm m 1 proton CH2N

’j 3,50-3,10 ppm m 2 protoner CH2Ar 1 3,20 ppm s 2 protoner NH2 30 IR: 3400, 1680, 1580, 1440, 1200, 740 cm'1.

= SUS

45 DK 172664 B1

Anden fremgangsmåde: 5,8 g (168 mmol) Produkt fra trin (d) blev suspenderet i methanol under en nitrogenatmosfære, og der 5 blev tilsat 3,99 g (168 mmol) nlkkelchloridhexahydrat.

Blandingen blev afkølet til -20 C, og der blev i små mængder tilsat 1,2 g (336 mmol) natriumborhydrid. Temperaturen steg straks, og der fremkom et sort bundfald.

Blandingen blev omrørt ved -20 C i 30 minutter og ind-10 dampet til tørhed. Inddampningsresten blev optaget i koncentreret saltsyre, og blandingen blev filtreret og alkaliniseret med koncentreret ammoniakopløsning i nærværelse af methylenchlorid. Blandingen blev inddampet, og der blev opnået 6,8 g råprodukt, der blev chromato-15graferet på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid gradvist beriget med acetone. Der blev opnået 2,8 g (48% udbytte) af et skum, der var et produkt identisk med det ved den første fremgangsmåde opnåede.

20 Trin (f):

Fremstilling af 6-(2-fluorphenyl)-4-(2-indolylcarbonyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]benzo-diazepin-3-on.

(ig).

25 På samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 5 g (169 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der, efter chromatografi på silica i en methy-lenchloridgradient indeholdende acetone, opnået 2,6 g (36% udbytte) af et produkt med smp. 289*C (dek.).

46 DK 172664 B1 TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,55.

NMR-spektrum:

11,65 ppm s l proton indol NH

9,58 d 1 proton CH-NH-CO

5 7,80-6,90 ppm m 12 protoner aromatisk

5,60 ppm d 1 proton CH-NH-CO

4,50 ppm m l proton CH2N

4,0 ppm m 1 proton CH2N

3,30 m 2 protoner CH2Ar 10 IR: 3250, 1680, 1630, 1525, 1400, 1340, 1300, 1210, 740 cm-1.

Eksempel 7

Fremstilling af 6-(2-fluorphenyl)-4-[(5-methoxy-2-indo-15 lyl)carbonylamino]-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]- [i,4]benzodiazepin-3-on.

Formel I: Ar = 5-methoxy-2-indolyl, Rj = H, R2 = 2-F, n = 2, (Ih).

20 Fremstillet på samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 4,25 g (203 mmol) af produktet fra eksempel 6 trin (e). Efter chromatografi på silica i en me-thylenchloridgradient indeholdende acetone blev der opnået 4,0 g (42% udbytte), smp. 214*C.

47 DK 172664 B1 TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf:0,55.

NMR-spektrum:

11,5 ppm s 1 proton indol NH

9,5 d 1 proton CH-NH-CO

5 7,70-6,80 ppm m 11 protoner aromatisk

5,60 ppm d 1 proton CH-NH-CO

4,50 ppm m 1 proton CH2N

4,0 ppm m 1 proton CH2N

3,80 s 3 protoner OCH^ 10 3,50-3,0 ppm m 2 protoner CH2Ar IR: 3250, 1680, 1630, 1525, 1440, 1395, 1340, 1220, 1100, 740 cm-1.

Eksempel 8 15

Fremstilling af 6-(2-fluorphenyl)-4-(3-indolylcarbonyl-amlno)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzo-diazepin-3-on.

20 Formel (I): Ar - 3-indolyl, Rx = H, R2 2-F, n * 2, (li).

På samme måde som i eksempel l trin (c) og ud fra 4,0 g (135 mmol) af produktet fra eksempel 6 trin (e) og 2,425 g (135 mmol) 3-indolcarboxylsyre. Efter 25 chromatografi på silica i en methylenchloridgradient indeholdende acetone blev der opnået 1,8 g (30%) udbyt-0 te, smp. 206 C.

4 Θ DK 172664 B1 TLC: H2CCl2/acetone 85:15 Rf:O,35.

NMR-spektrum:

10,1 ppm s i proton indol NH

8.20 d 1 proton CH-NH-CO

5 8,00-6,90 ppm m 12 protoner aromatisk

5,80 ppm d l proton CH-NH-CO

4,65 ppm m i proton CH2N

4,0 ppm m 1 proton CH2N

3.20 m 2 protoner CH2Ar 10 IR: 3230, 1675, 1630, 1530, 1490, 1200, 740 cm-1.

Eksempel 9 i Fremstilling af 6-{2-fluorphenyl)-4-(l-naphthylcarbo- 15 nylamino)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4]-, benzodiazepin-3-on.

t Formel (II): Ar = 1-naphthyl, · H, R2 * 2-F, n * 2 - (Ij).

20 Fremstillet på samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 4,0 g (135 mmol) af produktet fra eksem-l pel 6 trin (e) og 2,5 g (175 mmol) l-naphthylcarboxyl- syrechlorid. Efter chromatografi på silica i en methy-lenchloridgradient indeholdende acetone blev der opnået 25 2,5 g (41% udbytte), smp. 150°C.

"S»=* 49 DK 172664 B1 TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,75.

NMR-spektrum:

8,60 d 1 proton J = 8Hz indol NH

8,0-6,90 ppm m 14 protoner aromatisk

5 5,80 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

4,70 ppm m 1 proton CH2N

4,05 ppm m 1 proton CH2N

3,30 m 2 protoner CH2Ar IR: 3400, 1680, 1660, 1480, 1440, 1385, 750 cm-1.

10

Eksempel 10

Fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-(2-indolyl-carbonylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk ]-15 [l,4]benzodiazepin-3-on.

Formel (II): Ar = 2-indolyl, Rj^ = 8-C1, R2 * 2-F, n = 2, (Ik).

20 Trin (a):

Fremstilling af 5-chlor-7-(2-fluorbenzoyl)indolin.

44 g (182 mmol) 7-(2-Fluorbenzoyl)indolin og 800 ml methylenchlorid blev hældt i en reaktor udstyret med en central omrører, en kondensator udstyret med et cal-25 ciumchlorid-sikkerhedsrør, et neddyppende termometer, et nitrogenindløb og en tryk-udlignende dryppetragt.

Der blev gradvist tilsat 27,9 g (182 mmol) N-chlorsuc-cinimid, og blandingen blev omrørt varmt. Blandingen blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløsning og 30 derefter med vand, tørret og inddampet. Den blev chro-matograferet på silica, idet der blev elueret med methylenchlorid. Der blev opnået 42 g (84% udbytte).

50 DK 172664 B1

Produktet blev opnået i form af et skum, der ikke havde noget tydeligt smeltepunkt.

TLC: H2CC12 Rf=0,70.

NMR-spektrum: 5 7,60-7,00 ppm m 6 protoner aromatisk

6,30 ppm m 1 proton NH

3,85 ppm m 2 protoner CH2N

3,10 m 2 protoner CH2Ar 10 Trin (b):

Fremstilling af N-bromacetyl-5-chlor-7-(2-fluorbenzo-yl)indolin.

55 g (199 mmol) Produkt fra det foregående trin blev behandlet som i eksempel 6 trin (b) med 34,46 g 15 (219 mmol) bromacetylbromid. Der blev opnået 60 g (76%) udbytte).

TLC: H2CC12 Rf=0,25.

' NMR-spektrum: 7,90-6,80 ppm m 6 protoner aromatisk

20 4,25 ppm t 2 protoner CH2N

3,80 ppm s 2 protoner CH2Br 3,20 ppm t 2 protoner CH2Ar

Trin (c): 25 Fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4-te-, trahydropyrrolof3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-on.

, Formel (III): Rx = 8-Cl, R2 = 2-F, n = 2, (IIIc).

Ifølge eksempel 6 trin (c) og ud fra 90 g (226 mmol) produkt fra det foregående trin blev der, efter 30 chromatografi I en gradient af methylenchlorid beriget med acetone, opnået 51 g (65% udbytte).

Smp.=l48BC.

51 DK 172664 B1 TLC: 7,60-7,00 ppm m 6 protoner aromatisk

4,45 ppm s 2 protoner CO-CH2N

4.32 ppm t 2 protoner ch2N

5 4,20 ppm t 2 protoner CH2Ar IR: 1660, 1440, 1370, 1340, 1225, 880, 800, 745 cm-1.

Trin (d):

Fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-hydroxy-10 imino-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1—jk][1,4]benzo-diazepin-3-on.

Formel (IV) : Rj - 8-Cl, R2 = 2-F, n = 2, (IVc).

På samme måde som i eksempel l trin (a) og ud 15 fra 45 g (143 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der opnået 33 g (67% udbytte) af et gult fast stof, smp. 264 C (dek.).

TLC: H2CCl2/acetone 90:10 Rf = 0,27.

NMR-spektrum: 20 7,85-7,0 ppm m 6 protoner aromatisk 4.32 ppm t 2 protoner CH2n

3,48 ppm s 1 proton NOH

3,28 ppm t 2 protoner CH2Ar IR: 3300, 1655, 1615, 1580, 1445, 1370, 1340, 1220, 251160, 1020, 850, 740 cm-1.

52 DK 172664 B1

Trin (e):

Fremstilling af 4-amino-8-chlor-6-(2-fluorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk][1,4 Jbenzodiazepin- 3-on.

5

Formel (VI): = 8-Cl, R2 - 2-F, n = 2, (Vc).

På samme måde som i eksempel 1 trin (b), anden fremgangsmåde, og ud fra 30 g (870 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der opnået 28 g (98% ud-10 bytte) af et skum, og dette anvendtes direkte i de efterfølgende reaktioner.

TLC: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,55.

NMR-spektrum: 7,70-6,95 ppm m 6 protoner aromatisk

15 4,60 ppm m l proton CH2N

; 4,40 ppm s l proton CH-NH2

4,0 ppm m 1 proton CH2N

3,23 ppm m 2 protoner ch2at : 2,50 ppm s 2 protoner NH2 i 20 IR: 3350, 1670, 1610, 1580, 1440, 1335, 1210, 860, 790, ' 750 cm-1.

Trin (f)

Fremstilling af 8-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-[(2-indo-I 25 lyl)-carbonylamino)-l,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1- j jk)[l,4]benzodiazepin-3-on (Ik).

1 Fremstillet på samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 3,2 g (97 mmol) af produktet fra det foregående trin og 1,75 g (97 mmol) 2-indolylcarboxyl-30 syre. Efter chromatografi på silica i en methylenchlo-rldgradient indeholdende acetone blev der opnået 2,7 g (60% udbytte).

53 DK 172664 B1

Smp. 248*C (dek.).

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,37.

NMR-spektrum:

10 ppm s 1 proton indolyl NH

5 8,10 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

7,75-6,90 ppm m 11 protoner aromatisk

5,7 ppm d 1 proton J = 8Hz CH-NH-CO

4,67 ppm m 1 proton CH2N

4,55 ppm m 1 proton CH2N

10 3,25 ppm m 2 protoner CH2Ar 2,15 ppm m 2 protoner H20 IR: 3250, 1680, 1640, 1530, 1480, 1445, 1430, 1100, 795, 740 cm-1.

15 Eksempel 11

Fremstilling af 8-chlor-4-[(5-chlor-2-indolyl)-carbo-nylamino]-6-(2-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[3,2,1-jk ][l,4]benzodiazepin-3-on.

20

Formel (I): Ar = 5-chlorindolyl, R1 = 8-Cl, R2 = 2-F, n - 2, (II).

Fremstillet på samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 5,0 g (152 mmol) af produktet fra eksem-25 pel 10 trin (e) og 3,25 g (152 mmol) 5-chlor-2-indolyl-carboxylsyrechlorid. Efter chromatografi på silica i en methylenchloridgradient indeholdende acetone blev der opnået 2,7 g (38% udbytte af et hvidt fast stof, der krystalliserede med 0,25 molekyler vand.

30 Smp. 246°C (dek.).

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,4.

54 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

11,75 ppm m 1 proton indolyl NH

9,65 ppm d 1 proton J = 8 Hz CH-NH-CO

7,70-6,90 ppm m 10 protoner aromatisk

5 5,60 ppm d 1 proton J = 8 Hz CH-NH-CO

4,5 ppm m 1 proton CH2N

4,0 ppm m l proton CH2n 3,2 ppm m 2 protoner CH2Ar 3,20 ppm m 2 protoner H20 10 IR: 3250, 1640, 1530, 1445, 1340, 1200, 790, 750 cm-1.

Eksempel 12

Fremstilling af 8-chlor-4-(3,5-dichlorbenzoylamino)-6-15 (2-fluorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,1-jk]- [l,4]benzodiazepin-3-on.

Formel (I): Ar = dichlor-3,5-phenyl, Rj^ = 8-Cl, R2 = 2-F, n = 2, (Im).

20 Fremstillet på samme måde som i Eksempel 1 trin (c) og ud fra 5,0 g (152 mmol) af produktet fra eksempel 10 trin (e) og 3,42 g (152 mmol) 3,5-dichlorbenzoe-syrechlorid. Efter chromatografi på silica i en methy-lenchloridgradient indeholdende acetone blev der opnået 25 4,4 g (58% udbytte) af et fast stof, der krystalliserede med 0,25 molekyle vand. Smp. 291 C (dek.).

TLC: H2CCl2/acetone 95:5 Rf=0,45.

55 DK 172664 B1 NMR: (trifluoreddikesyre): 8,10-7,30 ppm m 9 protoner aromatisk

6,25 ppm m 1 proton CH-NH-CO

5,0 ppm m 1 proton CH2N

5 4,40 ppm m 1 proton CH2N

3,55 ppm m 2 protoner CH2Ar IR: 3250, 3050, 1680, 1640, 1550, 1530, 1470, 1440, 1280, 1200, 865, 800, 750 cm-1.

10 Eksempel 13

Fremstilling af 5-(2-indolylcarbonylamino)-7-phenyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrido[3,2,1-jk][1,4]benzodiaze-pin-4-on.

15

Formel (I): Ar = 2-indolyl, R1 = R2 = Η, n = 3, (In).

Trin (a):

Fremstilling af 5-hydroxyimino-7-phenyl-l,2,3,3a,4,5-20 hexahydropyrido[3, 2,l-jk][1,4)benzodiazepin-4-on.

Formel (IV): R: = H, R2 » Η, n = 3, (IVd).

Fremstillet på samme måde som i eksempel 1 trin (a) og ud fra 26,9 (97 mmol) 7-phenyl-l,2,3,4-tetrahy-dropiperidino[3,2,l-jk)[1,4 Jbenzodiazepin-3-on.

25 Efter chromatografi i en gradient af methylen- chlorid beriget med acetone blev der opnået 24,3 g (82% udbytte) af et fast stof, smp. 195 C.

TLC: H2CCl2/acetone 90:10 Rf=0,3.

TLC: H2CCl2/MeOH 95:5 Rf=0,35.

56 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

9,20 ppm s 1 proton NOH

7,90-6,60 ppm m 8 protoner armatisk

4,6 ppm m 1 proton CH2N

5 3,20 ppm m 1 proton CH2N

2,95 ppm m 2 protoner CH2Ar 2.0 ppm m 2 protoner CH2-CH2-CH2 IR: 3350, 3150, 3050, 1650, 1610, 1440, 1380, 1300, 1000 cm"1.

10

Trin (b):

Fremstilling af 5-amino-7-phenyl-l,2,3,3a,4,5-hexahy- dropyridof 3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-4-on. i Formel (V): Rx = H, R2 = H, m = 3, (Vd).

15 På samme måde som i eksempel 1 trin (b), anden fremgangsmåde, og ud fra 28,8 g (94 mmol) produkt fra det foregående trin blev der, efter chromatografi i en gradient af methylenchlorid beriget med acetone, opnået 22 g (80% udbytte) af et skum, der ikke havde et tyde-20 ligt smeltepunkt, og dette skumprodukt anvendtes direkte i de efterfølgende reaktioner.

TLC: H2CC12/10% acetone Rf=0,10.

TLC: H2CCl2/Me0H 95:5 Rf=0,25.

NMR-spektrum: 25 7,70-7,00 ppm m 8 protoner aromatisk

5.0 ppm m 2 protoner CH-NH2, CH2N

3,30 ppm m 1 proton CH2N

2,90 ppm m 2 protoner CH2Ar 2,62 ppm s 2 protoner nh2 30 2,40-1,70 ppm m 2 protoner CH2-CH2-CH2 IR: 1670, 1590, 1560, 1440, 1300, 1270 cm'1.

Å ; 57 DK 172664 B1

Trin (c): På samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 2,49 g (85 mmol) af produktet fra det foregående trin blev der opnået 3,3 g (89% udbytte), smp. 220°C.

5 TLC: H2CCl2/MeOH 97:3 Rf=0,75.

NMR-spektrum:

11,70 ppm s 1 proton indol NH

9,50 ppm d 1 proton CH-NH-CO

7,80-7,00 ppm m 13 protoner aromatisk

10 5,68 ppm d 1 proton CH-NH-CO

4,4 ppm m 1 proton CH2n

3,30 ppm m l proton CH2N

2,95 ppm m 2 protoner CH2Ar 2,0 ppm m 2 protoner CH2-CH2~CH2 15 IR; 3270, 1635, 1530, 1440, 1290, 1250 cm-1.

Eksempel 14

Fremstilling af 5-f(5-chlor-2-indolyl)carbonylamino]-20 7-phenyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrido[3,2,1-Jk][l,4]-benzodiazepin-4-on.

Formel (I): Ar = 5-chlor-2-indolyl, Rx = H, R2 ® Η, n = 3, (lo).

25 På samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud fra 3,2 g (11 mmol) produkt fra eksempel 13 trin (b) og 2,35 g (11 mmol) 5-chlor-2-indolylcarboxylsyrechlorid, blev der opnået 4,5 g (89% udbytte).

TLC: H2CCl2/MeOH 97:3 Rf=0,5. H2CCl2/acetone 95:5 30 Rf=0,55.

58 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

11,85 ppm s 1 proton indol NH

: 9,60 ppm d 1 proton CH-NH-CO

7,80-7,10 ppm m 12 protoner aromatisk

5 5,62 ppm d 1 proton CH-NH-CO

4,35 ppm m l proton ch2n 3,32 ppm s 2 protoner H20

3,20 ppm m 1 proton CH2N

* 2,90 ppm m 2 protoner CH2Ar : 10 1,95 ppm m 2 protoner CH2-CH2-CH2 IR: 3380, 3230, 1640, 1530, 1470, 1440, 1390, 760 cm"1.

a ^ Eksempel 15 I 15 Fremstilling af 5-(3-trifluormethylbenzoylamino)-7-phe- nyl-1,2,3,3a,4,5-hexahydropyrido[3,2,l-jk][l,4]benzo-diazepin-4-on.

Formel (I) : Ar = 3-trifluormethylphenyl, Rj^ = H, R2 = Ί 20 Η, n = 3, (lp) .

På samme måde som i eksempel 1 trin (c) og ud p fra 2,91 g (10 mmol) produkt fra eksempel 13 trin (b) p og 2,08 g (10 mmol) 3-trifluormethylbenzoesyrechlorid !! blev der opnået 4,1 g (88% udbytte), smp. 250°C.

t 25 TLC: H2CCl2/MeOH 97:3 Hf=0,80, H2CCl2/acetone 95:5 I Rf=0,55.

m 59 DK 172664 B1 NMR-spektrum:

10,05 ppm d 1 proton CH-NH-CO

8,50-7,10 ppm m 12 protoner aromatisk

5,65 ppm d 1 proton CH-NH-CO

5 4,35 ppm m 1 proton CH2N

3,30 ppm m 1 proton CH2N

2.95 ppm m 2 protoner CH2Ar 1.95 ppm m 2 protoner CH2-CH2-CH2 IR: 3200, 1685, 1650, 1600, 1320, 1260, 1130, 1115 cm-1.

Resultaterne af farmakologiske og toxicologiske undersøgelser gennemført på de omhandlede benzodiazepi-ner er anført nedenfor.

1 5 A. In vitro-aktivitet.

1. Affiniteten af forbindelserne med formlen (I) for cholecystokininreceptorer blev undersøgt ved at bestemme den 50% inhibitoriske koncentration (IC50) 20 bindingen af iod-125-mærket cholecystokinin (i det følgende forkortet til sulfateret [125I]-CCK8) til receptorerne - i rottepancreas-plasmamembraner (SD50 hanrotter, IFFA CREDO, 200-225 g) 25 - i marsvine-hjernemembraner (handyr, COB LABO, 325-350 g)

ifølge protokollen beskrevet af INNIS R.B. og SNYDER

S.M., Eur. J. Pharmacol., 65, 123-124, 1980.

60 DK 172664 B1 B. In vivo-aktivitet.

Antagonist-aktiviteten af forbindelserne med . formlen I for CCK blev bestemt på mus (SWISS hanmus,

18-20 g) på mavetømningsmodellen beskrevet af LOTTI

5 V. J. et al., (LIFE SCIENCES, 39 1631-1638 , 1986 ), ved I at bestemme den 50% effektive dosis (ED50), der bekyt- ter dyrene mod inhibition af mavetømning forårsaget af sulfateret CCK-8 (80 pg/kg, sc.). i ! 10 C.Toxicitet.

Den akutte toxicitet blev vurderet, og IRWIN's tests (IRWIN, S., Psychopharmacologia, 13, 222-257, i 1968) blev gennemført på hanmus (20-21 g). Tabel I ne- i denfor viser resultaterne fra tests vedrørende binding e 15 til CCK-receptorerne i rotte-pancreas og i marsvine- x hjerne, i form af den 50% inhibitoriske koncentration (IC50) såvel som, i sidste kolonne, forholdet mellem - Ic50 ve^ pancreas-receptorer og IC50 ved hjerne-recep- * torer.

Ή ti ii

M

DK 172664 B1 61

Tabel I

Binding (IC50) IC50 (hjerne)

[1251]-CCK8-S04 5 Pancreas Hjerne IC50 (pancreas)

Ila* 11,2 847 75,6 la 5,3 1110 209,4

Ib 37 3100 83,8

Ic 45 8800 195,6 10 le 1,5 477 318,0

If 8640 24000 2,8 ig 0,023 366 15913

Il 12,3 21392 2552,2

Im 30,6 25431 831,1 15 In 3,9 407 104,4 * (+/-)-N-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-phenyl-3-(1H)-benzodiazepin-l,4-yl)-2-(lH)-indolcarboxamid fra EP patentskrift nr. 167.919 20 I tilfælde af (Ha) er forholdet mellem IC50 for hjerne-receptorer og IC50 for pancreas-receptorer lig 75,6, mens dette forhold, i tilfælde af forbindelserne med formlen (I), generelt er langt højere. Dette gør 25 det muligt at opnå medicinske produkter, der udviser bedre selektivitet for sygdomme, der afhænger af de perifere receptorer, og som følge deraf færre bivirknin ger.

Tabel II nedenfor viser de værdier, der blev op-30 nået ved mavetømningstesten, den akutte toxicitet (LDcjqj og også den første dosis, der modificerer en af de adfærdsparametre, der undersøgtes ifølge IRWIN's me- 62 DK 172664 B1 tode for forbindelserne med formlen (I), såvel som for forbindelsen med formlen (+/-)-IIa, der er et af de foretrukne produkter beskrevet i den ovenfor omtalte patentansøgning. Den sidste kolonne i tabel li viser 5 forholdet mellem den første dosis, ved hvilken der fremstår en symptomatologi, og ED^q ved mavetømnings-testen, hvilket fortolkes som et terapeutisk indeks.

Tabel II

10

Mavetømning Toxicitet "IRWIN" EDS0 mg/kg LD50 IRWIN ------- mg/kg mg/kg ED50 15 Ha 0,050 >> 600 120 2400 la 0,104 » 1000 > 1000 > 7600 ^ le 0,087 » 1000 > 1000 >11000

Ig 0,076 >> 1000 > 300 > 3900 20 Dette indeks ses at begunstige forbindelserne " ifølge opfindelsen, idet forbindelsen (Ila) medfører | gener ved en dosis på 120 mg/kg og højere, mens ingen gener observeres med forbindelserne med formlen (I) ved j en dosis på 800 eller endog 1000 mg/kg. I form af medi- j 25 cinske produktet er produkterne ifølge opfindelsen føl gelig særligt anvendelige inden for human og veterinær * terapi i henseende til: Ί - navnlig cholecystokinin-afhængige sygdomme i i mave, tarm, pancreas og galdeblære, såsom pancreatitis, j 30 forstyrrelser af motorisk funktion navnlig angribende maven eller galdeblæren, ulcus-forekomster og colon irritabile-syndrom.

63 DK 172664 B1 - appetit-forstyrrelser, - smerte og - eventuelt sygdomme afhængige af interaktionen af cholecystokinin med neuromediatorer i centralnerve- 5 systemet, såsom neuroleptiske sygdomme, Parkinson's sygdom, psykeser, Gilles de la Tourette's syndrom og tardiv dyskenesia.

Produkterne ifølge opfindelsen anvendes 1 form af kompositioner egnet til art og grad af den tilstand, 10 der behandles. Den daglige dosis til mennesker ligger sædvanligvis mellem 2 mg og l g produkt, der kan indtages i én eller flere doser. Kompositionerne fremstilles 1 former, der er kompatible med den tilsigtede anvendelsesvej, såsom tabletter, dragéer, kapsler, supposi-l5torier, geler eller suspensioner. Disse kompositioner fremstilles ved de for fagmanden velkendte metoder og indeholder fra 1 til 60 vægt% aktivt stof (forbindelse med formlen I) og 40 til 99 vægt% farmaceutisk vehikel egnet til og kompatibelt med det aktive stof og den for 20 kompositionen tilsigtede fysiske form. Eksempelvis er fremgangsmåden til fremstilling af tabletter indeholdende en forbindelse ifølge opfindelsen omtalt nedenfor.

DK 172664 B1 64

Tabletter

Sammensætning:

Aktivt stof med formlen (I) 1 til 75 mg 5 Polyvinylpyrrolidon 2 mg

Carboxymethylstivelse 8 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Lactose 122 til 76 mg

Monokrystallinsk cellulose 60 til 76 mg 10 pr. 200 mg tablet.

Fremstilling:

Polyvinylpyrrolidonen opløses, i en mængde på 0,1 til 1,0 vægt%, i vand, en lavere aliphatisk alko-15 hol, såsom ethanol, eller en vandig-alkoholisk blanding. Separat sammenblandes grundigt det aktive stof, lactose og den halve mængde af cellulose og af carboxymethylstivelse, og denne blanding befugtes med den førstnævnte opløsning. Pastaen granuleres, og gra-20 nulerne tørres på en sigte. De resterende blandingskom-ponenter tilsættes, hvorefter der homogeniseres og tabletteres til tabletter hver med en vægt på 200 mg.

i ]

' TRI

Claims (10)

65 DK 172664 B1

1. Benzodiazepiner, kendetegnet ved, at de er forbindelser med den almene formel

2. Benzodiazepiner ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ar er en 2-indolylgruppe.

3. Benzodiazepiner ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at r2 er hydrogen eller fluor ved ortho-stillingen i forhold til det carbon-atom, der forbinder phenylringen til diazepinringen.

4. Benzodiazepiner ifølge et hvilket som helst 30af kravene 1-3, kendetegnet ved, at Rj er 66 DK 172664 B1 hydrogen eller chlor ved para-stillingen i forhold til det nitrogenatom, der er fælles for diazepinringen og den anden nitrogenheterocyclus, der er kondenseret til diazepinringen.

5. Benzodiazepiner ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at n er 2.

5 O/ Rl-fff )—NH—c-flr / (I) 10 fih R2 hvor Rx er H eller halogen, 15R2 er H eller halogen, Ar er indolyl, phenyl, naphthyl, Indolyl monosubstitueret med et halogen eller med en methoxygruppe, eller phenyl mono-, di- eller trisubstitueret med et halogen eller med en methoxygruppe eller med en tri-20 fluormethylgruppe, og n er 2 eller 3, og deres optisk isomere.

6. Benzodiazepiner ifølge krav i, kendetegnet ved, at de er valgt blandt : a) 4-(2-indolylcarbonylamino)-6-phenyl-l,2,3,4- 10 tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3-on, b) 6-(2-fluorphenyl)-4-(2-Indolylcarbonylamino)- 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][1,4]benzodiazepin- j 3-on, c) B-chlor-6-(2-fluorphenyl)-4-(2-indolylcar- I 15 bonylamino)-1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[3,2,l-jk][l,4]- k benzodiazepin-3-on og I d) 5-(2-indolylcarbonylamino)-7-phenyl-l,2,3,3a, ϊ 4,5-hexahydropyrido[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-4-on.

- 7. Benzodiazepiner ifølge et hvilket som helst 20 af kravene 1-6, kendetegnet ved, at det asymmetriske carbonatom ved α-stillingen i forhold til Π dia2epinringens carbonyl har S-konfiguration i henhold til nomenklaturen ifølge Cahn, Ingold og Prelog.

8. Medicinsk produkt til bekæmpelse af gastroin-25 testinale sygdomme og sygdomme i pancreas, galdeblære og i forbindelse med appetit, smerte og sygdomme i cen-” tralnervesystemet, kendetegnet ved, at det indeholder en benzodiazepin ifølge et hvilket som helst iå af kravene 1-7 .

9. Anvendelse af en benzodiazepin ifølge et j hvilket som helst af kravene 1-7 til fremstilling af et medicinsk produkt til bekæmpelse af gastrointestinale 67 DK 172664 B1 sygdomme og sygdomme i pancreas, galdeblære og i forbindelse med appetit, smerte og sygdomme i centralnervesystemet.

10. Mellemproduktforbindelser, kendeteg-5 n e t ved, at de har den almene formel XCH21Q XyM'0 ,R6 Rift I )—N ,0 R7 I (xi) 15 hvor n, Rx og R2 er som defineret i krav l, og Rg er hydroxy, når R? angiver en yderligere binding mellem det nitrogenatom, der bærer R6, og diazepinringen, og Rg er hydrogen, når R7 er hydrogen.