JPH02138952A

JPH02138952A - Ｌ−ロイシンのジペプチドを含有する栄養輸液組成物

Info

Publication number: JPH02138952A
Application number: JP63270558A
Authority: JP
Inventors: Koji Kosegi; 小瀬木　幸司; Zenji Tsukamoto; 塚本　善次; Hideya Yaginuma; 柳沼　英哉; Makoto Sato; 誠佐藤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Ajinomoto Co Inc; Morishita Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1988-08-26
Filing date: 1988-10-25
Publication date: 1990-05-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）５、０〜１２゜２、０〜１０゜４、０〜１０゜４、０〜　９゜１、０〜　５゜７、０〜３０゜５、０〜１１゜３、０〜　６゜１、０〜　７゜１、０〜　８゜０　〜　１゜１、　０〜　４゜０、５〜　７゜１、０〜　６゜１、０〜　３゜０、１〜　１゜０　〜１５゜本発明は、栄養輸液組成物、さらに詳しくは分枝鎖アミ
ノ酸であるＬ−ロイシンのジペプチドを含有するアミノ
酸栄養輸液輸液組成物に関する。

〔従来の技術］経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋白質を摂取する必要
があるにもかかわらず、経口的に摂取できないか又は摂
取量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用さ
れている。

最近、病態でのアミノ酸代謝に関する研究が進み、各種
アミノ酸の病態における役割が明確になったことから、
アミノ酸輸液の開発の流れは、治療面を重視した病態別
アミノ酸輸液を指向するものと、各種病態に比較的共通
している栄養学的歪みを是正しようとする汎用性の高い
アミノ酸輸液を指向するものの二つの方向に分かれてい
る。

アミノ酸輸液に使用されているアミノ酸のなかでもし一
ロイシン（Ｌｅｕ　）　、Ｌ−イソロイシン（ｌｉｅ　
）及び■７−バリン（Ｖａｌ　）の分枝鎖アミノ酸は、
外科侵襲、肝不全、腎不全、敗血症、未熟児など幅広い
分野でその栄養学的意義が明らかにされ、前記いずれの
方向の輸液開発にとっても最も重要なアミノ酸群として
注目されている。この分枝鎖アミノ酸は、その他のアミ
ノ酸と異なって、主として肝臓以外の組織で代謝される
こと、特にＬｅｕには筋肉蛋白質の合成を促進し、その
分解を抑制する作用のあることが知られている。また、
分枝鎖アミノ酸は、人に比較的多量に投与しても血中濃
度はそれほど上昇せず、血中アミノ酸分布に対する影響
が少ないことも認められている。このような知見から、
全アミノ酸に対する分枝鎖アミノ酸の比率（ＢＣＡＡ／
ＴＡＡ　）を高めた中心静脈投与用の高濃度アミノ酸輸
液が要求されるようになってきた。

しかしながら、Ｌｅｕ　、　Ｉｌｅ、　Ｖａｌの水に対
する溶解度は、２５°Ｃでそれぞれ２．１９．４．１２
．８．８５ｇ／ｄｌであり、他のアミノ酸が共存すると
いずれの溶解度も減少する。例えば、はぼ等量のＬｅｕ
と１１ｅの混合溶解度は約２．２ｇ／ａ、Ｌｅｕ、　Ｉ
ｌｅ＋　Ｖａｎ、　Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）及びＬ−
フェニルアラニン（Ｐｈｅ）の混合溶解度は約４．５ｇ
／ａである。したがって、分枝鎖アミノ酸を高濃度にし
ようとすると、他のアミノ酸の濃度を極端に下げねばな
らず、血中アミノ酸分布の不均衡を招くため、その用途
は肝性脳症患者用などの特殊な場合に限られていた。す
なわち、目的に合わせて、分枝鎖アミノ酸の比率を高め
ながら他のアミノ酸をバランス良く配合した高濃度アミ
ノ酸輸液の調製が困難であった。

特に分枝鎖アミノ酸に着目したものではないが、水溶性
のオリゴペプチドを用いてアミノ酸成分の濃度を高める
方法については、既にいくつか提案されている。

特開昭５６−１４０９２３には、グリシン残基をＮ末端
とする少なくとも２種のオリゴペプチドを用いる方法が
開示されている。しかし、この方法ではグリジンという
特定のアミノ酸比率が極端に高くなり、血中アミノ酸分
布の不均衡を招き好ましくない。また、特開昭６１−２
４７３５４には、グリシン残基をＮ末端とするオリゴペ
プチドに、アラニン、アルギニン及びリジンから成る群
から選ばれた少なくとも１種のアミノ酸残基をＮ末端と
するオリゴペプチドを組み合わせる方法が開示されてい
る。

しかしながら、該公報に例示されている如く分枝鎖アミ
ノ酸の濃度を高めれば、グリシン、アラニン、アルギニ
ン又はリジンの高濃度化を伴い、栄養学的に好ましい処
方化が困難である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、各種疾患時に優れた栄養効果を発揮する高濃
度アミノ酸輸液用のアミノ酸組成物を提供することを目
的とする。すなわち、本発明の課題は、分枝鎖アミノ酸
成分の配合比率を高めなから他のアミノ酸をバランス良
（配合し、しかも製剤学的制約を受けずに高濃度化が可
能な輸液用アミノ酸組成物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するため、輸液としての
新規成分につき種々検討した結果、Ｌｅｕ残基を含むジ
ペプチドを用いることにより解決できることを見出し、
本発明を完成した。

すなわち、本発明は、必須アミノ酸、非必須アミノ酸及
びＬｅｕ残基を含むジペプチドの少なくとも１種を配合
した組成物であって、該ジペプチドをアミノ酸に換算し
たとき、少なくとも下記アミノ酸を下記の組成範囲内で
含有し、アミノ酸総量に対する分枝鎖アミノ酸総量の重
量比が０．３〜０．６であり、非必須アミノ酸総量に対
する必須アミノ酸総量の重量比が０．９〜１．８であり
、ｌＢｕ　、　ｌｉｅ＼ｌａｌ　の重量比が１６〜２．
４　　・　０．８〜１．２　　：　　０．８〜１．２で
あることを特徴とする栄養輸液組成物を提供するもので
ある。

アミノ酸組成範囲（ｇ／全アミノ酸１００ｇ）イソロイシン（Ｉｌｅ）ロイシン（Ｌｅｕ）リジン（Ｌｙｓ）メチオニン（門ｅｔ）フェニルアラニン（Ｐｈｅ）スレオニン（Ｔｈｒ）３０．０４５．０１２．０１０．０１０．０９．０Ｌ−トリプトファン　（Ｔｒｐ）　　　　１．０〜５．
ＯＬ−バリア　（Ｖａｌ）　　　　　　　　７．０〜３
０．ＯＬ、−７ルギニ７　（Ａｒｇ）　　　　　　５．
０〜１１．ＯＬ−ヒスチジン（ｌ（ｉｓ）　　　　　　
３．０〜６．０グ’Ｊ　’ｙン（Ｇｌｙ）　　　　　　
　　　１．０〜７．５Ｌ−アラニン（Ａｌａ）　　　　
　　　１．０〜Ｂ、２Ｉ、−システィン（Ｃｙｓ）ｏ〜
１．５Ｌ−アスパラギン酸（八ｓｐ）　　　　１．０〜
４．９Ｌ−グルタミン酸（Ｇｌｕ）　　　　　０．５〜
７．ＯＬ−プロリン　（Ｐｒｏ）　　　　　　　　１．
０〜６．ＯＬ−セリン（Ｓｅｒ）　　　　　　　　１．
０〜３．９Ｌ−チロシン（Ｔｙｒ）　　　　　　　０．
１〜１．５タウリン（Ｔａｕ）　　　　　　　　　Ｏ〜
１５．０前記の「該ジペプチドをアミノ酸に換算したと
き」とは、「該ジペプチドの配合量を完全に加水分解し
たとき生成する各アミノ酸量に換算したとき」を意味す
る。

本発明で用いるＬｅｕ残基を含むジペプチドとして、好
ましくはＬ−ロイシル−し−イソロイシン（Ｌｅｕ−Ｉ
ｃｅ）、　Ｌ−ロイシル−し−バリン（Ｌｅｕ−Ｖａｎ
）Ｌ−イソロイシル−Ｌ−ロイシン（Ｉ　１ｅ−Ｌｅｕ
）　、　Ｌハリルーし一ロイシン（Ｖａ　１−　Ｌｅｕ
）である。

本発明に係るアミノ酸及びジペプチドは、遊離型のみな
らず薬理学的に許容される塩、例えばナトリウム、カリ
ウム等との金属塩、塩酸、硫酸等との鉱酸塩若しくは酢
酸、乳酸等との有機酸塩の形で使用することができる。

また、ジペプチド以外のアミノ酸は、薬理学的に許容さ
れるＮ−アシル誘導体やエステル誘導体あるいはオリゴ
ペプチドとして用いてもよい。

本発明組成物を製剤化する場合は、通常用いられている
安定剤やｐＨ調整剤等を使用し、公知の方法に従って製
造できる。

〔作　用〕

分枝鎖アミノ酸を水溶性のジペプチドとして用いたこと
によって、製剤学的な制約を受けずに目的に合った高い
配合比率で分枝鎖アミノ酸成分を含有する処方を組むこ
とができた。

本発明の栄養輸液組成物は、病態別アミノ酸輸液又は汎
用性の高いアミノ酸輸液として、各種疾患時に優れた栄
養効果を発揮する。なお、本発明に係るジペプチドは、
生体に有効に利用される。

以下に、実施例と試験例を示し、本発明をより具体的に
説明する。

〔実施例１〕表１に示したアミノ酸組成物にＬｅｕ−１１ｅ　２２．
４ｇを加え、注射用蒸留水に加熱溶解し、全量を０．９
９βとした後、酢酸溶液でｐＨを６．０〜７．０に調整
し全量をＩＰとした。この水溶液を孔径０，４５μのミ
リポアフィルタ−で濾過し、２００　ｄのガラス瓶に充
填、窒素ガス置換後密栓した。これを高圧蒸気滅菌して
静脈投与用輸液を調製した。

表１　アミノ酸配合量（ｇ＃２）この製剤は、前記ジペプチドをアミノ酸成分に換算する
と、Ｉｃｅ及びＬｅｕをそれぞれ１２ｇ＃２．２ｈ／Ｒ
含むことになり、全必須アミノ酸重量／全非必須アミノ
酸重量（Ｅ／Ｎ）が１．７、全分枝鎖アミノ酸重量／全
アミノ酸重量（ＢＣＡＡ／ＴＡＡ）が０．４１．１１ｅ
　　：　Ｌｅｕ　　：　Ｖａｌ　が１　：　１．７　　
：　］、、３となる。

〔実施例２］表２に示したアミノ酸組成物にＩｃｅ−Ｌｅｕ　３７．
３ｇを加え、以下実施例１と同様にして静脈投与用輸液
を調製した。

４０ｇ／で含むことになり、Ｅ／Ｎが１．７４　、ＢＣ
ＡＭ／ＴＡＡが０．４、ｒｌｅ　：　Ｌｅｕ　：　Ｖａ
ｌが１：２：１となる。

（実施例３〜８〕表３に示したアミノ酸及びジペプチドを混合し、以下実
施例１と同様にして静脈投与用ｌｌ１ｌ液を調製した。

表３　アミノ酸及びジペプチド配合量（ｇ＃りこの製剤
は、前記ジペプチドをアミノ酸成分に換算すると、Ｉｃ
ｅ及びＬｅｕをそれぞれ２０ｇ／ｊ２、置し、高カロリ
ー輸液療法にて１週間投与管理した。投与した栄養輸液
のうち、糖、電解質、ビタミン及び微量元素は、同一と
した。アミノ酸軸液は、実施例１及び実施例３の輸液、
並びに表４に示した対照液Ａ及び対照液Ｂを用いた。

表４〔試験例］体重１７０〜１８０ｇのＳＤ系雄ラうトを用い、麻酔下
布上大静脈にシリコンラバーカテーテルを留結果は表５
に示した通りであり、本発明のアミノ酸輸液は、被験動
物の体重増加及び窒素出納に関し、両対照液より優れた
効果を示した。

表５（発明の効果〕本発明は、各種疾患時に優れた栄養効果を発揮する分枝
鎖アミノ酸高比率配合のアミノ酸組成物に関するもので
、製剤学的制約を受けることなく高濃度化したアミノ酸
輸液を提供することができる。

特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）必須アミノ酸、非必須アミノ酸及びＬ−ロイシン
残基を含むジペプチドの少なくとも１種を配合した組成
物であって、該ジペプチドをアミノ酸に換算したとき、
少なくとも下記アミノ酸を下記の組成範囲内で含有し、
アミノ酸総量に対する分枝鎖アミノ酸総量の重量比が０
．３〜０．６であり、非必須アミノ酸総量に対する必須
アミノ酸総量の重量比が０．９〜１．８であり、Ｌ−ロ
イシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリンの重量比が１．
６〜２．４：０．８〜１．２：０．８〜１．２であるこ
とを特徴とする栄養輸液組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼