JPH02138123A - 心不全治療用医薬組成物 - Google Patents
心不全治療用医薬組成物Info
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- JPH02138123A JPH02138123A JP63272855A JP27285588A JPH02138123A JP H02138123 A JPH02138123 A JP H02138123A JP 63272855 A JP63272855 A JP 63272855A JP 27285588 A JP27285588 A JP 27285588A JP H02138123 A JPH02138123 A JP H02138123A
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- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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- A61P9/12—Antihypertensives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
ＥＰ−Ｂ−０，０６５，２２９は、式：〔式中、Ａは−
ＣＨ，−ＣＨ２−−−Ｃ１ｉ＝ＣＨ（式中、Ｒ７は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を示す）を示しＢは
メチレンまたはカルボニル基を示すか、あるいはＡは−
ｃｏ−ｃ。
ＣＨ，−ＣＨ２−−−Ｃ１ｉ＝ＣＨ（式中、Ｒ７は１〜
３個の炭素原子を有するアルキル基を示す）を示しＢは
メチレンまたはカルボニル基を示すか、あるいはＡは−
ｃｏ−ｃ。
基を示しＢはメチレン基を示し；
Ｅは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で必要に応
じて置換したエチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチ
レン基、２位でヒドロキシル基で置換したｎ−プロピレ
ン基、または２位または３位でヒドロキシル基で置換し
たｎ−ブチレン基を示し： Ｇは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で必要に応
じて置換したメチレンまたはエチレン基を示し； Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよいが、
ヒドロキシ基、またはアルキル部分力月〜３個の炭素原
子を含み得るアルキル、アルコキシまたはフェニルアル
キル基を示するか、あるいはＲ５またはＲ２基の１つが
水素原子であるかまたはＲ５とＲ２と一緒に１〜２個の
炭素原子を有するフルキレンジオキシ基を示し；Ｒ３お
よびＲ４は、同一または異なっていてもよいが、水素ま
たはハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基またはシアノ基を示すか、あるいはＲ３とＲ４基
の１つがニトロ基を示す得るかまたはＲ３はＲ４と一緒
に１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を
示し； Ｒ７は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
含み得るアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノまたはビス（アルコキ
シカルボニル）アミノ基、またはトリフルオロメチル基
で置換したメチルアミノまたはエチルアミノ基を示し； Ｒ６は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
含み得るアルキル、フェニルアルキル、アルカノイルま
たはアルコキシカルボニル基、または３〜５個の炭素原
子を有するアルキレン基を示す〕 の化合物およびその酸付加塩、特に、その無機または有
機酸の生理学上許容し得る酸付加塩を記載しており、ま
た、その明細書はこの化合物およびその酸付加塩が価値
ある薬理学上の特性、例えば、長時間持続心拍数低減効
果および心臓のＯｔ要求量低減効果を有することを指摘
している。従って、これらの化合物は洞結節に直接作用
することによって心拍数を低減する新規物質として開発
されている。結果として、これらの物質は抗−虚血特性
を有する、即ち、心拍による心筋エネルギー消費を低下
させることに加え、これらの物質は同時に拡張期を拡大
させることによって酸素供給量を増大させる・薬理学的
研究はこれらの物質が変力性（ｉｎｏｔｒｏｐｙ） 、
血圧またはＡＶ伝達のいずれにも影響しないことを示し
ている。動物実験は、付加的ないわゆる心筋保護作用を
示している。即ち、これらの物質は安定な虚血性心疾患
の治療に適しているようである。
じて置換したエチレン、ｎ−プロピレンまたはｎ−ブチ
レン基、２位でヒドロキシル基で置換したｎ−プロピレ
ン基、または２位または３位でヒドロキシル基で置換し
たｎ−ブチレン基を示し： Ｇは１〜３個の炭素原子を有するアルキル基で必要に応
じて置換したメチレンまたはエチレン基を示し； Ｒ１およびＲ２は、同一または異なっていてもよいが、
ヒドロキシ基、またはアルキル部分力月〜３個の炭素原
子を含み得るアルキル、アルコキシまたはフェニルアル
キル基を示するか、あるいはＲ５またはＲ２基の１つが
水素原子であるかまたはＲ５とＲ２と一緒に１〜２個の
炭素原子を有するフルキレンジオキシ基を示し；Ｒ３お
よびＲ４は、同一または異なっていてもよいが、水素ま
たはハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜４個の炭素原子
を有するアルキルまたはアルコキシ基、トリフルオロメ
チル基またはシアノ基を示すか、あるいはＲ３とＲ４基
の１つがニトロ基を示す得るかまたはＲ３はＲ４と一緒
に１〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を
示し； Ｒ７は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
含み得るアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミ
ノ、アルコキシカルボニルアミノまたはビス（アルコキ
シカルボニル）アミノ基、またはトリフルオロメチル基
で置換したメチルアミノまたはエチルアミノ基を示し； Ｒ６は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を
含み得るアルキル、フェニルアルキル、アルカノイルま
たはアルコキシカルボニル基、または３〜５個の炭素原
子を有するアルキレン基を示す〕 の化合物およびその酸付加塩、特に、その無機または有
機酸の生理学上許容し得る酸付加塩を記載しており、ま
た、その明細書はこの化合物およびその酸付加塩が価値
ある薬理学上の特性、例えば、長時間持続心拍数低減効
果および心臓のＯｔ要求量低減効果を有することを指摘
している。従って、これらの化合物は洞結節に直接作用
することによって心拍数を低減する新規物質として開発
されている。結果として、これらの物質は抗−虚血特性
を有する、即ち、心拍による心筋エネルギー消費を低下
させることに加え、これらの物質は同時に拡張期を拡大
させることによって酸素供給量を増大させる・薬理学的
研究はこれらの物質が変力性（ｉｎｏｔｒｏｐｙ） 、
血圧またはＡＶ伝達のいずれにも影響しないことを示し
ている。動物実験は、付加的ないわゆる心筋保護作用を
示している。即ち、これらの物質は安定な虚血性心疾患
の治療に適しているようである。
ヒトでの試験は、驚くべきことに、これらの物質が価値
ある降血圧作用を有することを示した。
ある降血圧作用を有することを示した。
従って、本発明は一般式Ｉの化合物およびその酸付加塩
、特に、その無機または有機酸による生理学上許容し得
る酸付加塩の高血圧および／または心不全治療用の用途
に関する。
、特に、その無機または有機酸による生理学上許容し得
る酸付加塩の高血圧および／または心不全治療用の用途
に関する。
本発明は、さらに、これらの化合物およびその酸付加塩
の高血圧および／または心不全の治療用製剤の調製用の
用途に関する。
の高血圧および／または心不全の治療用製剤の調製用の
用途に関する。
好ましいのは、ｌ、３，４．５−テトラヒドロ７．８−
ジメトキシ−３−（３−（（２−（３゜４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕メチル〕アミノ〕プロピル）−２Ｈ
−３−ベンザゼピン−２−オンおよびその生理学上許容
し得る酸付加塩、特に塩酸塩（以下、ＵＬ−ＦＳ４９Ｃ
Ｌと称する）を使用する。
ジメトキシ−３−（３−（（２−（３゜４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕メチル〕アミノ〕プロピル）−２Ｈ
−３−ベンザゼピン−２−オンおよびその生理学上許容
し得る酸付加塩、特に塩酸塩（以下、ＵＬ−ＦＳ４９Ｃ
Ｌと称する）を使用する。
投与日量は日に２回で０．０１５〜０．２■／ ｋｇ体
重好ましくは０．０１７５ｍｇ／ｋｇ−０，１７５■／
ｋｇ体重であり、例えば、動脈圧を降下させるための予
想治療投与量は経口ルートで１日当り２回で１．２５〜
７．５■／ヒトであろう。正確な投与量は患者の状態お
よびその疾患の相応する予後に明らかに依存しており上
記の投与量がら外れることもあり得る。
重好ましくは０．０１７５ｍｇ／ｋｇ−０，１７５■／
ｋｇ体重であり、例えば、動脈圧を降下させるための予
想治療投与量は経口ルートで１日当り２回で１．２５〜
７．５■／ヒトであろう。正確な投与量は患者の状態お
よびその疾患の相応する予後に明らかに依存しており上
記の投与量がら外れることもあり得る。
医療目的においては、上記の薬物はラクトース、マンニ
トール、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソル
ビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、カルボキシメチルセルロースまたは硬質油の
ような脂質成分またはこれらの適当な混合物のような通
常のカレノス賦形剤と調合して無処理またはコーティン
グ錠剤、カプセル、粉末、懸濁剤、点滴薬、アンプル、
シロップまたは座薬のような通常の製剤を調製できる。
トール、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン
酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒
石酸、水、水／エタノール、水／グリセリン、水／ソル
ビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレング
リコール、カルボキシメチルセルロースまたは硬質油の
ような脂質成分またはこれらの適当な混合物のような通
常のカレノス賦形剤と調合して無処理またはコーティン
グ錠剤、カプセル、粉末、懸濁剤、点滴薬、アンプル、
シロップまたは座薬のような通常の製剤を調製できる。
これらの化合物の効果は次のようにして測定した。
合計６０人の虚血性心疾患患者におけるＵ Ｌ。
ＦＳ ４９ ＣＬの抗急性扁桃炎効果を二重盲検プラシ
ーボ調整臨床試験において試験した。試験の出発時には
、全患者とも治療を受けなかった。最初の１週間（−７
日〜−１日）は、６０人すべての患者にブラシーボ（偽
薬）を投与した。次の４週間において、患者を３つのグ
ループ（各２０人）に分けた。第１のグループにはこの
期間中さらにプラシーポを投与した。第２グループには
２×２．５■の活性物質を第３グループには２ Ｘ ７
．５■の活性物質をそれぞれ経口で毎日投与した（第１
図参照）。
ーボ調整臨床試験において試験した。試験の出発時には
、全患者とも治療を受けなかった。最初の１週間（−７
日〜−１日）は、６０人すべての患者にブラシーボ（偽
薬）を投与した。次の４週間において、患者を３つのグ
ループ（各２０人）に分けた。第１のグループにはこの
期間中さらにプラシーポを投与した。第２グループには
２×２．５■の活性物質を第３グループには２ Ｘ ７
．５■の活性物質をそれぞれ経口で毎日投与した（第１
図参照）。
−７日、＋１日および＋２Ｈ日で次の試験を行った：
臨床試験、実験室試験およびＥＣＧでの安息時およびス
トレス時の心拍数および血圧：４８人の患者の完全なデ
ータを中間評価用に入手できた。心拍数の低下およびス
トレス期間の増大と同時に、血圧の有意な降下が驚くべ
きことに見い出された。次のデータは投与２時間後に関
する。
トレス時の心拍数および血圧：４８人の患者の完全なデ
ータを中間評価用に入手できた。心拍数の低下およびス
トレス期間の増大と同時に、血圧の有意な降下が驚くべ
きことに見い出された。次のデータは投与２時間後に関
する。
プラシーボグループ（ｎ＝１７）においては、収縮期お
よび拡張期の両血圧ともに実質的変化はなかった（第１
表、第２表および第２図、第３図）２．５■グループ（
ｎ＝１５）では、収縮期血圧は１５７±１０ ｍｍ１ｇ
＜ −７Ｂ）から１４２±１６ｍＨｇ（＋２Ｈ日）に
ｐ＜０．００１でもって降下した（第１表、第２図）。
よび拡張期の両血圧ともに実質的変化はなかった（第１
表、第２表および第２図、第３図）２．５■グループ（
ｎ＝１５）では、収縮期血圧は１５７±１０ ｍｍ１ｇ
＜ −７Ｂ）から１４２±１６ｍＨｇ（＋２Ｈ日）に
ｐ＜０．００１でもって降下した（第１表、第２図）。
同じ期間において、拡張期血圧は９５±３ｆｌＨｇから
８６±６ｍｔ１ｇにこれもｐ＜０．００１でもって降下
した（第２表、第３図）７．５■グループ（ｎ−１６）
においては、収縮期血圧は１５４±１４ ｍ１ｇ （−
７日）から１３７±１３ｍｌｌＩｔ１ｇ （＋ ２Ｈ日
）（こｐ＜０．００１でもって降下したく第１表、第２
図）。この治療グループにおいては、拡張期血圧は９３
±８１１１！！ｌＨｇから８６±（３ｍｍＨｇにｐ＜０
．０１でもって低下した（第２表、第３図）。
８６±６ｍｔ１ｇにこれもｐ＜０．００１でもって降下
した（第２表、第３図）７．５■グループ（ｎ−１６）
においては、収縮期血圧は１５４±１４ ｍ１ｇ （−
７日）から１３７±１３ｍｌｌＩｔ１ｇ （＋ ２Ｈ日
）（こｐ＜０．００１でもって降下したく第１表、第２
図）。この治療グループにおいては、拡張期血圧は９３
±８１１１！！ｌＨｇから８６±（３ｍｍＨｇにｐ＜０
．０１でもって低下した（第２表、第３図）。
従来、ＵＬ−ＦＳ４９ＣＬおよびその酸付加塩の降血圧
作用は薬理学的にもあるいは、臨床的／薬理学的にも開
示されていない。心拍数が低下するときの薬理学上の見
地からは、ともあれ、収縮期血圧の増大が同時のわずか
な拡張期血圧の低下を伴って期待され得る。しかしなが
ら、平均脈圧は変化しないであろう。
作用は薬理学的にもあるいは、臨床的／薬理学的にも開
示されていない。心拍数が低下するときの薬理学上の見
地からは、ともあれ、収縮期血圧の増大が同時のわずか
な拡張期血圧の低下を伴って期待され得る。しかしなが
ら、平均脈圧は変化しないであろう。
この試験は収縮期および拡張期血圧における満足できる
有意で臨床的に適切な降下を明らかに示している。
有意で臨床的に適切な降下を明らかに示している。
これらの新規な知見から、本発明の化合物、特に、ＵＬ
−ＦＳ４９ＣＬは高血圧および／または心不全の治療に
適している。
−ＦＳ４９ＣＬは高血圧および／または心不全の治療に
適している。
急性毒性
ＵＬ−ＦＳ４９ＣＬの急性毒性をマウス、ラットおよび
ウサギにおいて常法により測定した。
ウサギにおいて常法により測定した。
ＬＤ５゜値を種々の投与量受は入れ後１４日以外に死亡
した動物の割合から、リンチフィールトおよびウィルコ
クサンによって開示された方法（Ｊ。
した動物の割合から、リンチフィールトおよびウィルコ
クサンによって開示された方法（Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、 ９６．９
９ （１９４９） ）を用いて計算した。
９ （１９４９） ）を用いて計算した。
動物の種類 ＬＤ ■／ｋｇ
経 口 非経口
マウス １．３５０ ８９（静脈内）ラッ
ト ４７９ Ａ０錠１Ｌして （０２） ラクトースＸＨ２０ （０３） コーンスターチ （０４） コリトン２５ ３０．００ ■ １６．００ ■ ２．５０ ■ 調製； 活性物質を５■の（０２）と十分にすり砕した。
ト ４７９ Ａ０錠１Ｌして （０２） ラクトースＸＨ２０ （０３） コーンスターチ （０４） コリトン２５ ３０．００ ■ １６．００ ■ ２．５０ ■ 調製； 活性物質を５■の（０２）と十分にすり砕した。
すり砕した混合物を（０３）と残りの（０２）と混合し
、（０４）の水溶液で均質に湿潤させた。
、（０４）の水溶液で均質に湿潤させた。
湿潤物質を１．５鰭メソシユサイズのスクリーンに通し
、循環送風乾燥機中で乾燥させ、再びふるい掛けしくメ
ソシュサイズ１．０ｍ）、（０５）と混合した。この混
合物から、直径５龍で重量５０■の凸面を有する錠剤を
錠剤製造装置で製造した。
、循環送風乾燥機中で乾燥させ、再びふるい掛けしくメ
ソシュサイズ１．０ｍ）、（０５）と混合した。この混
合物から、直径５龍で重量５０■の凸面を有する錠剤を
錠剤製造装置で製造した。
Ｂ、■ユニｉ土２久
組成：
（０１） ヒドロキシプロピルメチルセルロース１．
５■ （０２） ポリエチレングリコール６０００ ０．３
■調製： 膜成分（０１）および（０２）を水に溶解し上記の錠剤
コア上に２物質ノズルによってスプレーした。
５■ （０２） ポリエチレングリコール６０００ ０．３
■調製： 膜成分（０１）および（０２）を水に溶解し上記の錠剤
コア上に２物質ノズルによってスプレーした。
コーーイング のノＥ
外観： 白色、丸型、２凸面
直径： 約５．１鶴
重量： 約５１．８■
Ａ、某」トして
実施例１−Ａに同じ
Ｂ０錠剤コーティング
通常のコーティング容器内で砂糖含有コーテイング液を
用いて常法により通用した。
用いて常法により通用した。
コーティング のノ詭
外観： 白色、丸型、２凸面
直径： 約６龍
重量： 約７０■
組成：
１個のカプセルは次の各成分を含有する：ＵＬ−ＦＳ
４９ ＣＬ ７．５０００■乾燥コーンスタ
ーチ ８５．７５００■ラクトースＸ ｌ ｕｚｏ
８５．７５００■ステアリン酸マグネシウム １．００００■ １８０．００００■ カプセル外皮： 硬質ゼラチンカプセル、隘３、 淡黄色 ５０．００００■２３０．００
００ ■ 調製方法： 上記の活性物質、コーンスターチおよびラクトースを一
緒に混合し、造粒用液（エタノール／水１＋１ｉｙ／ｗ
）で十分に湿潤させ、ふるい掛けした。
４９ ＣＬ ７．５０００■乾燥コーンスタ
ーチ ８５．７５００■ラクトースＸ ｌ ｕｚｏ
８５．７５００■ステアリン酸マグネシウム １．００００■ １８０．００００■ カプセル外皮： 硬質ゼラチンカプセル、隘３、 淡黄色 ５０．００００■２３０．００
００ ■ 調製方法： 上記の活性物質、コーンスターチおよびラクトースを一
緒に混合し、造粒用液（エタノール／水１＋１ｉｙ／ｗ
）で十分に湿潤させ、ふるい掛けした。
５０℃で乾燥させたのち、粒状物を再びふるい掛けし、
次いでステアリン酸マグネシウムを添加した。
次いでステアリン酸マグネシウムを添加した。
完全カプセル粒子を均質に混合し、適当なカプセル製造
装置中で硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
装置中で硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
組成：
１１５ｍ１
ＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬ ５．０
００ ■クエン酸×１１□０２．０００■ ＩＮ ＮａＯＨ調整 ｐＨ６，０約 ０．０２５ｍｊ！
ＮａＣ１４６，５００ｔｒｙ 注射用水（調整） ５．０００ ｔａ１調製
方法： クエン酸、活性物質および塩化ナトリウムを周囲温度で
注射用水に溶解させた。溶液をＩＮ ＮａＯＨでｐＨ６
に調製し、注射用水で所定重量まで調製した。滅菌濾過
後、溶液を薄いアンプル中に移した。
００ ■クエン酸×１１□０２．０００■ ＩＮ ＮａＯＨ調整 ｐＨ６，０約 ０．０２５ｍｊ！
ＮａＣ１４６，５００ｔｒｙ 注射用水（調整） ５．０００ ｔａ１調製
方法： クエン酸、活性物質および塩化ナトリウムを周囲温度で
注射用水に溶解させた。溶液をＩＮ ＮａＯＨでｐＨ６
に調製し、注射用水で所定重量まで調製した。滅菌濾過
後、溶液を薄いアンプル中に移した。
充填アルプルを１２１℃で２０分間オートクレーブ処理
した。
した。
組成：
ＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬ ０．０
１０ｇ硬質脂質 （例えば、ウィテプソール旧９ およびウィテプソール−４５） １．６９０ ｇｌ、
７００ ｇ 調製方法： 硬質脂質を溶融させた。３８℃で、粉砕活性物質を溶融
物中に均質に分散させた。３５°Ｃに冷却し、わずかに
冷却させた座薬モールド中に注ぎ込んだ。１．７ｇ重量
の座薬はｌＯ■のＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬを含有してい
る。
１０ｇ硬質脂質 （例えば、ウィテプソール旧９ およびウィテプソール−４５） １．６９０ ｇｌ、
７００ ｇ 調製方法： 硬質脂質を溶融させた。３８℃で、粉砕活性物質を溶融
物中に均質に分散させた。３５°Ｃに冷却し、わずかに
冷却させた座薬モールド中に注ぎ込んだ。１．７ｇ重量
の座薬はｌＯ■のＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬを含有してい
る。
組成：
ＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬ
Ｏ，５０ｇヒドロキシエチルセルロース ０．１５
ｇ酒石酸 ０．１０ｇソルビト
ール溶液（７０χ乾燥分） ３０．００ｇグリセリン
１０．００ｇ安息香酸
０．１５ ｇ蒸留水（調整）
１００．ＯＱ ｇ調製方法： 蒸留水を７０℃に加熱した。これにヒドロキシエチルセ
ルロース、安息香酸および酒石酸を撹拌しながら溶解さ
せた。溶液を周囲温度に冷却し、グリセリンおよびソル
ビトール溶液を撹拌しながら加えた。周囲温度で活性物
質を加え完全に溶解するまで撹拌した。次いで、溶液を
撹拌しながら減圧して空気を排除した。
Ｏ，５０ｇヒドロキシエチルセルロース ０．１５
ｇ酒石酸 ０．１０ｇソルビト
ール溶液（７０χ乾燥分） ３０．００ｇグリセリン
１０．００ｇ安息香酸
０．１５ ｇ蒸留水（調整）
１００．ＯＱ ｇ調製方法： 蒸留水を７０℃に加熱した。これにヒドロキシエチルセ
ルロース、安息香酸および酒石酸を撹拌しながら溶解さ
せた。溶液を周囲温度に冷却し、グリセリンおよびソル
ビトール溶液を撹拌しながら加えた。周囲温度で活性物
質を加え完全に溶解するまで撹拌した。次いで、溶液を
撹拌しながら減圧して空気を排除した。
溶液の２０滴量に相応するｌ ＋ｎｊ７は５．０ ｍｇ
のＵＬ−ＦＳ４９ＣＬを含有している。
のＵＬ−ＦＳ４９ＣＬを含有している。
実施例７
２、５ ｍｇのＵＬ−Ｆ Ｓ ４９ ＣＬ／ ５ ｍｆ
含有シロップ 組成： ＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬ ０．０５
ｇカルボキシメチルセルロース ０．１０ｇメチルｐ
−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０３ｇ サクロース １０．００ｇグリセリ
ン ５．００ ｇ７０％ソルビトール
溶液 ２０．００ ｇ香味料
０．３０ｇ蒸留水（調整） １００
．００ ｇ調製方法： 蒸留水を７０℃に加熱した。これにメチルｐヒドロキシ
ベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、
グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースとを撹拌
しながら溶解させた。混合物を周囲温度に冷却し、活性
物質を加え攪拌しながら溶解させた。サクロース、ソル
ビトール溶液および香味料を加えて溶解させたのち、シ
ロップを攪拌しながら減圧して空気を除去した。５ｎ＋
ｊ！のシロップは２．５■のＵＬ−ＦＳ４９ＣＬを含有
している。
含有シロップ 組成： ＵＬ−ＦＳ ４９ ＣＬ ０．０５
ｇカルボキシメチルセルロース ０．１０ｇメチルｐ
−ヒドロキシベンゾエート ０．０５ｇ プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート ０．０３ｇ サクロース １０．００ｇグリセリ
ン ５．００ ｇ７０％ソルビトール
溶液 ２０．００ ｇ香味料
０．３０ｇ蒸留水（調整） １００
．００ ｇ調製方法： 蒸留水を７０℃に加熱した。これにメチルｐヒドロキシ
ベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、
グリセリンおよびカルボキシメチルセルロースとを撹拌
しながら溶解させた。混合物を周囲温度に冷却し、活性
物質を加え攪拌しながら溶解させた。サクロース、ソル
ビトール溶液および香味料を加えて溶解させたのち、シ
ロップを攪拌しながら減圧して空気を除去した。５ｎ＋
ｊ！のシロップは２．５■のＵＬ−ＦＳ４９ＣＬを含有
している。
双ｊｌ匪血−圧。
７日 １４８±１８ １５７±１０ １５４±１４
＋１日 １４７±１３ １４５±１８ １４６±１
６＋２Ｈ日 １５０±１４ １４２±１６
１３７±１３１じし表 砿」ｌ胆町用 図面の浄書（内容に変更なし） 部 ７日 ９１±７ ９５±８ ９３±８＋１日
９０±７ ９０±６９１±７＋２Ｈ日 ８９±８
８６±６ ８６±６
＋１日 １４７±１３ １４５±１８ １４６±１
６＋２Ｈ日 １５０±１４ １４２±１６
１３７±１３１じし表 砿」ｌ胆町用 図面の浄書（内容に変更なし） 部 ７日 ９１±７ ９５±８ ９３±８＋１日
９０±７ ９０±６９１±７＋２Ｈ日 ８９±８
８６±６ ８６±６
第１図は本発明の化合物の虚血性心疾患における効果を
見るための投与および試験スケジュールを示す。 第２図は本発明の化合物を投与した患者の投与日数に対
する収縮期血圧の変化を示す。 第３図は本発明の化合物を投与した患者の投与日数に対
する拡張期血圧の変化を示す。 儲Ｆｌ−１ＬＬ、Ｉ 手 続 補 正 書 （方式） ２、発明の名称 高血圧および心不全治療剤 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 ４、代 理 人 ５補正命令の日付 平成１年３月７日
見るための投与および試験スケジュールを示す。 第２図は本発明の化合物を投与した患者の投与日数に対
する収縮期血圧の変化を示す。 第３図は本発明の化合物を投与した患者の投与日数に対
する拡張期血圧の変化を示す。 儲Ｆｌ−１ＬＬ、Ｉ 手 続 補 正 書 （方式） ２、発明の名称 高血圧および心不全治療剤 ３、補正をする者 事件との関係 出 願 人 ４、代 理 人 ５補正命令の日付 平成１年３月７日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−
、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があり
ます▼ 基（式中、Ｒ＿７は１〜３個の炭素原子を有するアルキ
ル基である）を示しＢはメチレンまたはカルボニル基を
示すか、あるいはＡは −ＣＯ−ＣＯ−基を示しＢはメチレン基を示し；Ｅは１
〜３個の炭素原子を有するアルキル 基で必要に応じて置換されていてもよいエチレン、ｎ−
プロピレンまたはｎ−ブチレン基、２位をヒドロキシル
基で置換したｎ−プロピレン基、または２位または３位
でヒドロキシル基で置換したｎ−ブチレン基を示し； Ｇは１〜３個の炭素原子を有するアルキル 基で必要に応じて置換してもよいメチレンまたはエチレ
ン基を示し； Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一または異なっていてもよく
、ヒドロキシ基、またはアルキル部分が１〜３個の炭素
原子を含み得るアルキル、アルコキシまたはフェニルア
ルキル基を示すか、あるいはＲ＿１またはＲ＿２基の１
つが水素原子であるかまたはＲ＿１はＲ＿２と一緒に１
〜２個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を示し
； Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または異なっていてもよい
が、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、１〜４個
の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ基、トリ
フルオロメチル基、またはシアノ基を示すか、あるいは Ｒ＿３とＲ＿４基の１つがニトロ基を示す得るかまたは
Ｒ＿３はＲ＿４と一緒に１〜２個の炭素原子を有するア
ルキレンジオキシ基を示し； Ｒ＿５は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子
を含み得るアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ
、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルア
ミノ、アルコキシカルボニルアミノまたはビス（アルコ
キシカルボニル）アミノ基、またはトリフルオロメチル
基で置換したメチルアミノまたはエチルアミノ基を示し
； Ｒ＿６は水素原子、アルキル部分が１〜３個の炭素原子
を含み得るアルキル、フェニルアルキル、アルカノイル
またはアルコキシカルボニル基、または３〜５個の炭素
原子を有するアルキレン基を示す〕 の化合物又はその酸付加塩、特に、その無機または有機
酸の生理学上許容し得る酸付加塩を含有する、高血圧お
よび／または心不全の治療用製剤。 ２、請求項１記載の化合物又はその生理学上許容し得る
酸付加塩を含有する高血圧および／または心不全治療剤
。 ３、１，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキ
シ−３−〔３−〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕メチル〕アミノ〕プロピル〕−２Ｈ−３−ベ
ンザゼピン−２−オンまたはその生理学上許容し得る塩
の１つを含有することを特徴とする請求項１または２記
載の治療剤。 ４、塩酸塩を酸付加塩として使用することを特徴とする
請求項３記載の治療剤。 ５、１．２５ｍ〜７．５ｍｇの１，３，４，５−テトラ
ヒドロ−７，８−ジメトキシ−３−〔３− 〔〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕メチ
ル〕アミノ〕プロピル〕−２Ｈ−３−ベンザゼピン−２
−オンまたはその生理学上許容し得る酸付加塩の１つを
遊離ベースまたはその生理学上許容し得る酸付加塩とし
て含有することを特徴とする高血圧および／または心不
全治療用製剤。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE3736866.4 | 1987-10-30 | ||
| DE19873736866 DE3736866A1 (de) | 1987-10-30 | 1987-10-30 | Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138123A true JPH02138123A (ja) | 1990-05-28 |
| JP2665357B2 JP2665357B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=6339463
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP63272855A Expired - Fee Related JP2665357B2 (ja) | 1987-10-30 | 1988-10-28 | 心不全治療用医薬組成物 |
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| US (1) | US5516773A (ja) |
| EP (2) | EP0471388B1 (ja) |
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| KR (1) | KR960011240B1 (ja) |
| AT (1) | ATE91418T1 (ja) |
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| DE (2) | DE3736866A1 (ja) |
| DK (1) | DK603688A (ja) |
| HK (1) | HK175896A (ja) |
| HU (1) | HU203282B (ja) |
| ZA (1) | ZA888090B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014521714A (ja) * | 2011-08-12 | 2014-08-28 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ネコ科動物の心不全を治療および予防する方法において使用するための奇異性電流（Ｉｆ）阻害薬 |
Families Citing this family (6)
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|---|---|---|---|---|
| DE10018401A1 (de) | 2000-04-13 | 2001-10-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen |
| DK1362590T3 (da) * | 2002-07-25 | 2004-03-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Anvendelse af cilobradin eller farmaceutisk acceptable salte deraf til behandling eller forebyggelse af hjertesvigt |
| US20040138306A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of a specific cyclic amine derivative or the pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment or prevention of heart failure |
| EP1762179A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method for improving diagnostic quality in echocardiography |
| FR2894825B1 (fr) * | 2005-12-21 | 2010-12-03 | Servier Lab | Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2014122248A1 (en) | 2013-02-11 | 2014-08-14 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Kit-of-parts |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS57193462A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-27 | Thomae Gmbh Dr K | Novel benzazepine derivative |
Family Cites Families (2)
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|---|---|---|---|---|
| DE2639718C2 (de) * | 1976-09-03 | 1987-03-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4490369A (en) * | 1981-05-19 | 1984-12-25 | Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Benzazepine derivatives, their pharmaceutical compositions and method of use |
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-
1988
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- 1988-10-15 EP EP19880117181 patent/EP0313945A3/de not_active Withdrawn
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- 1988-10-28 AU AU24438/88A patent/AU607012B2/en not_active Ceased
- 1988-10-28 DK DK603688A patent/DK603688A/da not_active Application Discontinuation
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- 1988-10-28 ZA ZA888090A patent/ZA888090B/xx unknown
-
1991
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1993
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-
1996
- 1996-09-19 HK HK175896A patent/HK175896A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS57193462A (en) * | 1981-05-19 | 1982-11-27 | Thomae Gmbh Dr K | Novel benzazepine derivative |
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| HK175896A (en) | 1996-09-27 |
| ATE91418T1 (de) | 1993-07-15 |
| EP0471388A3 (de) | 1992-03-11 |
| HU203282B (en) | 1991-07-29 |
| EP0313945A3 (de) | 1990-12-05 |
| EP0313945A2 (de) | 1989-05-03 |
| DK603688A (da) | 1989-05-01 |
| KR960011240B1 (ko) | 1996-08-21 |
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