HU229150B1 - Gyorsan ható szelektív szerotonin-újrafelvételt gátlókat alkalmazó eljárások nemi mûködési zavarok kezelésére - Google Patents

Description

A találmány emlősök nemi zavarainak, főként a férfiak korai ejakul megelőzésére, kezelésére és befolyásolására szolgáló eljárásokkal foglalkozik, mely? abból állnak, hogy a nemi aktust közvetlenül megelőzően a szervezetbe egy gyorsan ható szelektív szerotonin-újrafelvételt gátlónak (gyorsan ható SSR1) vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának terápiásán aktív mennyiségét juttatjuk.

A normális érékeié a hímvesszőben lezajló összerendezett érrendszeri események eredménye, melyet rendszerint idegi hatás vált ki, mely értágulással és a simaizmok elernyedésével jár a hímvesszőben és az azt ellátó artériákban. Az történő beáramlás a barlangos festek (corpora cavemosa) megnag)

Ezzel a megnagyobbodással a vénás kiáramlás beszűkül, olyan magas vérnyomást tartva fenn a hímvesszőben, mely normális körülmények között elegendő ahhoz, hogy merevedést okozzon, A hímvessző merevségének létrehozásában és fenntartásában a gát (pehneum) izmai is segítenek. A merevedés az idegrendszerben központilag: is kiváltható szexuális gondolatokkal és képzeletekkel. A csikló merevedési mechanizmusa nőknél lényegében hasonló. A férfiaknál azonban az ejakuláció tipikusan az orgazmussal jár.

V Φ

Férfiaknál a legáltalánosabb szexuális panasz a korai ejakuláció. Ez a férfiak 30-40 %-át érinti, azaz közei 36 millió férfit. Amerikában [Derogatis, L. R., Med. Aspects Hűm. Sexualiíy, 14:1168-76 (1980); Frank, E. és munkatársai, Engl. 3. Med., 299:111-116 (1978); Sebein, M. és munkatársai, Fám. Pract, Rés, X, 7(3):122-134 (1988)]. Á korai ejakuláció azt jelenti, hogy a behatolás előtt, alatt vagy röviddel az után folyamatos vagy ismétlődő ejakuláció történik minimális szexuális stimulációra is és még mielőtt az Illető azt kívánná. A kívántnál korábban bekövetkező magömlés gyakran elkedvetlenítő hatású, és más nemi zavarokhoz vezethet, ide értve a merevedési zavarokat, a női inorgazmust, a csökkent szexuális vágyat és a nemi averziót [Rest, J. és munkatársai, Br. 3. Psychiat., 152:629-631 (1988)]. A viselkedési terápia, például a Semans-féle szünet-manőver, a Masters és dohnson-féle szünet/összeszöritás technika vagy a Kaplan-féíe „áilj/indíts módszer alapvetőnek tekintett a korai ejakuláció kezelésénél (Seftel, A. D.. Aifobob, S. E. „Premature ejaculation, Diagnosis and Management of Maié Sexual Dysfuncfion; szerkesztette Muicahy, 3. 3. New York, USA, igaku-Shoin, (1977) 11. fejezet, 196-203 oldal]. Noha ezek a technikák ártalmatlanok, rendszerint fájdalommentesek és az esetek 60-95 %-ában sikeresek [Seftel, Newton, K. és munkatársai, Behav. Rés. Tber., 24:377 (1986)}, a partner együttműködését igénylik, és a javulás rövid hatású [Bancroft, 3. és Coíes, L, Brit. Med. 3., 1:1575 (1976); Be Amicus, L. A. és munkatársai, Arch. Sex. Behav., 14:467 (1985)].

A korai ejakulációnak ritkán van fizikáíis oka, de a prosztatagyuHadás vagy idegrendszeri zavarok közreműködhetnek. A kezelés igénybe vehet bizonyos szerotoninújrafelvételí gátló inhibitorokat, például fiuoxetin, paroxetint vagy szertralint [Merck Manual of Medinai Information, 421-422. oldal, Merck kiadás, Merck Research Laboratories (1997); 5 597 826 számú (szertraiin), 5 276 042 számú (paroxetin) és

151 448 számú (1 íí ec a;

az ejakuíációs látenciái pszichológiai € ben szomatikus tényezők is részt vesznek [Aithof, 8. E., Psyóhíatr, Gin. N, Amer., 18(1):85-94 (1995); Rowland, D. L és munkatársai, d. Sex. Marital Ther., 19:189 (1993)]. Az ejakuláció részben a hímvessző érző idegvégződései által stimulált idegi reflexen keresztül indukálódik, és végül a sima és harántcsíkolt izmok összehúzódását okozza, ami magömlést eredményez. Segraves feltételezi, hogy a fokozódott szerotoninerg: aktivitás kapcsolatba hozható az orgazmus gátlásával [Arch. Gén, Fsychiatry, 48:275-284 (1989)}, és leírja, hogy az ejakulációnál ~ úgy tűnik - az

SZ:

ÍX-J-:

, a perifériális szinten llnerg rostokkal

A szerofonin az agy es a szerepet lacsot Így orális hatóanyagról leírták, hogy mellékhatásként gátolja az

Biakuláciő kezelésére, a viselkedési terápia alternatívájaként tanulmányozták a thciklusos antidepresszánsok szerofonin újrafeivételét sze gátló bizonyos hatóanyagok alkalmazását anual of Medinai Information, 421-422. oldal, Merck Research abel) és kontrollált vizsgálatok leírják, hogy növelik a korai ejakulációra pa[példáuí. Merck k Laboratories (1997)]. A nyílt-clmkéjü ezek a vegyületek mellékhatások ne naszkodő betegeknél az intravaginálís ejakuláció

Például az 5 672 812 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom amorf paroxetin-hídrokiorid/etanol készítményt használ a áció kezelésére. Ámint ebben a szabadalomban olvashatjuk, számos tanulmány, cikk beszámol az anti( resszánsokkal tipikusan kapcsolatos szexuális rendellenességekről, beleértve az ejakuláció elhúzódását vagy teljes elmaradását [például; Depressíon, 2:233-240, (1934/1995); d. Chn. Psychiatry, 54:209-212 (1993); d. Chn PsychopharmaooL, 3:78-79 (1983)]. Az SSRI (szerotonln-újrafelvételét szelektíven gátló inhibitor) antidepresszánsok biztonságos kezelési lehetőségnek tűnnek, különösen abban az esetben, ha a beteg nem részesül pszichológiai kezelésen, de más szorongás elleni hatóanyagok, például a ktör-diazepoxld (Libóum®) és a diazepám (Valium®) nem alkalmasak a korai ejakuláció kezelésére [például: Clín. Neuropharmacology, 20(5):486471 (1997), fíuöxetinnel való kezelés; Clin. Neuropharmacology, 20(3):210-214, mianszehn az SSRl-k által indukált szexuális rendellenességek kezelésére].

Áz 5 157 448 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a korai ejakuláció kezelésére a fíuoxetin krónikus alkalmazását írja le, amit előnyösen orálisan juttatnak a szervezetbe napi 5-80 mg, előnyösen napi 20 mg dózisként. A készítményt legalább 3 hónapon át de előnyösen 6 hónapon keresztül adagolják. Bizonyos esetekben a fluoxetint krónikusan addig alkalmazzák, amíg a beteg szexuálisan aktív.

Az 5 278 042 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom paroxetint alkalmaz, előnyösen orálisan napi 3-30 mg, előnyösen 10 mg dózis felhasználásával. A készítményt legalább 3 hónapon át, de előnyösen 8 hónapon keresztül adagolják. Bizonyos esetekben a paroxetint krónikusan addig alkalmazzák, amíg a beteg szexuáliAz 5 897 828 számú amerikai egyesült államokba! szabadalom a szertraíin és a szerotonin-1 (5-ΗΪ,) receptoragonlsta vagy antagonista alkalmazását tárgyalja. Ezeket a készítményeket széleskörű listán felsorolt betegségek kezelésére vagy megelőφ*^φΛ φ φ zésére használjak, beleértve a nemi zavarokat, például a korai ejakulációt. Ezeket a készítményeket naponta alkalmazzák, például napi 1-4 adagban.

McMahon leírja, hogy 37 korai ejakulációra panaszkodó potens férfit orálisan 50 mg szertralinnal és piacodéval kezelt randomizált, kontrollált, egyetlen vakos, kereszteződő kísérleti vizsgálataiban. 29 betegnél krónikus, nyílt címkéjű („open label”) kezelést végzett, és az ejakuláció látenciáját a kezelés előtti szinthez képest sikerült megnövelnie (McMahon, J. Urology, 156(5):1935-1938 (1398)}. McMahon tehát arra a következtetésre jutott, hogy 1-2 hét után a szertralinnal alkalmazható és jól tolerált orális kezelés végezhető, mely több páciensnél a krónikus kezelés utáni néhány hónapon át fenntartotta a kontrollt

Az 5 770 808 és az 5 824 877 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak a pszschogén impotencia vagy erekclós zavarok kezelésére apormorflnt használnak. Az apormorflnt nyelv alatti felszívódással juttatják be, a plazmában a koncentrációját nem több, mint 5,5 ng/ml szinten tartva. A kezelésnek kedvezőtlen mellékhatásait nem tapasztalták,

A szerotonin új rafel vételét szelektíven gátló bizonyos Inhibitorok alkalmazását különféle indikációknál írták már le. Az 5 135 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom az 1-feníh3^iaftaltnS-propmaminokkat és alkalmazási eljárásaikkal foglalkozik, különféle olyan betegségek kezelésére használva azokat, melyek az emlősöknél a szerotonin neurotranszmissziójának csökkent voltával kapcsolatosak, ide értve az elhízást, depressziót, alkoholizmust, fájdalmat, emlékezetvesztést, szorongást, dohányzást és hasonlókat.

A fent tárgyalt Irodalom a korai ejakulációnak a kezelésénél főként a hatóanyagok krónikus alkalmazására koncentrál, és nem foglalkozik a hatóanyagoknak a szükséglet időpontjában történő alkalmazásával. Amint fentebb említettük, a korai ejakuláció kezelésére alkalmazhatók egyes szelektív szeretemre -újrafeívételt gátló inhibitorok, mint amilyen a fiuoxefin, a paroxetin vagy a szertraiin, Az említett hatóanyagokkal késleltethető az ejakuláció. Az ilyen típusú hatóanyagok a szervezetben lévő szerotonin mennyiségének növelésével hatnak, és naponta adhatók [Merck Mannuai of Med Icai Information, 421-422, oldal, Merck Research Laboratories (1997)].

Paíck és munkatársai újabban szertraiin tablettákkal végzett önterápiát írtak le, melyben a krónikusan alkalmazott kezelést követő, a közösülés napján közvetlenül használt kezelést tanulmányozták [Paíck, J, S. és munkatársai, J. Uroíogy, 159(35)241 (1998, június)]. A vizsgálatokat 8 héten keresztül 24 férfival végezték, A páciensek 2 héten át 50 mg-os dózisokat kaptak, ezt követte az 50 vagy 100 mg szerotoninnal végzett önterápía, mely dózisokat a szükséglet szerint délután 5 órakor vették be a férfiak. A szerzők megállapították, hogy ez a terápia olyan vonzó lehet, mint az öninjektálási mód az erekcíős rendellenességek kezelésénél.

McMahon és Touma 28 korai ejakulációban szenvedő betegnél kimutatták,hogy a szükséges időpont szerint (prn.) dozirozással, azaz a közösülés előtt 3-4 érával a bejuttatott 20 mg-os paroxetin tabletta a négyhetes kezelés második hetétől statisztikusan szignifikáns módon növelte az ejakulációs látenciát. Az első héten ez a hatás nem volt tapasztalható, jelezve, hogy a paroxetinnek 1-2 hetes „bevezető dózisaira” van szükség, A közösülés gyakorisága lényegesen csak a pm. paroxetin terápia 3 hete után nőtt meg [3. Urol., 181:1826-1839 (1999)].

Egy ezt követő cikkükben McMahon és Touma [International d. Impotence Research, 11:241-246 (1999)] leírják, hogy a 20 mg-os prn. paroxetin kezelés a betegeiknek csak 42 %-ánál javított az ejakulációs látencián, és a statisztikusan szignifikáns növekedés csak a kezelés 4, hete után volt tapasztalható, ismételten jelezve a φ ♦ ** paroxefih „bevezető dőssának” szükségességét. Továbbá, a betegek 37 %-ánál, akiknél az ejakuláciös látencia kezdeti javulása mutatkozott a paroxeiin folyamatos dozírozásánát a prn. dozirozásra való áttérés után a paroxefín jótékony hatása elmaradt.

A korai ejakuláció megfelelő kezelése nemcsak azt jelenti, hogy gátoljuk a korai ejakulációt, hanem azt is, hogy a páciens fokozott kontroll alatt tarthatja az ejakuláció időpontját is. A korai ejakuláció kezelésére vonatkozó, rendelkezésre álló lehetőségek általában megkívánják a napi dozirozástői, hogy megfelelő plazmaszintet tartsunk fenn. A szokásos SSRI-k és a rokon vegyületek napi vagy krónikus alkalmazása ezeknél a terápiáknál hátrányos hatásokat eredményezhet az ilyen vegyületek magas vagy folyamatos dozirozásából adódóan. Továbbá, a szokásos SSRI-k krónikus vagy napi alkalmazása megterhelő igényt jelent a páciens számára. Egy további nehézség, amit a páciensnek figyelembe kell vennie, a dozirozás idejétől a szexuális aktus kezdetéig eltelt időtartam. Továbbá, ugyancsak hátrány, hogy a hatóanyag egyszeri vagy kezdeti alkalmazásánál a beteg nem tapasztal javulást. Igény van tehát arra, hogy a szexuális működési zavarok kezelésére alkalmas vegyöletet és eljárást találjunk, különösen olyat, mely lehetőséget nyújt az ejakuláció időzítésének fokozott szabályozhatóságára. Közelebbről, igény van a szexuális működési zavarok megelőzésére, kezelésére és befolyásolására szolgáló jótékony terápiás hatások elérésére, oly módon, hogy a jelenleg alkalmazott eljárások hátrányos hatásai csökkenjenek vagy megszűnjenek. Szükség van arra, hogy a maximális terápiás hatást megfelelő időkereten belül következetesen érjük el, azaz a hatóanyag bevételét követő 4 órában, hogy lehetősége legyen a páciensnek az egyszer? vagy első dózis után is a gyógykezelést a közösülés Időpontjával koordinálni.

φ *

φ

♦

A találmány olyan módszerekkel és vegyületekkel szolgák melyek pro re nata („pm.), azaz szükség szerinti Időpontban alkalmazhatók a nemi működési zavarok megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására. Elméleti megállapítások Igénye nélkül, azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti módszerek és vegyületek az alábbiak legalább egyikének végrehajtásán keresztül szolgálnak gyógymódként: a monoaminok emli égének növekedése emlősökben; vagy a szerotonin idegvégződéseknéi történő újrafelvéteiének gátlása vagy megszüntetése emlősöknél. A pm. dozirozásnái csökkennek és/vagy nem jelentkeznek a krónikus terápiával együttjáró hátrányos hatások. A nemi működési zavarok megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására szolgáló eljárások tehát abból állnak, hogy a kezelést igénylő közvetl mennyiségét a nemi aktus szándékolt időpontja előtt 10 óra, még elő óra, közvetlenül megelőző időpont közötti időtartam: alatt alkalmazni. A lő óra és az aktust san hatásos mennyiségét a kezelést szándékolt időpontját megelőzően is al szennti eljárás nem igényli a énül a nemi aktus

Ezek szerint, a jelen találmány naponkénti alkat

A páciens tipikusan egy emlős, például kutya, ló, patkány, egér, de legelőnyösebben az ember, A találmány előnyös megvalósítási módjánál az ember a szexuális működési zavar által - mint amilyen a korai ejakuláció - veszélyeztetett vagy attól szenvedő férfi.

A jelen találmány egyik megvalósítási módja, a kezelésre szoruló emlős szexuális működési zavarának kezelésére vagy befolyásolására szolgáló eljárás, ami abból áll, hogy az emlős szervezetébe egy gyorsan ható szelektív szerotonin-üjrafelvétel Inhibitornak terápiásán hatásos mennyiségét közvetlenül a szükség szerinti időben juttatjuk be.

Gyorsan ható, a szerotonín újrafeivételét szelektíven gátló inhibitor például a dapoxetin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója. A dapoxetin vagy kémiai nevén (S)-(* j-N, M-dimetib 1 ~íenil~3~{ 1 -naftalinil-oxi Vpropánamln vagy ($}-{·*- )~N, N-dimetil-a~[2~(1-naftalinil“0xi)-etil~benzölmetánamin az (I) képlettel ábrázolható. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a jelen találmány eljárása szerint a gyorsan ható, a szerotonín újrafeivételét szelektíven gátló inhibitort, például a dapoxetint alkalmazhatjuk szabad bázis vagy gyógyászati szempontból alkalmazható só, például hidrokíorid alakjában.

Az említett működési zavar kezelésére, megelőzésére és/vagy befolyásolására szolgáló előnyös megvalósítási mód egységnyi dózisformát alkalmaz, ami a dapoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazza. A dapoxefinnek vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának alkalmazása történhet további terápiás hatóanyag kíséretében is. Ilyen hatóanyag lehet például egy, a szexuális rendellenesség, például korai ejakuláció kezelésére, megelőzésére vagy befolyásolására szokásosan használt SSRI („seiective serotonin reuptake inhibitor”, a szerotonín újrafeivételét szelektíven gátló inhibitor). A találmány dapoxetint alkalmazó eljárás nyújt a szexuális működési zavar és tüneteinek kezelésére, megelőzésére és/vagy befolyásolására. A találmány előnyösen magába foglalja a dapoxetint vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó, egységnyi dózísaiakot alkalmazó, az említett rendellenességek kezelésére, megelőzésére és/vagy befolyásolására szolgáló eljárást. Nyilvánvaló azonban, hogy a találmány szerinti készítmények önálló alkalmazása további terápiás ágensek, például más SSRi-k kombinált felhasználásával is megtörténhet. Az * χ ♦« leírt eljárásokról és készítményekről úgy véljük, különb és javitottabb nak a tudomány mai állása szennti eljárásoknál és tin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója néll' mel,

It venlaíaxlnt, fiuvoxamint vagy szertraiínt.

A jelen találmány továbbá eljárást nyújt az emlősök szexuális rendeller ének kezelésére vagy befolyásolására, ami abból áll. hogy az adott szükség I bán egy gyorsan ható, a szerotonin újrafelvéteíéf szelektíven gátló Inhibitornak san hatásos mennyiségét juttatjuk az emlős szervezetébe.

A jelen találmány a gyorsan ható, a szerotonin újrafeívételét szelektíven gátló a nemi gyobb flexibilitással teszi lehetővé, és Így a

A jelen találmány egy további váratlan előnye, hogy a prn. adagolt dapoxetinnel az ejakulációs látencia javulása már az első vagy egyetlen dózis után megtörténik, ellentétben a nem-gyorsan ható SSRI-k, például a paroxetin, tluoxetin és szertralin prn. vagy folyamatos dozirozásával.

A jelen találmány ugyancsak javítja a prn. dozirozott SSRI-k, előnyösen a dapoxetln alkalmazásának lehetőségét a korai ejakulációban (PE) szenvedő betegek teljes skálájának kezelésére, ide értve azokat, akik állapotukat maguk „súlyosnak’⁵ (13a és 13b táblázat) vagy „mérsékeltnek” (14a és 14b táblázat) tekintik, azokat a betegeket, akiknél az ejakulációs látencia alapvonali értéke egy percnél alacsonyabb (10a és 10b táblázat) vagy két peronéi alacsonyabb (11a és 11b táblázat). A dapoxetln ugyan-

kulácíó látenciáját azoknál a pácienseknél,, akiknél a látencia alapvonali értéke egy percnél nagyobb vagy azzal egyenlő (13a és 18b táblázat) vagy akiknél két peronéi nagyobb vagy azzal egyenlő (15a és 15b táblázat). Ez utóbbi adatok azt jelentik, hogy a gyorsan ható SSRI alkalmazása azoknál a férfiaknál is csak növelt az * * 9 sö, akik nem panaszkodnak korai ejakulációra, de meg kívánják nyújtani az ejakulációig eltelt időt,

A jelen találmány által nyújtott további előny, hogy a hatóanyag rövid felezési ideje lehetővé teszi a gyorsan ható SSRI terápiásán hatékony dózisának napi alkalmazását anélkül, hogy a vegyület felhalmozódna a szervezetben. Rövid felezési idejű, gyorsan ható SSRI például a dapoxetin.

Az 1. ábra azt mutatja, hogy 20 önkéntesnél a plazmában mért gyorsan megjelenő koncentrácíőcsúcs elérése után gyors mefabolizmus történik (azaz rövid a felezési idő). A napi dozirozás 14. napján a nulla időben a páciensek 40 mg dapoxetint vettek be.

A 2. ábra az ejakulációs látencia percekben kifejezett változását mutatja a placebo, a 40 mg és a 20 mg dapoxetin adagolása után eltelt idő függvényében,

A jelen találmány a teljes terápiában javulást mutat a szexuális rendellenességek kezelésére jelenleg rendelkezésre álló módszerekhez viszonyítva.

A találmány további tárgyát képezi egy gyorsan ható szelektív szerotonin-újrafelvételt gátlónak a felhasználása szexuális működési zavarok kezelésére vagy befolyásolására szolgáló, a szükség szerinti időben alkalmazható gyógyszer elkészítéséhez.

A találmány további tárgyát képezi egy gyorsan ható szelektív szerofonin-újrafeivételt gátlónak a felhasználása szexuális működési zavarok szükség szerinti időben alkalmazandó kezelésénél vagy befolyásolásánál.

A jelen találmány továbbá olyan gyógyszeripari cikket nyújt, mely a csomagolóanyagból és a nevezett csomagolóanyagban lévő farmakológiai hatóanyagból áll, ahol a nevezett farmakológiai hatóanyag hatásos a férfiak korai ejakulációjának kezelésénél, és ahol a nevezett csomagolóanyag olyan címkét hordoz, mely feltünteti, hogy a nevezett farmakológiai hatóanyag felhasználható férfiak korai ejakulációjának kezelésére, és ahol a nevezett farmakológiai hatóanyag egy gyorsan ható,, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló inhibitor vagy annak gyógyászatílag alkalmazható sója.

A találmány eljárásokat tartalmaz emlősök szexuális zavarainak megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására, a kezelésre szoruló emlős szervezetébe a szükség ét szelektíven gátló inhibitormennyiségét juttatazzal a céllal fokozzuk, a szerotonin lét gátolés egy gyorsan szennti időben egy gyorsan ható, a szerotonin i nak vagy gyógyásza®ag alkalmazható só va. A gyorsan ható, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló adjuk az emlősnek, hogy - például - a monoami hatásait növeljük és/vagy a szerotonin idegvégződi

vagy e szoí ok a ta a vegye étel inhibitornak vagy gyógyászatílag alkalmazható sójának terápiásán hatásos mennyiségét a szükség szerinti időben alkalmazó eljárásokkal foglalkozik, melyeket a terápiát igénylő embernél a szexuális rendellenességek megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására használunk. A jelen találmány gyorsan ható, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló alkalmas Inhibitora a dapoxetln. A találmány tárgyalt az alábbiakban részletesebben tárgyaljuk. A tárgyalás vitái szerotonina gyorsan ható szelektív szerotonln-új e en szerinti alkalmazásának szemléltetésére példaként a dapoxetint használjuk. A jelen találmány magába foglalja azokat a gyorsan ható, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló inhibitorokat is, melyek rövid hatású szelektív szerotonin-újrafelvéteit gátló találmány inhibitorok.

len találmány magába foglalja a dapoxetln alkalmazását, különösen (a) a nelil-1 -fenil~3-(1 -naftalinil-oxi )~propánamínéi és gyógyászatílag alkalmaz!' az (S}-(+}-hí, N-dimetíi~1 -feníl-3-( 1 -naftalínií-oxi}-

vagy győgyászatilag alkalmazható sójáét és (c) az (ΚΗ-)-Ν,Η-όίΓηβ0Ι-148ηίΙ-3-{1~ naftaOnil-oxij-propánamlnét vagy gyógyászatiig alkalmazható sójáét, valamint valamennyi aktív mefabolitjükét. Az aktív metabolitok közé tartozik főként a mono-dezmetH-dapoxetin és a di-dezmetll-dapoxetin: nem korlátozva csak a felsoroltakra. Általában ezeknek az alternatív formáknak csak egyikét alkalmazzuk, de használhatunk egynél többet is változó mennyiségben.

Az Me, Et Pr, EíOAc, THF és ÜMF rövidítések rnetil-, etil·, propilcsoportot, etil· ace-tátot, tetrahidrofuránt, illetve όίίηβΙΙΗοΓπίδηηίάοΙ jelentenek.

A „nemi tevékenység, „szexuális aktivitás kifejezés olyan nemi izgalmi állapotot jelent, ahol a páciensnek kívánalma a szexuális működési zavarok, például a korai ejakuláció elkerülése. Szexuális aktivitás például a közösülés, a maszturbáció és hasonló, előnyösen a nemi közösülés.

A „nemi izgalmi állapot kifejezésen a nemiszerv vérbőségét értjük. Nemíszerv például a hímvessző (penís) és a csikló (ciitorls).

A „vérbőség kifejezésen azt értjük, hogy a nemiszerv irányába megnő a vérnyomás..

A „közösülés kifejezést személyek közötti olyan fizikai ingerlésre értjük, melyben legalább egyik személy ivarszerve részt vesz, például bevezetéssel

A „bevezetés” kifejezésen itt a hímvesszőnek egy nyílásba való behelyezését vagy a behelyezés periódusát értjük. A nyílásra példa a hüvely (vagina).

A „gyorsan ható szelektív szerotonín-újrafelvétel inhibitor” kifejezést olyan farmakokínetikai profillal rendelkező hatóanyagra értjük, ahol a T_TOax következetesen rövidebh 4 óránál. További megvalósítási alternatíváknál a „gyorsan ható szelektív szeratonin-újrafelvéte! inhibitor” kifejezést azokra a hatóanyagokra használjuk, melyek

X « *ίβ V φ.χ. # ***·♦ ♦ φ * φ * ♦ φ * *♦♦ * * * φ < φ X φφφ* Φ ”*· ‘ ’

T_tyiax értéke következetesen rövídebb 3 óránál vagy 2 óránál. A gyorsan ható, a szerotonin újrafelvételét szelektíven gátló inhibitorra példa a dapoxetin.

A „rövid hatású szelektív szerotonin-újrafeívétei inhibitor kifejezést itt azokra a hatóanyagokra használjuk, melyek farmakokinefikai profiljában a T_1?-₂ értéke 20 óránál kisebb. További megvalósítási alternatíváknál a „rövid hatású szelektív szerotonin-újl· rafelvétel inhibitor⁵⁵ kifejezést azokra a hatóanyagokra használjuk, melyek Τ<_?·₂ értéke 13 óránál vagy 7 óránál kevesebb.

A „raeém” kifejezést az (R) és (S) enantiomereknek arra a keverékére használjuk, ahol az (R) és (S) enantiomerek körülbelül 1 ;1 arányban szerepelnek.

Az „(R) sztereoizomerjétől lényegében mentes” kifejezést arra az esetre használjuk, amikor a vegyület lényegesen nagyobb arányban tartalmaz dapoxetint az (R) sztereoizomerjéhez viszonyítva. A jelen találmány előnyös megvalósítási módjánál a vegyület legalább 90 tőmeg%-ban tartalmaz dapoxetint és kb. 10 vagy kevesebb íőmeg%~ban az (R) szfereoizomerjét A jelen találmány még előnyösebb megvalósítási módjánál az „(R) sztereoizomerjétől lényegében mentes kifejezés arra a vegyületre utal, mely iegalább 95 fömeg%-ban tartalmaz dapoxetint és kb. 5 vagy kevesebb tömeg%~ban az (R) sztereoízomerjét. A jelen találmány legelőnyösebb megvalósítási módjánál az „(R) sztereoizomerjétől lényegében mentes kifejezés azt jelenti, hogy a vegyület legalább 99 tömeg%~ban tartalmaz dapoxetint és kb. 1 vagy kevesebb tőmeg%-ban az (R) szfereoizomerjét. Kiemelten a legelőnyösebb a jelen találmánynak az a megvalósítási módja, ahol az „(R) sztereoizomerjétől lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a vegyület közel 100 tömeg%-ban dapoxetint tartalmaz.

Az „(S) sztereoizomerjétől lényegében mentes” kifejezés például azt jelenti, hogy a vegyület lényegesen nagyobb arányban tartalmaz (R)-(~)-N,H-dímetil~1-feni-3-(l-naftalíntl-oxiApropánamint, mint az (S) szfereoizomerjét. A jelen találmány előnyös

ΦΦ X

Φ ν ♦ Φ X

megvalósítási módjánál a vegyület legalább 90 tömegárban tartalmaz (R)-(-)-H,IM-dímetil~1“fenii-3-(1-naftaiinii-oxi)-propánaminf és kb. 10 vagy kevesebb tömeg%-ban az (S) sztereoizomerjét. A találmány még előnyösebb megvalósítási módjánál az „(S) sztereoizomerjétöl lényegében mentes” kifejezés Itt azt jelenti, hogy a vegyület legalább 95 tőmeg%-ban tartalmaz (R)-(-)-N,H-dimefii-1-fenil-3~(1-naftalínil-oxi)-propánamint és 5 vagy kevesebb tömeg%~ban az (S) sztereoizomerjét. A legelőnyösebb megvalósítási módnál az „(S) sztereoizomerjétöl lényegében mentes” kifejezés Itt azt jelenti, hogy a vegyölet legalább 99 tőmeg%~ban tartalmaz (R)~(-)~N,N-dimetil-1-fertH-3-(1~naftaliníl~oxi)-propánamint és kb. 1 vagy az alatti íőmeg%-ban az (S) sztereoizomerjét. A kiemelkedően legelőnyösebb megvalósítási módnál az „(S) sztereoizomerjétöl lényegében mentes” kifejezés azt jelenti, hogy a vegyölet közel 100 tömeg%-ban (R)-(-)-N₃N-dimeOI--1-fen?l~3-<t~naftaOnil-oxl)-propán:amInból áll,

A dapoxetln és gyógyászatilag alkalmazható sói a szakember számára ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok. Lásd például a referenciaként itt beépített, 5 135 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmat (kibocsátva 1992. augusztus 4-én). A dapoxetln különféle köztesanyagának az előállítását a referenciaként itt beépített, 5 292 962 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom tárgyalja,

A jelen találmány egyik megvalósítási módjánál a gyorsan ható. a szerotonin újraíelvételét szelektíven gátló inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a monoamlnok vagy a szerotonin hatását növelő vagy erősítő vegyuiettel kombinálva használhatjuk. A monoamin hatását növelő előnyös hatóanyag lehet az amitriptilin (ELAVIL^iM és VANATRiP™), az amitriptilin és kiórdíazepoxid (LIMBITROL™), az amitriptilin és perfenazin (ETRAFON¹^ és TRIAVIL™),. amoxapin (ASENDIN^W), klomlpramin (AHAFRAN1L™), cilaloprám (CELEXÁ™), dapoxetln, deziprapin hí™ és PERTROFRANE™),

TV, (ADAPIN™’ SINEQUAN^ifA XEP

ΦΦΦ* «* és ZONAtON'^X duloxetin, fluoxetin (PROZAC™), fiuvoxamln (LIJVOX™), imipramin (JANMNE™ TOFRANIt™ és löPRAHIL-PM™), Izokarfeoxazid (MARPLAN^W), mirtazapin (REMERON^W}_;. nortnptíiin (PAMELÖR^), paroxedn (PAXÍL™), fenefein (NARDIL™), protrlptlUn (VIVACTÍL™), refazodon (SER20NE™), selegiíin (AkZENE™ CARBEX, DEPREHYL™ és ELDEPRYL™}, szertralin (ZOLOFT™), traniteipromln (PARNATE^W), trazadőn (DESYREL™), trtmtpramin (SUR^IÖNTIL™) és veniafaxln (EFFEXÖR·^) ~ nem korlátozva csak a felsoroltakra.

Valamennyi megvalósítási módnál nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek különálló alkalmazása más terápiás ágensekkel kombinálva is alkalmazható, például egy vagy több olyan hatóanyaggal amivel egy második, eltérő szexuális rendellenességet kezelünk (például yohimbín).

A márkaneveikben a fentiekben megnevezett vegyületek általában kereskedelmi forgalomból beszerezhetők. A többi vegyöletet a szakember könnyen előállíthatja. Például a szakterületen jártas könnyen szintetizálhatja a dapoxetinf vagy győgyászatilag alkalmazható sóját, valamint a metahoíitjaít, optikailag tiszta sziereoízomerjeit, ezek sóit, mélyek felhasználhatók a jelen találmány szerinti vegyüíeteknél s eljárásoknál Erre kítanítást találunk például az 5 135 947 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban és Wheeler W. J. és munkatársai cikkében, „A Chlral Synthesis of Dapoxetlne Hydrochloride, a Serotonin Re-uptake Inhibitor, and its ^WC Isotopomef, J. kábeled Compounds Radlopharmaceuticals, 31(4):305-315 (1992),

A „készítmény(ek)^:l „hatóanyagfok)” és „vegyüieffek)” kifejezéseket itt olyan értelemben használjuk, hogy mindegyik magába foglalja (a) a monoamlnok hatását fokozó készítmény(eke}t; (b) az emlős szervezetében a szerotonin mennyiségét növelő készítményfekejt; (e) azokat a készítményeket, melyek az emlős idegvéződésénél történő szerotonin-újrafelvételt gátolják vagy megszüntetik: (d) a szerotonin újraíeívé•S 9 9 * ♦ *·**. *9

*. χ 9 » ♦ ♦

X ♦ ♦*»{ ** * « 9 > 9 X**9 9

X009 99** * ** * * telét szelektíven gátló inhibitorokat és mindezek gyógyászatllag alkalmazható sóit. A ,,készltmény(ek)^!:, „hatóanyagíok}” és „vegyületfekr fogalmába beletartoznak a fent nevezett vegyüíet(ek) optikailag tiszta izomerjei és azok győgyászatilag alkalmazható sói, az aktív metabolitjaik bármelyike vagy azok gyógyászatllag alkalmazható sói is.

A „további terápiás hatóanyag¹’ kifejezésen azokat a vegyöleteket értjük, melyek szintén felhasználhatók a nemi rendellenességek megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására. így például a jelen találmány szerint alkalmazott vegyületek kíséretében az erekdós zavarok terápiájához használhatjuk a yohimbínt vagy a nltrogén-oxidot „További terápiás hatóanyagaként használhatók még például az eikozanoldok, mint amilyen az aiprosztadil, a föszfodiészferáz-inhibiforok, mint amilyen a szitóenafil-cstrát (V1ÁGRÁ®) és az IC 351; nem korlátozva csak a felsoroltakra.

A „gyégyászatiiag alkalmazható só” kifejezést az itt tárgyalt vegyületeknek azokra a sóira értjük, melyek az élő szervezetre lényegében nem toxikusak. Tipikus gyógyászatilag alkalmazható sók azok, melyeket a találmány szerinti vegyületeknek gyógyászatilag alkalmazható ásványi vagy szerves savakkal való reagáifatásával állítunk elő. Ezeket a sókat savaddldós sóknak nevezzük. A gyógyászatllag alkalmazható sók közé tartozó vegyületek T_wax értéke kevesebb, mint 4 óra.

A savaddíeios sók képzésére általánosan használt savak lehetnek szervetlenek, mint amilyen a sósav, bróm-hitírogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav és hasonlók: szerves savak, mint például a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenllszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. Gyógyászatllag alkalmazható só például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit htórogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, mefafoszfát, pirofoszfát, bromid, jodld, acélát, propíonát, dekanoát, kaprilát, akriiát, k·» * φφ ΦΦΧΧ » , « * Φ « * φ * ♦♦♦ * * * « 0 * « ♦*** Φ

Λ « Φ » * ΧΦ * * id. dí malonát, szekeínát, szuberát, szebakát, -díoáf, benzoát, kiőr-benzoát metil-benzoát, xllolszuifonát, fenií-acetát, feni gliko’át, tartarát, metánszulíonát, propánszu fonat, msndelát és hasonlók. Előnyös

Szül a sósavval és a h propiolát, oxalát, , maisát, butin-1,4-díoáf, hexin-1,6hídroxí-benzoát, metoxi-benzoát, Halát, cifrát, laktát, a-hldroxi-butírát, , naftalln-1-szuifonát, nafíalín~2-szul~ sok az ásványi savakkal ké:

gensawai, a szerves savval malelnsavval és a meiánszulfonsavval képzettek.

Hangsúlyozandó, hogy a találmány által használt sok bármelyikénél az ellenien mi al kai nem mi g, amíg a só maga gyog

3, és az ellenien nem ad nemkívánt a só ege nyilvánvaló, hogy a fenti sók lehetnek hidrát alakjában vagy léi

A vegyületeket a jelen találmány szerinti eljt /agy vivőanyagok kíséretében, mint amilyenek a keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítók, granulálószerek, sikosltóanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok és hasonlók. Közeganyag lehet például a víz, sóoldat, Ringeroldat, dexlrőzoldat, Hank-oldat és más fiziológiailag kiegyensúlyozott, vizes oldatok. Nem-vizes vivőanyagok lehetnek a fixáit olajok, a szezámolaj, etil-oleát vagy a triglícerídek. További alkalmas formátumok lehetnek a szuszpenzíók, melyek viszkóz!fást növelő adalékanyagként nátríum-karboxi-mefil-celluiőzt,

3ltot vagy dextránt tartalmaznak. A közeganyagok tartalmazhatnak olyan kis mennyiségben alkat adalékanyagokat, amelyek például növelik az izofonitást és a kémiai stabilitást.

ΦΦΧ-Φ ** *

A pufferekre példa a foszfátpuffer, a hidrogént míg tartósító anyag lehet a tímerozál, o-krezol, formaiin í formátumok az injektálható folyadékok vagy azok a szilárd lelő folyadékban felvéve, injektálható szuszpenziókká vagy nél a szilárd készítményeknél a közeganyag át-puffer és a ;s ben zí leli anyagok, me oldatokká , humán s megfe. Ezekstb. A felhasználás előtt ezekhez a steril vizet vagy söol

A dózisalak lehet tabletta, pasztilla, diszperzió, szuszpenzió, oldat, kapszula, képlet, ostya, tapasz, gél, szirup, elixír, por, magma, lózeng, kenőcs, krém, paszta, flastrom, öblítőfolyadék, korong, kúp, orr- vagy szájpermet, aeroszol és hasonlók.

A könnyű alkalmazhatósága miatt a tabletta és a kapszula a legelőnyösebb orális dőzisalak, mely esetben szilárd hordozót használunk. Ha szükséges, a szokásos vizes vagy nem-vizes technikákkal a tabletta bevonható.

A fent felsorolt szokásos dózisalakok mellett a szükség szerinti időpontban való alkalmazás elősegítésére a találmány által alkalmazott vegyületek a hatóanyag felszabadulását ellenőrző eszközökkel és készülékekkel is bejuttatható. Ezek a szakterületen jól ismertek, ilyeneket Írnak le például a 3 645 770, 3 916 899, 3 538 809, 3 598 123, 4 008 719, 5 874 533, 5 059 595, 5 591 767, 5 120 548, 5 073 543,

639 478, 5 354 558 és az 5 733 588 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak, melyek referenciaként itt beépítettek.

Ezek a gyógyszerkészítmények arra a célra használhatók, hogy az egy vagy több hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulását bizfosifsák. Ehhez például hldropropil-mefil-oellulóz vagy más polimer matricát, géleket, permeábills membránokat, ozmotikus rendszereket, többrétegű bevonatokat, mikrorészecskéket, liposzómákat, mikroszférákat vagy ezek kombinációit használhatjuk, ezáltal beállítva a ** « hatóanyagfeíszabadulás kívánt profilját. A találmány számára a szakember könnyen ki tudja választani a szabályozottan kalmas formát. Az orális alkalmazásnál különálló dözisalakként haszná

kapszula, gélkapszula, pasztilla és hasonlók, mai m felszabadító” azt értjük, hogy a y olyan megfelelő idő alatt, elnyújtva készítmény a h; tezva természetesen a megadott példára.

Valamennyi szabályozottan felszabadító nem szabályozottan fel hogy a hatóanyago(ka)t a teráI. Például a találmány szerinti szabályo2-8 óra alatt bocsátja ki, nem korlályőgyszerészeti terméknek közős célja, találmány szerinti kezelésnél alkalmazott, optimálisan megtervezett szab;

ító készítményt az jellemzi, hogy minimális az állapotok kezeléséhez vagy terápia alatt alkalmazandó hatóanyag mennyisége. A szabályozásához találmány szerinti anyag ályozottan fel s a szükséges terápia idejére terjed ki; (2) fotója a plazmában; és (3) kedvezőbb a betegek alkalmazkodása

A szabályozottan felszabadító készítmények legtöbbjét úgy tervezik, hogy kezdetben a hatóanyagnak olyan mennyiségét szabadítja fel, mely a kívánt hatás azonnali eléréséhez szükséges, majd a szükség szenntl terápia időtartama alatt a hatóanyagnak azt a további mennyiségét bocsátja ki, ami a terápiás hatásnak ezt a szintjét fenntartja. A szervezetben a hatóanyag állandó szintjének a szükséges terápia alatti fenntartásához a hatóanyagnak a dózisformából olyan sebességgel keli kijutnia, ami pótolja a metabolizáit és a szervezetből kijutó hatóanyag-mennyiséget. A hatóanyag felszabadulás továbbá olyan, sebességgel kell történjen, mely elősegíti a terápiához szükséges idő alatt a véráramba való bejutást.

A hatóanyag szabályozott felszabadulása különféle fényezőkkel váltható ki, Ide értve a kémhatást, hőmérsékletet, enzimeket, vizet vagy más fiziológiai állapotokat vagy vegyületekeí A felszabadulást szabályozó komponensekhez tartoznak a polimerek, polimer matricák, gélek, permeábilis membránok, liposzőmák, mikroszférák és hasonlók vagy ezek kombinációi, melyek elősegítik a szükség szerinti időben alkalmazott terápiánál a hatóanyag szabályozott felszabadulását.

Továbbá, a jelen találmány szedni alkalmazott vegyületek használhatók gyorsan széteső vagy feloldódó dözlsalakban is, melynek elkészítése a szakember számára könnyen elvégezhető feladat. Ilyen készítményeket használunk például azoknál a pácienseknél, akik a szokásos tablettákat vagy kapszulákat csak nehezen tudnák lenyelni. Ilyen esetben alkalmazhatjuk a gyógyszer nyelv alatti vagy szájüregi bevitelét Is,

A példákban leírt vizsgálatok eredményeinek végső értékeléséből adódó megfigyelések lehetővé teszik annak megállapítását, hogy ha a nem gyorsan ható SSRI hatóanyagot úgy formáljuk, mint a gyorsan ható szelektív készítményeket, lényeges javulás várható a nem gyorsan ható 5SRl~k jelenlegi készítményeihez képest. A találmány egy további megvalósítási módja tehát, a nem gyorsan ható SSRI-l, mint amilyen a fluoxeíin, panoxetin vagy szerdáim, gyorsan felszabadító formákban való bejuttatása.

Például a fagyasztva szárított vagy llofllizálf dózisaiakról általánosan Ismert, hogy a szájban gyorsan oldódik vagy szétesik. Ezek a formák vizoldékony vagy vízben széteső porózus mátrixot tartalmaznak vivőanyagként, ezt a közeganyagot itatjuk át a hatóanyag egységnyi dózisával. A dózisalakok elkészítésekor a hatóanyagot először hozzáadjuk a vivoanyag megfelelő oldószerben, általában vízben készült oldatához, φφ **

X *Φ majd a kapott készítményt fagyasztva szárítjuk, azaz az oldószert erős vákuumban eiszuöhmaitatjuk.

A 4 888 048 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom 1 §89, szeptember 12-én) például egy aszpirin tablettát ír le, ami orálisan, előnyösen a nyelv alatt vagy a szájöregben gyorsan, 8-80 másodperc alatt feloldódik. Ez a tabletta lehetővé teszi, hogy a nyálból az aszpirin gyorsan felszh elkészítéséhez a keményítőből (10 %~os

A nyelv cm), acetlljük, . Az asz-

pirin kíséretében alkalmazhatnak egy aminosavaf is az oldódásának ei<

az íz s e mleges ítésére .

Az 5 Ö82 887 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (kibocsátva

L január 21-én) a szájüregben gyorsan oldódó tríturát tablettát tárgyal. / egy etanolban oldhatatlan, de vízben oldódó szénhidrátból álló, porózus szilárd alkotja, mely a hatóanyagnak tnghceriddeí bevont elkülönülő magába. Ezeket a különálló részecskéket úgy állítják elő, hogy a zarja olvasztott triglíoerldben szuszpendáliuk. A különálló részecskéket összekeverik a szénhidráttal és egy átmenetileg folyékony kötőanyaggal, egy nedves masszát képezve. A masszát azután tablettává formázzák és kiszárítják. Ez a tableftázási módszer azonban csak azokra a hatóanyagokra korlátozott, melyek a trlglícerid olvadási hőmérsékletén még stabilak.

A jelen találmány szerinti eljárásokban alkalmazott gyógyszerkészítményeket a gyógyszerészeti eljárások bármelyikével előállíthatjuk, de valamennyi módszer magába foglalja a hatóanyagnak az egy vagy több szükséges alkotórészből állő vivőanyaggal történő összehozását. A hatóanyagot általában egyenletesen és bensőségesen »·«·.♦ * *

0« « .« * «« * * * »»9 9 9 «* « * összekeverjük egy folyékony vsgy egy finoman elporított szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel, majd ha szükséges, a keveréket kívánt alakba formáljuk.

A tabletták például sajtolással vagy öntéssel készíthetők el, adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználása mellett. A sajtolt tabletták elkészítésénél a szabadon folyó alakban, például por vagy granulátum alakjában lévő hatóanyagot, adott esetben kötőanyaggal, síkosítóanyaggai, közömbös közeganyaggal, felületaktív anyaggal vagy diszpergálöszerrel összekeverve, alkalmas berendezésben tablettákká sajtoljuk, Áz öntött tabletták elkészítésénél az elporzott vegyület közömbös folyékony hígítóval nedvesített keverékét megfelelő berendezésben kiöntjük.

A jelen találmány eljárásaiban szereplő készítmények alkalmazása lehet egyidejű vagy egymás utáni, például a gyorsan ható, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló inhibitort vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját egy vagy több további terápiás hatóanyaggal együtt beadhatjuk kombinációban (egyszeri egységnyi dózisban) vagy egy időben, de egymást kővetően. Ilyen további hatóanyagok lehetnek az erekorós zavarok vagy az alacsony libidó javítására, a szexuális rendellenességek megelőzésére, kezelésére vagy befolyásolására szolgáló gyógyszerek. Az egymást követő adagolás történhet bármilyen sorrendben. Ezen módszerek mindegyikénél a komponensek beadása történhet egyidejűleg, egymást követően vagy a két alkalmazási módszer bármilyen kombinációjával.

A „szükség szerinti időben történő” vagy „prn. adagolás” kifejezés itt azt jelenti, hogy a találmány szerinti gyorsan ható, a szerotonin újrafeivételét szelektíven gátló inhibitor terápiásán hatásos mennyiségét olyan időintervallumban juttatjuk a szervezetbe, mely ahhoz szükséges, hogy javult terápiás profilt érjünk el, azaz javult terápiás hatást a szexuális rendellenességek megelőzésében, kezelésében vagy befolyásolásában, mialatt elkerüljük a bevezető dőzirozást, a krónikus adagolást és/vagy a fúl9» «·♦-· ΦΦ »

Φ * Φ Φ *

Φ Φ * » * » « « « **»* * ύ 2^ *·»*·* * ** *· * adagolást, A „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezésen a gyorsan ható, a szerotonin újrafeívételét szelektíven gátló inhibitornak vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának azt a mennyiségét értjük, mely terápiásán jótékony hatást mutat a szexuális működési zavarok, illetve egy vagy több szexuális működési zavar tüneteinek megelőzésében, kezelésénél vagy befolyásolásában, A „szexuális rendellenesség* kifejezést Itt a korai ejakulációra, a késleltetett ejakulációra (férfiaknál), a gátolt orgazmusra (nőknél), az alacsony nemi vágyra, a nemi averzióra, a fájdalmas közösülésre (dyspareunia) és a hüvelygörcsre (vaginismus) érfük, A nemi működési zavarán itt elsősorban a korai ejakulációt értjük. A „korai ejakuláció” kifejezést itt arra a rendellenességre használjuk, amikor az intravagináciös ejakuláció látenciája 2 percnél rövídebb, és az azt megelőző 6 hónap alatt 50 %-nál főbb esetben fordult elő. A kifejezést a DSM IV szerint is használjuk: (1) minimális szexuális ingerléssel járó, folyamatos vagy ismétlődő ejakuláció a behatolás előtt, alatt vagy röviddel azután és mielőtt a páciens még akarná, amit az izgalmi állapot alatt számos tényező befolyásol, például az életkor, a nemi partner vagy a szituáció újszerűsége és a szexuális aktivitás aktuális gyakorisága; (2) a zavar kifejezett distresszt vagy patnerek közti nehézséget okoz; (3) a korai ejakuláció nem kizárólag egy szubsztanciára (például opoídoktől való elvonás) vezethető közvetlenül vissza.

A jelen találmány egyik megvalósítási módja a gyorsan ható szelektív szeretőn in~újrafel vétel inhibitornak vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának a nemi aktivitás előtti prn. adagolása. Az előnyős módszer gyorsan ható szelektív szerotonin-újrafelvéfel inhibitornak a szexuális aktivitást közvetlenül megelőző és a 12 órával azelőtti időpont közti időtartam alatti prn. dozirozásáf jelenti. Még előnyösebb, ha a dozirozás a szexuális aktivitást megelőző és a 10 órával azelőtti időpont közötti periódus alatt történik. Ennél is előnyösebb, ha a dozirozás ideje a szexuális aktivitást köz·» * ♦ ν«

X Φ vettenöl megelőző és a 8 órával azelőtti időpont közötti periódusra esik. Legelőnyösebb ha a pro, dozirozás a szexuális aktivitást közvetlenül megelőző és a 4 órával azelőtti időpont közötti idő alatt történik.

A szakember tisztában van a dozírozási célokra vonatkozó alkalmas időínfervailummaL amint az itt tárgyalásra került. Ez az intervallum a beteg által használt más gyógyszerkészítményektől is függhet, például jelentheti a terápiás hatás szükséges időpontja előtti 1 -4 órás időtartamot de csak egyszer egy nap.

A gyorsan ható, a szerotonín űjrafeívételét szelektív gátló inhibitornak vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának a dózisa a prn. dozirozásban az a mennyiség, mely alkalmas a rendellenesség vagy állapot befolyásolására. Ez a mennyiség a kezelendő állapot súlyosságától és a bevitel módjától függően változik. A dózis és az alkalmazott dózisok gyakorisága az adott páciens életkorától, testtömegétől és a hatóanyagra adott válaszától függően is változik. A szakember könnyen meg tudja állapítani az alkalmas dózistartományt. A szerotonín űjrafeívételét szelektíven gátló, gyorsan ható inhibitornak vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának az itt leírt állapotokra vonatkozó összdózisa általában 0,001-350 mg, előnyösen 0,01-200 mg, még előnyösebben 0,01-120 mg, legelőnyösebben 1-80 mg, mely mennyiséget egyszeri vagy osztott adagokban alkalmazzuk. A dózisokat a páciens előnyösen önmagának adagolja a szükség szerint.

További javaslat, hogy az elégtelen vese- vagy májműködésü, a 85 éven felüli pácienseknél kezdetben alacsony dózist alkalmazzunk, majd az egyéni reagálás vagy a vérben megjelenő szint alapján állítsuk be a dózist. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy bizonyos esetekben az említett dózistartományokon kívüli dózisok alkalmazására lehet szükség, Megjegyzendő, hogy a klinikai- vagy kezelőorvosnak tudnia kell, ho♦ φ * φ * * / ** ♦* * * * · ♦ -* * · · · * * gyan és mikor állítsa be, szakítsa meg vagy fejezze be a terápiát, összhangban az adott beteg reagálásával

A jelen találmány szerinti prn. dozirozási módszer hatékonyságát többféleképpen vizsgálhatjuk. Például a szakember összehasonlíthatja a dapoxetinnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának prn, dózisa nélkül és az azzal kapott eredményeket (a dapoxeiin farmakokinefikájávai összhangban lévő időkereteken beiül). Az összehasonlításra alkalmas reakciók például a szexuális tevékenység kezdetétől az ejakulációig eltelt, órával mért idő; a közösüléssel kapcsolatos medencelökések száma; a behatolás előtti ejakuláció gyakorisága. Az értékelés történhet a betegeknek feltett kérdésre vagy kérdéssorozatra adott válasz alapján,

A dapoxeiin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója prn. adagolásának hatékonyságát például az alábbiak szerint határozhatjuk meg. Az embereken végzett in vivő vizsgálatokat kettős vak, randomizált, placebo-kontrolláit biztonsági és hatékonysági tanulmányokon keresztül hajtjuk végre 2-15 helyen. Hogy 128 értékelhető beteget biztosítsunk, körülbelül 168 beteget randomízáihatunk négy kezelés egyikére; placebo, 20 vagy 40 mg dapoxetin. A tanulmány tartalmazhat egy szűrő vizitet, egy 4 hetes vagy rövídebb bevezető periódust, mély alatt a páciensek a közösülést legalább négyszer megkísérlik és egy 4 hetes vagy rövídebb kezelési periódust, mely alatt szintén legalább négyszer megkísérlik a közösülést. A pácienseknek legalább 18 éves, egészséges férfiaknak kell lenniük, akiknél korai ejakuácló diagnózisát állapítottuk meg.

A betegeknek olyan utasítást keli adni, hogy a gyógyszeres kezelést (egy dózis: 2 darab placebo, 10 mg-os vagy 20 mg-os dapoxetin tabletta) a tervezett nemi aktivitást 1-3 órával megelőzően hajtsák végre. A gyógyszeres kezelés napjában csak egyszer történjen meg, A betegeket a felvétel idején 1:1:1 arányban soroljuk be a piacéhóval, illetve a két dózis valamelyikével kezeltek csoportjába.

Φ Φ ·». X tílag alkalmazható sójának a ejakulációs látenciák összehasonlításával

5io, melyeket val mér, és egy

A dapoxefin vagy gyógyászatilag alkalmazható sója prn. dozirozásí módszerének a páciens által észlelt jótékony hatását meghatározhatjuk például az általános elégedettségre vonatkozó kérdés megválaszolása alapján, mely például az alábbiak szerint szólhat.

„Jelölje meg a megállapítások közül az ön által tapasztaltat: a legutóbbi vízit alkalmával kapott új gyógyszerkészítmény a korai ejakulációs panaszomon:

- ja ví tott

- nem változtatott

- gyengén rontott

- rontott

- erősen rontott”

A dapoxetln vagy gyógyászatilag alkalmazható sója prn. dozirozásí módszerének a páciens által észlelt jótékony hatását meghatározhatjuk például az életvitel psziohometrikus minősítésén keresztül, például a korai ejakulációra vonatkozó kikérdezéssel (premature ejaouiatíon quesiionnaire, PEQ).

A pácienseknek legalább 18 éves, egészséges férfiaknak kell legyenek, akiknél a DSM IV által meghatározott korai ejakulációt diagnosztizáltak, A szűrővizsgálatkor feltárhatjuk a kiválasztási kritériumoknak megfelelő páciensek egészségi előéletét, és szexuáipsziohológiaí és fizikai vizsgálatokat végezhetünk rajtuk. A dapoxetlnnek vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának a hatékonysága az ejakulációs látenciák össze«» «φφ» χ« * *»«« φ ♦ * φ * * φ « «φφ ^Λ * * » « « **** * hasonlításával értékelhető, melyeket a partner stopperórával mér, és egy eseménynaplóban feljegyez. A biztonság a klinikai laboratóriumi analízisek, az életjelek, a vizsgálati időszak alatt összegyűjtött kedvezőtlen tapasztalatokról való beszámolók alapján értékelhető. A fizikai vizsgálatokat - melikasrőntgen és EKG - az utolsó vizit alkalmával végezhetjük.

Mindegyik páciensnek eleget kell tennie a következő kritériumoknak: a DSM IV által meghatározott korai ejakuláció vagy 2 percnél rövidebb intravagínáiis ejakulációs látencia úgy a páciens, mint a partner/bázastárs megállapítása szerint a vizsgálatot megelőző legalább 6 hónap alatt a közösüléseknek több, mint 50 %-ánál. A korai ejakuláció kritériumai kell legyenek: (1) minimális szexuális ingerléssel járó folytonos vagy ismétlődő ejakuláció a behatolás előtt, alatt vagy röviddel azután. A klinikusnak figyelembe kell vennie sz izgalmi állapot alatt ható tényezőket, mint amilyen az életkor, a partner vagy a szituáció újszerűsége és a szexuális aktivitás aktuális gyakorisága; (2) a zavar kifejezett distresszí vagy partnerek közti nehézségeket okoz; (3) a korai ejakuláció nem kizárólag egy szubsztanciára (például opoidoktől való elvonás) vezethető közvetlenül vissza, A vizsgálatokban részvevő személyeknek legalább 18 éves, heteroszexuális, stabil, legalább 6 hónapja tartós szexuális kapcsolatban lévő férfiaknak keli lenniük. A páciensnek és partnerének/házastársának meg kell egyeznie, hogy az 1. és 2. vizit között (mely időtartam nem lehet 4 hétnél hosszabb) meg kell kísérelnie legalább 4, a 2. és 3., a 3. és 4. és a 4. és 5. vizit között (mely időtartamok egyike sem lehet négy hétnél hosszabb) ugyancsak 4-4 vaginális közösülést. A páciensnek és partnerének képesnek kell lennie a vizsgálati protokoll megértésére és teljesítésére, és mindketten megértik és aláírják a közölt beleegyezési dokumentumot Ha a partner/házastárs szülőképes (azaz nem klimax utáni vagy mútétiieg sterilizált) és a páciens nem steril, a páciensnek és/vagy a partnerének/házastársának a szüietésszabá2S lyozásnak valamelyik elfogadott módját (gumióvszer vagy orális fogamzásgátló) keli alkalmaznia. A páciensnek és partnerének meg keli egyeznie, hogy a vizsgálatok alatt ugyanazt a születésszabályozási módot alkalmazzák. Az alábbi tényezők bármelyike ki keli, hogy zárja a pácienseket a vizsgálatokból: kiinikaiiag nyilvánvaló abnormifás, szívvagy érrendszeri betegség, magas vérnyomás, máj-, vese-, tüdő-, ideg- vagy endokrin betegségek, szignifikánsan abnormális EKG a szűrővizsgálatnál, alkohol- vagy drogelvonás az előző δ hónap alatt, napi 2 italnál több átlagos elfogyasztása, súlyos pszichiátriai rendellenességek (például skizofrénia, depresszió), egyidejű erekciés zavarok, húgycsőgyulladás (urethritis), krónikus prosztatagyuliadás, rnedenceövi műtét vagy a gerincagy traumája/sérülése, hepatitis 8 felületi antigén (RBsAg), HCV vagy HÍV (humán immunhiány-virus) pozitív teszteredmények, dapoxetinnel vagy más SSRI-kel szembeni túlérzékenység, a megelőző 30 nap alatt kapott bármilyen vizsgálati vegyület, a kutatóval való teljes együttműködés elutasítása vagy az arra való alkalmatlanság, magas vérnyomás elleni gyógyszerek, guanetidin vagy reszerpin, bármilyen egészségi állapot, ami inferferái a korai ejakulációval, például gyögyszerezettség alkalmazása az alábbiakban felsorolt kiürülési perióduson belül (1, táblázat).

1. Táblázat

Gyóovszerezés

SydgyszerZkezelés kiürülési periódus köhögés/hűlés elleni nem vényköteles készítmények 7 nap antiepiiepfikumok (például fenltoin) 30 nap görcsoldók (például prociklidln) 30 nap barbiturátok (például fenobarbitái) 30 nap

X 0

X 4 * -X « * *χ«

0 ♦

00X0 * 0 0 * 0 «· * *00 * * receptre írt vagy nem vényköteles díéfikus készítmények és kezelések szedatív anfihíszfaminok vegyuieteK ipe lítium szelektív {SSRI-k, például ZOLOFT, tricíklusos

CIL,

Coxefen, Norfriptílen, Amifripiilin) m-k) (Nardil, Pamat, síé.) antíhípertenzív klonidín; a-metií c: aS-bíokkolők nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap 30 nap nap léskor 1:1:1 arf illetve a két dózis valamelyikével kezelt ismerheti a vizsgálati anyag milyenségét.

Az éíetjeíeken alapuló értékelésekhez tartozik a vérnyomás, szívritmus, légzés és testhőmérséklet mérése, amit a 2,, 3., 4 és 5. vizit alkalmával végzünk ek A vérxens, sem a vizsgálatot végző nem nyomás és a szívritmus mérését végezhetjük a páciens h lében. A fent említett mérések mindegyik összeállításánál eivégs ő vagy ülő helyzek az orális hőmérséklet mérést. A laboratóriumi analíziseket a szűrővizsgálatkor és a 2., 3., 4. és

5. vizit alkalmával hajthatjuk végre. Az 1 vizitkor eseménynaplöt és stoj a páciensnek, hogy feljegyezze a gyógyszeres kezelés φφ φφί* *» * φ * φ φ * * φ φ φφ* * * * φ φ φ Α «**♦ Φ >»♦* * *« * ♦ sének idejét, a bevezetéstől az ejakulációig eltelt ejakulácíós látenciát. A páciens és a partnere minden eseménynél szignálja az eseménynaplót.

A páciensek a 2. vizitkor 6 dózis vizsgálati anyagot (azaz 12 kapszulát) kapnak. A páciensek a tervezett nemi tevékenység előtt 1-3 órával veszik be a vizsgálati készítményt. A vizsgálati készítmény csak napi egyszer vehető be. A páciens a naplójában bejegyzi a dozirozást A naplóban szereplő információk összehasonlíthatók a 3. vízit alkalmával a megmaradt dózisok számával.

A páciensek az 1. táblázatban megadott kiürülést időn belül nem vehetik be a felsorolt gyógyszereket. A páciensek nem kezdhetnek új gyógyszerezésbe (azaz a gyógyszerezés nem kezdődhet a vizsgálat kezdete előtti 30 napon belül vagy a vizsgálati időszak bármely időpontján) vagy bármely gyógyszerezés nem állíthatók le a vizsgálati időszak alatt. Valamennyi gyógyszer (nem vényköteles, receptre írt és tea) alkalmazása felkerül az esetleírás! űrlapok mellékelt gyógyszerezési oldalaira,

A placebo kezeléssel kapott, abszolút értékek összehasonlíthatók az egyes dapoxetin dózisokkal történő kezelésnél nyert értékekkel.

A pácienstől elvárható, hogy a bevezetési periódus alatti maximum négyhetes periódus alatt legalább 4 alkalommal kísérelje meg a közösülést. A közösülés 4 kísérlete után a páciensnek vissza kell térnie a 2. vizitre. Az eseménynaplőkat összegyűjtjük, a páciens/partner általános elégedettségét feljegyezzük, az életminőségre vonatkozó kérdőívet feldolgozzuk. A pácienst a piacéba vagy dapoxetin (20 vagy 40 mg prn,) 18 dozirozási rendjének egyikébe véletlenszerűen besoroljuk. A maximum 4 hetes periódus alatti 4-6 közösüiési kísérlet után a páciensnek vissza kell térnie a 3. vizitre, Az eseménynaplőkat. összegyűjtjük, a páciens/partner általános elégedettségét feljegyezzük, az életminőségre vonatkozó kérdőívet feldolgozzuk. Ezután kiosztjuk a placebo vagy dapoxetin következő dózisát, A maximum négyhetes periódus alatti 4-6 «X Φ Φ φ * χ φ Φ *:

φ χ χ χ φφφ* * *χφφ Φ ** * * közösülés utáni kísértet után a pái vissza keit térnie a 4, vizitre. Ezt amíg a paciens mar megkapta a placebo- es a Az „ejakuíációs látencia és az „ejak eseménynaplőba a kezelési periódusra feljegyzett 4-6 esemény á páciens, akinél az ejakuláció a bevezetés előtt történik, úgy az „ejakuíációs mint az „ejakuláció előtti lökések számára” nulla értéket kap. A „páciens « elégedettségi pontszámának (globális impresszió}” és a „páciens és partnere nemi életminőségre vonatkozó kikérdezésének'' az egyes kezelési periódusokra vonatkozó lését az egyes kezelési periódusokat közvetlenül követő vizitek alkalmával az pontozások alapján végezzük el

Olyan kapszulákat vagy tablettákat készítünk, melyek placebót, 10 mg vagy 20 mag. A mg óapoxetint tartalmaznak. A páciensnek a tervezett szexuális tevékenységet 1-3 órával megelőzően két kapszulát vagy tablettát kell bevennie. A 2., 3., 4., 5., 6. és 7. táblázatban a jelen találmány szerinti, különböző alkalmas orális készítményeket sorolunk fel.

2. T á b 1 ázat

Orális

alkotórész 1	5 mg-os kapszula	I 10 mg-os kapszula	20 mg-os kapszula 1 ΐ
dapoxetin I 1	5,0	| 10,0	20,0 |
mikrokristályos cellulóz |	90,0	ΐ 90,00
i eldkocsonyásilott keményítő |	100,3	“| 97,8	82.8 I .......................
kroszkarmelióz j	7,0		7,0
magnézium-sziearái j	0.2	1 0,2	0.2

A hatóanyagot (például dapoxetlnt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját) megszitáljuk és összekeverjük a felsorolt adalékanyagokkal. Megfelelő berendezéssel és jól Ismert módszerekkel a keveréket két darabból álló kemény zselatintablettába töltjük (lásd; Remlngton's Pharmaceutlcal Sciences, 16. vagy 18. kiadás; mindegyik itt teljes egészében referenciaként beépítve). Más dózisok is összeállíthatók a töltelék tömegének megváltoztatásával és - ha szükséges - a kapszula méretének módosításával.

dézlsú sajtolt fabt

alkotórész j	2,5 mg-os tabletta	5,0 mg~os tabletta J	20 mg-os tabletta i
dapoxetsn i	2,5	5,0 j 20,0 |
mikrokristályos cellulóz I	90,0	90.0 I 90,0 I í t
etököcsonyásííött keményítő	100,3	97,8 82,8 I
kroszkarmeHőz j	7,0	7,0 | .. r	7,0
| magnéziom-sztearát j	0 2	0.2 i ...1	0,2 )

megfelelő szitán száraz keveréket átszűrjük és összekeverjük a magnézium-sztearáttal, A kapod port kívánt alakú és méretű tablettákká sajtoljuk. Eltérő hatóanyagtartalmú tabletták is előtabletta megvár toztatásáva

Φ 9 9 9 * φ «· φ«Φ»

4. Τ á b 1 a ζ a ί

A hatóanyagot (például dapoxetint vagy győgyászatilag alkalmazható sóját) megfelelő szítán átszitáljuk és a laktózzal homogén keverékké keverjük, Megfelelő mennyiségű vizet adva a keverékhez, granuláljuk, majd száradás után a granulátumot megszitáljuk és a többi alkotórésszel összekeverjük. A kapott granulátumot megfelelő méretű tablettákká sajtoljuk. Eltérő hatóanyag tartalmú tabletták is előállíthatok a hatóanyag és a kötöanyag(ok) arányának vagy a tabletta tömegének a megváltoztatásával.

5, T á b 1 azat

«ΦΦΧ

ΦΦ ΦΧΦΦ ΦΦ * χ Φ Φ Φ * φ Φ. ΦΦΧ ί Φ «, φφφ X* Φ Φ Φ «ΦΦΧ X ΦΦ * *

elökocsonyásltett kukoricakeroé- nyitó PB	15,0	15,0 í j í	15,0
magnézium-sztearát, BP	1,5	15	15
tabletta tömege	100,0 mg	150,0 mg	540,0 mg

A hatóanyagot (például megfelelő szitán átszitáljuk és h vagy gyógyászatílag alkalma jük a laktózzal, és az etökocsonyásított kukoricakeményítővel. Megfelelő térfogatú víz

után a port granuláljuk. Száradás után a granulátumot szitáljuk, majd megfelelő méretű tablettákká

A megadt eltero tartalmú tabletták is elő· al es a vagy a meqvai

Tabletták

alkotórész	mg/tabletta
	A | B	€
hatóanyag: (R)-(-}-N.N-dimetjM-fenii-3- -(1 -naftaHnirOxb-propánamin	5,0 | 10,0	25,0
laktóz, BP	48.5 43,5	78,5
keményítő, BP	30,0 30,0	30.0
slőköesonyásítött kukohcakeményítő, BP	15,0 | 15,0	15,0
magnézium-sztearát, BP	15 15	1,5
tabletta tömege	100,0 ] 100,0	100,0

A hatóanyagot, azaz az (R}~(-)-N,N-d1metil-l-fenil~3-(1Anafta!ín1l-oxí)propánamint alkalmas szitán átszitáljuk és a laktózzal, keményítővel és előkoosonyásftott kukoncakeményítővel homogén keverékké keverjük. Megfelelő térfogatú vizet adunk a keverékhez és a pert granuláljuk. Szántás után a granulátumot megszitáljuk és kívánt mérető tablettákká sajtoljuk. A megadottaktól eltérő hatóanyag tartalmú tablettákat Is készíthetünk a hatóanyag és a kötóanyag(ok) arányának vagy a tabletta tömegének a megváltoztatásával

3S

X* *««» φφ φ Φ * * ♦

Φ Φ Φ*Χ * * * β ♦ « χ** *«» $ ΦΦ *

7, Táblázat

Racebéb 10 mg, 20 mg és 30 mg dapoxetln! tartalmazó kapszulák

j k a p s z u I a I
I alkotórész	piacéba	10 mg-os	20 mg-os	30 mg-os
dapoxetin-HCI (mg)		11,351	22,702	34,053
keményítő, eiökocsonyásftotf IMF (Starch 1500) mg	223,31	211,959	200,508	189,257 ; i
dimetíkon, IMF (mg) Dow Corning 360 Medicaí Fluid. 3S0 cs {	1,59	1.69	1,69	Ϊ i
a kapszulátokét tömege	225	225	225 ...	225

A megadott dapoxetin-HCI mennyiségek a kívánt mennyiségű dapoxetln szabad bázis mennyiségeinek (10, 20 és 30 mg) felel meg.

A dapoxetín-HCI-t a; 7, táblázatban megadott vivőanyagokkal jól ismert módszerek alkalmazásával összekeverjük, és megfelelő készülékkel és jól ismert eljárással a keveréket megfelelő méretű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

A vizsgálatot végző minden vizitkor (kezdve a 2. vizittel és befejezve a 4. vizittel) 12 kapszulát ad a páciensnek. A 12 kapszula elegendő a megcélzott 4 megpróbált (8 tabletta) és 2 tervezett, de nem megvalósult közösüléshez (4 „extra” kapszula), A páciens egy nap csak egy dózist (2 kapszulát) használhat fel. A készítmény bevételét ez

Φ #

gálatok alatti nie a páciens vizitek alkalmával használt ké;

ΧΦΦ* Φ* » X . » « ·* <*.φ χ » β- * ♦ β#φ * «·* »

Φ « φφ« » fel kell jegyezni. A vizsgálatot végzőnek nyilván kell tartania a vizs/agok elosztását, és a készítmények mennyiségét össze kall vet1. A fel nem a vizsgálat rtekor vissza keli jusson a

Az első kezelési periódus után a páciens dózisára (placebo, illetve 20 vagy 40 mg a páciens átjut a vizsgálati anya:

a vizsgálati anyag: egy másik ik kezelési periódus után , Illetve 20 vagy 40 mg

Imazott bevitel bármelyik alkalmas módján történhet, például szájon át, végbélen át, parenteráiisan, epikufán, transzdermálisan, szubkután, intramuszkulánsan, orron át, nyelv alatt, szájüregben, íntradurátisan, szemen keresztül, tüdőn keresztül, orron keresztüli inhalációval és hasonló mádon.

A „vizsgálati anyag”, „vizsgálati dózis”, „vizsgálati készítmény kifejezéseken a piacéból, illetve a 20 mg és 40 mg dapoxetín dózist értjük.

A két pm, alkalmazott dapoxetín dózis (20 mg és 40 mg) korai ejakuláció (a továbbiakban „PE”) kezelésben megnyilvánuló hatásának randomizált, két vakos, háromutas elemzésénél nyert közbenső eredményeit a 8a és 8b táblázatokban foglaljuk össze. Mindegyik páciens a 3 négyhetesnél nem hosszabb periódus alatt a három vizsgálati dózis mindegyikét megkapja véletlenszerű elosztásban, az egyes periódusok alatti 4-8 alkalommal történő alkalmazásához. Az adatok közbenső analízise az első kezelési periódus hefejeztét kővetően történhet.

A vizsgálatokban 155 férfi vett részt, a 19-60 életkori tartományba tartozó férfiaknál a DSM IV által meghatározott korai ejakuláció volt megállapítható. Valamennyi páciens legalább 8 hónapon át stabil monogám nemi kapcsolatban volt a partnerével, és a közösülések több, mint a felénél 2 percnél rövidebb intravaginálís korai ejakulációt írnak le, A vizsgálatból kizáró tényező volt a szignifikáns kardíovaszkuláns betegség, a pszichiátriai rendellenesség, a kontrollálásán magas vérnyomás, az erekciős zavar és a drogéi vonás,

A pacienseket megkértük, hogy a bevezető periódus alatt (maximum 4 hét) legalább 4 alkalommal írják fel az ejakulációs látencia hosszát. Az ejakulációs látenciát (EL) úgy definiáljuk, mint a vaginába való bevezetéstől az ejakulációig eltelt idő, amit a partner mér stopperórával, A bevezető periódus befejeztével a pácienseket véletlenszerűen osztottuk be a 20 mg-os, 40 mg-os dapoxetinnel vagy piacebóval kezeltek csoportjába. A vizsgálati készítményeket a páciensek a tervezett közösülés előtt 1-3 órával vették be. A páciensek bevették az arra az időre szánt készítményt, és az eseménynaplójukba feljegyezték a közösülés idejét. A pácienseket arra utasítottuk, hogy a négyhetes periódus alatt legalább négyszer kíséreljék meg a közösülést, és annyi készítménnyel láttuk el eket, hogy az összesen δ alkalomra legyen elegendő. Az egyes kísérletek eredménye (a bevezetés sikere és az ejakulációs látencia) a páciens és a partnere által szignált eseménynaplóba került bejegyzésre. 4-6 közösülés után a páciensek visszatértek a vizsgálati klinikára egy ellenőrző vizitre, A 4., 5. és 6. vizit alkalmával válaszoltak az általános elégedettségre vonatkozó kérdésekre (Global Satisfaction Guesttons) és kitöltötték a korai ejakulációra vonatkozó kérdőívet (REG).

155 páciens lett véletlenszerűen szétosztva, abból 145 fejezte be a kezelési periódust. 54 páciens piacéból, 55 páciens 20 mg dapoxetin dózist, 45 páciens 40 mg dapoxetin dózist kapott. Noha a pácienseket véletlenszerűen jelöltük ki a 6 blokkból álló kezelési sorozatokra, a csoportokba résztvevők számának kiegyensúlyozatlansága azzal magyarázható, hogy a 40 mg-os dózist kapók később lettek kihelyezve a blokkokba.

« «

A kezelésre szánt

143 pár állt, melyek mír az alapvonalra es a kezeies tencía analízisét 138 betegen és legalább egy gyogyszerezé aránya, akik az eiakuládós Iái szolgáló ekei. Az eh

sár.

el, akiknek volt az alapvonalra látencia adatuk utáni esetük. Azoknak a pácienseknek a százalékos kellő adattal rendelkeztek, a 40 mg volt, mint a másik két csoportnál. Ez a tatő a 40 mg-os csoport kisebb méretével, ezért az egyes paci, semmint az alkalmazott dózis

Mindhárom csoport tekintetében a vizsgálati ke;

lét követő megkísérelt közösülések átlaga 4,4. Az ejakulácíős látencia átlaga az alapvonalon (a négykuiáoíős látenciájának átlaga) a placebo összes reijegj néi. Az volt kiértékelhető EL páciens, akinek volt ai és kezelési látencia ér

Megjegyzendő, hogy a piacéból, 2ö mg, illetve 40 mg dapoxetint k páciensek 22,5 %-ánál, 18 %-ánái, illetve 13,5 %-ánái az EL átlagos 2 perc felett volt, néhány esetben 7 perces értéket is feljegyezve.

A 8a és 8b táblázatokban összefoglaljuk az ejakulácíős íátenci értékelhető nalra, illetve a kezelésre

Alapvonal - a bevezető periódus 4-S közösülést kísérlete alapján

5	placebo	20 mg dapoxetin	48 mg dapoxetin I a 20 és 40 mgcs l depoxetines kezelés összadata
páciensek száma j 1	51	50	37 87 1
EL átlag + szórás (perc) | 1	1,6 ±1,09	1.3 ±0,Sí	1,3 ±1,24 1,3 ±1,08 j
EL értékek tartománya (perc) j	0,2-5,8	0,1-4,2	0,0-7,0 j 0,0-7,0 i j I

	placebo	28 mg dapoxetin	40 mg dapoxetin	a 20, Illetve 40 mg-os dapoxetínes kezelés összadata
páciensek száma	51	50	35	87
EL átlag ± szórás (perc)	2,0 ± 1,48	2,3 ±2,26	2,3 ±2.18	2,3±2,2
legkisebb négyzet átlaga (perc)	1,74	2,41	2,52
EL értékek tartománya (perc)	0,2-7,6	0,1-11.4	0,0-8,8	0,0-11.4
placeboboz viszonyított P érték		0.0340	0.0228	0,0103

A legkisebb négyzet (LS) az alapvonal! és mlntaméreti különbségekhez Igazított átlagérték.

Amint a 8a táblázatból kitűnik, a dapoxetín bevételét követő közösüléseknél az ejakulációs látencia átlagértéke ügy a 20 mg-os, mint a 40 mg-os dapoxetines kezelésnél 1 perccel megnőtt, míg ez az érték a placebo esetében csak 24 másodperccel nőtt. Ha az adatokat a kezelések közötti mintaméretí és alapvonali különbségekhez Igazítjuk, az LS átlaga a piacebo esetén 1,74, a 20 mg-os dapoxetín dózis esetében 2,41 és a 40 mg-os dapoxetín dózis esetén 2,52. A legalább 1 perces EL értéknövekedést elérő páciensek száma a 20 mg-os (22 %) és a 40 mg-es (24 %) kezeléseknél nagyobb, mint a placebóval kezeiteknél (14 %}.

A szakember előtt nyilvánvaló, hegy az itt leírtaknak és bemutatottaknak különféle változatai lehetnek. Mindezek a módosítások beletartoznak a találmány oltalmi körébe. A fentiek tartalmazzák az összes információt, melyről ügy hisszük, hogy a szakember számára lehetővé teszi az Igénypontok gyakorlati megvalósítását. Az idézett szabadalmak vagy közlemények további információkkal szolgálhatnak; az említett Irodalom mindegyike teljes terjedelmében referenciaként Itt beépített.

A prn. adagolt 20 mg-os és 40 mg-os dapoxetín dózisoknak a korai ejakulációra gyakorolt hatását randomízáít, két-vakos, háromutas módszerrel értékeljük. A végső analízis eredményeit az alábbi táblázatokban foglaltuk össze. A végső analízist mindhárom kezelési periódus befejeztél követően nyert adatok alapján hajtottuk végre.

φφ «φ»» ΧΦ * φ φ φ ·' * ♦ φ φ * * » φ φφ* φ * * φ X Φ X *ΧΧΦ «

ΧΦΦ* Φ ΦΦ * *

9, Táblázat

í ?	piacéba	j 20 mg dapoxetin 1	40 mg dapoxetin í (LS átlag) i 5 5
ejakulációs látencia (pere) 1 L„....................................' .... 1	2,28	“2JÖ1	3,19 ί
I ejakoiációs látenciára vonatkozó, pia- I	-	ί 0,0470 I	0,0004 |
cebóhoz viszonyított p érték		| |	I

a látencia változása (perc)

Ϊ a látencia változására vonatkozó.. !

cehéhez viszonyított p érték

Iáciés látencia (perc) az egy percnél kisebb bét

j placebo I 20 mg dapoxetin (LS átlag) (LS átlag) ................. ................................................. .... ......I ..............	(LS átlag) ;
ejakulációs látencia (perc) j 1,1 j 1,2 i í	1,7
ejakulációs látenciára vonatkozó, pia- - I j j cebóhoz viszonyított p érték | { ! $	0,0009
a látencia változása (perc) j 0,5 | 0.8 ................ ... {.................. i ...............	1,3
a látencia változására vonatkozó, pia- j - í cebóhoz viszonyított p érték j ί	0,0008

φφ*

ΦΦΧΦ

páciensek esetében

: 1 ejákuládósiátencia (perc)^j	placebo (LS átlag)	20 mg dapoxelírs | (LS átlag) 2,4	40 mg dapoxetín j (LS átlag)
2,5 ]
ejakuláctös látenciára vonatkozó, pia- J cebóhoz viszonyított p érték j
a látencia változása (perc) j	0,8	1,4	1,5
a látencia változására vonatkozó, pia-1	-	-
cebóhox vlszonyítof ρ érték j

X Φ

ΦΦ X * X X * φ *

X X Φ φ Φ χ Λ Λ Α ΦΦ* φ χχ Φ φί

11b Táblázat

Az által

A 12. táblázat azt bizonyítja, hogy a dapoxeiin első dózisának beadásával hatásosan és nem várt módon kezelhető a korai ejakuláció. Ezek szerint a korai ejakuláció hatásos prn. dozlrozással kezelhető és nincs szükség bevezető periódusra.

12, Ύ á b I á z a t

Elakuláclós látencia egyetlen dózis bevétele után

í	piacebo (LS átlag)	20 mg dapoxetín (LS átlag)	1 40 mg dapox&tsn 1 1 i 1 (LS átlag) i } ! i :
I ejakulációs látencia (perc) j	1,54 ±0,24	2,37 + 0,24	1 1,98 + 0,27 |
i az ejakuiáciős látenciára vonatkozó, i placebóboz viszonyított p érték		0,01 δ	j 0,219 J„J

φX ♦♦♦ * ΦΦ ··♦* χ φ φ φ

ΦΧΧ * Φ X φ φ φ’φφ* φ φ φ « φ a „súlyos”

	alapvonal piacéba (LS átlag)	20 rag dapoxetln (LS átlag)	40 rag dapcxetín (LS átlag)
ejakulációs látencia (perc)	123 j 2,10	2,60	3,09 :
p érték (40 mg a placebóboz viszonyítva)			<0,0028
látenciaváttozás (perc)	j 0,92	1,42	1,93
p érték (40 rag a placebóhoz viszonyítva	|		< 0.0026

a „súlyos” páciensek esetében

	piacebo	ΐ 20 mg dapoxetln	40 mg dapoxetln J	p érték i
jobb/sokkaí jobb	7,3 %	| 17,2%	25.5% | <0,0001 |
>gyengén jobb	31,0 %	46,5%	54.1 % |	< 0,0001 _I

.mérsékelt” páciensek esetében

i	alapvonal	piacebo (LS átlag)	20 rag dapoxetln (LS átlag)	40 rag I dapoxetln (LS átlag)
ejakulációs látencia (perc)	1.66	2,10	2,64	2,93 |
p érték (40 mg a placebóhoz viszonyítva)	·	-	-	<070405 |
láteneíaváltozás (perc)		0,45	0,94
p érték (40 rag a placebóhoz viszonyítva	-			<0,0516 |

«ΦΦΦ φ φ φ

Φ ΧΦ »

ΦΦΧ φ Φ φφ «

χ #φ X Φ

Φ X φ

φ * ΦΦΦ X φ

Eíekuláciős látencia > 2 per ala	φφΛΛϊαηο-Δΐτ
1 a*™1	ptacebo (IS átlag)	40 mg 1 (LS átlag)
ajakuláclós látencia (perc) j 3J9	5,24	8.59 |
i p érték (40 mgi a píacebóboz j	-	0,18 I
viszonyítva) i		5
íátendaváítözás (perc)	2/12 :	3.43 i 5
p érték (40 mg a piacebóhoz i	-	0,19 |
viszonyítva í 1	;	;

«0«

XX

18a Táblázat

Eíakuláclős látencia	az > 1 perc a	lapvonelértékö páciensek esetében
	alapvonal	píacebo (LS átlag)	40 mg dapoxetln (LS átlag)
ejakuiáclös látencia (perc; [	1,90	3,18	4,24
| p érték (40 mg a píacebóboz j j viszonyítva) i			0,01
í látenciaváRozás (perc) J } ...		1,32	2,40
! p érték (40 mg a ptacebőhoz I viszonyítva			0,01

18b T á b I á z a t

Claims (17)

1. Az általános eléqettséq az > 1 porc alapvonalértékű páciensek esetében

   j píacebo ...........................................j................. 40 mg dapoxetln j p érték jobb/sokkai jobb í 11,7 % 36,4 % j < 0,001 >gyengén jobb j 40,6 % 65 ,Ö % < 0,001

   1.

   vagy gyógyászatliag^ elfogadható sójának alkalmazása nemi zavarainak kezelésére vagy befolyásolására szolgáló előállítására, mely gyógyszer a szükség szerint alkalmazható.

   >. Az 1. igénypont bármelyike szerinti alkalmazás, ahol az emlős
2. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemi működési zavar a korai ejakuláció, a késlekedő ejakuláció, az alacsony szexuális igény, a nemi avehzó vagy a gátolt orgazmus.
3. 4. A 3. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nemi működési zavar a korai ejakuláció.
4. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző Időpont és azt megelőző 12. óra közötti Időtartam alatt alkalmazzuk.

   8, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző időpont és azt megelőző 3. óra közötti

   Időtartam alatt alkalmazzuk.
5. 7, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző időpont és azt megelőző 4. óra közötti időtartam alatt alkalmazzuk.
6. 8, Áz 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző időpont és azt megelőző 3, óra közötti időtartam alatt alkalmazzuk.
7. 9, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert közvetlenül a nemi tevékenységet megelőzően alkalmazzuk.
8. 10. Az 1-9, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a dózisforma alkalmazásonként 0,001-350 mg dapoxetlnt juttat be.
9. 11, Az 1-9. igénypontok bármelyike szerintii alkalmazás, ahol a dózisforma alkalmazásonként 0,01-200 mg
10. 12. Az 1-9, igénypontok kalmazásonként 0,1-120 mg szenntl alkalmazás, be.
11. 13. Áz 1-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a dózisaiak orális bevitelre alkalmas.

    \·Υ
12. 14, A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózisalak szilárd orális
13. 15, Dapoxetin vagy győgyászatilag elfogadható sójának alkalmazása férfiak korai ejakulációjának kezelésére vagy befolyásolására szolgáló, a szükség szerinti Időben alkalmazható gyógyszer előállítására, ahol a dőzísalak alkalmazásonként a dapoxetin vagy győgyászatilag: elfogadható sójának 0,01200 mg~nyi mennyiségét juttatja be, és ahol a gyógyszer alkalmazása a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző Időpont és az azt megelőző 8. óra közötti időtartam alatt történik.
14. 16, A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi közvetlenül megelőző időpont és az azt megelőző 4, óra közötti alatt alkalmazzuk.
15. 17. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert a nemi tevékenységet közvetlenül megelőző időpont és az azt megelőző 3 óra közötti időtartam alatt alkalmazzuk.
16. 18. A 15, igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert közvetlenül a nemi
17. 19. Az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer egy második, eltérő nemi működési zavar kezelésére vagy befolyásolására szolgáló további hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét is tartalmazza.