JPH01308274A - 三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ　２　　（ｔｈｒｏｍｂｏ
ｘａｎｅ八、；以下、ＴＸＡ２という）の作用に対し強
力に拮抗し、抗アレルギー作用あるいは抗ヒスタミン活
性を有する新規三環式化合物に関する。

従来の技術 従来、ＴＸＡ、が血小板の有力な凝集剤であり、かつ強
力な血管収縮剤であることが知られている〔アラキドン
酸カスケードと薬、山本尚三編、現代医療柱（１，９８
５年）参照〕。また、ＴＸＡ、は気管支および気管平滑
筋の有力な収縮剤である。したがって、ＴＸＡ、は広範
囲の病態に関与するものと考えられる。その例として次
のようなものを挙げることができる。

（］）虚血性疾患 例えば、心筋梗塞症、狭心症、血栓症 （２）脳血管疾患 例えば、−適性脳虚血、偏頭痛、脳溢血、脳梗塞 （３）末梢血管疾患および脂質不均衡による疾患例えば
、アテローム性動脈硬化症、毛細血管けいれん、末梢循
環不全、高血圧症、肺＋仝塞（４）炎症およびアレルギ
ー疾患 例えば、気管支喘息、気管支炎、肺炎、腎炎、肝炎 （５）　　ンヨノク （６）癌転移 従って、ＴＸＡ、の作用に拮抗する化合物は、任意の１
つまたはそれ以上の前記の疾患またはＴＸＡ２の作用に
拮抗することが望ましい他の疾患を阻止または処置する
際に治療効果を有するものと期待される。また、従来医
療の目的で使用されている薬剤において、ＴＸＡ。を介
したあるいはＴＸＡ２を介すると推定される副作用の発
現によりその使用が限定されている場合、ＴＸＡ２の作
用に拮抗する化合物の併用により副作用の軽減が期待さ
れる。

近年、アレルギー疾患とりわけ喘息においてＴＸＡ２の
関与が注目されている〔Ｊ、　ＡｌｌｅｒｇｙＣＩｉｎ
、　　１ｍｍｕｎｏｌ、、　　７７、　１２２（１９８
６）　　　；八ｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、。

３２７、１４８（１９８４）参照〕。

ＴＸＡ２の拮抗剤としてはトロンポンス　リサーチ（Ｔ
ｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　４４．３７
７（１９８６）　　に代表的な化合物が例示されている
。

また、特開昭６１−２４９９６０号公報〔西独特許出願
（ＤＢ）第３５１４６９６号〕には以下の構造等を有す
るインドール化合物が、 ／ ［：００１１ 特開昭６１−．２１２５５２号公報（同第３５０８６９
２号）には以下の構造等を有する化合物が、 いずれもフェニルスルホンアミド基を側鎖に有する誘導
体て、ＴＸＡ、の拮抗作用を示す化合物が開示されてい
る。

一方、次式で示される二環性化合物において、しｊｏ 芳香環への置換基（Ｒｏ）として直接あるいはアルキレ
ン鎖等を介してカルボキシルまたはその誘導体（例えば
、エステノペアミド等；以下の説明でカルボン酸基と総
称する）を有し、ｌ１１０が水素あるいはオキソ（＝０
）、メチレン（−ＣＨ２）、ヒドロキシノペアルコキン
ル等の置換基であり、抗炎症、抗アレルギー等の活性を
示すオキセピン誘導体（Ｘ、−Ｘ２−−ＣＨ２０−）が
知られテイル〔ＪｏＭｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　　１９　　、　９４Ｈ１９７６）　　：
同２０．　１４９９（１９７７）　；同２１、６３３（
１９７８）　　：米国特許第４．２８２．３６５号（特
開昭５８−２１６７９号公報）、同第４．５８５．７８
８号；特開昭６１−１５２６７３号公報、同６１−１．
５２８７４号公報；同６１−１５２６７５号公報〕。

また、Ｒｏが水素あるいはカルボン酸基以外の置換基、
例えばアルキル、アル：】キンル、ハロゲン等であり、
Ｗｏが−Ｓ−を介して（ジ）アルキルアミノアルキル鎖
を有し、抗喘息活性を示すオキセピン誘導体〔特開昭５
８−１２６８８３号公報（ＥＰＯＯ８５８７０八）〕−
が、同じ＜ｌ１１０が（ジ）アルキルアミノアルキリデ
ンであり、抗うつ作用等を示すオキセピンあるいはヂエ
ピン（ＸＩ　　Ｘ２−Ｃｔ１２Ｓ−）等の誘導体〔米国
特許第３．３５４．１５５号；同第３．４２０．８５１
号；　Ｄｒｕｇｓ。

↓３．　１６Ｈ１９７７）　　　；八ｒｚ　　−１１ｏ
ｒｓｃｈ、、四、　　１０３９（１９６３）；同１４．
１００（１９６４）　〕が知られている。さらに、Ｗｏ
が−ＮＩＩＣＤ−を介して末端にピペラジン等の脂環式
含窒素複素環基が置換したアルキル鎖を有するンクロヘ
プｆン（ＸＩ　　Ｘ２＝　　Ｃｆ１＝ＣＨ）またＬｔｆ
エピン等の誘導体がカルシウム拮抗作用を有することが
知られている〔特開昭６１−４７４６６号公報（米国特
許第４．７４９．７０３号）；同６２−１５３２８０号
公報〕。

また、Ｒｏがカルボン酸基を有し、かつ１ｌ１０が−Ｓ
−を介して（シ）アルキルアミノアルキル鎖を有し抗ア
レルギー作用を示すオキセピン誘導体が知られている〔
特開昭６０−２８９７２号公報（米国特許第４．５９６
．８０４号）：同６１−１５２６６９号公報；同６１−
１５２６７０号公報；同６１−１５２６７１号公報、同
６１−１．５２６７２号公報（以上、ＢＰ１８８８０２
八）：同６１−１５２６７６号公報；同６１−２５７９
８１号公報〕。また、１ｌ１０が（ジ）アルキルアミノ
アルキリデンで抗ヒスタミン活性を示すオキセピンまた
はンクロヘプテン（Ｘ、−Ｘ２−−ＣＨ２ＣＨ２−）誘
導体が知られている〔特開昭６２−４５５５７号公報（
εＰ２１．４７７９八）〕。さらに、Ｗ０が４＝メチル
ビペランニル、４−メチルホモピペラジニル、ピペリジ
ノ、ピロリジニル、チオモルホリノ、モルホリノの脂環
式含窒素複素環基または（ジ）アルキル置換アミンで末
端を置換されたアルキリデンで、抗アレルギーおよび抗
炎症作用を有するオキセピン誘導体が開示されている〔
特開昭６３−１０７８４号公報（ｌＥＰＯ２３５７９６
’Ａ）　〕。

発明が解決しようとする課題 新規かつ有用なＴＸＡ２拮抗剤は、広範囲な疾患に対し
予防および治療効果を有すると期待され求められている
。さらに、ＴＸＡ２拮抗作用を併せもつ抗アレルギー剤
は、アレルギー疾患の予防および治療のため期待され求
められている。

本発明は、前述のＲｏとしてカルボン酸基と、かつ１ｌ
１０としてアリール、アラルキル等の置換基を有する脂
環式含窒素複素環基で末端が置換されたアルキルチオ鎮
またはアルキリデン鎖とを併有することにより、ＴＸＡ
２拮抗作用を有し、また抗アレルギー作用あるいは抗ヒ
スタミン活性をも併せもつ新規三環式化合物を提供する
ことにある。

課題を解決するだめの手段 本発明は式（１） （式中、−は、単結合または二重結合を表わ（０）ｐ し、×１−×２は、−Ｃ，１Ｉ２−０−１−ＣＨ２−３
−、（式９式％ または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、 Ｗは、−８−または−ＣＨ−を表わし、ｎは１．　２．
　３または４であり、 ＲＡおよびＲＥは、一方が水素を、他方が−Ｙ−Ｍ〔式
中、Ｙは、単結合、−ＣＲ’Ｒ２−（Ｃ１１２）、−ま
たは−ＣＲ’　＝ＣＲ２−（ＣＨ２＞−（式中、Ｒ蔦お
よびＲ２は同一または異なって、水素または低級アルキ
ルを意味し、ｍは０．１．２．３または４である。なお
、各式の左側が母核に結合しているものとする）を表わ
し、Ｍは、−”Ｃ０ＯＲ’、（式中、Ｒ３は水素または
低級アルキルを表わすＬ　＋Ｃ０ＮＲ３ａＲ３ｂ（式中
、ＲＱａおよびＲ３ｂは同一または異なって、前記Ｒ３
の定義ど同義である）またはデトラソリルを表わす〕を
表わし、 ＧＡおよびＧ１１　は同一または異なって、低級アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルを
表わし、 ｇＡおよびｇＢは同一または異なって、０．１．２、ま
たは３てあり、 Ｚは、ンＬ−ＩＥ’−Ｃｌ　　Ｃ式中、Ｂ１は、単結合
、−ＣＤ−１−ＣＯＯ−＜式の左側が窒素原子に結合し
ているものとする）または−３［１２−を表わし、Ｏは
、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換
のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルケニル、ま たは低級アルコキシルを表わし、Ｂ２は単結合、−ｃＱ
−または−冊一（式中、Ｒｈは水累または低級アルキル
を表わす）を表わし、Ｑは前記と同義である〕、　環’
＝［１Ｈ−ＣＩ　　（式中、Ｑは前記と同義でｒ］ ｐは、１．２または３である） て表わされる三環式化合物〔以下、化合物（７）という
。他の式番号の化合物についても同様である〕およびそ
の薬理上許容される塩に関する。

式（１）のＺの定義において、Ｑて表わされるアリール
とは炭素数６〜１０のフェニルおよびナフチル等が、ア
ラルキルきは、炭素数７〜２０のベンンル、フェネチル
、ベンズヒｌｊ　ＩＪルおよびｌ・ｌ）チル等が、アラ
ルケニルとは炭素数８〜１８のスチリルおよびンンナミ
ル等がそれぞれ包含され、多基における置換基とは、同
一または異なって置換数１〜３の芳香環への置換基を意
味し、低級アルキル、ハロゲン、）・リフルオロメチル
、ヒドロキシル、低級アルキル部ルびオルト位と一緒に
なって形成されるメヂレンンオキノから選ばれる基を表
わす。同じくＱて表わされる芳香族複素環基トハ、フリ
ル、チエニル、ピリジル、ピリミシニノヘキノリルおよ
びイソキノリルから選ばれる基を表わす。

また、式（１）の多基の定義の低級アルキルおよび低級
アルコキシルにおけるアルキル部分は、炭素数１〜６の
直鎮もしくは分岐状のアルキル、例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブヂル、イソブチル、５ｅ
Ｃ−ブチノペｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンヂ
ルオヨヒヘキンル等カ、また同じくハロゲンはフン素、
塩素、臭素およびヨウ素の各原子が包含される。

化合物（１）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。

化合物（１）の薬理上許容される酸伺加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マク不ノウム
塩、カルシウド塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アル
ミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、アンモニウム塩として
はアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があ
げられ、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモ
ルホリン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるア
ミノ酸付加塩としてはりシン、グリシン、フェニルアラ
ニン等の付加塩があげられる。

以下、化合物（Ｉ）の製造法を説明する。しかし、化合
物（Ｉ）の製造法はそれらに限定されるものではなく、
また各種製造法において、反応条件は以下に記載したも
のから適宜選択される。

反応溶媒は、反応に関与しない水または有機溶媒から選
ばれ単独または混合して用いられる。

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパツ
ールまたはインプロパツール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、ンオキザン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレンクリコ
ールンノチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサノ、シクロヘキサン、石油エー
テル、リグロインまたはデカリン等の炭化水素類、アセ
トンまたはメチルエチルケトン等のケトン類、ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミドまたはへキサメチルリン酸
トリアミド等のアミド類、アセトニトリル、酢酸エチル
、ジメチルスルホキシド、スルホランあるいはハロゲン
化炭化水素類、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン
、テトラクロロエタン、クロロホルムまたは四塩化炭素
等を包含する。また後述する塩基あるいは酸が液体の場
合、これらを溶媒として使用することも可能である。

適当な塩基としては、無機または有機の塩基が使用でき
る。これらは、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アル
カリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属酢酸塩、例え
ば酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、アルカリ金属ア
ルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウム
メトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ある
いは有機金属化合物例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブ
チルリチウムまたは５ｅｃ−ブチルリチウム、あるいは
有機アミン類例えば、トリエチルアミン、トリη−ブチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
、ピコリン、ルチジン、Ｎ、、　　Ｎ−ジメチルアニリ
ン、ジンクロヘキンルメチルアミン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、モルホリン、ジアザビシクロオクタン、ジアザビ
ンクロウンデセンまたはＮ−ベンジルトリメチルアンモ
ニウムハイドロキサイド（トリトンＢ）等を包含する。

適当な酸としては、無機または有機の酸あるいはルイス
酸が使用できる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、次亜塩素酸、亜硫酸
または亜硝酸等が、有機酸としては、例えばギ酸、酢酸
、トリフルオロ酢酸、安息香酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸、カンファースルホン酸またはメタンスルホン酸等が
、またルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム、塩
化亜鉛、塩化スズ、三フッ化ホウ素、三フン化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体または四塩化チタン等をそれぞれ包
含する。

反応温度は、通常−８０℃〜用いる溶媒の沸点であるが
、無溶媒で加熱することも可能である。また通常、常圧
で反応されるが、加圧条件を用いることも可能であり、
この際反応温度は溶媒の沸点以上にすることもできる。

反応時間は、通常１分〜１週間の範囲である。

なお、以下の方法の説明においては、より好ましい反応
条件が例示しである。

また、以下の記載において、反応式を簡潔にするために
、反応に直接関与しない二環部分（式中、　−、Ｌ−Ｘ
２　、ＲＡ、　ＲＢ、　ＧＡ、ＳＧ”　、　ｇ’および
ｇＲは前記と同義である） 工程に従って化合物（旧より得られる化合物（］ＩＩａ
−ｄ）等より製造することができる。

（ＩＩＩａ）、　　　　　（ＩＩ）、　、　　　　　　
（ＩＩＩｄ）（ｎｌｂ）　　　　　　　（ＩＩｌｃ）低
級アルキルを、Ｈａｌはハロゲンを、Ｐｈはフェニルを
表す） ここでＨａｌて表されるハロゲンは塩素、臭素およびヨ
ウ素の各原子を意味し、低級アルキルは式（Ｉ）の多基
の低級アルキルの定義と同じである。

化合物（ｎ）はＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９．９
４１．（１９７６）：同２１．　１０３５．（１９７Ｂ
）　；同２翻、　　１５５７（１９７７）　；同、興。

１４９９（１９７７）　；同剥、　　２３４．７（１９
８６）　　；同λし　６３３　（１９７８）、量刑、４
５６（１９７７）　１米し１特許第４．１．７２．９４
９号、同第４．２８２．３６５号；特開昭５８−２１６
７９号、同６０−、−２８９７２号、同６１−１５２６
６９号、同６１−１５２６７２号、同６１−１５２６７
３号、同６］、−１５２６７５号および同６３−１０７
８４号等の各公報に記載されているかもしくは該文献に
記載の方法に準じて合成できる。

また、化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉｌｌａ−ｄ）の製
法は、特開昭５６−１５００８３号、同６０−２８９７
２号、同６１−１．５２６７０号、同６１−．−１５２
６７１号、同６］、　−４５２６７２号、同６１−１５
２６７５号および同６３−１０７８４号等の各公報に記
載の方法あるいはそれらに準じて合成することができる
。

方法１−１ （式中、Ｘ、−Ｘ２、ＲＡ、　Ｒ１１，ＧＡ、　ＧＲ，
Ｚ　、　ｇＡ、ｇ８．１］およＵｔつ（ま前古１七同義
である）化合物（Ｉ　ａ）は、化合物（ＩＩＩ　ａ−ｃ
）および（Ｔｈｌａ）より次の反応工程に従って得るこ
とがてきる。

２、　Ｒ５，１ｌａｌ　、ｐおよびｎは前記と同義であ
る）化合物（ＩＩＩａ）を塩化メチレン、クロロホルム
等の不活性溶媒中、１〜５当量の適当な脱水縮合剤、例
えば１！ｌ（水トリフルオロ酢酸とＯ℃〜室温で１〜２
４時間反応させ、次いて、この反応液に１〜５当量の化
合物（ｌへｌａ）またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、酢酸塩、）・リフルオロ酢酸塩および
ｐ−トルエンスルホン酸塩等を包含する。すＦの記載に
おいても同様の酸付加塩をいう）を加え、Ｏ℃〜溶媒の
沸点て必要ならば適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素
ンエチルエーデル錯体の存在下、１〜２４時間反応させ
ることにより化合物（Ｉ　ａ）またはその酸イ」加塩を
得る。

同様にして化合物（ＩＴ［ｂ）と塩化メチレン、クロロ
ホルム等不活性溶媒中、１〜５当量の化合物（ＴＶ　ａ
　）またはその酸付加塩とを０℃〜溶媒の沸点て、必要
ならば適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエ
ーテル錯体の存在下、１〜２４時間反応させることによ
り、化合物（１ａ）またはその酸付加塩を得る。

また、化合物（ＩＣ）を塩化メチレン、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中必要ならばトリ
エチルアミン、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、１
〜１０当量の化合物（ＩＶａ）またはその酸イ」加塩と
Ｏ℃〜溶媒の沸点て１〜２４時間反応させ化合物（Ｉ　
ａ）またはその酸付加塩を同様に得ることができる。

方法１−２ 〔化合物（１ａ）の合成（その２）〕 化合物（Ｉ　ａ）は同じく化合物（ＩＩ［ａ−ｃ）より
次の製造法に従って得ることもできろ。

まず、化合物（Ｉｌｌａ−ｃ）より次の反応工程に従っ
て化合物（＼１Ｉｂ）または（■ｃ）を得る。

（ＩＩＩａ−ｃ）　　　　　　　　　　　（ＶＩａ）（
Ｖｌｃ）　　　　　　　　　　　　（ＶＩｂ）義てあり
、１マロはＯＲ６として脱離する基を表わす）ここで　
ＲＧは例えばメクンスルホニノベ　トリプルオロメタン
スルホニル等のアルキルスルホニルモジ＜ハフェニルス
ルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のアｌ）　　）レ
スルホニル等を意味する。

化合物（ＩｉＩａ）を塩化メチレン、クロロホルム等の
不活性溶媒中、１〜５当量の適当な脱水縮合剤、例えば
無水トリフルオロ酢酸と０℃〜室温で１〜２４時間反応
させ、次いでこの反応液に１〜１０当量のアルコール（
Ｖａ）またはハロゲン化物（ｖｂ）を加え、必要ならば
適当な酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル
錯体の存在下、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応さ
せることにより、それぞれ対応する化合物（ＶＩａ）ま
たは（Ｖｌｃ）を得る。

また、化合物（Ｉｆｆｂ）または（ＩＣ）と塩化メチレ
ン、クロロホルム等の不活性溶媒中、必要ならば適当な
酸触媒、例えば三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体ま
たは適当な塩基例えば、トリエチルアミンの存在下、ｊ
〜１０当量のアルコール（Ｖａ）またはハロゲン化物（
ｖｂ）を室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させるこ
とによっても同様に化合物（ＶＩａ）または（ＶＩｃ）
が得られる。

また、こうして得られた化合物（ＶＩａ）と不活性溶媒
、例えば塩化メチレン、クロロホルム等中、必要ならば
ピリジン等の塩基の存在下に１〜５当量のＨａｌ−Ｒ６
または（Ｒ’）２０　（式中、Ｒ６およびＨａｌは前記
と同義である）とを−５０℃〜室温で１〜２４時間反応
させることにより化合物（■ｂ）を得ることができる。

また、化合物（Ｖａ）を不活性溶媒例えば塩化メチレン
、クロロホルム中、必要ならばピリジン等の塩基の存在
下、１〜５当量のハロゲン化剤、例えば塩化チオニルと
を０１〜室温で１〜２４時間反応させるか、または、化
合物（ＶＴａ）をベンゼンのような不活性溶媒中、１〜
１０当量のトリフェニルホスフィンおよび１−１０当量
のアゾジカルボン酸ンエチルの存在下、１〜１０当量の
ヨウ化メチルのようなハロゲン化アルキルと一り０℃〜
溶媒の沸点で、１〜２４時間反応させるか、または化合
物（ＶＴａ）をジメチルホルムアミド中、１〜１０当肇
の塩化リチウム等の塩の存在下、１〜１０当量のメタン
スルホニルクロリド等のハロゲン化剤とを一２０〜１０
０℃で１〜２４時間反応させることにより化合物（Ｖｌ
ｃ）を得る。

なお、化合物（Ｖｌｃ）が塩化物０１ａｌ＝ＣＩ）ある
いは臭化物（ｔｌａｌ＝Ｂｒ）の場合はさらに、例えば
ヨウ化カリウムのようなヨウ化物とアセトニドリルのよ
うな極性溶媒中で反応させることにより、ヨウ化物（Ｈ
ａｌ＝１）を得ることができる。同様の条件で、化合物
（ＶＩｂ）は化合物（ＶＩｃ）に変換しうる。

化合物（ＶＩｂ）または（ＶＩｃ）は、次の反応工程に
従って化合物（Ｉ　ａ）へ変換される。

化合物（１ａ）は、化合物（ＶＩｂ）または（ＶＩＣ）
を例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
、ジメチルホルムアミド、ジオキサンのような不活性溶
媒中、必要ならば１当量〜大過剰量の炭酸ナトリウム、
トリエチルアミン、ピリジン、トリトンＢあるいは水素
化ナトリウム等の塩基の存在下に、１〜１０当量の化合
物（■）と、室温〜溶媒の沸点で１〜４８時間反応させ
ることにより得ることができる。

また、化合物（Ｖｌｃ）と化合物（■）の反応において
例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなヨ
ウ化物の共存下に行うこともできる。

方法２−１ （式中、Ｘ、−Ｘ２、Ｒ”、’　ＲＢＳＧＡ、　ＧＢ、
　Ｚ、　ｎＸｇＡ。

ｇＩ′およびｐは前記と同義である） 化合物（Ｉ　ｂ）は、次の反応工程に従って製造するこ
とができる。

同義である） 反応はまず、トリフェニルホスフィン（Ｐｈ３Ｐ）とく
式中、Ｚｊｌａｌ、ＰｈＸｎおよびｐは前記と同義であ
る） を、１当量のｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下、例
えばテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜室温
で反応することによりイリド体（■ａ）を得る。

化合物（■ａ）は、単離あるいは単離することなく化合
物（ＩＴ）に対し１〜５当量用い、不活性溶媒、例えば
テトラヒドロフラン中、０℃〜溶媒の沸点て反応させる
ことにより化合物（Ｉ　ｂ）を得る。

方法２−２ 〔化合物（Ｉ　ｂ）の合成（その２）〕化合物（ＩＴ）
より次の反応工程に従って化合物（１ｂ）を得ることも
てきる。

（１丁）　　　　　　　　　　（ＴＶｃ）（ｌｂ） ノ〜へ、 （式中、ｌ、＝−ｙ、ｌ、　ｔｌａｌ、ｎおよびｐは前
記と同義である） 反応はまず化合物（Ｉ［）と、１〜５当量のクリ二ヤー
ル試薬（ｒｖｃ＞とを、例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル等の不活性溶媒中、０℃〜室温で１〜４
８時間反応させることにより、アルコール体（］Ｘ）を
得る。

なお、化合物（ＩＶｃ）は対応する化合物（ＩＶ　ｂ　
）を０．５〜２当量のマグネソウムと必要ならば微量の
ヨウ素の存在下テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点で０５〜１２時間
反応させることにより生成させる。

通常、生成したクリニャール試薬は単離することなく、
そのまま次の反応に用いられる。

このようにして得られた化合物（ＩＸ）は脱水反応にイ
」すことにより化合物（Ｉ　ｂ）を得ることができる。

脱水方法としては、例えばｐ−）ルエンスルホン酸等の
酸の存在下ジオキサン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の
沸点で１〜１２時間反応させる方法、あるいはピリジン
等の有機塩基中、塩化チオニル等のハロゲン化剤と０℃
〜室温で１〜１２時間反応させる方法等が適用される。

方法２−３ 〔化合物（Ｉ　ｂ）の合成（その３）〕まず、化合物（
ＴＩ）のカルボニル基を次の反応工程に従って化合物（
Ｘｂ）へ変換する。

／（１ソ１−門型４Ｒ製町遍−１ 一−１．′ （Ｘａ） １１［：Ａ＼（ＣＨ２）　、、−０１＋／Ｕ−１ （ＸＩ）） ／■ （式中、　　−２７、Ｐｈおよびｎは前記と同義であり
、Ｒ７は水酸基の保護基を表す） ここで水酸基の保護基としては、通常アルコール性水酸
基の保護基として用いられるものが使用できるが、例え
ばテトラヒドロピラニル等が好適に用いられる。

反応はまず、水酸基を適当な保護基（例えば、テトラヒ
ドロピラニル等）で保護したイリド（■Ｃ）を不活性溶
媒例えば、テトラヒドロフラン中で生成させる（Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、４４．３７６０（１９７９）参
照〕。

次いて、生成させたイリド（■Ｃ）と０．２〜１当量の
化合物（ｎ）とを−７８℃〜溶媒の沸点て、１〜４８時
間反応させることにより化合物（Ｘａ）を得る。

化合物（Ｘａ）は脱保護することにより化合物（Ｘｂ）
へ変換することができる。脱保護は通常の方法通り実施
すればよいが、例えば保護基としてテトラヒドロピラニ
ルを用いた場合、化合物（Ｘａ）をｐ−）ルエンスルホ
ン酸あるいは塩酸等の酸触媒の存在下に適当な含水溶媒
、例えば含水ジオキサン、含水テトラヒドロフラン等中
、０℃〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させることによ
り化合物（Ｘｂ）を得る。

化合物（Ｘｂ）は次の反応工程に従って化合物（ＸＣ）
または（Ｘｄ）を経て、化合物（Ｉ　ｂ）へ導かれる。

（Ｉｂ） と同義である） 反応は方法１−２に記載した化合物（Ｖｌ　ａ　）から
化合物（Ｉ　ａ）の合成法に準じて行うことができる。

方法２−４ （式中、Ｘ、−Ｘ２、ＲＡ、　ＲＢ、　ＧＡ、Ｇｌｌ、
　Ｚ　、　ｇＡ、　ｇＢおよびｐは前記と同義である） 化合物（Ｉｂ−１）は次の反応工程に従って製造するこ
とができる。

（Ｘｂ−１ン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　（Ｘｄ−１）同義であり、ＣＣＨ２Ｏ’Ｊはポルムア
ルデヒドおよび／またはその多量体を意味し、Ｒ８ａお
よびＨｅｂは同一または異なって低級アルキルであるが
または隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を表
し、Ｒ９は低級アルキルを表わす） ここて、Ｒ８ａ、　ＲｕｂおよびＲ９における低級アル
キルは式（■）の低級アルキルの定義と同義てあり、Ｒ
８°およびＲｅｂで形成される複素環としてはピロリジ
ン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、
チオモルホリンおよびＮ−メチルホモピペラジン等があ
げられる。

化合物（Ｘｄ−１）は、化合物（Ｉｄ）と１〜１０当量
のホルムアルテ゛ヒトおよび／またはその多量体、例え
ばパラホルトアルデヒドとをハｏ　）ｆ　７化水素酸、
好ましくは塩酸中、または塩化水素を飽和させた例えば
、ジオキシンのようなそれ自体不活性な溶媒中、もし必
要ならば硫酸またはトリフルオロ酢酸のような強酸の存
在下、室温〜溶媒の沸点で１〜２４時間反応させること
によって得ることができる。

また化合物（Ｘｂ−１）は、ハロゲン化水素酸を加えな
い以外は」１記とほぼ同様の条件下に実施することによ
り得ることができる。

さらに化合物（Ｘｄ−１）は、次のようにしても得るこ
とができる。すなわち、化合物（１■６）と１〜２当量
のホルムアルテ゛ヒ）・および／またはその多量体、例
えばパラホルムアルデヒドおよび１〜３当量の２級アミ
ン（ＸＩ）とトリフルオロ酢酸、もし必要ならば酢酸の
共存下、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン
、テトラクロロエタン等の不活性溶媒中、室温〜溶媒の
沸点て、１〜４８時間反応させることにより、化合物（
Ｘｅ）またはその酸イ」加塩を得る。化合物（Ｘｅ）は
１〜１０当量のハロゲン化炭酸エステル、より好ましく
はクロルギ酸エチルと、必要ならばトリエチルアミン、
酢酸す）　ＩＪつｌ、等の塩基の存在下、塩化メチレン
、クロロホルム、ジクロルエタン、テトラクロロエタン
等の不活性溶媒中、Ｄ℃〜溶媒の沸点て１〜４８時間反
応させることによって化合物（Ｘ（］−１）へ導かれる
。

このようにして得られた化合物（Ｘｂ−１＞および（Ｘ
ｄ、］、）は、方法２−３に記載した対応する化合物（
Ｘｂ）および（Ｘｄ）から化合物（ｌｂ）の合成法と同
様にして、化合物（Ｉ　ｂ−１）へ導かれる。

また、化合物（Ｔｂｌ）は、化合物（ＩＩＴｄ）から化
合物（Ｘｅ）を得る反応において、化合物（ＸＩ）に代
え化合物（■）を用いる方法によっても得ることができ
る。

（式中、二、×１−×２、Ｐ、　Ｒ”、　ＧＡ、　ＧＢ
、　Ｉｌｌ、　Ｅ’、０、ｇＡ、ｇ″′、ｎおよびｐは
前記と同義である）化合物（Ｉ　Ｃ）は、前記した方法
１〜２に示した製造法に準じて得られる化合物（ＸＩＩ
）および（ＸＩＩＩ）より次の反応工程に従って製造す
ることができる。

−−−”’　　（Ｉ　ｃ　） ／１．−１ （式中、　、　１７．　Ｗ、　Ｂ’、、Ｏ，ｎおよびｐ
　ハ前ｇｉｎと同義であり、Ａ３は−Ｅ１−０における
脱離基を意味する） ここて脱離基Ａ３は、Ｅｌが単結合の場合、塩素、臭素
、ヨウ素等のハロゲンを表し、８１が−Ｃｏ−の場合、
Ａ３−Ｅ’−Ｑはｌ１００Ｃ−［１（Ａ３＝ＯＨ）また
は該カルボン酸の反応性誘導体を示し、カルボン酸の反
応性誘導体としては、酸ハライド（酸クロライド、酸ブ
ロマイド等）、酸無水物（Ｎ、　　Ｎ’−シンクロへキ
シルカルボジイミド等脱水縮合剤により反応系中に生成
される酸無水物、市販の酸無水物等）、活性エステル（
ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−オキンコハク酸イミ
ドエステル等）、混合酸無水物（炭酸モノエチルエステ
ル、炭酸モノイソブチルエステル等）等を包含する。ま
た八３は、Ｅｌが−Ｃ００−の場合、前記と同様のハロ
ゲンを表し、Ｅｌが−８０２−の場合は、ハロゲンまた
は一〇−３Ｏ２Ｑを意味する。

反応は塩化メチレン、クロロホルム等の不活性溶媒中、
ピリジン等の塩基の存在下、もしくはピリジンまたはト
リエチルアミン等の塩基性有機溶媒中、化合物（ＸＩＩ
）またはその酸付加塩と１〜５当量の化合物（ＸＩＩＩ
）とを、０℃〜室温で１〜２４時間反応させることによ
り化合物（Ｉ　ｃ）を得ることができる。

方法４−１ （式中、ＲＡＩおよびＲＢＩは、一方が−Ｙ−ＣＯＯＨ
を、他方が水素を表し、−二、ＸＩ　　Ｘ２、ＧＡ、　
ＧＢ、Ｉｌｌ、Ｚ、　Ｙ。

ｎ　、　ｇ　Ａ　、　ｇ　Ｒおよびｐは前記と同義であ
る）化合物（１（］）は対応するカルボン酸エステル類
を加水分解することにより得ることができる。

すなわち、方法１〜３を適用することによって合成され
る化合物（Ｉｅ）Ｃ化合物（Ｉ）において、Ｍが−ＣＤ
ＯＲ”　（式中、Ｒ３Ｃは前記Ｒ３の定義中の低級アル
キルを意味する）である化合物〕を適当な加水分解法、
例えばメタノール、エタノール等の低級アルコールと水
との混合溶媒中で、当量〜過剰の水酸化ナトリウムある
いは水酸化カリウム等と、室温〜溶媒の沸点で１〜４８
時間反応させることによって化合物（Ｉｄ＞を得ること
ができる。

方法４−２ （式中、ＲＡ２およびＲＢ２は、一方が−ＣＯＯＨを、
他方が水素を表し、−Ｘ、−Ｘ２、ＧＡ、　ＧＢ、　Ｗ
、Ｚ、ｎ、ｇ４、ｇＢおよびｐは前記と同義である） 化合物（Ｉｄ−１）は次の反応工程に従い得ることがで
きる。

（ＩＩ−１） （ＸＩＶ） （Ｉ（１−１） （式中、ＨａｄＡおよびＨａｌ［ｌは、一方がＨａｌを
、他方が水素を表し、＝、ｘｌ−Ｘ２、ＲＡ２、ＲＢ２
、ＧＡ、　Ｇ１１゜Ｌ　Ｚ、　Ｈａｌ、ｎ、　ｇＡＸｇ
Ｂおよびｐは前記と同義である） 化合物（Ｉｄ−１）は、化合物（ＩＩ−１）から方法１
〜３に示した製造法に準じて合成される化合物（ＸＩＶ
）をカルボキシル化することにより得ることができる。

カルボキシル化は、例えば化合物（ＸＩＶ）と１当量の
金属化剤、例えばη−ブチルリチウムとをテトラヒドロ
フラン等の不活性溶媒中、−７８℃〜室温で１０分〜１
２時間反応させ、次いで１当量〜大過剰の二酸化炭素と
を一り８℃〜室温で１０分〜１２時間反応させる。ある
いは、化合物（ＸｒＶ）とマグネンウムをジエチルエー
テル等の不活性溶媒中、方法２−２に記載した方法に準
じて対応するグリニヤール試薬を調整し、これと二酸化
炭素を反応させる方法等でも得ることができる。

方法５ 方法１〜４に示した製造法において、化合物（Ｉ）で定
義した基が実施方法の条件下に変化するかまたは方法を
実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される
方法、例えば官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、
プロテクティブ・グループス・イン・オーガニンク・シ
ンセシス、クリーン著、ジョン・ウィリー・アント・サ
ンス・インコーホレイチット　（１９８１年）参照〕、
酸化、還元、加水分解反応等の方法〔例えば、新実験化
学講座、１４巻および１５巻、丸善（１９７７年）参照
〕に付すことにより容易に実施することができる。

例えば基Ｍが−ＣＯＯＨの場合、対応するエステルを加
水分解する方法（前述した方法４−１参照）、あるいは
クリニャール試薬を用いる反応（例えば方法２−２等）
においては−ＣＯＯＨの保護基として４，４−ジメチル
オキザブリン等が好ましく用いられる（例えば特開昭６
１１．０７８４号公報参照）。また、方法１〜４等に準
じて得られる基−Ｙ−Ｍが−Ｙ’−Ｃ１１２０Ｒ１０Ｃ
式中、Ｙ′はＹからＣ１］２を除いた基を意味し、ＲＩ
Ｏは水酸基の保護基（例えばアセチル、デトラヒトロピ
ラニル等）を表す〕である化合物を加水分解（脱保護）
し、−Ｙ　’−Ｃ１１２叶となし、該化合物を酸化する
ことによって所望の化合物を得ることもてきる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、ｐ過、抽出、洗７
コ・、乾燥、濃縮、再結晶、各種りｖ１マドクラフィー
等に伺して単離精製することがてきる。また中間体にお
いては、特に精製することなく次の反応に供することも
ｉ１Ｊ能である。

ツー１−の製造法によって得られる化合物（＋）におい
て、＼７１７が一叶−て表される化合物には立体化学に
関しＥ体とＺ体の幾何異性体が存在し、−１−記の製造
法においては通常それらの混合物を与える。

それらの単離精製は、有機合成化学において通常行われ
る方法、例えば、カラムクロマトクラフィー、再結晶等
により可能である。また中間体（Ｘ、〜。）等の段階で
」−記諸刃法により異性体の分離を行うことも可能であ
る。

また、所望によりＥ、Ｚ体を互いに異性化させることが
可能であり、その方法は、例えば酢酸還流ｒ４］、ｐ−
トルエンスルホン酸などの適当な酸触媒のｒ−ｒ注下、
］〜２４時間処理時間−とにより可能である。

なお、本発明は化合物（１）において、旧記のＥ／Ｚ異
性体に限らず、すべての可能な立体異性体およびそれら
の混合物も包含される。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。

また、化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、
水または各種溶媒との伺加物の形で存在することもある
が、これら付加物も本発明に包含される。

各製造法によって得られる化合物（１）の具体例を第１
表に示す。

なお、第１表および後述する第６表中の置換位置の番号
は必ずしも正式名に従わないもの〔下記（注）参照〕も
あるが、簡明にずろため下記位置番号の例示に従い統一
して表記する。

（注）ンクロヘプテン誘導体（ＸＩ　　Ｘ２が−ＣＩ１
２ＣＨ２−または−ＣＩＩ＝ＣＩＩ−の場合）では上図
一般式における位置番号と異なり、例えば上図２位の炭
素に置換した置換基は正式には３位置換基として命名さ
れるが、木表においては上記一般式の位置番号に従い、
例えば２位の炭素についた一ＣＤ叶は２−　Ｃ００１１
（正式には３−ＣＤＤＩ−１）と表記される。

第　　　１　　　表 このようにして製造される化合物（Ｉ）は、強１＋Ｔｈ
ＴＸΔ２拮抗作用を有し、また抗アレルギー作用あるい
は抗ヒスタミン活性をも併せ持つものもあるが、その好
適な化合物例を第２表に示す。

なお、第２表および後述する参考例、実施例に記載の化
合物塩は正式名に従って表記する。

第　　　２　　　表 次に、化合物（１）のＴＸ八、拮抗作用および抗アレル
ギー作用等について説明する。

抗血小板作用試＠　’（ＴＸ八、拮抗試験）モルモット
血小板を用い、ＴＸ八、／プロスタクランデインＨ２受
容体刺緻薬であるＵ＝４６６１９　（９，１１＝ジデオ
キシ−９α、１１ａ−メクノエポキシプロスクグランデ
ィンＦ　２　ａ　、；　Ｃａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ、
ａ社）により惹起される血小板凝集反応に対し本発明に
かかわる化合物の影響を検討した。

雄性％ル％　ソト（ｌｌａｒｔｌｅｙ系、体重３００−
６００ｇ）をベンドパルビクールのナトリウム塩（３０
ｍｇ／ｋｇ）の腹腔的投与により麻酔し、１／１０容量
のクエン酸ナトリウムで腹部下行大動脈より採血し、８
ＱＱｒｐｍ１０分間の遠心分離（Ｋ　Ｃ−７０，；　Ｋ
ｕｂｏｔａ社製）により多血小板血漿（ＰＲＰ）を採取
した。Ｕ−４６６１９（０，５〜１μＭ）により惹起さ
れる血小板凝集反応を光学法［Ｂｏｒｎ、　Ｇ、　Ｖ、
　Ｒ，ら、　Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）。

１９４　、９２７−９２９（１９６２）　］で測定した
。試験化合物で３分前に処置して凝集抑制能を観察し、
血小板凝集を３０％以上抑制する最小ｉ度を試験化合物
の最小有効濃度（Ｍｉｎｉｍｕｍ　Ｂｆｆｅｃｔｉｖｅ
　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ　；Ｍ口Ｃ）として表示
した。

その結果を第３表に示す。

抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラソ）を用いた受動皮膚アナフィラ
キシ−（ｐａｓｓｉｖｅ　ｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ、ＰＣＡ）試験に従って検討した。な
お実験動物として、抗血清の採取には体重１８０〜２２
０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを、ＰＣＡ試験には体
重１２０−１４０ｇのｌ’１ｉｓｔａｒ系雄性ラットを
用イタ。

Ａ）抗卵白アルブミン（ＢＩＩＩＡ）ラット血清の調製
５ｔｏｔｌａｎｄおよび５ｈａｒｅの方法〔Ｃａｎ、　
Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　５２．１１１４（１９７４）
）　！こよって抗ＥＷへ　ラット血清を調製した。すな
わ゛ぢ、１ｍｇのＥＷＡを水酸化アルミニウムゲル２０
ｍｇおよび百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチンＱ、５
ｍｌと混和し、ラットの足随皮下に４分割して投与した
。１４日後、頚動脈から採血し、血清を分離して、−８
０℃で凍結保存した。この抗血清の４８時間ｈ”ｏｍ６
１ｏｇｏｕｓＰＣＡの力価は１：３２であった。

Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣＡ試
験１群３匹のラットを用い、除毛した背部及内２ヵ所に
生理食塩水で８倍に希釈した抗ＥＷΔラット血清０．０
５ｍ１ずつを注射して受動的に感作した。

４７時間後に試験化合物またはその溶液（生理食塩液ま
たはＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原Ｅ
ＷＡ２ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩水０．５
ｍｌ／　１００　ｇを尾静脈内投与した。

３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青菜部
の漏出色素量をＫａｔａｙａｍａらの方法［Ｍｉｃｒｏ
ｂｆｏｌ。

ｌｎｍｕｎｏｌ、、２２．８９　（１’９７８＞　〕に
従い測定した。

すなわち、青菜部をハサミで切り取り、１規定水酸化カ
リウム　１ｍｌを入れた試験管に入れ、３７ｔで２４Ｒ
Ｍインキニベートした。０．６規定リン酸：アセトン（
５・１・３）混液９ｍｌを加え振とう後、２５００ｒｐ
ｍ１’１０分間遠心分離した。上清の６２０廁における
吸光度を測定し、予め作成した検量線より漏出色素量を
定量した。２カ所の平均値をもって１個体の値とし、次
式より各個体別の抑制率を算出した。

抑制率（％）− なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３個体中少なくとも１個体に陽性例が認められる
最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ）とした。

その結果を第３表に示す。

急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雌雄マウス１群３匹用い、試験
化合物を経口（ｐｏ　；　３００ｍｇ／　ｋｇ）’また
は腹腔内（ｉｌｌｌ　；　１００　ｍｇ／ｋｇ）で投与
した。投与後７日後の死亡状況を観察しＭＬＤ　（最小
死亡量）値を求めた。

その結果を第３表に示す。

第　　　　３　　　　表 第３表に例証されるように、化合物（Ｉ）およびその薬
理上許容される塩は、ずくれたＴＸＡ２拮抗作用を有し
、またある種の化合物は、抗アレルギー作用を併有する
。

Ｋａｔｔｅｌｍａｎ　らの方法〔Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ。

４１、４７１　（１９８６））に若干の改良を加えて行
った。

モルモット洗浄血小板浮遊液（１×１０８個）にトリチ
ウムで標識したＵ　−，４６６１９（３Ｈ−Ｕ４６６１
９＋　ＮＥＮ社＞　１．２ｎＭと試験化合物（最終濃度
１μＭ）の溶液を加えた。３７℃で２０分間保温後、ガ
ラス繊維ｐ紙（ＧＰ／Ｃｉファツトマン社）上で急速吸
引濾過し、ただちに氷冷した３ｍｌの５０ｍＭ　）　’
Ｊスヒドロキンメチルアミノメタン緩衝液（１０ＱｍＭ
塩化ナトリウム含有）で５回洗浄した。ガラス繊維ｐ紙
をバイアルびんに移し、ンンチレーク＝（ＢＸ−Ｈ；和
光純薬工業社製）を加え、放射能量を液体シンチレーン
ヨンカウンターで測定した。

３Ｈ−Ｕ４６６１９がＴｘＡ２　レセプターに結合する
ことはすてに知られている（前記文献参照）。この結合
に対ずろ試験化合物の阻害率は、ずなわぢ当該化合物の
ＴＸΔ２レセプターへの結合能を意味ずろ。また、その
結合能と抗血小板作用試験（ＴＸＡ２拮抗試験）との間
には、よい相関があることもすてに知られている。

試験化合物の阻害率（結合能）の算出は、次式により求
めた。

阻害率（結合能）（％）− く注）全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−Ｕ
４６６１９結合放射能員である。

非特異的結合量とは、１０μＭのＵ−４６６１９存在下
での３Ｈ−Ｕ４６６１９結合放射能である。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在
下での’　Ｈ−Ｕ４６６１９結合放射能である。

その結果を第４表に示す。

第　　　４　　　表 第４表に例証されるように、化合物（Ｉ）およびその薬
理上許容される塩は、すぐれたＴＸＡ２レセプクーに対
する結合能を有する。

またこの作用は、既存の抗アレルギー剤、例えばケトチ
フェン〔メルクインデックス第１０版７６２頁（１９８
３＞　：］や、抗アレルギー剤として開示されている化
合物Ａ（特開昭６０−２８９７２号公報に記載）あるい
は化合物Ｂ（特開昭６３−１０７８４号公報に記載）に
は見られず、化合物（１）のすぐれた効果の一つとして
あげられる。

Ｃｈａｎ’ｇ　らの方法ＣＪ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、、
３２．１６５３（１９７９）〕に従って行なった。

モルモット小脳を４０倍量（’ｖ／ｗ＞の氷冷した５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，５）　　とともにポリトロ
ンホモジナイザー（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社）で懸濁し
た。懸濁液を沈心分離（３５，５００ｘ　ｇ　、　１０
分間）し、得られた沈殿に再び同量の新しい緩衝液を加
えて再懸濁し遠心分離を行った。最終沈殿物に１００倍
量（Ｖ／Ｗ＞の氷冷した緩衝液を加えた。

上記調整した膜懸濁液１ｍｌにトリチウムで標識したピ
リラミン（’Ｈ−Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ　　；　Ｎ　Ｅ
Ｎ社）５０ρと試験化合物５０ρを加えた。２５℃、３
０分間静置した後、氷冷した緩衝液４ｍｌを加えガラス
繊維ｐ紙（ＧＦ／Ｃ；ファツトマン社）上で急速吸引濾
過し、を紙はさらに緩衝液５ｍｌで３回洗浄した。

以下、ＴＸＡ２レセプター結合試験と同様の方法により
放射活性を測定した。

試験化合物のＨ１受容体に対する阻害率の算出は、次式
により求めた。

（注）全結合量とは、試験化合物非存在下ての３Ｈ−Ｐ
ｙｒｉｌａｍｉ’ｎｅ結合放射能量である。

非特異的結合量とは、アステミゾール （Ａｓｔｅｍｉｚｏｉｅ　　；ヤンセン社製）３μＭ存
在下での’Ｈ−Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ結合放射能であル
。

薬物存在下での結合量とは、各種濃度 の試験化合物存在下での３ｔｌ−Ｐｙｒｉｌａｍｉｎｅ
結合放射能である。

試験化合物の１０−６Ｍにおける阻害率を第５表に示す
。

第　　　　５　　　　表 化合物（’Ｉ　）またはその薬理上許容される塩は、そ
のまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の
医薬製剤として提供するのが好ましい。

また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるも
のである。

本発明にかかわる医薬製剤は、活性成分として化合物（
Ｉ）またはその薬理上許容される塩を単独で、あるいは
随意に任意の他の治療のための有効成分との混合物とし
て含有することができる。

またそれら医薬製剤は、活性成分を薬理−Ｌ許容される
１種もしくはそれ以−１−の担体と一緒に混合し、薬学
の技術分野においてよく知られている任意の方法により
製造される。

ここで、化合物（１）またはその薬理上許容される塩と
共に含まれる他の治療のための有効成分としては、例え
ば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、末梢性鎮痛
剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン生合成明害
剤、１１２レセプター拮抗剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタ
ミン遊離抑制剤、気管支拡張剤、アンギオテンノン転換
酵素阻害剤、トロンボキサンＡ２生合成明害剤、］（”
−Ｋ”ＡＴＰアーゼ阻害剤、冠血管拡張剤、カルンウム
拮抗剤、利原剤、・）−サンチンオキ／クーセ阻害剤、
脳循環改善剤、脳代謝賦活剤、脳保護剤、肝保護剤、抗
血小板剤、血栓溶解剤、アドレナリンα受容体拮抗剤、
アドレナリンβ受容体作動剤、アドレナリンβ受容体拮
抗剤、セロトニン拮抗剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）
拮抗剤、アデノンン受容体拮抗剤、抗高脂血症剤、コレ
スプロール生合成阻害剤、免疫賦活剤、免疫抑制剤、抗
癌剤等が挙げられる。

また、投与経路は、治療に際しもっとも効果的なものを
利用ずろのが好ましく、経口または例えば、直腸内、局
所、鼻内、眼内、口腔内、皮下、筋肉内および静脈内等
の非経口を挙げることができる。

投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、
ンロソプ剤、乳剤、坐剤、軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、ト
ローチ剤、工゛ｒゾール剤、注射剤等がある。

経口投与に適当な、例えば乳剤およびンＤ　ツブ剤のよ
うな液体調製物は、水、ンヨ糖、ツルピノ１、果糖など
の糖類、ポリエチレンクリコール、プロピレンクリコー
ルなどのクリコール類、コマ油、オリーブ油、大豆油な
との油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ス）・ロベリーフレーバー、ペパーミントなどの
フレーバー類などを使用して製造できる。またカプセル
剤、錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、ン
ヨ糖、マンニットなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソ
ーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マクネンウム、タルク
なとの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステ
ルなどの界面活性剤、クリセリンなどの可塑剤などを用
いて製造できる。

非経［コ投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液
と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。

例えば注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブ
ドウ糖溶液の混合物から成る担体等を用いて注射用の溶
液を調製する。

鼻噴霧製剤は、防腐剤および等張化剤を有する活性化合
物の精製水溶液からなる。そのような製剤は、鼻粘膜と
相容性のｐＨおよび等張状態に調節される。

眼科製剤は、ｐ　Ｈおよび等張因子が眼のそれに適合す
るように調節されることを除いては、鼻噴霧剤と同様の
方法により製造される。

局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質
、例えば鉱油、石油、多価アルコールまたは局所医薬製
剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁して調整さ
れる。

腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂
、水素化脂肪または水素化脂肪カルボン酸等での坐剤と
して提供される。

また、これら非経口剤においても、経［］剤て例示した
希釈剤、香料、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩
壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選
択される１種もしくはそれリ−Ｌの補助成分を添加する
こともてきる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理上許容される塩の有効用
量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治
療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通
常投与量は１日当り、００１〜１０００ｍｇ／人であり
、投与回数は１日１回または分割して投与するのが好ま
しい。

以下に参考例、実施例および製剤例を示す。

なお、以下の参考例で得られる中間体を第６表に示す。

第　　　　６　　　　表 ｙ。

Ｈ Ｃ８３ Ｈ 参考例１゜ １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ
：ｌオキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物ａ） ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルのナトリウム塩
３４８．９ｇ、　フタリド４０２．４　ｇおよび塩化ナ
トリウム２００ｇの混合物を１５０℃で６時間攪拌した
。反応終了後、室温まで冷却し、１０％酢酸水溶液４β
を加え、室温で一夜放置した。室温で３時間攪拌した後
、結晶を炉別した。

結晶に水６１を加え、室温で３０分間攪拌した後、結晶
を炉別した。結晶にトルエン３１を加え室温で１時間攪
拌を行い、結晶をｐ別後、減圧加熱乾燥することにより
、２−（４−メトキシカルボニルフェノキシ）メチル安
息香酸３９３．９　ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’）　　：３４００．１７
００．１６１０゜１２６０、１２３５ このようにして得られた２−（４−メトキンカルボニル
フェノキシ）メチル安息香酸３９２．７　ｇを５０ｊ２
の塩化メチレンに懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸２６
６．０　ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、三フッ化
ホウ素エチルエーテル錯体１９．４ｇを加え室温で２時
間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、分液後、有機層を
希苛性ソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮し目的化合物３３５．３　
ｇを白色結晶（イソプロピルエーテルより再結晶）とし
て得た。

融点＝１２８〜１２９℃ 元素分析：Ｃ１６Ｈ１２０，として ＣＨ 実測値（％）　　　　７１，５５　　　４．４８計算値
（％）　　　　７１．．６３　　　４．５１ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣβ３．δ、　Ｉｓｌａｍ）　：　　３．８４　（ｓ
、　　３１１）。

５．１４　（ｓ、　　２１１＞、　　６．８７−８．９
３　（ｍ、　　７）１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ　’
）　　：１７１０．１６５０．１６］０゜１２５０、　
１０１０ 参考例２ １１−ヒトロキ７〜６．１１−ンヒドロシベンソ［ｂ、
　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（
化合物ｂ） 参考例１で得られる化合物ａ　　５０ｇを３００ｍ】の
メタノールに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム６．３ｇ
を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、酢酸１０
ｍ１と水３０　Ｑｍｌを加え、３０分間攪拌した。不溶
物を沖取し、メタノール次いで水で洗浄した。減圧加熱
乾燥することにより目的化合物４０ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ、　ｐｒｌｍ　）：　２．１６
（ｓ、６ｔｌ）。

２．３０−２．７６（ｍ、４１１）、　３．８３（ｓ、
３ｔｌ）、　４．８３および５．４０（ＡＢｑ、　　Ｊ
＝１２．６１１ｚ、ＩＩ！Ｉｔ）、　　５．０１（ｓ、
１１１１　６．７９−７、９３　（ｍ、　７１１） ＩＲ（液膜、　　ｃｍ−１）：　２９５０．　１？１０
．　１２４０．　１０１５参名例３ （Ｅ）−１１（２−−クロロエチリデン）　−６，１１
−ンヒ）・ロンベンツ［ｂ、ｅｌオキセピン−２−カル
ボン酸メチルエステル（化合物ｃ） ４−メチルピベランン３０ｍ１およびバラポルムアルデ
ヒド７ｄｇを、２１のテトラクロロエクンに溶解し、ト
リフルオロ酌酸１０　Ｑｍｌを滴下した。

６０ｔで２時間攪拌したのぢ、１１＝メチレン−６，１
１−シヒトロシベンソ［ｂ、ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸メチルエステル３６ｇをデトラクロロエタン６０
　Ｑｍｌに溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃で３時
間攪拌した。減圧上濃縮乾固し、残渣に４規定塩酸水溶
液を加えｐ　ｌ−ｉ　１に調整し、ンエチルエーテルで
洗浄した。次いて１０規定水酸化す）　ｌ）ラム水溶液
を加えｐ　Ｈ１３に調整した。

３ｐの塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸す）　ＩＪウムて乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をソリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶
出液、ヘキサン°酢酸エチル　トリエチルアミン−５：
　５　：　１）に付し無色油状の１ｌ−（２−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）エチリデン’］−６．１１−
ジヒドロジベンソ　（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸メチルエステル４４ｇ　を得ゾこ。

ＭＳ　　　（ｍ／ｚ）　　　：　　３　７　８　　　（
Ｍ”）ＮＭＲ（ＣＤ（１３，δ　、　　　ｌ１１１ｍ　
　）１　　２．２４（ｓ、３Ｎ）。

２．４５（ｓ、８１０．　　２．９４−３．３２（ｍ、
２１１）、　　　３．８４（ｓ、３１１）。

５．２２　（ｂｓ、２Ｈ）、　　５．８５ちよｆＪ６．
２２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＩＨ）。

６．６６−８．０７　（ｍ、７１１） −１−記Ｚ／Ｅ混合物より常法により単離したＥ体２１
５ｇおよび酢酸すｌ・リウＡ２３５ｇを２５０ｍ１のジ
クロルエタンに懸濁し、クロロギ酸エチル２７．１．ｍ
＋を滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪拌し、減圧
下溶媒留去した。４０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下溶媒留去し、得られた粗生成物をインプロパツールか
ら再結晶することにより、白色結晶の目的化合物１４３
ｇを得た。

融点、１３４〜１３５℃ 元素分析　Ｃ，、Ｈ，、Ｃβ０３としてＨ 実測値（％）６８，５５　　　４．７７５１嘗ゴ直（％
）６８，６８　　　　　　４．８ＯＮＭＲ（ＣＤ　ＣＲ
３，δ、　ｐｐｍ　）、３．９０　（ｓ、　３Ｈ）　。

４、１６（ｄ、　Ｊ＝８．１ｌｌｚ、　２１１）、　４
．８８（ｂｓ、　１ｉｔ）、　５．５７（ｂｓ。

ＩＩＩ）、　６．３１　（ｔ、　Ｊ＝８．１ｌｌｚ、　
ＩＩＩ）、　６．７９−８．０４　（ｍ、　７１１）参
考例４ １１−オキソ−６，１１−シヒトロンベンソ［：ｂ、ｅ
ｌオキセピン−２−酢酸メチルエステル（化合物ｄ）対
応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法により
微黄色結晶（メタノールより再結晶）の目的化合物を得
た。

融点、７５〜７６℃ 参考例５ （Ｅ）−１１＝　（２−クロロエチリデン）−６，１１
−ンヒトロシベンソ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−酢酸
メチルエステル（化合物ｅ） 対応する原料化合物を用い、参考例３と同様の方法によ
り白色結晶（イソプロパツールより再結晶）の目的化合
物を得た。

融点　１２７〜１２８℃ 元素分析　：　　Ｃ、９Ｈ、□Ｃβ０３としてＣＨ 実測値（％）　　６９．３７　　５．４０計算値（％）
　　６９．４１　　５．２１Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ　３
＋δ、　ｐｐｍ）　　：　３．５５（ｓ、　２Ｈ）。

３．６９（ｓ、　、１ｌｔｌ）、　４．１４（ｄ、　Ｊ
＝８．、ＩＨｚ、　２１（＞、　４．７−５．４（ｍ、
　２Ｈ）、　６．２３（ｔ、　Ｊ＝８．１Ｈｚ、　ＩＨ
）、　６．７４（ｄ。

Ｊ＝８．１１（ｚ、　　ＩＩ（）、　　６．！１５−７
．４（ｍ、　　６１イ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　ｃｍ−’
）　　：　　１７３１．１４８７．１２５６゜１１３７
、１００４ 参考例６゜ ２−メチル−２−〔（１１−オキソ−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキセピン１−２−イル〕プ
ロピオン酸メチルエステル（化合物ｆ）参考例４で得ら
れる化合物ｄ３０ｇをジメチルホルムアミド３０　Ｑｍ
ｌに溶解し、粉末状の水酸化カリウム３０ｇ、次いてヨ
ウ化メチル２７ｍ１を加え、室温で２時間攪拌した。減
圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチル５０　Ｑｍｌで抽出
し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残
渣をンリカゲルカラムクロマトクラフィー（溶出液；ヘ
キサン　酢酸エチル−１０：１）に付し無色油状の目的
化合物３．６　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ　３．δ、　ｐＩ］ｍ）　：　
　１．６２（ｓ、　６ｔｌ）、　３．６６（ｓ、　３ｌ
−Ｉ）、５．１．７（ｓ、　２ｔｌｌ　７．ＯＨｄ、　
Ｊ＝８．８Ｈｚ、、　ＬＨ＞。

７．２−７．９（ｍ、　５Ｈ）、　８．２２（ｄ、　Ｊ
＝２．６Ｈｚ、　Ｅ）ＩＲ（液膜、　ｃｍ−’）　　：
　２８７４．１７２９．１６４８．１５９７゜１４９０
、１０１６ 参考例７゜ ２−メチル−２−［：（１，１−ヒドロキシ−６，１１
−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン）−２−
イル〕プロピオン酸メチルエステル（化合物ｇ）参考例
６て得られる化合物ｆを用いて、参考例２と同様の方法
により、無色油状の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ１２３＋δ、　２１１ｍ）　：　　
１．５６（ｓ、　　６Ｈ）、　　３．６２（Ｓ、　　３
１１）、　　４．９７　および５．９０（八ｅｑ、　　
Ｊ＝１３．１Ｈｚ。

２Ｎ＞、　　５．６１（ｓ、　　ＩＨ）、　　６．８７
（ｄ、　　Ｊ＝８．４．Ｈｚ、　　１１１１７、０５−
７．４０　（ｍ、　　６Ｈ）ＩＲ（液膜、　ｃｍ　’）
　　：２９７４．１７２Ｂ、　１４９７．１０１（１参
考例８゜ １ｌ−（２−ヒドロキシエチル）チオ−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［：ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物ｈ） 参考例２で得られる化合物ｂ　４０．　Ｏｇを４００ｍ
１の塩化メチレンに懸濁し、無水トリフルオロ酢酸２１
．Ｑｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、２−
メルカプトエタノール１０．７ｍｌを加え、さらに４時
間攪拌した。反応液に１０　Ｑｍｌの塩化メチレンを加
え、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下溶媒留去した。

得られた粗生成物をトルエンから再結晶して白色結晶の
目的化合物３７．６　、ｇを得た。

融点；１２８〜１３０℃ 元素分析　：　　Ｃ，８Ｈ，８０４ＳとしてＣＨ 実測値（％）　　６５．２６　　　５．５５計算値（％
）　　６５４３　　．５．４９ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ
、　ｐｐｍ’）　：２．６６　（ｃａｔ、　Ｊ−２，１
，６，、ＯＨｚ、　２．１１）、　３．６９　（ｔ、　
Ｊ＝５．９Ｈｚ、　２ｔｌ）。

３．８９　（Ｓ、　３ｔ（）、　４．９−１および６．
４３　（ＡＢｑ、　Ｊ＝１２．７Ｈｚ。

２ｔｌ）、　５．０９　（ｓ、　ＩＨ）、　６．８２−
７．９８（ｍ、　？ｔｌ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、　Ｃｍ−
’）　　：３４２０．１７０８．．１６ｇ３゜１６１０
、１４３７．１３１８．．１００８参考例９゜ １ｌ−（２−クロロエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ［：ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物ｌ） 参考例８で得られる化合物ｈ　　２０．Ｏｇを２００ｍ
１のジメチルホルムアミドに溶解し、２．４．６−コリ
ジン１２ｍ１および塩化リチウム４．０ｇを加え、さら
に水冷下、メタンスルホニルクロリド５．４ｍｌを滴下
した。室温で一夜攪拌したのち、減圧下溶媒留去した。

酢酸エチルで抽出し、１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄した。無水硫酸マグ洋シウムて乾燥し、減圧下
溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トクラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル−５１）
に付し、ヘキサンより結晶化し目的化合物２０．８　ｇ
を得た。

融点、１００〜１０２℃ 元素分析　　　Ｃ，、Ｈ，７ＣＩＯ３Ｓ　としてＣＨ 実測値（％）　　６１，７７　　　４．８０旧算値（％
）　　６］、、９７　　　４．９１ＮＭＲ（ＣＤ（１３
，δ、　ｐｐｍ）　：　２．５４−３．６２　（ｍ。

４Ｈ）、　３．８４　（ｓ、　３ｌ−１）、　５．０４
　（Ｓ、　　１．Ｈ）、　　４．８７および　６３７　
（八Ｂｑ、　　　Ｊ＝１．３．２１１ｚ、　　　２８）
、　　　５．７６−８．１２（ｍ、　　　７１１）ＩＲ
（ＣＩＩＣ，ｆ７３．ｃｍ　’）　　：　　１７１４．
１６１１．１３２２．１２９５゜１１３２、１００８ 参考例１０゜ １ｌ−（２−ヨードエチル）チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ：］］オキセピン〜２−カルボン
酸メチルエステル化合物ｊ） 参考例９で得られる化合物ｉ　　］０．Ｉｇを１５０ｍ
１のアセトニトリルに溶解し、＝ノウ化すトリウ！・１
４６ｇを加え、５時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で２回洗浄した。

無水硫酸マク不シウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した
。残渣をソリ力ゲルヵラトタロマトフラフィ＝（溶出液
、ヘキシン　酢酸エチル−１，（］：１）に付し、さら
にヘキシンで固体化させ、白色固体の目的化合物３．１
　ｇを得た。

融点　１１１〜１１３℃ 元素分析　　　Ｃ１１１）１１７■ｏ３ｓとしてＣ上Ｊ 実測値（％）　　４９，０８　　　３．７］謂算値（％
）　　　４９，１０　　　３．８９Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
ＣＲ３，δ、　ｌｌｌ１ｍ）　：　２．６Ｂ−３，２２
（ｍ。

４ｆｌ）、　３．８８　（ｓ、　３Ｈ）、　５．０９　
（ｓ、　　１ｌ−１）、　４．９１および６．３７　（
ＡＢｑ、　Ｊ＝］３．２ｆｌｚ、　２Ｈ）、６．７８−
８．０８（ｍ、　？ｔｌ） ＩＲ（ＣＩＩＣｐ３．ｃｍ　’）　　：　　１７］４．
　１６１１．　　＋２９５．　１１２０゜参考例１１ １１−　Ｃ２−（１−ピペラジニル）エチル〕ヂオー６
．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン−
２−カルボン酸メチルエステル（化合物ｋ）参考例１０
て得られる化合物ｊ７．０ｇとピペラジン６８ｇを３０
０ｍｌのエタノール中、８時間加熱還流した。減圧下に
溶媒留去し、残渣に４規定塩酸水溶液を加えｐ　Ｈ３に
調整し、ジエチルエーテルで洗浄した。次に１０規定水
酸化ナトリウト水溶液を加え、ｐ　Ｈ１３に調整した。

５００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下に溶媒留去し、微黄色油状の目的化合物５９ｇを得
た。このものは、さらに精製することなく、次の反応に
付した。

Ｍｓ　（ｍ／ｚ）　　：　４０２　　（Ｍ”）Ｎ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤＣ、＆　３＋　　δ、　ｐｐｍ）　：２．１９
−３．３３（ｍ、　１２Ｎ）。

３’、８４（ｓ、　３１１）、　５．０６（ｓ、　１［
］）、　４．８６および６．４４（八Ｂｑ、　　Ｊ＝１
’２．７Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　６．７６−８．１．２
（ｍ、　　７Ｈ）参考例１２ ２−メチル−２−［［１１−（２−ヒドロキンエチル）
チオ−６，１１−シヒドロンベンゾ（ｂ、　　ｅ〕オキ
セピン〕−２−イル〕プロピメン酸メチルエステル（化
合物β） 参考例７て得られる化合物ｇを用い、参考例８と同様の
方法により、無色油状の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ　３．δ、　ｐｐｍ）　：　　１
．５６（ｓ、　６Ｈ）、　２．６４（ｄｔ、　Ｊ＝２．
２．６．０ｔｌｚ、　２Ｈ）、　３．６５（ｓ、　３１
１）、　４．８５および６．２７（ＡＢｑ、　Ｊ＝１３
．１）Ｉｚ、　２Ｈ）、　５．０１（ｓ、　　ＩＩＩ）
。

６、７−７、４　（ｍ、　７ｔｌ） 参考例１３ ２−メチル−Ｉ　Ｃ［１ｌ−（２−り四ロエチル）チオ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ］オキセピ
ン〕−２−イル〕プロピオン酸メチルエステル（化合物
ｍ） 参考例１２て得られる化合物ｐを用い、参考例９と同様
の方法により、無色油状の目的化合物を得Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｆｆ　３．δ、　　ｐｐｍ）　：　　１．５７（
ｓ、　　６Ｎ）、　　２．６−２．９（ｍ、　　２Ｈ）
、　　３．２−３．４（ｍ、　　２Ｈ１３，６５（ｓ、
　　３Ｈ）、　　４．８５および６．２３（八Ｂｑ、　
　Ｊ＝１３．１１１ｚ、　　２ｔｌ）、　　５．０４（
Ｓ、　　ＩＩ−ｔ）。

６．７−７．４（ｍ、　　７ｔｌ） 参考例１４ ２−メチル−２−Ｃ［：１１−　（２−ヨードエチル）
チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅｅｌオ
キセピン）−２−イル〕プロピオン酸メチルエステル（
化合物ｎ） 参考例１３で得られる化合物ｍを用い、参考例１０と同
様の方法により、無色油状の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ　３＋δ、　Ｉ］Ｉ１ｍ）　：　
　１．５６（ｓ、　６Ｈ）、　３．６４（ｓ、　３ｆｌ
）、　５．２７（ｓ、　１ｔｌ）参考例１５ ５−（２−ヒドロキシエチル）チオ−１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロへブテン−３−
カルボン酸メチルエステル（化合物０）５−ヒドロキシ
−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［：ａ、ｄ〕
ンクロへブテン−３−カルボン酸メチルニスデル０５１
ｇを１５．３ｍｌの塩化メチレンに懸濁し、水冷攪拌下
、無水トリフルオロ酢酸０．２７ｍ１を加えた後、室温
で１時間攪拌した。

次いで２−メルカプトエタノールＯ，１４ｍ１を加え、
さらに室温で１時間攪拌した。反応液に１０ｍ１の塩化
メチレンを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液、ヘキサン：酢酸エチル−１＝１〉に付し、微黄
色結晶の目的化合物（トルエンより再結晶）０．５１ｇ
を得た。

融点・１０７〜１０９℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｎ　３＋　　δ、　ｐｐｍ）　＋　
２．５１−２．６５（ｍ、　３Ｈ）。

２．７５−３．０３（ｍ、　２８）、　３．５６−３．
９８（ｍ、　４Ｎ）、　３．８７（ｓ、　３Ｈ）、　５
．１６（ｓ、　１ｆｔ）、　７．１４−７．２５（ｍ、
　５Ｈ）。

７．８２（ｄｄｇ　Ｊ＝１．５．７．９Ｈｚ、　ＩＨ）
、　７．９Ｈｓ、　１Ｎ）参考例１６゜ ５−（２−ヨードエチル）チオ−１０，１１−ジヒドロ
−５Ｈ−ジベンゾ［：ａ、ｄ〕シクロへブテン−３−カ
ルボン酸メチルエステル（化合物ｐ）参考例１５て得ら
れる化合物ｏＯ，４６ｇおよびトリフェニルホスフィン
１．１０ｇをベンゼン９．２ｍｌ中に懸濁した。これに
水冷攪拌下アゾジカルボン酸ジエチル０．６５ｍ１を加
え室温で１０分間攪拌した。次いてヨードメタン０．２
６ｍ１を加え室温で３０分間攪拌した。これに酢酸エチ
ルｌ　Ｑｍｌおよび水１０ｍ１を加え、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸
エチル−３：１）に付し、微黄色油状の目的化合物０．
５７　ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ　３＋　　δ、　ｐｐｍ）　：　
２．７０−３．０８（ｍ、　６Ｎ）。

３．６３−３．８Ｎｍ、　２ｔｌ）、　３．８９（ｓ、
　３１１）、　５．１７（ｓ、　ＩＨ）。

７．１７−７．３２（ｍ、　５Ｈ）、　７．８４（ｄｄ
、　Ｊ＝１．７．７．８Ｈｚ。

ＬＨ＞、　７．９２（ｓ、　ＬＨ＞ 参考例１７゜ ５−　（２−ヒドロキシエチル）チオ−５８−ジベンゾ
〔ａ、ｄ〕シクロへブテン−３−カルボン酸メチルエス
テル（化合物ｑ） 対応する原料化合物を用いて参考例１５と同様の方法に
より微黄色結晶の目的化合物（トルエンより再結晶）を
得た。

融点：１３０〜１３２℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ！　３＋　　　δ、　　ｐｐｍ）
　　：　　２．３０−２．５０（ｍ、　　３Ｈ）。

３．５１（ｔ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　２Ｎ）、　、３．
８９（ｓ、　３ｔ（）、　５．３１（ｓ、　１ｔｌ）、
　７．００（ｓ、　ＩＨ）、　７．０２（ｓ、　ＩＨ）
、　７．０９−７．４Ｎｍ、　５Ｈ）、　７．９Ｈｄｄ
、　Ｊ＝１．５．７．９Ｈｚ、　ＩＨ）。

８、旧（ｓ、　１Ｎ） 参考例１８ ５−（２−ヨードエチル）チオ−５Ｈ−ジベン。

ゾ〔ａ、ｄ）シクロへブテン−３−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物ｒ） 参考例１７て得られる化合物ｑを用い、参考例１６と同
様の方法で微黄色油状の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆ　３．　　δ、　ｐｐｍ）　：　
２．５７−３．０７（ｍ、　４Ｈ）。

３．９２（Ｓ、　３１１）、　５．３０ｓ、　ＬＨ）、
　７．ＯＨｓ、　ＩＨ）。

７．０２（ｓ、　ＬＨ）、７：０９−７．４Ｎｍ、　５
Ｈ）、　７．旧（ｄｄ、　Ｊ−１、５，７，９Ｈｚ、　
ＬＨ）　、　８．０１　（Ｓ、　１ｔｌ）参考例１９ （Ｅ）−１１−〔２−（１−ピペラジニル）エチルコチ
オ−６，１１−ジヒドロジベンゾＩ：ｂ、ｅ：］オキセ
ピン−２＝酢酸メチルエステル（化合物Ｓ）参考例３で
得られる化合物ｃ　（Ｅ体）を用い、参考例１１と同様
の方法により無色油状の目的化合物を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＣＤＣｎ　３．　　δ、　　ｐｐｍ）　　：
　　１．９５−３．０（ｍ、　　７１１）。

３．１０（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　２Ｈ）、　３．８
３（ｓ、　３１１）、　４．７５−５．５（ｍ、　２Ｈ
）、　６．２０（ｔ、　Ｊ＝７．０ＩＩｚ、　１．Ｈ）
、　６．７Ｈｄ。

Ｊ＝８．５１１ｚ、　ＩＩＩ）、　６．９５−７．４５
（ｍ、　４Ｈ）、　７．７３（ｄｄ。

Ｊ＝２．２．８．５１１ｚ、　Ｉｔｌ）、　７．９９（
ｄ、　Ｊ＝２．２Ｈｚ、　　１ｆｔ）参考例２０゜ （Ｅ、ｚ）−１１−〔３−（メチルスルホニル）ｔキン
クプロピリデン−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、
　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（
化合物ｔ） （３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−−イル）
オキシ〕プロピル〕　トリフェニルホスホニウムプロミ
ド４０．０　ｇを２５　Ｑｍｌのテトラヒト０フランに
懸濁し、窒素雰囲気下水冷し、ｎ−プチルリヂウｌ、／
へ・ｌ−→ノン溶液（１６規定）　５０ｍ１を滴下した
。室温でさらに１時間攪拌した後、参考例１て得られろ
化合物ａ　１５．０　ｇを加え、室温で１２時間攪拌し
た。水５０ｍ１を加え、１！の酢酸エチルで抽出した。

飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥
したのち、減圧斗溶媒留去した。得られた残渣をンオキ
ザン５０　Ｑｍｌに溶解し、これに水２０　Ｑｍｌとｐ
−トルエンスルホン酸１．０　ｇを加え、１時間加熱還
流した。減圧下濃縮し、得られた残渣を１βの酢酸エチ
ルで抽出した。飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸す）　ＩＪウムて乾燥した。減圧下溶媒留去し
、得られた残ン査を／リカケルカラトクロマトグラフィ
ー（溶出液、ｌ−ルエン　酢酸エチル−１１）に付し、
　（Ｅ、Ｚ）　−１１−（３−ヒトｒ１キシ）プロピリ
デン−６，１１，−ンヒトロジベンソ　〔ｂ、ｅ〕オキ
セピン−２−カルボン酸メチルエステル９．８ｇを得た
。Ｅ／Ｚの比は、Ｎ　Ｍ　Ｒよりおよそ３７　てあ　っ
　ブこ。

得られた主として２体を含有する生成物４．８ｇとｐ−
トルエンスルホン酸１００ｇを２５　Ｑｍｌの酢酸中］
、　００℃で、４２時間攪拌した。反応後、減圧下に溶
媒留去し、残渣にメタノール２０　Ｑｍｌを加え３時間
加熱還流した。減圧下溶媒留去し、残渣を５０　Ｑｍｌ
の酢酸エチルで抽出した。飽和重曹水で洗浄し、無水硫
酸す）　ＩＪウムて乾燥したのち減圧下溶媒留去した。

得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトクラフィ＝（
溶出液、ヘキサン・酢酸エチル−１：１）に付すことに
より、Ｅ／２の比が約１：１である生成物４．５　ｇを
得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ、　ｐｐｍ）　：２．１？−２
，７２（ｍ、　２Ｎ）。

３．３７−３．７６　（ｍ、　２ｆｌ）、　３．７７　
（ｓ、　３Ｈ）、　４．６８−５．４３（ｍ、　　１ｌ
ｌ）、　　５．７０．（ｔ、　　Ｊ＝７．４１１ｚ、　
　１．５１１　　；　　２体）。

６．４０　（ｔ、　、Ｉ＝６．９１１ｚ、　　１．５Ｈ
；　　８体）、　６．５２＝８．１２（ｍ、　７Ｈ） 得られたＥ／Ｚの比的１．１の上記化合物３５ｇを５　
Ｑｍｌのピリジンに溶解し、水冷下メクンスルホニルク
ロリド１．７ｍｌを滴下した。水冷下さらに１時間攪拌
したのぢ、減圧下溶媒留去した。残渣を２０　Ｑｍｌの
酢酸エチルで抽出し、］規定塩酸水溶液、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄した。

無水硫酸マク不／ウムて乾燥後減圧下溶媒留去すること
により、無色油状の目的化合物４．３　ｇを得た。

ＮＭＲ，（ＣＤＣＬ、δ、ｐｐｍ）ニーＳ○２ＣＨ３；
２．９３　（ｓ、　　１．５ｔｌ　；　Ｅ体）、　　３
．００　（ｓ、　　１．５１１　；７体）このものは、
特に精製せず、次の反応工程に伺した。なお、Ｅ／Ｚの
比は、約１１であった。

参考例２１ １１−　Ｃ２−（１−ホモピペランニル）エチルコチオ
−６，１１−ンヒドロンベンソ（ｂ、　　ｅ、］］オキ
セピンー２−カルボン酸メチルエステル化合物ｕ）参考
例１０て得られる化合物ｊとホモピペランンを用いて、
参考例１１と同様の方法により、無色油状の目的化合物
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ、　Ｉｓｌａｍ）　：　　１．
４−２．０（ｍ、　２１１）。

２．４−３．０ｍ、　１２１１）、　３．８５（ｓ、　
３Ｈ）、　５．０２（ｓ、　ＬＨ）。

４８７および６４４（八ｅｑ、　　Ｊ＝１２．９１１ｚ
、　　２ｆｌ）、　　６．７５−８、０５　（ｍ、　７
Ｈ） ＩＲ（液膜、　ｃｍ−’）　　：　２９２８．１？１６
．１６１０．１２４９゜１１１８．　１００７ 実施例１゜ １ｌ−Ｃ２−＜４−フェニル−１−ピペラジニル）エチ
ルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ：１
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物　
１ａ） 参考例１０て得られる化合物ｊ６．１ｇと１−フェニル
ピペラジン５．Ｑｍｌを３０１１］１１１１のエタノー
ル中で７．５時間加熱還流後、減圧下に溶媒留去した。

５０　Ｑｍｌの酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後
、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトク゛ラフイー（溶出液；ヘキサン、酢酸エチ
ル：トリエチルアミン−３０：１〇二３）に付し、得ら
れた粗生成物をジエチルエーテルで固体化することによ
り、目的化合物３．１ｇを得た。

実施例２゜ １１−　Ｃ２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エ
チルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ
〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル・２塩酸
塩（化合物１ａ′） 実施例１て得られる化合物１ａ　　１．２ｇをインプロ
パツール２０　Ｑｍｌに溶解し、６規定塩酸／イソプロ
パツ一ル溶液２ｍｌを加え２時間室温で攪拌しｊ÷。減
圧下溶媒留去し、得られた粗生成物をインプロパツール
から再結晶することにより、目的化合物０．９　ｇを得
た。

以下の実施例３〜７は、参考例１ｏで得られる化合物ｊ
と対応するピペラジン化合物より、実施例１とほぼ同様
の方法により目的化合物を製造した。

実施例３ １＞　Ｃ２−Ｃ４−（４−フルオロフェニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［：ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物８ａ） 実施例４ １＞　Ｃ２−Ｃ４−（２−メトキンフェニル）−Ｉ−ピ
ペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ［：ｂ、　　ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物９ａ） 実施例５゜ １１−　（２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）エ
チルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ
］オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物
１１ａ） 実施例６ ＩＬ−Ｃ２−（４−ピペリニル−１−ピペラジニル）エ
チルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合
物１５ａ） 実施例７゜ １ｌ−Ｃ２−Ｃ４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル〕エチル〕チオ−６、］］１−ジヒドロジベンゾ
ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチルエステ
ル（化合物１６ａ） 以下の実施例８〜１４は、参考例１０で得られる化合物
Ｊと、対応するピペリジン化合物より、実施例１とほぼ
同様の方法により目的化合物を製造し　　′た。

実施例８ １１−〔２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エチ
ルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ’、ｅ］
オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３
７ａ） 実施例９゜ １１−　Ｃ２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エ
チルジチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｅ〕オ
キセピン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物３８
ａ） 実施例１０゜ １１−　Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２（３Ｈ）−ベンゾイミダゾロ
ン−１−イル〕ピペリジノ〕エチル〕チオ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸メチルエステル（化合物４７ａ）実施例１１ １１−　Ｃ２−（４−フェニル−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）エチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾｌ：ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルエステル（化合物５０ａ） 実施例１２ １．１−Ｃ２−＜４−−ペンシル−４−ヒドロキシ−１
−ピペリジニル）エチルコチオ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー２−カルボン酸
メチルエステル化合物５１ａ） 実施例１３ １１−Ｃ２−Ｃ４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピ
ペリジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ〔ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物５３ａ） 実施例１４゜ １ｌ−（２−（］−］フェニルー１．３．８−トリ′ｒ
ザスピロ４５〕デカン−４−オン−８−イル）エチルコ
チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、　　ｅ：］
−］オキセピンー２−カルボン酸メチルエステル化合物
５８ａ） り下の実施例１５〜］７は、対応する原料化合物ｎ１ｐ
　′、Ｊ：たはｒと４−ペンシルピペリシンよす、実施
例１とほぼ同様の方法により目的化合物を製造しブこ。

実施例１５ ２−メチル−２−［１ｌ−Ｃ２−（４−ベンジル−１−
ピペリジニル）エチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ　ｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル〕プロピオン
酸メチルエステル（化合物４１ａ）実施例１６ ５−［２−（４−ペンシル−１−ピペリジニル）エチル
コチオ−１０，１１−ンヒドロー５８−シベンソ　（ａ
、ｄ、］　ンクロへブテン−３−カルボン酸メチルエス
テル（化合物１０１ａ） 実施例］７ ５−　　〔２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）−
Ｔ−チルｌ］チ、ｔ−５Ｈ−ンベンソ（ａ、ｄ）ンクロ
へブテン−３−カルボン酸メチルエステル（化合物１．
０３ａ） 実施例］８ （Ｅ、Ｚ）−１，１，−（３〜（４−ベンジル−１−ピ
ペラジニル）プロピリデン〕−６．１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエス
テル（化合物Ｅ／Ｚ−８５ａ）参考例２０で得られる化
合物上と４−ベンジルピペリジンより実施例１とほぼ同
様の方法により、目的化合物を製造した。

なお、Ｅ／Ｚの比はｌｏｌであった。

以下の実施例１９〜２２は、対応する原料化合物Ｃまた
はｅと対応するピペリジンまたはピペリンン化合物より
、実施例１とほぼ同様の方法により目的化合物を製造し
た。

実施例１９ （Ｅ）−１１−（ｌ　Ｃ４−（４−フルオロフェニル）
−１−Ｌ’ペラジニル〕ニーｆ−’）テン：］−６．１
１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー
２−カルボン酸メチルエステル化合物Ｅ　−７３ａ　）
］０９ 実施例２０ （Ｅ、Ｚ）−１１−［：２−〔４−（２−−ピリミジル
）−１−ピペラジニル〕エチリデン：］　−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸メチルエステル（化合物Ｅ　／　Ｚ　−７６ａ　）な
お、Ｅ／Ｚの比は８５・１５であった。

実施例２１ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４−ベンジル−１−ピペ１７　
ンニルンエチリテ′ン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ
〔ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルエステル（
化合物Ｅ　−９６ａ　＞ 実施例２２ （Ｅ）−１１，−［２−Ｃ４−Ｃ２（３Ｈ）−ペンゾイ
ミダソロンー１−イル〕　ピペリジノ〕エチリデンＥ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ　〔ｂ、ｅ’ｌオキセピン
−２−酢酸メチルエステル（化合物Ｅ−９８ａ） 実施例１〜２２て得られた化合物の物理化学的性質を第
７−１表に示す。

】】０ なお、以下に記載した第７−１表から第７−５表におい
て再結晶溶媒中の＊は、トリチュレーションにより固体
化させたことを意味する。

＋１２ ＋１７ 実施例２３ １１−　Ｃ２−（４−フェニル−１−ピペラジニル）エ
チルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ
〕ｌオキセピン２−カルボン酸・１水和物（化合物１ｂ
”） 実施例１て得られる化合物ｌａ　　Ｏ，，８ｇを３００
ｍ１のメタノールと１０ｍ１の水との混合溶媒に溶解し
、水酸化ナトリウム８０ｍｇを加え、４時間加熱還流し
た。放冷後、４規定塩酸水溶液を加えｐ）１７に調整し
減圧下濃縮した。析出した結晶を戸数し、水で洗浄後、
白色固体の目的化合物０．７ｇを得た。

以下の実施例２４〜３０は、対応するオキセピン誘導体
のエステル類を実施例２３とほぼ同様の方法により加水
分解し、目的化合物を製造した。

実施例２４゜ １１−　〔２，７，Ｃ４−、（４−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ［：ｂ、ｅ、：ｌオキセピン−２−カルボン
酸（化合物８．ｂ） “１２０ 実施例２５ １１−　、Ｃ２−〔４−（，２−メトキンフェニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ〔ｂ、ｅ〕ｌオキセピン２−カルボン酸（化合
物９ｂ） 実施例２６゜ １１−〔２−（４−ダンジル−１−ピペラジニ、ル）エ
チルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、ｅ〕ｌ
オキセピン２−カルボン酸・１水和物（化合物１１ｂ’
） 実施例２７ １１−　（２−（４−ピペリニル−１−ピペラジニル）
エチルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ。

ｅ〕ｌオキセピン２−カルボン酸（化合物１５ｂ）実施
例２８゜ １１−　Ｃ２−Ｃ４−、＜ジフェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾ（ｂ、　　ｃ）オキセピン−２−カルボン酸く化合物
１６ｂ） 実施例２９ １１−、〔２−（４−フェニル−１−ピペリジニル）エ
チルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、、ｅ）
１オキセピン−２−カルボン酸・０．５永和物（化合物
３７ｂ”） 実施例３０ １１−　Ｃ’２−　（４−ベンジル−１−ピペリジニル
）エチルコチオ−６，１１−ヒヒドロジペンゾ［：ｂ、
　　ｅｌオキセピン−２−カルボン酸く化合物３８ｂ）
実施例３１ １１−　〔２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エ
チルコチオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅｌ
オキセピン−２−カルボン酸・ナトリウム塩（化合物３
８ｂ’） 実施例３０て得られる化合物３３．ｂ　、４．５ｇをメ
タノール５０．　Ｏ，ｍｌに懸濁し、ナトリウムメトキ
シド５．３ｇを々口え室温で４時間攪拌した。、減圧下
溶媒留去し、得られｆｆ粗生成物をヘキサンで固体化す
ることにより、目的化合物４７ｇを役だ。

実施例３２ １．１−Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２（３Ｈ）−ベンソイミグゾロ
ン−１−イル〕ピペリンノ〕エチル〕チオ−６，１，ｌ
−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ：］］オキセピンー２−
カルボン酸０５イソプロパツール・０．５永和物（化合
物４７ｂ’） 実施例１０で得られる化合物４７ａを実施例２３と同様
の方法により加水分解し、目的化合物を製造した。

実施例３３ ］１．−　Ｃ２−Ｃ４−Ｃ２（３Ｉ−（）−ベンゾイミ
ダフロン−１−イル〕ピペリジノ〕エチル〕チオ−６，
１１−ンヒトロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２
−カルボン酸・す）　ＩＪウム塩・２．５水和物（化合
物４７ｂ”） 実施例３２て得られる化合物４７ｂ”　を実施例３１と
同様の方法により、ナトＩＪウム塩とした。

ツ下の実施例３４〜３Ｂは、対応するオキセピン誘導体
のニスデル類を実施例２３とほぼ同様の方法によりｊ、
＋ｕ水分解し、目的化合物を製造した。

実施例３／１ １］−〔２−（４−フェニル−４−ヒドロキン−１−ピ
ペリノニル）エチル〕チ、、ｉ−６，１１−ンヒトｕ／
ベンツ［ｂ、ｅ）：）、キセピン−２−カルボン酸・０
７５水和物（化合物５０ｂ’） 実施例３５ １１−［２−（４−ベンノル−４−ヒドロキン−１−ピ
ペリノニル）エチル〕ヂオー６，１１−ンヒドロンベン
ソ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・０２イ
ンプロパツール（化合物５１１）”）実施例３６ ］１−　Ｃ２−Ｃ４−（１−クロロベンソイル）−１−
ピペリンニル〕エチル〕チオ−６，１１−ンヒトロシベ
ンソｌ：ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー２−カルボン酸
０１イソプロパツール・０５水和物（化合物５３ｂ”） 実施例３７ １１−Ｃ２−（］−］フェニルー１．３．８−リアザス
ピし〔４５〕デカン−４−オン−８−イル）工デルコチ
オ−６，１１−ジヒトロンベンソ　ｌ：ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−２−カルボン酸・０．２５永和物（化合物５８ｂ
”） 実施例３８ ２−メチル−２−［１１−（２−（４−ベン／ルー１−
ピペリジニル）エチルコチオ−６，１，１−ンヒドロジ
ベンゾ［：ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー２−イル〕プ
ロピオン酸化合物４１ｂ） 実施例３９ ５−　Ｃ２−（４−ベンジル−１−ピペリジニル）エチ
ルコチオ−１０，１１−ジヒドロ−５８−ジベンゾ［ａ
、ｄ］シクロへブテン−３−カルボン酸・０５フマル酸
塩（化合物１０１ｂ”） 実施例１６で得られる化合物１０１　ａ　　０．３３　
ｇを実施例２３と同様の方法により加水分解し、対応す
る化合物１０１　ｂ　　０．３　ｇを得た。このものを
アセトン５０ｍ１に溶解し、さらにフマル酸８０ｍｇを
加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をインプロパツールより再結晶することに
より目的化合物０１４ｇを製造した。

実施例４０ ５、−（２−（４−ペンシル−１−ピペリンニル）エチ
ルコチオ−５＋（−ジベンゾ〔ａ、ｄｌシクロへブテン
−３−カルホン酸・ｏ５フマル酸塩・０５イソプロパツ
ール（化合物１０３１）’）実施例１７て得られる化合
物１０３　ａを用い、実施例３９と同様の方法により、
目的化合物を製造した。

実施例４１ （’Ｅ、Ｚ）−１１−（３−（４−ベンノル−１−ヒヘ
ラシニル）プロピリデンＬ−６．１１−ンヒト。

ジベンゾ（ｂ、　　Ｃ〕オキセピン−２−カルボン酸・
１５水和物（化合物８５ｂ“） 実施例１８で得られる化合物Ｅ／Ｚ−８５８を用い、実
施例２３と同様の方法により加水分解し、目的化合物を
製造した。

なお、Ｅ／Ｚ比は３８Ｇ２てあった。

以下の実施例４２および４３は、対応するオキセピン誘
導体のニスデル類を実施例２３とほぼ同様の方法により
加水分解し、目的化合物を製造した。

実施例４２ （Ｅ）−１１−Ｃ２−Ｃ４−（４−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕エチリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンゾ〔ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン酸・１
イソプロパツール・１水和物（化合物Ｅ−７３ｂ’） 実施例４３゜ （Ｅ、Ｚ）−１１−（２−Ｃ４−（２−ピリミジル）−
１−ピペラジニル〕エチリデンＥ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸く化合
物Ｅ／Ｚ−７６ｂ） なお、Ｅ／Ｚ比は、８５：１５であった。

実施例４４゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−（４−ベンジルへ１−ピペリジニ
ル）エチリデン〕−６．１１−ジヒドロシベンソｌ：ｂ
、ｅ）オキセピン−２−酢酸・０，５フマル酸塩（化合
物Ｅ−９６ｂ”） 実施例２１で得られる化合物Ｅ　−９６ａ　　２．０ｇ
を実施例２３と同様の方法により加水分解し、対応する
Ｅ−９６ｂ　　１．７ｇを得た。このものをアセトン２
００ｍｌに溶解し、さらにフマル酸０４３ｇを加え１時
間室温で攪拌した。析出した結晶を戸数することにより
、目的化合物１．５ｇを得た。

実施例４５ （Ｅ）−１１−（２−（ｌｌ−（２（３Ｈ）−ベンゾイ
ミダゾロン−１−イル〕　ピペリジノコエチリデン：ｌ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ　（ｂ、ｅ：］オキ、セ
ビン−２−酢酸・１水和物（化合物Ｅ−９８ｂ’）実施
例２２で得られる化合物Ｅ−９８ａを実施例２３と同様
の方法により加水分解し、目的化合物を製造した。

実施例４６゜ （Ｅ）　−１１−（２−Ｃ４−Ｃ２（３８）−ベンゾイ
ミダゾロン−１−イル〕　ピペリジノコエチリデン：ｌ
−６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、　　ｅｅｌオキセ
ピン−２−酢酸・ナトリウム塩（化合物Ｅ−９８ｂ′”
） 実施例４５で得られる化合物Ｅ　−９８ｂ”　を実施例
３１と同様の方法により、ナトリウム塩とした。

実施例２３〜４６で得られた化合物の物理化学的性質を
第７−２表に示す。

＋３６ 実施例４７゜ １１−　Ｃ２−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）
エチル〕チオ−６，１１−シヒト知ジベンゾ〔ｂ　ｙ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチルエステル。

（化合物２０ａ） 参考例１１で得られる化合物に’２．０ｇとシンナミル
プロミド１．２ｇを１００ｍｌのイソプロパツール中、
室温で４時間攪拌した。３００ｍｌの酢酸エチルで抽出
し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣
をンリカゲルカラムクロマトクラフィー（溶出液、ヘキ
サン、酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：ｌｏ・１
）に付し、　　　□微黄色油状の粗目的化合物０．８　
ｇを得た。

実施例４８ （Ｅ）−１１−［：３−　（４−シンナミル−１−ピペ
ラジニル）エチリデン’］−６．１１−ジヒドロジベン
ゾ［：ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物Ｅ　−７５ａ　） 参考例１９で得られる化合物Ｓとシンナミルブロミドよ
り、実施例４７と同様の方法により目的化合物を製造し
た 以下の実施例４９および５０は、実施例４４と同様の方
法により、対応するオキセピンのエステル類を加水分解
し、次いてフマル酸塩に導ひくことにより目的化合物を
製造した。

実施例４９゜ １１−　Ｃ２−（４−−シンナミル−１−ピペラジニル
）エチル〕ヂオー６．］１−ンヒトロシペンゾ〔ｂ。

ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸・２フマル酸塩・０５
水和物（化合物２０ｂ’） 実施例５０ （Ｅ）　−１１−［：３−　（４−ンンナミルー１−ピ
ペラジニル）エチリデン］−６．１１−ンヒドロジベン
ソ゛（ｂ、　　ｅ）オニトモピン−２−カルボン酸・２
フマル酸塩・０．５水和物（化合物Ｅ−７５ｂ’　）実
施例４７〜５０て得られた化合物の物理化学的性質を第
７−３表に示す。

実施例５１ １１−　（１−［：４−　（４−フルオロフェニルスル
ホニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１
−ンヒトロンベンゾ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カル
ボン酸メチルエステル（化合物２２ａ）参考例１１て得
られる化合物ｋＯ，８ｇをピリジン５０ｍ１に溶解した
。これに４−フルオロベンゼンスルホニルクロ’Ｊ）０
．５ｇを加え、室温で２時間攪拌した。減圧下溶媒留去
し、酢酸エチル２００ｍ１で抽出し、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マクネ／ウムで乾燥後減
圧下溶媒留去した。得られた残渣をンリカゲルカラムク
ロマトクラフィ−（溶出液、ヘキザン：酢酸エチルトリ
エチルアミン−５０：２０：１）に付し粗生成物０．６
ｇを得た。

得られた粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶す
ることにより、目的化合物０．４　ｇを得た。

以下の実施例５２および５３は、化合物にと対応するス
ルホニルクロリド化合物より、実施例５１と同様の方法
により目的化合物を製造した。

実施例５２゜ ］、＞　Ｃ２−〔４−（スチリルスルホニル）−１−ピ
ペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベン
ゾｌ：ｂ、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物２４ａ） 実施例５３゜ １ｌ−Ｃ２−Ｃ４−（２−チエニルスルホニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［：ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸メチル
エステル（化合物２５ａ） 以下の実施例５４および５５は、化合物にと対応する酸
クロリド化合物より実施例５１と同様の方法により目的
化合物を製造した。

実施例５４ １１−　［：２−　［：４−　（２，３，４−）リメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−
６，１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ、ｅ〕オキセピン−２
−カルボン酸メチルエステル（化合物２７ａ）実施例５
５ ］１−　Ｃ２−Ｃ４−（ンンナモイル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、　　ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルニススル
（化合物２８ａ） 実施例５６ １１−　Ｃ２−［４−（フェノキシカルボニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［：ｔ＞’、ｅ：］オキセピンー２−カルボン酸メ
チルエステル（化合物３０ａ） 参考例１１で得られる化合物に２．Ｏｇをインプロパツ
ール１’００ｍ１に溶解した。クロルギ酸フェニル０．
７５ｍ１を加え、室温で４時間攪拌した。減圧下溶媒留
去し、得られた残渣を酢酸エチル２００ｍ１で抽出し、
飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
ンウムで乾燥後減圧下溶媒留去した。得られた残渣をン
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン
゛酢酸エチル：トリエチルアミン−５０：３０・１）に
付し粗目的生成物１．７　ｇを得た。

得られた粗生成物をイソプロピルエーテルで固体化する
ことにより、目的化合物１．６ｇを得た。

実施例５７゜ １１−　Ｃ２−Ｃ４−（ペンジルオキン力ルボニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、　　ｅ：］］オキセピンー２−カルボン
酸メチルエステル化合物３１ａ） 化合物にとクロルギ酸ベンジルより、実施例５６と同様
の方法により目的化合物を製造した。

以下の実施例５８および５９は、参考例１９で得られる
化合物Ｓと対応するスルホニルクロリド化合物より、実
施例５１と同様の方法により目的化合物を製造した。

実施例５８゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−Ｃ４−（スチリルスルホニル）−
１−ピペラジニル〕エチリデン〕−６４１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチルエ
ステル（化合物Ｅ　−７８ａ　）実施例５９゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−’Ｃ４−（２−チエニルスルホニ
ル）−１−ピペラジニル〕エチリデン〕−６，１，１−
ジヒドロジベンゾ（：ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（化合物Ｅ　−７９８）実施例
６０ １１−　（２−Ｃ４−（１−ナフタジン）スルホニル−
１−ホモピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ（ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸
メチルエステル（化合物３４ａ）参考例２１て得られる
化合物ｕ１．４ｇと１−ナフタジンスルホニルクロリド
１．０ｇを用い、実施例５１と同様の方法により目的化
合物を製造した。

実施例５１〜６０て得られた化合物の物理化学的性質を
第７−４表に示す。

以下の実施例６１〜６３は、対応するオキセピン化合物
のエステル類を実施類２３と同様の方法により加水分解
し、目的化合物を製造した。

実施例６１ １１−　Ｃ２−［：４−　（スチリルスルホニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ［ｂ、ｅｌオキセピン−２−カルボン酸・０．５
水和物（化合物２４ｂ’） 実施例６２゜ １１−　Ｃ２−［４−（２−チエニルスルホニル）−１
−ヒペラジニル〕エチル〕チ、＋−−ｅ４１−ジヒドロ
ジベンゾ［：ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸
・０．５イソプロパツール・２水和物（化合物２５ｂ’
） 実施例６３゜ １１−［２４（４−（２，３，４−）リメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−
ジヒドロジベンゾ（ｂ、　　ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸（化合物２７ｂ） 実施例Ｇ４ １１−　Ｃ２−（’４−　（２，３，４−トリメトキン
ベンソイル＞−ｉ−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，
１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ、’ｅ〕オキセピンー２−
カルボン酸・１塩酸塩・１１水和物（化合物２７ｂ”） 実施例６３て得られる化合物２７ｂより、実施例２と同
様の方法により塩酸塩として目的化合物を製造した。

以下の実施例６５〜６９は、対応するオキセピン化合物
のエステル類を、実施例２３と同様の方法により加水分
解し、目的化合物を製造した。

実施例６５ １１−　Ｃ２−Ｃ４−（ンンナモイル）−１−ピペラジ
ニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［：
ｂ、　　ｅ’ｌオキセピン−２−カルボン酸（化合物２
８ｂ） 実施例６６゜ １１〜（２−Ｃ４−（ペンジルオキン力ルボニル）−１
−ピペラジニル〕エチル〕チオ−６，１１−ジヒドロジ
ベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・２水和
物（化合物３１ｂ”） 実施例６７゜ （Ｅ）−１１−Ｃ２−Ｃ４−（スチリルスルホニル）−
１−ピペラジニル〕エチリデン〕−６，１１−ジヒドロ
ジベンゾ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸・０．
１インプロパツール・０．１永和物（化合物Ｅ　−７８
ｂ’　） 実施例６８゜ （Ｅ）−１１−（２，（４−（２−チエニルスルホニル
）−１−ピペラジニル〕エチリデン〕−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、　　ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸・０．５永和物（化合物Ｅ−７９ｂ’）実施例６１〜
６９で得られた化合物の物理化学的性質を第７〜５表に
示す。

製剤例１　錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物　１ｂ’　　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖
　　　　　　　６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　３０ｍｇポリビニ
ルアルコール　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マク
不シウＡ　　　　　　　１ｍｇクール色素　　　　　　
　　　　　　微　量製剤例２．　散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物　３８ｂ’　　　　　　　　　　　１０　ｏｍｇ
乳糖　　　　　　３００ｍｇ 製剤例３　シロップ剤 常法により、次の組成からなるンロップ剤を作成する。

化合物　３８ｂ’　　　　　　　　　　　ｌ　Ｏ０ｍｇ
精製白糖　　　　　　　　　　　　　３０ｇパラオキシ
安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇパラオキン安息各酸
プロピル　　　　１０ｍｇストロベリーフレーバー　　
　　　　Ｑ、ｌｃｃこれに水を加えて、全１］００ｃｃ
とする。

製剤例４　錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物Ｅ−７８ｂ’　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
乳糖　　　　　　　６０ｍｇ 馬鈴薯でんぷん　　　　　　　　　　３０ｍｇポリビニ
ルアルコール　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マク
不ソウム　　　　　　１ｍｇクール色素　　　　　　　
　　　　　微　市製剤例５．　ンロノプ剤 常法により、次の組成からなるンロンブ剤を作成する。

化合物Ｅ−７８ｂ’　　　　　　　　　　　１００ｍｇ
＠製白糖　　　　　　　　　　　　　　３０ｇパラオキ
／安息香酸エチル　　　　　４０ｍｇパラオキン安息香
酸プロピル　　　　１０ｍｇストロベリーフレーバー　
　　　　　Ｑ、ｌｃｃこれに水を加えて、全１１００９
ｃとする。

発明の効果 本発明によれば、化合物（１）およびその薬理上許容さ
れる塩は、抗アレルギー作用またはＴＸＡ２拮抗作用を
有し、広範囲な疾患に対し、予防および治療効果を有す
ると期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、■は、単結合または二重結合を表わし、Ｘ＿１
   −Ｘ＿２は、−ＣＨ＿２−Ｏ−、▲数式、化学式、表等
   があります▼ （式中、ｌは０、１または２である）、−ＣＨ＿２−Ｃ
   Ｈ＿２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、 Ｗは、−Ｓ−または＝ＣＨ−を表わし、 ｎは１、２、３または４であり、 Ｒ＾ＡおよびＲ＾Ｂは、一方が水素を、他方が−Ｙ−Ｍ
   〔式中、Ｙは、単結合、−ＣＲ＾１Ｒ＾２−（ＣＨ＿２
   ）＿ｍ−または−ＣＲ＾１＝ＣＲ＾２−（ＣＨ＿２）＿
   ｍ− （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって、水
   素または低級アルキルを意味し、ｍは０、１、２、３ま
   たは４である。なお、各式の左側が母核に結合している
   ものとする）を表わし、Ｍは、−ＣＯＯＲ＾３（式中、
   Ｒ＾３は水素または低級アルキルを表わす）、−ＣＯＮ
   Ｒ＾３＾ａＲ＾３＾ｂ（式中、Ｒ＾３＾ａおよびＲ＾３
   ＾ｂは同一または異なって、前記Ｒ＾３の定義と同義で
   ある）またはテトラゾリルを表わす〕を表わし、 Ｇ＾ＡおよびＧ＾Ｂは同一または異なって、低級アルキ
   ル、ハロゲン、ヒドロキシルまたは低級アルコキシルを
   表わし、 ｇ＾Ａおよびｇ＾Ｂは同一または異なって、０、１、２
   、または３であり、 Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｅ＾１は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯＯ− （式の左側が窒素原子に結合しているものとする）また
   は−ＳＯ＿２−を表わし、Ｑは、置換もしくは非置換の
   アリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もし
   くは非置換のアラルケニル、芳香族複素環基または▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わす〕、▲数式、化
   学式、表等があります▼ 〔式中、Ｌは水素、ヒドロキシルまたは低級アルコキシ
   ルを表わし、Ｅ＾２は単結合、−ＣＯ−または▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素または低級アルキルを表わす）を
   表わし、Ｑは前記と同義である〕、▲数式、化学式、表
   等があります▼（式中、Ｑは前記と同義で ある）または▲数式、化学式、表等があります▼を表わ
   し、 ｐは１、２または３である｝ で表わされる三環式化合物およびその薬理上許容される
   塩。