JPH01221347A - 新規な脂肪酸グリセリド及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、初めて純粋な形で得られた新規なポリ不飽和
脂肪酸グリセリドと、その製造方法に関するものである
。

従来の技術 本発明に関係する従来技術に関しては下記の文献を参照
されたい。

（１）　　フランス特許第２．５８８．１８７号（ロシ
ャス特許）（２）　　ドイツ特許出願第２．７４９．４
９２号（ビオ−オイル研究所） （３）欧州特許出願第２．７４９．４９２号または米国
特許第４．５２６．７９３号（ネスレ特許）（４）フラ
ンス特許第２．５１５．１７４号（ルセルーユクラフ特
許） ｒ−ＩＪルン酸が栄養学及び薬学にふいて果たす役割は
、多くの文献で立証されている。すなわち、Ｔ−リルン
酸は、α−リルン酸もしくはリノール酸等の必須不飽和
脂肪酸（ＥＰＡ）として公知の基の一つである。

これらは、生体が合成することができないので、ビタミ
ンとして作用す乞化合物である。従って、食物もしくは
飲料を介して取り入れられなければならない。

また、生体は、ｒ−’Ｊルン酸を２つ以上の炭素原子を
有する高級同族体、ジホモ−γ−リルン酸もしくは８．
１１．１４−エイコサトリエン酸に転化することができ
る。この転化は人体では可逆性ではなく、特定の不飽和
化及び同族体化反応に交互に影響される連続した段階を
経て、アラキドン酸（５，８，１１，１４−エイコサテ
トラエン酸）になるので、この代謝経路は必要不可欠な
役割を果たす。

この代謝経路は現在では周知であり、ｒ−リルン酸及び
その他の不飽和脂肪酸がジホモ−ｒ−ＩＪルン酸（ＤＧ
ＬＡ）から生成する第１型のプロスタグランジン及び次
の段階でアラキドン酸から合成される第２型のプロスタ
グランジンの合成において先駆物質として作用するとい
う事実が証明されている。

さらに、最近では、その代謝によってアラキドン酸から
合成された４つの二重結合を有するＣ　２２中の脂肪酸
が第３型のホモプロスタグランジンになることが発見さ
れた（特にヨーロッパ特許出願第２１１．５０２号を参
照）。

従って、Ｔ−リルン酸及びその誘導体は、脂肪酸から出
発しジホモ−Ｔ−リルン酸になる代謝経路の必須成分で
ある。特にγ−リルン酸を与えた場合は、患者にジホモ
−ｒ−’Ｊルン酸を投与した時とほとんど同じ結果が得
られる。

発明が解決しようとする課題 γ−リルン酸の天然源は多くない。例としては、マツヨ
イグサ油、クロッサスグリ、アカフサスグリもしくはグ
ーズベリの種子の油、特にルリヂサ油を挙げることがで
きる。

それらの油の大部分は、主としてリルン酸とα−リルン
酸からなる混合物として得られる。

ルリヂサ油からしか充分な量のＴ−リルン酸を採ること
ができない。また、自然では、他の不飽和脂肪酸と同様
に、Ｔ−リルン酸は遊離した形態では存在せず、グリセ
リドの形態、さらに詳しく言えば、Ｔ−リルン酸がグリ
セロールの２の位置でヒドロキシルに結合され、その他
のヒドロキシルは同種の１つもしくは２つの脂肪酸によ
ってエステル化されている混合グリセリドの形態で存在
する。

遊離脂肪酸は極めて僅かしか吸収されないが、不飽和脂
肪酸のグリセリドは人体中で利用されるので、必須脂肪
酸（ＥＦＡ）の投与の最も有効な方法となる。

従って、ＥＰＡＳの代謝経路でのＴ−リルン酸の重要性
から、シス、シス、シスに完全に限定された立体構造を
有するＴ−リルン酸の化学的に純粋なグリセリドを提供
することは価値がある。

アマニ油から、もしくはリルン酸とグリセロールからの
半合成によってトリルレニン（ｔｒｉｎｏｌｅ−ｎｉｎ
）と呼ばれる化合物を得ることは既に上記の文献で公知
である。事実、これらの化合物は、多かれ少なかれα−
リルン酸とｒ−’Ｊルン酸の混合エステルであることが
分かっている。上記の文献中に挙げられた物理学的なデ
ータは極めて様々であり、得られた化合物はグリセリド
の混合物もしくはジアステレオ異性体の混合物であるこ
とを示している。従って、ツール　オブシエ　キム（Ｚ
ｈｕｒ　０ｂｓｃｈ　Ｋｈｉｍ、　）　２９、（１９５
９）３９１１　（ＣＡ　　５４．２０８９０（１９６０
）　’）　　は、トリグリセリドに以下のデータを与え
ている： Ｍ　Ｐ　＝４４−４６°および−２６から２４℃Ｄ２．
　＝０．９５９１ ｎ　”　＝１．４９７５ それとは対照に、「アメリカ化学学会誌（Ｊ、　ｏｆ　
Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　Ｊ　６６　（１９４４）　１
（１１）０では以下のデータを与えている： Ｍ　Ｐ　＝−２３から２４゜ ｎ”＝１．４６８１５ また、Ｔ−リルン酸のトリグリセリドを豊富に含む混合
物は、純粋でないｒ　−ＩＪルン酸をグリセロールと一
緒に加熱することによって得られていたくヨーロッパ特
許出願第１７８．４４２号参照）。

これについては物理学的なデータがないので、酸性媒質
中で加熱した場合に、グリセロール鎖が減るのか、さら
にはどのように減るのかは分からない。

本発明の目的は、純粋なＴ−リルン酸のトリグリセリド
、すなわち、化学的および立体化学的に純粋す状態の（
シス、シス、シス）　−６，９，１２−オクタデカトリ
エン酸すなわちＴ−リルン酸のグリセリドを新規な化合
物として提供することにある。

課題を解決するための手段 特に、本発明の提供するグリセリドは以下の式％式％： カトリエン酸のアシル残留基であり、 ＲＩとＲ３は水素、アセチル基または（シス、シス、シ
ス）−６，９，１２−オクタデカトリエン酸のアシル残
留基であり、互いに同一でも異なっていてもよい。

従って、本発明には以下の化合物が含まれる：（ａ）新
規化合物である（シス、シス、　シス）−６、９．１２
−オクタデカトリエン酸の純粋なトリグリセリド； （ｂ）（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデ
カトリエン酸の１，３−または１．２−ジグリセリド。

グリセロール中の第二ヒドロキシルのエステル化が最初
に生じた時は、後者が優勢である；（ｃ））！Ｊアセチ
ンによるリルン酸の部分的なエステル交換から生成した
（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデカトリ
エン酸と酢酸との混合グリセリド。

これらの化合物の純粋な２．　２．　２形（シス、シス
、シス）のものは新規化合物である。

この生成物はγ−リルン酸の純粋な低級アルキルエステ
ルから合成され、γ−ｑルン酸自体は短時間のメタツリ
シスによってルリヂサ油等のＴ−リルン酸が豊富な原料
から得られる。

上記の純粋なトリグリセリド及びその同族体は、Ｔ−リ
ルン酸の低級アルキルエステルを塩基性試薬の存在下で
トリアセチンと反応させる方法によって得られる。この
反応は実質的にＴ−リルン酸トリグリセリドと、少量の
Ｔ−リルン酸モノグリセリドおよびジグリセリドを生成
させる。

この方法では、Ｔ−リルン酸トリグリセリドの他に、副
産物としてＴ−リルン酸モノグリセリドと、Ｔ−リルン
酸ジグリセリドと、モノアセチルグリセリドまたはジア
セチルグリセリドが生成する。

この反応は以下の式で表される： 上記式において、 Ｇｔｙはグリセロールであり、 ＧＬＡはｒ−リルン酸である。

トリアセチンは、以下の式に示される：ＣＨ２（１０）
ＯＣＨ３ トリアセチンは、塩基性媒体中で１つもしく複数のアセ
チル基をオクタデカトリエノイル基等の他のアシル残留
基と交換することができる化合物である。

この反応での塩基性試薬は、好ましくは、ナトリウムま
たはリチウムのメタル−ト、ナトリウムエタルレート、
第３ブチル酸カリウム、またはカリウムターシャルアミ
レート等のアルカリ金属アルコラートである。塩基性試
薬の使用量は殆ど触媒的な量である。

上記エステル交換反応は、上記のようにして生成した低
級アルキルアセ、テートが上記反応と同時に蒸留できる
温度もしくは圧力で実施される。すなわち、蒸留分離す
ることによって置換反応を固定し且つ最終的に完結させ
る。混合グリセリドの生成は極めて少量である。

出発原料としては（シス、シス、シス）−オクタデカト
リエン酸のメチルエステルを使用するのが好ましい。生
成する酢酸メチルは標準圧力状態で６５℃で沸騰する。

このように、上記方法は比較的低い温度でエステル交換
反応を実施することができる。

さらに、（シス、シス、シス）−オクタデカトリエン酸
の他の低級アルキルエステル、例えば、エチルエステル
、イソプロピルエステルまたはブチルエステルを使用す
ることもできる。実験条件（温度、圧力、濃度、溶剤の
選択等）は、この反応中に蒸留した場合に対応するアル
キルアセテートが生成するように調節しなければならな
い。

その結果得られた混合物はシリカゲルを充填したカラム
を通過させて分別する。このカラムは、モノグリセリド
及びジグリセリドを保持し、ｒ　−リルン酸トリグリセ
リドを通過させる。このＴ−リルン酸トリグリセリドは
、出発原料である少量の低級アルキルエステルとγ−リ
ルン酸の２つのアシル成分とアシル残基からなる混合ト
リグリセリドによって僅かに汚染されている。

こうして製造した粗トリグリセリドを物理的な方法によ
って最終的に精製することによって、Ｔ−リルン酸の低
級アルキルエステルからＴ−リルン酸トリグリセリドを
分離することができる。

そのために、逆相ＨＰＬＣ法によって分析レベル、すな
わち、２つの主な成分を準備段階の分離効率レベルで分
離することができる。このためには、ボンダパック（Ｂ
ｏｎｄａｐａｋ）　Ｃ，ａで充填したカラムが最も効果
的である。

出発原料として使用するｒ−’Ｊルン酸（全てシス）の
純粋な低級アルキルエステルは、ルリヂサ油等のＴ−リ
ルン酸が豊富な植物油を、極めて短時間、通常、１分以
下の時間、適当な低級アルカノール中の水酸化カリウム
溶液に接触させることからなる穏やかなアルコール分解
反応を利用してルリヂサ油から製造される。この条件下
では、ルリヂサ油は、極めて限定された範囲で脂肪酸に
鹸化され、存在するトリグリセリドの大部分は脂肪酸の
低級アルキルエステルに転化される。

このようにして生成した低級アルキルエステルをシクロ
ヘキサンとアセトニトリルの混合物で、濃度を高くしな
がら洗浄し、水で遊離脂肪酸を除去し、最後にＨＰＬＣ
を通過させて精製する。このようにして、γ−リルン（
シス、シス、シス）酸の純粋な低級アルキルエステルを
回収する。より詳しく言えば、メタノールを使用してア
ルコール分解を実施すると、メチル−Ｔ−リルネート（
シス、シス、シス）が回収される。これは、円偏光二色
性（ＤＣ）及びＮＭＲスペクトル（プロトンのスペクト
ル及び１３Ｃのスペクトル）によって完全に純粋である
ことが確かめられる。

メチル−γ−リルネート　（シス、シス、シス）は、こ
れまで純粋な状態で得られたことのない新規な化合物で
ある。

また、金属誘導体の形のポリビニルスフ１ホン酸樹脂を
充填したカラムでのクロマトグラフィーによってルリヂ
サ油のアルコール分解から生成した上記混合物を精製す
ることができる。従って、脂肪酸をその不飽和の程度に
応じて分別することができる。

本発明は、以下の実施例によって明らかとなろう。但し
、この実施例は、本発明を何ら限定するものではない。

実施例Ｉ Ａ段階 純粋なメチル−Ｔ−リルネート２０ｇと乾燥ナトリウム
メチレート０．４４　ｇとを円錐形フラスコ中で混合し
、真空下で６５℃に加熱する。完全に溶液状になってか
ら、トリアセチン４．４４　ｇを１時間かけて１滴ずつ
添加する。この添加が終了してさらに１時間の間、減圧
下で加熱を続ける。この反応中に生成した酢酸メチルを
、蒸留によって除去する。最後に得られた反応混合物は
、トリグリセリドを７５から８０％、転化しなかったメ
チルエステルを約１４％、モノグリセリドとジグリセリ
ドの混合物を６から１０％を含んでいる。

Ｂ段階 上記反応混合物を室温に冷却し、濾過してナトリウムメ
チレートの分解で生じた塩基性成分を除去する。次に、
上澄み液を、長さ２０．３ｃｍ、幅５ｃｍのシリカゲル
を充填されたカラム（クロマトグラフィー品質）に溶剤
としてｎ−へキサンを使用して通過させて、溶出液を順
次回収する。この溶出液の始めは未反応のメチル−ｒ−
’ＩＩルネートであり、次にトリグリセリドが出てくる
。

次いで、重１１０．７　ｇのトリグリセリド分画を気相
クロマトグラフィー（Ｇ　Ｌ　Ｃ）にかける（分画ｌ）
。これによって、以下のものが存在することが分かるニ ー少量のメチル−Ｔ−リルネート −ｒ　−リルン酸の２つのアシル残基とアセチル残基と
を含む少量のトリグリセリド −はぼ純粋な）！Ｊ−ｒ−！Ｊルニン 上記シリカゲルを充填したカラムをアセトンで溶離する
と、γ−リルン酸のモノグリセリドとｒ−リルン酸のジ
グリセリドが得られる。この分画（分画２）の重量は６
．２ｇである。

全体としては、メチル−γ−リルネート２０ｇを出発原
料として、グリセリド１６．９　ｇが得られ、一定量の
メチル−Ｔ−リルネートが回収される。

ボンダパック（Ｂｏｎｄａｐａｃｋ）　Ｃ，１８，を充
填したカラムでの逆相予備ＨＰＬＣによって、分画１を
分離することによって、（シス、シス、シス）−６，９
，１２−オクタデカトリエン酸の純粋なトリグリセリド
が得られる。

このトリグリセリドの紫外線スペクトルは、クロロホル
ム１０ｍ！！にトリグリセリド４０ｍｇを溶解させる（
０．４％溶液）か、もしくはクロロホルム２０ｍＩ！に
トリグリセリド４０ｍｇを溶解（０，２％溶液）させて
測定される。

以下のデータが得られる： また、トリグリセリドの純度は、ＩＲ分光測定によって
確認される。ＩＲ分光測定では３（１１）０ｃｍ−’で
二重結合を特徴づける伸縮と、１５７０ｃｍ−’でカル
ボニルバンドを特徴づける伸縮とが観察される。

１３Ｃ（７）ＮＭＲスペクトルでは、２つのピークが見
られる。１つは、約１３０ｐｐｍで、もう１つは２２か
ら３４ｐｐｍの範囲に広がっている。プロトンのＮＭＲ
スペクトルでは、特徴的なピークが２．８．２．３がら
２、　Ｏｐｐｍで、重要なブロックが１．３ｐｐｍに見
られる。

（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタテ゛カト
リエン酸トリグリセリドもしくはＴ−リルニンは心臓血
管の分野では抗トロンビン剤すなわち抗血小板集合剤等
の薬剤として、またはポリ不飽和脂肪酸（ＥＰＡ）に適
切な量で供給される栄養食品として使用される。

上記の（シス、シス、シス’）　−６，９，１２−オク
タデカトリエン酸のジグリセリド、トリグリセリド及び
０−アセチルジグリセリドは、化粧品の処方もしくは化
粧−皮膚病治療薬の処方に使用できる。

また、（シス、シス、シス）オクタデカトリエン酸のモ
ノグリセリドもしくはジグリセリドは、栄養学での必須
ポリ不飽和脂肪酸の供給源として使用される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１のトリグリセリドの０．２％クロロ
ホルム溶液の紫外線スペクトルであり、第２図は、実施
例１のトリグリセリドの０．４％クロロホルム溶液の紫
外線スペクトルであり、第３図は、実施例１のトリーｒ
　−ＩＪルニンの赤外線スペクトルであり、 第４図は、実施例１のトリーγ−リルニンの１３ＣのＮ
ＭＲスペクトルである。 第５図は、実施例１のト！Ｊ−ｒ−！ＪルニンのＨのＮ
ＭＲスペクトルである。 特許出願人　　　ジャンーロベール　グラングロジェ　
アザール。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式において、 Ｒ＿２は（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタ
   デカトリエン酸のアシル成分であり、 Ｒ＿１およびＲ＿３は、水素、アセチル残基または（シ
   ス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデカトリエン
   酸のアシル残基であり、互いに同一でも異なっていても
   よい） で表される（シス、シス、シス）−６，９，１２−オク
   タデカトリエン酸のグリセリド。
2. （２）トリ−シス、シス、シス−オクタデカトリエン（
   ６，９，１２）オイルグリセリド。
3. （３）（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデ
   カトリエン酸の２つのアシル成分とアセチル残基とを有
   する混合トリグリセリド。
4. （４）（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデ
   カトリエン酸のモノグリセリド。
5. （５）（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデ
   カトリエン酸の２，３−ジグリセリド及び１，３−ジグ
   リセリド。
6. （６）（シス、シス、シス）−６，９，１２−オクタデ
   カトリエン酸の低級アルキルエステルを、塩基性試薬等
   の触媒の存在下で、生成した低級アルキルアセテートが
   蒸留されるような温度もしくは圧力でトリアセチンと反
   応させ、得られたトリグリセリドをモノグリセリドまた
   はジグリセリドの混合物から分離し、物理的手段を使用
   して該グリセリドを分別して、（シス、シス、シス）−
   ６，９，１２−オクタデカトリエン酸のトリグリセリド
   とＯ−アセチル化されたビス（シス、シス、シス）−６
   ，９，１２−オクタデカトリエン酸のグリセリドとを分
   離して得ることを特徴とする式（ I ）のグリセリドを
   製造する請求項１から５に記載の方法。
7. （７）上記塩基性試薬がアルカリ金属アルコラートであ
   ることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. （８）上記アルカリ金属アルコラートがナトリウムメタ
   ノレートであることを特徴とする請求項６または７に記
   載の方法。
9. （９）上記（シス、シス、シス）オクタデカトリエン酸
   の低級アルキルエステルが、側鎖に１から４個の炭素原
   子を有するエステルであることを特徴とする請求項６か
   ら８のいずれか一項に記載の方法。
10. （１０）上記トリグリセリドの分離が、シリカゲルを充
    填したカラムでのクロマトグラフィーによって実施され
    ることを特徴とする請求項６から９のいずれか一項に記
    載の方法。
11. （１１）上記トリグリセリドの混合物が、逆相ＨＰＬＣ
    を使用して分別されることを特徴とする請求項６から１
    ０のいずれか１項に記載の方法。
12. （１２）薬剤として、もしくは、栄養学的組成物中での
    （シス、シス、シス）オクタデカトリエン酸トリグリセ
    リドの使用。