JP7660604B2

JP7660604B2 - ２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩の大規模調製のためのプロセスおよび中間体、ならびに２，４，６－トリフルオロ－ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製

Info

Publication number: JP7660604B2
Application number: JP2023064102A
Authority: JP
Inventors: アブルブ，アクタム; アンドリューコーツ，デイビッド; アランフランク，スコット; スティーブンカー，マーク; ライアンロスハー，ロジャー; クリシャンバイド，ラデ
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2019-07-09
Filing date: 2023-04-11
Publication date: 2025-04-11
Anticipated expiration: 2040-07-06
Also published as: HRP20250049T1; US20240059666A1; PE20220811A1; DOP2024000099A; ECSP22001538A; PT3996713T; IL289226B2; US20250019363A1; ZA202110805B; TW202225148A; HUE070451T2; JP2023089110A; WO2021007155A1; KR20240027877A; US20230250075A1; CA3146129A1; US20230137090A1; AU2023201473A1; CN120441536A; MX2023003230A

Description

本発明の実施形態は、薬学的化学および合成有機化学の分野に関し、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩、５－ＨＴ１Ｆ受容体アゴニストの大規模合成のためのプロセスおよび中間体、ならびにこれらのプロセスによって作製される製剤および生成物形態、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド酢酸塩の調製ならびに非経口製剤および片頭痛の治療のためのその使用を提供する。

ラスミジタンは、片頭痛の急性オンデマンド治療のための、５０ｍｇまたは１００ｍｇ錠剤として、米国において現在承認されている選択的かつ非常に強力な５－ＨＴ_１Ｆ受容体アゴニストである（例えば、Ｒｕｂｉｏ－Ｂｅｌｔｒａｎｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ２０１８；１８６：８８－９７、およびＬａｓｍｉｄｉｔａｎｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＭｉｇｒａｉｎｅ，Ｃａｐｉ，Ｍ．ｅｔａｌ．，ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＤｒｕｇｓ，（２０１７），Ｖｏｌ．２６，ＮＯ．２，２２７－２３４を参照されたい）。ラスミジタン（ＣＯＬ１４４、ＬＹ５７３１４４、ＣＡＳ登録番号４３９２３９－９０－４）は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－イルカルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドとして化学的に記載することができる。米国特許第７，４２３，０５０号および米国特許公開第２００８／０３００４０７号は、以下の構造式を有する２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドのヘミコハク酸塩を記載する。

ラスミジタンおよび塩ならびにその特定の多形形態、製剤、および剤形を調製する方法は、当業者に既知であり、例えば、ＷＯ２００３／０８４９４９、ＷＯ２０１１／１２３６５４、およびＷＯ２０１８／１０６６５７に記載される。

本明細書で使用される場合、ラスミジタンの有用な形態は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－イルカルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミド一塩酸塩、および２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドヘミコハク酸塩を含むがこれらに限定されない、その薬学的に許容される塩を含む。２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチル－ピペリジン－４－カルボニル）－ピリジン－２－イル］－ベンズアミドのヘミコハク酸塩の調製のための合成経路は、以下のスキームＡに示されるように以前に開示されている。以下のスキームＡに記載される経路を介して市販のピペリジン４－カルボン酸で開始するラスミジタンの全体的な収率は、９つのステップすべてにわたって約１０～４６％である。ラスミジタンの合成における改善は、特に大規模での生成について、実質的で多様な利益を提供し得る。

合成化学プロセス経路は、例えば、改善された収率、結晶生成物を得ること、不純物プロファイルを低下させること、市販の中間体を利用すること、必要な合成ステップの数を最小化すること、必要な投入量および／もしくは生成される副生成物を低減すること、またはそのような改善の任意の有用な組み合わせを含む、様々な利点を達成すること、減少したコスト、資源消費が少ないプロセスを提供すること、および効率的な生成を促進することを含む、重要な実際の成果を達成することを目的として、再設計または改訂され得る。特に大規模合成について、これらの目的のうちの１つ以上を達成し得るラスミジタンを作製する改善された方法が必要である。

さらに、片頭痛は、緊急治療室において最も一般的な主症状のうちの１つである。緊急治療室環境における頭痛緩和のための現在の方法は、悪心および／または嘔吐のために錠剤の投与が困難な患者にラスミジタンを使用する場合、長時間、例えば、約２０～６０分にわたって静脈内送達される約１ｍｇ／ｍｌのラスミジタンの希釈製剤の調製に依存する必要があり得る。ラスミジタンは、臨床研究において、２０分にわたって６０ｍｌの注入で送達される約１～６０ｍｇの用量で静脈内送達されている（米国特許出願公開第２０１０／０２５６１８７号を参照されたい）。錠剤を投与することができない患者のためのラスミジタンでの片頭痛の安全で有効な治療は、高濃度の非経口剤形の利用可能性によって可能になるであろう。本開示はまた、この必要性に対処する。

本発明の実施形態は、ラスミジタンヘミコハク酸塩、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩、および／もしくはそれらの組成物の調製のためのプロセス、ならびに／またはこれらのプロセスにおける使用のための特に有用な中間体を提供する。本発明の実施形態は、ラスミジタン酢酸塩、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩、および／もしくはそれらの組成物の調製、ならびに／または皮下薬物送達における、ラスミジタン酢酸塩、およびその製剤の使用をさらに提供する。

経路Ｉと呼ばれる、一実施形態において、本発明は、以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、

ｉ．）固体１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩を得るための、水中のホルムアルデヒドおよびギ酸を含む還元的アミノ化条件下でのピペリジン－４－カルボン酸の処理、その後の水性ＨＣｌでの処理、続いて水蒸留およびアセトニトリル添加、カール－フィッシャー分析によって含水量が０．２％以下になるまで繰り返される希釈／蒸留のステップと、
ｉｉ．）１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩化物を得るための、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
ｉｉｉ．）固体Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のＮ，Ｎ－ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性ＨＣｌでの処理のステップと、
ｉｖ．）Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミドを得るための、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性ＮａＯＨなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が０．１重量％以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖ．）（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンを得るための、その後のＮ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミドの、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の（６－ブロモ－２－ピリジル）リチウムでの処理、その後の水およびｎ－ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール－フィッシャー分析によって含水量が０．２重量％以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖｉ．）固体（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩を得るための、（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの、水性ＨＢｒでの処理、およびその後のｎ－ブタノールでの抽出、続いてカール－フィッシャー分析によって含水量が０．３％以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖｉｉ．）（６－ブロモ－２－ピリジル－１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩の、約２時間約８０℃でのＣｕ_２Ｏ触媒の存在下でのエチレングリコール中のＮＨ_３の溶液での処理、その後の水、飽和水性ＮａＣｌ、および２０％水性ＮａＯＨでの洗浄、およびその後のメチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非極性非プロトン性溶媒での抽出、相分離、ならびに有機相の５重量％炭素での処理のステップと、
ｖｉｉｉ．）固体（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩を得るための、上記混合物の濾過、イソプロパノールなどの適切な極性アルコール溶媒での希釈、カール－フィッシャー分析によって含水量が０．２％以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留、得られるスラリーの水濃度が少なくとも２％である、その後の得られる残渣のイソプロパノール、水、および２０重量％ＨＣｌでの処理、得られるスラリーの濾過、ならびに１６～２４時間４０℃での真空下での乾燥のステップと、
ｉｘ．）（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンを得るための、クロロベンゼン中の（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩の、約３０分間約５４℃での水中の６重量／重量％ＮａＯＨでの処理、その後の水性溶液の相分離および真空蒸留のステップと、
ｘ．）固体２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド塩酸塩を得るための、その後の（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの、約４時間約１００℃でのクロロベンゼン中の２，４，６－トリフルオロ安息香酸塩化物での処理、アセトニトリルの充填、および得られるスラリーの約１時間８０℃までの加熱、ならびにその後の濾過による得られる固体の収集のステップと、
ｘｉ．）２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド塩酸塩の、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル中の飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３での処理のステップと、
ｘｉｉ．）２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドを得るための、上記のステップｘｉの混合物の、ＳｉＯ_２での処理、その後の濾過、炭素での処理、濾過、および蒸発、エタノールでの希釈、ならびにカール－フィッシャー分析によって含水量が１％以下になるまでの蒸留のステップと、
ｘｉｉｉ．）固体２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、エタノール中の２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの、室温で３時間以上、約５５℃のエタノール中の０．５当量のコハク酸の溶液での処理、およびその後の濾過による固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。

上記の経路Ｉのプロセスにおいて、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態において、経路Ｉによるバッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態において、経路Ｉによるバッチは、少なくとも１キログラムで生成される。一実施形態において、経路Ｉによるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。一実施形態において、経路Ｉによるバッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。

上記の経路Ｉのプロセスにおいて、クロロベンゼンの使用は、スケール（例えば、１００ｋｇ）下で酸塩化物と反応し、本質的に酸塩化物をもたらさない、ＴＨＦなどの、代替方法下で発生する分解を回避する。

経路ＩＩと呼ばれる、別の実施形態において、本発明は、以下の式の化合物を調製するためのプロセスであって、

ｉ．）固体１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩を得るための、水中のホルムアルデヒドおよびギ酸を含む還元的アミノ化条件下でのピペリジン－４－カルボン酸の処理、その後の水性ＨＣｌでの処理、続いて水蒸留およびアセトニトリル添加、カール－フィッシャー分析によって含水量が０．２％以下になるまで繰り返される希釈／蒸留のステップと、
ｉｉ．）１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩化物を得るための、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩の、クロロベンゼン中の塩化チオニルなどの塩素化剤での処理のステップと、
ｉｉｉ．）固体Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩を得るための、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩化物の、トリエチルアミンを含有するクロロベンゼン中のＮ，Ｎ－ジエチルアミンでの処理、その後の塩基洗浄、およびその後のイソプロパノール中の水性ＨＣｌでの処理のステップと、
ｉｖ．）Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミドを得るための、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩の、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非極性溶媒中の水性ＮａＯＨなどの鉱物塩基での処理、その後の水洗浄、相分離、およびカールフィッシャー分析によって含水量が０．１重量％以下になるまでの有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖ．）（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンを得るための、その後のＮ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミドの、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの非極性有機溶媒中の（６－ブロモ－２－ピリジル）リチウムでの処理、その後の水およびｎ－ブタノールなどの適切な有機溶媒での得られた混合物の抽出、相分離、ならびにカール－フィッシャー分析によって含水量が０．２重量％以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖｉ．）固体（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩を得るための、（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの、水性ＨＢｒでの処理、およびその後のｎ－ブタノールでの抽出、続いてカール－フィッシャー分析によって含水量が０．３％以下になるまで繰り返される有機溶媒の蒸留のステップと、
ｖｉｉ．）（６－ブロモ－２－ピリジル－１－メチル－４－ピペリジル）メタノンを得るための、水およびトルエンの二相混合物中の（６－ブロモ－２－ピリジル－１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩の、約３時間の固体ＫＯＨでの処理、その後の有機層の分離、および溶媒の蒸発のステップと、
ｖｉｉｉ．）２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液を得るための、（６－ブロモ－２－ピリジル－１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの、ＨＰＬＣによって（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン含有量が０．１％以下となるまで約１２時間約７０℃でのＫ_２ＣＯ_３、水、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、およびキサントホスを含有するトルエン中の２，４，６－トリフルオロベンズアミドでの処理、その後の反応混合物の水およびＥｔＯＡｃでの希釈、その後の約８時間６０℃でのチオ尿素変性シリカゲルでの処理、その後の濾過のステップと、
ｉｘ．）固体２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩を得るための、ＥｔＯＡｃ中の２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液の、約３時間５５℃でのＥｔＯＨに溶解した約０．５当量のコハク酸の溶液での処理、その後の約１０時間にわたる室温までの冷却、および濾過による得られる固体の収集のステップと、を含む、プロセスを提供する。

上記の経路ＩＩのプロセスにおいて、好ましくは、反応は、バッチ処理方法論を使用して実施される。一実施形態において、経路ＩＩによるバッチは、プロセススケールで生成される。一実施形態において、経路ＩＩによるバッチは、少なくとも１キログラムで生成される。一実施形態において、経路ＩＩによるバッチは、少なくとも１０キログラムで生成される。一実施形態において、経路ＩＩによるバッチは、少なくとも１００キログラムで生成される。

上記の経路ＩＩのプロセスにおいて、クロロベンゼンの使用は、スケール（例えば、１００ｋｇ）下で酸塩化物と反応し、本質的に酸塩化物をもたらさない、ＴＨＦなどの、代替方法下で発生する分解を回避する。

別の実施形態において、本発明は、以下を提供し、

これは、（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩と呼ばれ得る。好ましくは、この化合物は、結晶性である。（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩の調製において特に有用であり、（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩を使用するプロセスは、中間体および／または最終材料の純度を含むがこれに限定されない、有利なプロセス特徴を提供し得る。（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩は、６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの新しい安定な水和形態であると考えられる。本明細書に記載される（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩を単離するプロセスは、不純物排除の改善および制御された結晶化プロセスの改善を提供する。形態および化学的安定性研究は、（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩が一般に安定であることを示し、乾燥研究は、水和水を除去するための過乾燥が、強制条件下でも、困難であることを示す。この中間体の使用は、期待される収率で有利に高純度の生成物を提供する。

別の実施形態において、本開示は、ラスミジタン酢酸塩を提供し、これは以下の式によって表すことができる。

別の実施形態において、本発明は、結晶形態のラスミジタン酢酸塩を提供し、２０．４°、１４．０°、および１７．９°（それぞれ±０．２°）からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わされた２６．２°の回折角２－シータで強力ピークを有するＣｕＫα放射線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形態のラスミジタン酢酸塩をさらに提供する。別の実施形態において、本発明は、上記の実施形態によるラスミジタン酢酸塩を１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。好ましくは、薬学的組成物は、酢酸を含む。好ましくは、薬学的組成物は、酢酸を含み、皮下投与用である。

別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、患者における片頭痛を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量のラスミジタン酢酸塩を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに投与することを含み、組成物が、酢酸を含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、療法における使用のためのラスミジタン酢酸塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、療法における使用のための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供し、組成物は、療法における使用のための酢酸を含む。

別の実施形態において、本発明は、片頭痛の治療における使用のためのラスミジタン酢酸塩を提供する。別の実施形態において、本発明は、片頭痛の治療における使用のための１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を有するラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を提供し、組成物は、片頭痛の治療における使用のための酢酸を含む。

別の実施形態において、本開示は、ラスミジタン酢酸塩、および水性担体中の、高濃度のラスミジタン酢酸塩、例えば、約１０～２００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量を含む薬学的組成物を提供する。実施形態において、薬学的組成物は、緩衝水性溶液中の約１０～２００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、緩衝水性溶液は、３７℃でｐＨ６．０～７．５の間のｐＨである。実施形態において、緩衝水性溶液は、酢酸を含む。

水性担体、好ましくは滅菌、脱イオン化、蒸留水に加えて、本明細書に記載される薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤または共溶媒をさらに含み得る。「薬学的に許容される」という用語は、妥当なベネフィット／リスク比に相応して、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトの組織と接触させた使用に適している賦形剤および共溶媒を指す。薬学的組成物およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔｅｄ．，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，２００５）を参照されたい）。

ラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物は、バルクでまたは投与量単位形態で提供することができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態でラスミジタン酢酸塩の薬学的組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される「投与量単位形態」という用語は、治療される対象のための単位投与量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物ラスミジタンを含有する。投与量単位形態は、例えば、アンプル、バイアル、または注射器であり得る。

実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のラスミジタン酢酸塩を含む薬学的組成物を提供し、量は、用量あたり１０ｍｇ～２００ｍｇである。実施形態において、本開示は、本明細書に記載される量のラスミジタン酢酸塩を含む薬学的組成物を提供し、量は、用量あたり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇである。上記の用量は、平均体重の成人に基づく。より軽い体重の個人、例えば、高齢者または子供には、より小さい用量が許容されるであろう。したがって、実施形態において、薬学的組成物は、５、１０、または１５ｍｇなどの、より小さい用量を含み得る。

本明細書に記載されるように、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、例えば、静脈内、皮下、または筋肉内経路による、ラスミジタンの高濃度水性溶液の注射による単一の治療有効用量の投与を可能にする。

実施形態において、本開示は、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液を提供する。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、非経口剤形として製剤化される。実施形態において、高濃度水性溶液は、１０～２００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含有する。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の高濃度水性溶液は、非経口剤形の形態である。実施形態において、非経口剤形は、１０～２００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンの緩衝水性溶液である。実施形態において、非経口剤形は、１０、２０、３０、４０、５０、１００、または２００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンの緩衝水性溶液である。実施形態において、非経口剤形は、皮下または筋肉内注射に適している。好ましくは、非経口剤形は、皮下注射用である。実施形態において、緩衝溶液のｐＨは、３７℃でｐＨ６．０～７．５の間である。

実施形態において、緩衝水性溶液は、有機酸をベースとする緩衝システムを含む。実施形態において、有機酸は、ジカルボン酸またはトリカルボン酸である。実施形態において、ジカルボン酸またはトリカルボン酸は、酢酸およびクエン酸からなる群から選択される。実施形態において、有機酸は、コハク酸である。実施形態において、緩衝液は、酢酸緩衝液である。実施形態において、緩衝水性溶液は、有機溶媒を含まない。実施形態において、緩衝水性溶液は、有機溶媒および界面活性剤を含まない。好ましい実施形態において、緩衝水性溶液は、ラスミジタン酢酸塩、酢酸、および水酸化ナトリウムを含み、３７℃で６．０～７．５の間のｐＨに調整される。

実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、皮下経路による投与に適した予め充填された注射器の形態で提供される。実施形態において、予め充填された注射器は、１０～５０ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、予め充填された注射器は、１０、２０、３０、４０、５０、または１００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、ラスミジタンは、３７℃でｐＨ６．０～７．５を有する緩衝水性溶液中で提供される。実施形態において、予め充填された注射器は、例えば、極度かつ急激な頭痛の発症に直面し得る片頭痛患者のために、家庭での使用に適している。実施形態において、予め充填された注射器は、好ましくは皮下注射による、非経口投与の指示を有するパッケージに含有される。実施形態において、予め充填された注射器は、皮下注射の指示を有する自己注射器の形態である。

実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、１０～５０ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含有するバイアルの形態で提供される。実施形態において、ラスミジタン酢酸塩の非経口剤形は、１０、２０、３０、４０、５０、または１００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含有するバイアルの形態で提供される。実施形態において、ラスミジタンは、３７℃でｐＨ６．０～７．５を有する緩衝水性溶液中で提供される。

本開示はまた、片頭痛発作の急性治療のための方法を提供し、方法は、本明細書に記載される治療有効量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む。実施形態において、非経口溶液は、皮下注射によって投与される。実施形態において、非経口溶液は、３７℃でｐＨ６．０～７．５の緩衝水性溶液中の１０～５０ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタン酢酸塩を含む。実施形態において、非経口溶液は、１０、２０、３０、４０、５０、または１００ｍｇ／ｍｌの遊離塩基当量のラスミジタンを含む。実施形態において、方法は、例えば、単一の皮下注射によって、約０．５～１ｍｌなどの、１ｍｌ以下の体積で、単一の治療有効用量のラスミジタン酢酸塩を投与することを含む。実施形態において、注射体積は、約１ｍｌである。実施形態において、注射体積は、約０．５ｍｌである。

本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり２０～２００ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり２０ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり５０ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり７５ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり１００ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり１５０ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、片頭痛の治療を必要とする患者における、片頭痛の治療のための方法であって、患者に、皮下用量あたり２００ｍｇのラスミジタン酢酸塩および薬学的に許容される希釈剤または担体を投与することを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の薬学的組成物による予防を必要とする容態または障害を有すると診断されたヒトである。いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に記載の薬学的組成物による投与の必要が示される容態または疾患のリスクがあることを特徴とするヒトである。本発明の方法によって治療することができる障害が、片頭痛、偶発性頭痛、慢性頭痛、慢性群発頭痛、および／または偶発性群発頭痛などの、確立されかつ受け入れられている分類によって既知である場合、該分類は、種々の情報源に見出すことができる。例えば、現在、ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ－ＩＶＴＭ）（１９９４，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）の第４版は、本明細書に記載の障害の多くを特定するための診断ツールを提供する。また、ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の障害の多くについての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－ＩＶおよびＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の障害についての代替的な命名法、疾病分類学、および分類系統があること、ならびに用語および分類系統が医科学の進歩とともに進化することを認識することになる。片頭痛患者はさらに、国際頭痛学会（ＩＨＳ）のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅａｄａｃｈｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第３版、（ＩＣＨＤ－３）ベータ版（ＴｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨｅａｄａｃｈｅＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，第３版（ベータ版），Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ２０１３；３３：６２９－８０８）によって定義されているように、前兆のあるまたはない（１．１および１．２）片頭痛と診断され得る。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛を予防するための、好ましくは夜間のラスミジタンの慢性的な投与を受ける前に、偶発性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態では、ヒト患者は、抗体を投与される前に慢性片頭痛と診断されている。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験する。いくつかの実施形態において、ヒト患者は、片頭痛による前兆を経験しない。

本明細書で使用される場合、「片頭痛」には、片頭痛発作が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用される場合、「片頭痛発作」は、以下の説明を指す。症状は、片頭痛発作の種々の相で重複する場合があり、すべての患者が同じ臨床徴候を経験するわけではない。前駆症状相において、患者の大多数は、頭痛相に最大７２時間だけ先行し得る前駆症状を有する。これらには、気分および活動の変化、易刺激性、疲労、食物渇望、反復性のあくび、肩こり、および音恐怖症が含まれる。これらの症状は、前兆相、頭痛相、およびさらには後発症状相に入っても持続する場合がある。一部の患者は、患者の約３分の１が発作中に一過性の神経学的欠損を経験する、前兆相を経験する。ＩＣＨＤ－３は、前兆を、５分以上にわたって発症し、そのうち各欠損が５～６０分続く、１回以上の一過性の完全に可逆的な神経学的欠損として定義し、そのうち少なくとも１回は、片側性の局在を有しなければならない。陽性（閃輝暗点）、陰性（暗点）、またはその両方の現象を示し得る視覚的前兆は、症例の９０％超に見出されるが、最も一般的な欠損、感覚、運動、言語、脳幹、および網膜前兆症状もまた、発生する場合がある。皮質のニューロン脱分極の一過性の波は、片頭痛の前兆の臨床現象の根底にある病態生理学的な脳のメカニズムであると考えられている。頭痛相において、４～７２時間続き得る頭痛発作には、悪心、羞明および音恐怖症、またはその両方が伴う。頭痛は、片側性、脈動性、中等度または重度の強度、および身体活動によって悪化することを特徴とし、これらの特徴のうちの２つは、診断基準を満たすのに十分である。後発症状相において、特徴的な症状は、前駆相において観察された症状を反映する。典型的な後発症状の症状には、疲労、集中力の低下、および肩こりが含まれる。これらの症状が前駆相で始まり、頭痛相から後発症状相まで持続するのか、それらが頭痛相においても始まるのか、または頭痛相が終了した後に現れるのかは、不明なままである。

本明細書で使用される「片頭痛」は、以下の必要な特徴（ＡおよびＢ）の両方を有する、≧３０分の持続時間の、前兆ありまたはなしの、頭痛を指す：Ａ）以下の頭痛特徴のうちの少なくとも２つ：１）片側性の位置、２）脈動性の質、３）中等度または重度の疼痛強度、および４）日常的な身体活動による悪化またはその回避を引き起こすこと、ならびにＢ）頭痛中の以下のうちの少なくとも１つ：ａ）悪心および／もしくは嘔吐、ならびに／またはｂ）羞明および音恐怖症。本明細書で使用される場合、「中位数片頭痛」は、前兆のあるまたはない、持続時間が３０分超であるが、国際頭痛学会のＩＣＨＤ－３定義における片頭痛の特徴のうちの１つを欠いている頭痛を指す。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、患者への単回または複数回用量投与時に、患者において所望の薬理学的効果を提供する、１回の投与で投与される合計量、例えば、５－ＨＴ_１Ｆ受容体を活性化することができる量などの、薬学的組成物中のラスミジタン酢酸塩の量または用量を意味する。好ましい実施形態において、「有効量」は、急性投与時に、患者を投与後に片頭痛発作のない状態にすることができる量のラスミジタン酢酸塩を意味する。「用量」は、患者において所望の治療効果を生じるように計算された所定量のラスミジタン酢酸塩を指す。本明細書で使用される場合、「ｍｇ」は、ミリグラムを指す。本明細書で使用される場合、ｍｇで記載される用量は、質量による遊離塩基当量としての、活性薬学的成分ラスミジタンを指し、例えば、「１００ｍｇ」用量は、遊離塩基当量としての１００ｍｇの活性薬学的成分ラスミジタンを指す。本明細書で使用される場合、所与の用量は、示される用量よりも最大１０パーセント高いか、または低い用量が、示される用量と同様の方法で有用な投与計画を提供することが同様に想定されるという点で、およそ示される量の用量を記載すると解釈され得る。

マレイン酸（内部標準）を含有するラスミジタン酢酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）のグラフ表示である。

本明細書に記載の反応は、通常のガラス器具を使用することによる、当業者に公知の標準的な技術により実施され得るか、またはそのような変換用に設計された装置でパイロットおよび／または生成スケールで実施され得る。さらに、記載されるこれらの反応の各々は、バッチプロセス、または適用可能な場合、フロー反応方法論のいずれかによって実行され得る。本明細書において使用される用語「バッチプロセス」は、原材料を反応器または容器中で組み合わせ、反応の最後に生成物を取り出すプロセスを指す。

加えて、以下の調製に記載されている特定の中間体は、１つ以上の窒素保護基を含んでもよい。可変保護基は、実施される特定の反応条件および特定の変換に応じて、出現ごとに同じでも異なっていてもよい。保護および脱保護条件は、当業者に周知であり、文献（例えば、“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ｂｙＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．ＷｕｔｓａｎｄＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．２００７を参照されたい）に記載される。

本明細書で使用される場合に以下にリストされる略語は、以下のように定義される：「Å」は、オングストローム（ａｎｇｓｔｒｏｍ）またはオングストローム（ａｎｇｓｔｒｏｍｓ）を意味する。「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する。「ｎＢｕＬｉ」は、ｎ－ブチルリチウムを意味する。「ＣＡＳ番号」は、ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ登録番号を意味する。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド（ＮＭＲについて使用される場合、過重水素化［ｄ_６］）を意味する。「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。「ＥｔＯＨ」は、エタノールまたはエチルアルコールを意味する。「ＨＢＴＵ」は、（２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味する。「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味する。「ＨＴＲＦ」は、均一な時間分解蛍光を意味する。「ｈｒ」または「ｈ」は、時間を意味する。「ＩＰＡ」は、イソプロピルアルコールを意味する。「ＩＰＣ」は、インプロセス制御を意味する。「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウムを意味する。「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味する。「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する。化合物の構造表現における置換基としての「Ｍｅ」は、メチル基を表す。「ＭｅＯＨ」は、メタノールまたはメチルアルコールを意味する。「ｍｉｎ」は、分を意味する。「ＭＳ」は、質量分析または質量スペクトルを意味する。「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味する。「ＮＭＲ」は、核磁気共鳴を意味する。「ＮＭＴ」は、以下を意味する。「ＯＡｃ」は、アセテートを意味する。「ｐｓｉｇ」は、１平方インチゲージあたりのポンドを意味する。「ＰｙＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）を意味する。「ＲＴ」は、室温／周囲温度を意味する。「ｓｅｃ」は、時間の単位としての秒（単数または複数）を意味する。「ＴＢＳ－Ｃｌ」は、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを意味する。「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する。「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。「ｔＲ」は、保持時間を意味する。「ｗ／ｗ」は、重量対重量の比率を意味する。

ラスミジタンの調製のための改善された経路は、経路Ｉおよび／またはＩＩとして以下に提供され、他の追加の方法は、以下に提供される。

「薬学的に許容される塩（複数可）」は、本発明の化合物の、比較的非毒性の、無機および有機塩（複数可）を指す。本発明の化合物が塩を形成することができることは当業者により理解されるであろう。本発明のいくつかの化合物は、塩基性複素環を含有し、したがって、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成する。このような薬学的に許容される酸付加塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫＯＦＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮＡＮＤＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ１９７７を参照されたい。

「プロセススケール」合成は、５００ｍｇ～１０００ｋｇ、またはそれ以上の２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩の調製を指す。好ましくは、「プロセススケール」合成は、適正製造基準（ＧＭＰ）またはヒト消費のための薬学的生成物の商業的生成に必要な同様の条件下で実施される。好ましくは、上記の経路Ｉおよび／またはＩＩのプロセスにおける「プロセススケール」は、少なくとも１キログラムで生成されたバッチ、および／または少なくとも１０キログラムで生成されたバッチ、および／または少なくとも１００キログラムで生成されたバッチを指す。

一般化学

スキーム１は、ラスミジタンヘミコハク酸塩化合物Ｉのプロセススケール合成を示す。市販のピペリジン４－カルボン酸１のＮ－メチル化は、Ｎ－メチルピペリジン２を得るために、当業者に認識可能な様々な還元条件、具体的には過剰なギ酸中の約１．３当量のホルムアルデヒドでの第二級アミンの処理下で達成され得る。ジエチルアミド３の形成は、ベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ、もしくはＰｙＢＯＰなどの従来のアミドカップリング試薬を使用するか、または塩化オキサリルもしくは塩化チオニルなどの当該技術分野で周知の試薬を使用して、カルボン酸を酸塩化物に変換することによって達成され得る。より具体的には、Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボン酸２は、約１．２当量の塩化チオニルでの約５０℃で１時間の処理によって酸塩化物に変換され得、その時に反応混合物は、約０℃に冷却され、１．５当量のジエチルアミンおよび３当量のトリメチルアミンが添加され得る。遊離塩基は、ＨＣｌとともに撹拌して、ジエチルアミド水和物塩酸塩３を得る。当業者は、ピリジルケトン４が、ジエチルアミド３のリチウム化ブロモピリジン３ａでの処理によって得られ得ることを認識するであろう。より具体的には、（６－ブロモ－２－ピリジル）リチウムは、２，６ジブロモピリジンをｎ－ＢｕＬｉで約－５８℃で処理することによって形成され得る。別個に、ピペリジン－４－ジエチルアミド塩酸塩水和物３は、約２当量のＮａＯＨで処理され得、得られる遊離塩基は、約－５８℃でリチウム化種に添加され得る。得られる混合物は、ピリジルブロミド臭化水素酸塩４を形成するためにＨＢｒで処理され得る。ピリジルブロミド臭化水素酸塩４のアミノ化は、当業者に周知の遷移金属触媒作用を使用して達成され得る。より具体的には、ピリジルブロミド４に、エチレングリコール中の約０．０７５当量のＣｕ_２Ｏ、約２８当量のＮＨ_３が添加され、約８０℃まで撹拌され得る。反応物は、アミノピリジン二水和物二塩酸塩５を結晶固体として得るために、室温まで冷却され、Ｈ_２Ｏでクエンチされ、２０％水性ＮａＯＨで洗浄され、ＩＰＡ中の２０％ＨＣｌおよび少量のＨ_２Ｏでスラリー化され得る。ピリジルベンズアミド塩酸塩６は、アミノピリジル５の遊離塩基を酸塩化物５ａで処理することによって調製され得る。より具体的には、アミノピリジン二水和物二塩酸塩５は、遊離塩基を提供するために、６％水性ＮａＯＨで処理され得る。別個に、２，４，６－トリフルオロ安息香酸は、ピリジルベンズアミド塩酸塩６を提供するために、約１００℃の塩化チオニルおよび前述の５の遊離塩基で処理され得る。ヘミコハク酸塩Ｉは、ラスミジタンヘミコハク酸塩化合物Ｉを得るために、塩酸塩６を約２当量のＮａＨＣＯ_３で、続いて約０．５５当量のコハク酸で処理することによって作製され得る。

スキーム２は、（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物塩酸塩５の合成を示す。ピリジルブロミド臭化水素酸塩４のアミノ化は、当業者に周知の遷移金属触媒作用を使用して、スキーム１に概説されるように達成され得る。より具体的には、ピリジルブロミド４に、エチレングリコール中の約０．０７５当量のＣｕ_２Ｏ、約２８当量のＮＨ_３が添加され、約８０℃で撹拌され得る。反応物は、アミノピリジン二水和物塩酸塩５を得るために、室温まで冷却され、Ｈ_２Ｏでクエンチされ、２０％水性ＮａＯＨで洗浄され、ＩＰＡ中の２０％ＨＣｌおよび少量のＨ_２Ｏでスラリー化され得る。

スキーム３は、ラスミジタンヘミコハク酸塩Ｉへの修飾プロセス合成を示す。市販のピペリジン４－カルボン酸１のＮ－メチル化は、Ｎ－メチルピペリジン２を得るために、当業者に認識可能な様々な還元条件、具体的には過剰なギ酸中の約１．３当量のホルムアルデヒドでの第二級アミンの処理下で達成され得る。ジエチルアミド３の形成は、ベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ、もしくはＰｙＢＯＰなどの従来のアミドカップリング試薬を使用するか、または塩化オキサリルもしくは塩化チオニルなどの当該技術分野で周知の試薬を使用して、カルボン酸を酸塩化物に変換することによって達成され得る。より具体的には、Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボン酸２は、約１．２当量の塩化チオニルでの約５０℃で１時間の処理によって酸塩化物に変換され得、その時に反応混合物は、約０℃に冷却され、１．５当量のジエチルアミンおよび３当量のトリメチルアミンが添加され得る。遊離塩基は、ＨＣｌとともに撹拌して、ジエチルアミド水和物塩酸塩３を得る。当業者は、ピリジルケトン４が、ジエチルアミド３のリチウム化ブロモピリジン３ａでの処理によって得られ得ることを認識するであろう。より具体的には、（６－ブロモ－２－ピリジル）リチウムは、２，６ジブロモピリジンをｎ－ＢｕＬｉで約－５８℃で処理することによって形成され得る。別個に、ピペリジン－４－ジエチルアミド塩酸塩水和物３は、約２当量のＮａＯＨで処理され得、得られる遊離塩基は、約－５８℃でリチウム化種に添加され得る。得られる混合物は、ピリジルブロミド臭化水素酸塩４を形成するためにＨＢｒで処理され得る。アミド６を得るためのピリジルブロミド臭化水素酸塩４のアミノ化は、当業者に周知の遷移金属触媒作用を使用して達成され得る。具体的には、ピリジルケトン４は、文献で周知のように、適切な鉱物塩基を有するその対応する遊離塩基形態を生じ、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型カップリング条件に供され得る。より具体的には、化合物４の遊離塩基は、約１～５重量％の水、約１．１当量の市販の２，４，６－トリフルオロベンズアミド（ＣＡＳ＃８２０１９－５０－９）、約１．５当量の炭酸カリウム、約０．００５～約０．０１５当量の適切なパラジウム触媒、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、および約０．０１～０．０２当量の適切なホスフィン配位子化合物、例えば、キサントホス、ＸＰｈｏｓ、またはＤＰＥＰｈｏｓの混合物を含有する、トルエンまたはキシレンなどの適切な非プロトン性溶媒中で撹拌され得る。得られる混合物は、約７０℃で約１２～２４時間加熱され得る。反応混合物は、水およびＤＣＭまたはＥｔＯＡｃなどの有機溶媒の適切な混合物で希釈され得、有機層は、チオ尿素変性シリカゲルなどの適切なパラジウム捕捉剤で、約８～２４時間、約室温～約６５℃で処理され得る。得られる混合物は、冷却され、濾過され、活性炭で処理され、濾過され、減圧下で濃縮され得る。得られる残渣は、エタノールなどの適切なアルコール性溶媒に溶解され、約５５℃のエタノールに溶解された約０．５当量のコハク酸の溶液でゆっくりと処理され得る。得られる混合物は、約１０時間かけて室温に冷却され得、得られるスラリーは、４時間にわたる６０℃までの加熱および室温までの再冷却の一連の熱サイクル下での処理によってスラリー粉砕され得る。得られる固体は、ラスミジタンヘミコハク酸塩Ｉを得るために、濾過によって収集され、約４０℃で約４時間乾燥され、任意にジェット粉砕され得る。

実験手順
以下のプロセス中間体の調製は、本発明をさらに説明し、様々な化合物の典型的な合成を表す。試薬および出発材料は、容易に入手可能であるかまたは当業者により容易に合成され得る。調製および実施例は、例示によって記載され、当業者によって様々な変更が行われ得ることが理解されるべきである。

ＬＣ－ＥＳ／ＭＳは、ＡＧＩＬＥＮＴ（登録商標）ＨＰ１１００液体クロマトグラフィーシステムで実施される。エレクトロスプレー質量分析測定（ポジティブおよび／またはネガティブモードで獲得）は、ＨＰ１１００ＨＰＬＣにインターフェース接続されたＭａｓｓＳｅｌｅｃｔｉｖｅＤｅｔｅｃｔｏｒ四重極質量分析計で実施される。ＬＣ－ＭＳ条件（低ｐＨ）：カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＧＥＭＩＮＩ（登録商標）ＮＸＣ１８２．１ｍｍ×５０ｍｍ、３．０μ、勾配：３分の５～１００％Ｂ、次いで０．７５分間１００％Ｂ、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを有する脱イオン水、溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を有するＡＣＮ、波長２１４ｎｍ。代替ＬＣ－ＭＳ条件（高ｐＨ）：カラム：ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳＣ１８カラム２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ、勾配：０．２５分間５％の溶媒Ａ、３分の５％～１００％の勾配の溶媒Ｂおよび０．５分間１００％の溶媒Ｂまたは３分の１０％～１００％の溶媒Ｂおよび０．７５分間１００％の溶媒Ｂ、カラム温度：５０℃＋／－１０℃、流量：１．２ｍＬ／分、溶媒Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３ｐＨ９、溶媒Ｂ：ＡＣＮ、波長：２１４ｎｍ。

ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＡＶＩＩＩＨＤ４００または５００ＭＨｚＮＭＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで実施され、残留溶媒［ＣＤＣｌ_３、７．２６ｐｐｍ、（ＣＤ_３）_２ＳＯ、２．０５ｐｐｍ］を参照標準として使用して、ｐｐｍで報告されるＣＤＣｌ_３または（ＣＤ_３）_２ＳＯ溶液として得られる。ピーク多重度を報告する場合、次の省略形が使用され得る：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ－ｓ（広帯一重項）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。結合定数（Ｊ）を報告する場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

塩化物分析は、ＣＯＲＯＮＡ（登録商標）ＣＡＤ（登録商標）（荷電エアロゾル検出器）－ＨＰＬＣ、ＡｃｃｌａｉｍＴｒｉｎｉｔｙＰ１（１００×３．０ｍｍ、３ｕｍ）、移動相：ＡＣＮ中の５０ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ約５を備えたＥＳＡＣＯＲＯＮＡ（登録商標）Ｐｌｕｓ装置で実施される。

本明細書に記載される化合物は、当業者に知られる一般的な方法によって、または本明細書に記載されるプロセスによって調製することができる。これらのスキームのステップに好適な反応条件は、当技術分野で周知されており、溶媒および共試薬の適切な置換は、当技術分野の技術内である。同様に、合成中間体は、必要または所望に応じて、様々な周知技法によって単離および／または精製され得ること、ならびにしばしば、様々な中間体は、その後の合成ステップにおいて直接、ほとんどまたは全く精製なしに使用することが可能であることが、当業者によって理解されるだろう。さらに、当業者は、いくつかの状況において、複数の部分が導入される順序が重要ではないことを認識するであろう。

調製１
１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩

スキーム１、ステップＡ：ジャケット付き反応器に、ピペリジン－４－カルボン酸（１０．０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）および脱イオン水（４０ｍＬ）を入れる。混合物を加熱還流する（９５～１００℃）。ギ酸（１３．９ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を３０分かけて加える。ホルムアルデヒドの３７％水性溶液（８．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を少なくとも３０分かけて混合物に滴下する。水（０．３ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。混合物を還流（９５～１００℃）で４時間撹拌し、ＩＰＣ分析のためにＨＰＬＣによって試料採取する（ＮＭＴ０．５％のピペリジン－４－カルボン酸）。ピペリジン－４－カルボン酸の量が０．５％を超える場合、混合物をさらに２時間撹拌する。仕様が満たされる場合、約２０ｍＬの残留体積が残るまで、溶液を真空下で濃縮し、残渣を４５～５０℃に冷却する。冷却された溶液に、３３％水性ＨＣｌ（１２．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を３０分以上かけて入れる。水（０．３ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。約２０ｍＬの残留体積が残るまで、水を真空下で蒸留する。４５～５０℃の濃縮溶液にＡＣＮ（４２．４ｍＬ）を入れ、約４０ｍＬの残留体積が残るまで、混合物を大気圧下で濃縮する。４５～５０℃の濃縮溶液にＡＣＮ（２０．４ｍＬ）を入れ、約４０ｍＬの残留体積が残るまで、混合物を大気圧下で濃縮する。カール－フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御がＮＭＴ０．２％になるまで、希釈／濃縮作業を繰り返し、これらの作業中に、スラリーが形成される。スラリーに４５～５０℃でＡＣＮ（１０．２ｍＬ）を入れる。スラリーを１時間かけて２０℃に冷却し、さらに２時間撹拌する。得られる固体を濾過によって単離し、ケーキをＡＣＮ（１０．２ｍＬ）ですすぐ。ウェットケーキを４０℃、窒素下、大気圧で乾燥させて、表題化合物（１２．１ｇ、８７％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４（Ｍ＋Ｈ）。

調製２
Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩

スキーム１、ステップＢ：ジャケット付き反応器に、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩（３０．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、クロロベンゼン（２４０ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．６１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を入れ、得られる混合物を５０℃に加熱する。高温の懸濁液に、塩化チオニル（２４．２ｇ、２００．４ｍｍｏｌ）を１時間かけて入れる。クロロベンゼン（１３．５ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。塩化チオニル添加の完了後、混合物を５時間撹拌する。次いで、溶液を０～１０℃に冷却する。ジエチルアミン（１７．７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）から調製される溶液を、３時間にわたって低温の反応混合物に入れる。クロロベンゼン（１３．５ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。アミン混合物の完全な添加後、混合物を２時間撹拌する。反応物を２０重量％の水性ＮａＯＨ（１８０．３ｇ、９０２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌する。水（３ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。混合物を２時間静置させ、水相を除去する。残りの有機相を真空下に置く。混合物を加熱して、残留アミンおよびほとんどのクロロベンゼンを蒸留除去する。約１０体積の蒸留物が収集された後、窒素を使用して反応器を大気圧に排気する。残りの溶液を１０℃～３０℃の間に冷却する。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（４．５４ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を反応器に入れる。室温の反応混合物で、イソプロパノール（３０．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）中の２０重量％の水性ＨＣｌの添加によって所望の生成物を沈殿させる。ＴＨＦ（５．４ｍＬ）を反応器へのラインすすぎとして使用する。ＨＣｌの完全な添加後、懸濁液を室温で２時間撹拌する。得られる固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（７５．０ｍＬ）で洗浄する。収集される固体を真空下、１６時間４０℃で乾燥させて、表題化合物（３５．５ｇ、８４％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）。

調製３
（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩

スキーム１、ステップＣ：ＭＴＢＥ（１０９ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩（２１．５ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮａＯＨの２０重量％水性溶液（３４．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）で処理する。水すすぎ（１．９４ｍＬ）を使用して添加を完了する。混合物を室温で３０分間撹拌し、相を沈殿させ、相を分離する。水相をＭＴＢＥ（４３．７ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせる。カール－フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御が＜０．１０重量％になるまで、有機相を大気圧での蒸留によって乾燥させる。目標分析が満たされない場合、反応物にＭＴＢＥ（４３．７ｍＬ）を入れ、蒸留を繰り返す。典型的には、水の目標分析に到達するには、３回の蒸留が必要である。別個の反応器に、２，６－ジブロモピリジン（３０．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（１０５ｍＬ）の混合物を入れ、－５８℃未満に冷却する。冷却された懸濁液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（５１．３ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を２時間かけて入れる。ＭＴＢＥ（４．５ｍＬ）のすすぎを使用して転移を完了する。完全なｎ－ＢｕＬｉ添加後、温度を－５８℃未満でさらに２時間維持しながら、混合物を熟成させる。熟成後、ＭＴＢＥ中のＮ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩の溶液を４５分間にわたって低温の反応物に加える。ＭＴＢＥ（１３．５ｍＬ）のすすぎを使用して転移を完了する。ＭＴＢＥ中のＮ，Ｎ－ジエチル－１－メチル－ピペリジン－４－カルボキサミド水和物塩酸塩の完全な添加後、混合物を少なくとも３０分間熟成させる。熟成後、反応物を１時間かけて０℃に温める。低温の反応混合物を、ＨＣｌの２．５Ｍ水性溶液（１４６ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）に、クエンチ温度をＮＭＴ３０℃に維持する速度で加える。ＭＴＢＥ（１３．５ｍＬ）のすすぎを使用して転移を完了する。転移が完了した後、混合物を少なくとも３０分間撹拌し、相を沈殿させる。相を分離し、水相を保持する。ｎ－ＢｕＯＨ（５４．８ｍＬ）を水相に加え、混合物をＮａＯＨの２０重量％の水性溶液（５９．５ｇ、２９８ｍｍｏｌ）で処理する。水（２．８０ｍＬ）のすすぎを使用して転移を完了する。混合物を少なくとも３０分間撹拌し、相を沈殿させる。相を分離し、有機相を保持する。水相をｎ－ＢｕＯＨ（５４．８ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を真空下での蒸留によって乾燥させて、＜０．２０重量％のカール－フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御を得る。目標分析が満たされない場合、ｎ－ＢｕＯＨ（４１．１ｍＬ）を入れ、蒸留を繰り返す。典型的には、インプロセス制御目標分析に到達するには、２回の蒸留が必要である。濃縮された溶液を濾過によって清澄化し、ｎ－ＢｕＯＨ（８９．６ｍＬ）でのすすぎを使用して転移を完了し、フィルターをすすぐ。清澄化された溶液を、９０分間かけてＨＢｒの４８重量％水性溶液（９．９１ｍＬ、８７．７ｍｍｏｌ）で処理する。ｎ－ブタノール（１３．８ｍＬ）のすすぎを使用して転移を完了する。ｐＨのチェックは、反応混合物が約１のｐＨを有することを示す。混合物を大気圧での蒸留によって乾燥させて、＜０．３０重量％のカール－フィッシャー分析による含水量のインプロセス制御を得る。混合物を１７２ｍＬに濃縮する。目標分析が満たされない場合、ｎ－ＢｕＯＨ（５４．８ｍＬ）を入れ、蒸留を繰り返す。混合物を２０℃に冷却し、１２時間撹拌する。得られる固体を濾過によって収集し、ｎ－ＢｕＯＨ（１０．７５ｍＬ）で２回洗浄する。固体を真空下、６０℃で乾燥させて、表題化合物（２４．８ｇ、８０％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３、２８５（^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、Ｍ＋Ｈ）。

調製４
（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩

スキーム１、ステップＤ：圧力反応器に、（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩（３０ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）およびＣｕ_２Ｏ（８８０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を入れる。ヘッドスペースを窒素／真空パージサイクルで３回交換する。固体にＮＨ_３／エチレングリコールの溶液（合計２７３．５ｇ、３９．１ｇのＮＨ_３、２．３３ｍｏｌ、２１０ｍＬのエチレングリコール）を入れ、得られる混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を、（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン臭化水素酸塩ＮＭＴ２％のインプロセス制御試料採取のために、８０℃に加熱し、１０時間撹拌し、室温に冷却する。目標分析が満たされない場合、反応物を８０℃でさらに４時間撹拌し、再度試料採取する。完了した反応に、Ｈ_２Ｏ（９０ｍＬ）を入れ、混合物を濾過する。濾液を水性ＮａＣｌ（２５３．９ｇのＮａＣｌ、２．７３ｍｏｌ、１３．７Ｌ／ｋｇのＨ_２Ｏ）に入れ、得られる混合物を室温で１０分間撹拌する。混合物にＮａＯＨの２０％水性溶液（４．４４当量、３６８ｍｍｏｌ）を入れ、二相混合物を室温で５分間撹拌する。混合物をＭＴＢＥ（９０ｍＬ）で４～５回室温で抽出する。合わせたＭＴＢＥ層を５重量％炭素で３０分間処理し、炭素を濾過によって除去する。有機濾液を真空下で約１５０ｍＬに濃縮する。濃縮された濾液にＩＰＡ（２００ｍＬ）を入れ、溶液を真空下で２回約１５０ｍＬに濃縮する。ＩＰＡ蒸留を水のインプロセス制御について目標分析を満たすために必要に応じて繰り返す。含水量は、カール－フィッシャー分析によって０．２％以下であることが確認される。別個の反応器に、ＩＰＡ中のＨＣｌの２０重量％溶液（３０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）および水（１０．５ｍＬ）を室温で入れる。濃縮された生成物混合物を９０分かけてＨＣｌ溶液に入れる。得られるスラリーを室温で８時間以上撹拌する。スラリーを濾過し、室温の９５：５ＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（３６ｍＬ）の混合物で２回すすぎ、真空下、４０℃で１６～２４時間乾燥させて、表題化合物（１８．４ｇ６８％収率）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ１．７４－１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｂｒｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｔｄ、Ｊ＝１３．１、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ／／ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ２７．４、４０．７、４４．６、５４．６、１１７．２、１２１．１、１３７．９、１４５．２、１５６．２、１９６．３。塩化物分析：２０．２３％（ｎ＝２）。

結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
結晶固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作しているＢｒｕｋｅｒＤ４ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを使用して、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

調製４の試料、（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二水和物二塩酸塩は、ＣｕＫα放射線を使用するＸＲＤパターンによって、以下の表１に記載される回折ピーク（２θ値）を有するものとして、特に、０．２度の回折角の公差で、１６．６°、２３．５°、および３３．７°からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて８．３°でピークを有するものとして特徴付けられる。

調製５
２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド塩酸塩

スキーム１、ステップＥ：クロロベンゼン（６５ｍＬ）中の（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二塩酸塩二水和物（１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６ｗ／ｗ％の水性ＮａＯＨ（３ｇ、７５ｍｍｏｌ）を入れる。二相混合物を３０分間撹拌しながら５４℃に加熱し、混合物を３０分かけて分離させ、層を５４℃で分離する。水層を室温のクロロベンゼン（４５ｍＬ）で逆抽出する。有機層を合わせ、真空下で約６２ｍＬまで蒸留して、（６－アミノピリジン－２－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンの溶液を得る。別個の反応器に、２，４，６－トリフルオロ安息香酸（５．９ｇ、１．１ｅｑ、３３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（３２ｍＬ）を入れ、混合物を８０℃に加熱する。加熱された混合物に、８０℃で４時間かけて塩化チオニル（４．３７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を８０℃で少なくとも６時間撹拌し、１００℃に少なくとも６時間加熱して、残留ＨＣｌガスをパージする。酸塩化物の溶液を室温に冷却し、別個の反応器に移す。酸塩化物溶液を１００℃に加熱し、（６－アミノピリジン－２－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンを４時間かけて入れる。得られるスラリーを１００℃でさらに３時間撹拌し、室温に冷却する。冷却されたスラリーにＡＣＮ（１００ｍＬ）を入れる。得られるスラリーを８０℃に１時間加熱し、２時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーをさらに室温でさらに１時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキを室温のＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄する。収集された固体を真空下、１００℃で１６時間乾燥させて、表題化合物（１０．７ｇ、８５％収率）を得る。ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。

調製５の代替手順
クロロベンゼン（６５ｍＬ）中の（６－アミノ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン二塩酸塩二水和物（１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６ｗ／ｗ％の水性ＮａＯＨ（２．９７ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）を入れる。二相混合物を３０分間撹拌しながら５４℃に加熱し、層を３０分かけて分離させる。層を５４℃で分離する。水層を室温のクロロベンゼン（４５ｍＬ）で逆抽出する。有機層を合わせ、真空下で約６２ｍＬまで蒸留して、（６－アミノピリジン－２－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンの溶液を得る。別個の反応器に、２，４，６－トリフルオロ安息香酸（５．９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびクロロベンゼン（３２ｍＬ）を入れ、混合物を８０℃に加熱する。加熱された混合物に、８０℃で４時間かけて塩化チオニル（４．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）を入れる。混合物を８０℃で少なくとも６時間撹拌し、１００℃に少なくとも６時間加熱して、残留ＨＣｌガスをパージする。酸塩化物の溶液を室温に冷却し、別個の反応器に移す。酸塩化物溶液を１００℃に加熱し、溶液に（６－アミノピリジン－２－イル）（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノンを４時間かけて入れる。得られるスラリーを１００℃でさらに３時間撹拌し、室温に冷却する。冷却されたスラリーにＡＣＮ（１００ｍＬ）を入れる。得られるスラリーを８０℃に１時間加熱し、２時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーをさらに室温でさらに１時間撹拌し、得られる固体を濾過によって収集する。濾過ケーキを室温のＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下、１００℃で１６時間乾燥させて、表題化合物（１０．７ｇ、８５％収率）を得る。ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。

調製６
２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩

スキーム１、ステップＦ：反応器に、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド塩酸塩（２０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）およびＭＴＢＥ（２０２ｍＬ）を入れる。室温の撹拌されたスラリーに、水性ＮａＨＣＯ_３の溶液（２００ｍＬの水中の８．１３ｇ、９６．８ｍｍｏｌのＮａＨＣＯ_３）を１時間かけて入れる。二相混合物を分離し、水層をＭＴＢＥ（２０２ｍＬ）で逆抽出する。合わせた有機層を真空下で約２００ｍＬの最終体積まで蒸留する。蒸留された溶液にＳｉＯ_２（２ｇ）を入れ、得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（１０．８ｍＬ）ですすぐ。濾液に炭素を入れ（３４０ｍｇ、あるいは、溶液を炭素カートリッジに通して濾過することができ）、得られる混合物を室温で３０分間撹拌し、１～５μｍフィルターに通して濾過し、続いてＭＴＢＥ（２１．６ｍＬ）ですすぐ。濾液を真空下で約８０ｍＬまで蒸留する。濃縮された溶液にエタノール（１１４ｍＬ）を入れ、得られる溶液を真空下で約８４ｍＬまで蒸留する。カール－フィッシャー分析によって含水量が１％以下になるまで、ＥｔＯＨを戻し、蒸留を続け、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの乾燥溶液を提供する。別個の反応器にコハク酸（３．０３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（６０ｍＬ）を入れる。コハク酸が完全に溶解されるまで、混合物を撹拌し、３３℃で加熱する。

２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液を５５℃に加熱する。加熱された溶液に、ＥｔＯＨ中のコハク酸の溶液の一部分（約１．０Ｌ／ｋｇ）を入れる。次いで、得られる溶液を、１重量％の２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩（２００ｍｇ）の添加によって播種する。得られるスラリーを３０分間撹拌し、ＥｔＯＨ溶液中のコハク酸の残部を２時間にわたって一定速度で入れる。反応器内容物を３０分間撹拌し、線形的に２．５時間かけて、室温に冷却する。得られるスラリーを室温で３時間以上撹拌する。スラリーを濾過し、収集された固体をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空下、４５℃で１６時間乾燥させて、表題化合物（２０．４ｇ、８５％収率）を得る。ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ１．５９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．４、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）。

調製６の代替手順
スキーム３、ステップＤ、Ｅ、およびＦ：ジャケット付き反応器に、（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン（５０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびトルエン（４００ｍＬ）を入れる。水（２５０ｍＬ）、続いてＫＯＨペレット（１３．６ｇ、２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌する。反応器の内容物を濾過し、反応器に戻す。水層を排水し、必要に応じて、有機層を活性炭で処理して脱色する。混合物を５０℃で濃縮し、約１５０ｍＬまで減圧する。トルエン（２２５ｍＬ）を窒素雰囲気下で反応器に戻し、Ｋ_２ＣＯ_３（２８．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリフルオロベンズアミド（２６．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、および水（２．５ｍＬ）を加え、内容物を室温で撹拌する。窒素雰囲気下の別個のフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１５４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（７９５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を入れ、内容物を室温で３０分間撹拌する。得られる溶液を反応器に移し、反応器を撹拌しながら７０℃に加熱する。５時間後、ＮＭＴ０．１％の（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンのＩＰＣＨＰＬＣ分析のために混合物を試料採取する。（６－ブロモ－２－ピリジル）－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの量が満たされない場合、混合物をさらに５時間撹拌し、再度試料採取する。ＩＰＣが満たされる場合、混合物を７０℃でさらに１２時間撹拌する。次いで、反応器の内容物を４５℃に冷却する。水（２５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。水（２５０ｍＬ）を入れ、得られる混合物を１時間撹拌する。撹拌を停止し、層を分離させる。水層を除去し、廃棄する。チオ尿素変性シリカゲル（５ｇ）を入れ、反応器を撹拌しながら６０℃で８時間加熱する。反応器の内容物を室温に冷却する。溶液を濾過し、反応器に戻す。チオ尿素変性シリカゲル濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）ですすぎ、反応器に戻す。必要に応じて、脱色するために活性炭処理が実施され得る。溶液を研磨フィルターに通して、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液を得る。

２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液を、５０℃で減圧下、約１５０ｍＬに濃縮する。ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ、トルエンで変性）を入れ、内容物を５０℃で減圧下、約１５０ｍＬに濃縮する。これを合計３サイクル繰り返して、合計２５０ｍＬまで最終トルエンを入れる前に、適切なトルエン除去を達成する。得られるトルエン混合物を５５℃まで加熱する。別個の容器に、コハク酸（８．６ｇ、７３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ、トルエンで変性）を入れる。コハク酸の完全な溶解が達成されるまで、容器の内容物を撹拌する。約３０ｍＬのコハク酸溶液を２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの溶液に移し、得られる溶液を５５℃で撹拌する。２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドヘミコハク酸塩を、トルエン変性ＥｔＯＨ中の固体またはスラリーのいずれかとして種結晶として添加する。トルエン変性ＥｔＯＨ溶液中のコハク酸の残部を１．５時間かけて反応器に移す。反応器の内容物を１０時間かけて室温に冷却する。得られるスラリーは、粒子サイズを制御するためにスラリー粉砕され得る。スラリー粉砕される場合、反応器の内容物は、粒子サイズ分布をさらに制御するために、撹拌しながら４時間にわたる６０℃までの加熱および室温までの再冷却を介した一連の熱サイクルを受け得る。スラリーを濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、トルエンで変性）ですすぎ、４０℃で減圧下、１２時間乾燥させて、表題化合物（４３．９ｇ、７３％収率）を得る。ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。次いで、乾燥された固体は、さらなる粒子サイズ制御のためにジェット粉砕され得る。

薬物製品製造方法の説明
一実施形態において、本明細書で提供されるプロセスによって調製されるラスミジタンは、特定の有用な薬物製品形態としてさらに調製することができる。一実施形態において、そのような薬物製品形態は、楕円形５０および１００ｍｇの、デボス加工され、水性フィルムコーティングされた、即時放出錠剤として利用可能である。５０ｍｇ錠剤は、一方の側面に「４３１２」、他方に「Ｌ－５０」がデボス加工された薄灰色、楕円形の錠剤である。１００ｍｇ錠は、一方の側面に「４４９１」、他方に「Ｌ－１００」がデボス加工された薄紫色、楕円形の錠剤である。

以下の単位フォーミュラは、ラスミジタン錠剤の製造に使用することができる。成分命名規則は、ＵＳＰに準拠している。

錠剤製造：
ラスミジタン錠剤は、以下に記載される高せん断湿式造粒プロセスを使用して製造される。高せん断湿式造粒：ラウリル硫酸ナトリウムをセキュリティスクリーンに通し、精製水に加えて造粒液体を形成する。ラスミジタン原薬および湿式造粒される賦形剤（微結晶セルロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム）をセキュリティスクリーンに通し、造粒機で合わせる。材料は、造粒液体の添加前に、造粒機の主インペラーで混合される。粉末ブレンドは、粉末が混合している間に、造粒液体を加えることによって造粒機で造粒される。液体添加の完了時、造粒は、液体分布を促進するために湿塊化される。造粒は、乾燥前にコーンミルに通すことによって粗くサイズ選別される。

流動床乾燥：造粒は、乾燥法での重量損失によって、または科学的に正当化された同等の方法を使用して測定される、（５０ｍｇおよび１００ｍｇ：ＮＭＴ７％）の水分値が達成されるまで、流動床乾燥機で乾燥させる。乾燥した顆粒をコーンミルに通し、タンブルビンに加える。

最終ブレンド－顆粒外粉末ブレンドおよび最終ブレンド潤滑：顆粒外クロスカルメロースナトリウムをセキュリティスクリーンに通し、タンブルビン中の乾燥粉砕された顆粒に加える。材料をタンブルブレンドする。顆粒外ステアリン酸マグネシウムをセキュリティスクリーンに通し、タンブルビンに加える。材料をタンブルブレンドする。

錠剤圧縮：ブレンドされた造粒を回転圧縮機を使用して錠剤に圧縮する。圧縮パラメータをバッチの開始時に選択して、（５０ｍｇ：１１１．４ｍｇ～１２３．２ｍｇ、１００ｍｇ：２２２．８～２４６．２ｍｇ）の目標平均（ｎ＝１０）錠剤重量および（５０ｍｇ：４．１～１３．７キロポンド、１００ｍｇ：６．０～１７．９キロポンド）の平均（ｎ＝１０）錠剤破壊力を達成する。平均（ｎ＝１０）コア錠剤重量、錠剤破壊力、および錠剤厚さは、開始時および圧縮単位作業を通して評価される。錠剤摩損度および錠剤崩壊時間は、圧縮の開始時に評価される。

コア錠剤のフィルムコーティング：色混合物（５０ｍｇでは灰色、１００ｍｇでは紫色）をセキュリティスクリーンに通し、精製水と混合して、コーティング懸濁液を形成する。錠剤は、穴あきコーティングパンにおいてスプレーガンを利用して懸濁液でフィルムコーティングされる。コーティング懸濁液が空気圧微粒化での制御された割合で適用される間、パンを回転させ、乾燥空気を錠剤床に通し、許容される排気温度をもたらす。十分なコーティングをスプレーして、所望のコーティング適用パーセントを達成する（５０ｍｇおよび１００ｍｇ：２．０％～５．５％）。フィルムコーティングされた錠剤は、コーティングステップの完了後に視覚的品質について検査される。フィルムコーティングされた錠剤は、バルク貯蔵容器に排出され、選別され得る（任意）。

容器閉鎖システム－単位用量ブリスター：
ラスミジタン錠剤は、ポリクロロトリフルオロエチレン（ＰＣＴＦＥ）／ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）積層フィルムから形成され、ＰＶＣベースのヒートシールコーティングを含有するアルミニウム箔積層蓋材でシールされた個々のブリスターキャビティで提供される。

２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩の調製および説明

２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩（ラスミジタン酢酸塩とも呼ばれる）の調製は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド（５４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、室温で１０００ｒｐｍで撹拌しながら、酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に入れることによって実施される。酢酸（１００μＬ）を加える。約２分の撹拌後、溶液から白色の固体が沈殿する。１０分後に撹拌を止め、白色の固体をワットマン紙上での真空濾過によって収集し、空気流下で１０分間その場で乾燥させて、表題化合物（６５０ｍｇ、９２％収率）を得る。

対イオン化学量論は、Ａｇｉｌｅｎｔ４００ＭＨｚ分光計を使用した核磁気共鳴によって測定される。試料溶液は、調製された２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩（７．７１５ｍｇ）および他の測定の標準として使用されるマレイン酸（５．９４９ｍｇ）をＤＭＳＯ－ｄ_６（約０．７５ｍＬ）に溶解することによって調製される。０～１２ｐｐｍからの試料の^１３Ｃ－デカップリング^１Ｈスペクトルは、以下のパラメータ：９０度励起パルス、６４スキャン、２５秒の弛緩遅延、および４．５秒の取得時間を使用して取得される。約１．９ｐｐｍ（３Ｈ）での酢酸塩および約７．８ｐｐｍ（１Ｈ）での２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの共鳴を統合して、それぞれ、２９０９４および９５０８の面積を得る。酢酸塩対２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドのモル比は、これらの面積の比をとることによって計算され、共鳴についてのプロトン数の違いを説明し、２９０９４／（３×９５０８）＝１．０２の酢酸塩：２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミドの観察されたモル比をもたらす。例えば、マレイン酸（内部標準）を含有するラスミジタン酢酸塩の^１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）を示す図１を参照されたい。この結果は、２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩の調製例が一酢酸塩であるという実験的証拠を提供する。

２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
２，４，６－トリフルオロ－Ｎ－［６－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－２－ピリジル］ベンズアミド酢酸塩結晶固体のＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、３５ｋＶおよび５０ｍＡで動作しているＢｒｕｋｅｒＤ４ＥｎｄｅａｖｏｒＸ線粉末回折計で得られる。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散乱防止スリット、および１１．３ｍｍ検出スリットを使用して、４～４０の２θ°で走査される。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得る。結晶形態の回折パターンを周囲温度および相対湿度で収集する。８．８５３および２６．７７４２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体をシフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３－１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、所与の任意の結晶形態について、角ピーク位置がわずかに変化し得ることも、結晶学の分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度の変動、試料の変位、または内部標準の有無に起因して変動し得る。本発明の場合、±０．２の２θ°のピーク位置の変動は、示された結晶形態の明確な同定を妨げることなくこれらの潜在的な変動を考慮すると推定される。結晶形態の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

結晶酢酸塩の調製された試料は、ＣｕＫα放射線を用いるＸＲＰＤパターンによって、以下の表３に記載される回折ピーク（２－シータ値）を有するものとして、特に、０．２度の回折角の公差で、２０．４、１４．０、および１７．９からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて２６．２でピークを有するものとして特徴付けられる。

ラスミジタン酢酸塩の溶解度および皮下注射用の製剤のための使用：
ラスミジタン酢酸塩は、皮下製剤の調製のための多くの代替塩形態よりも驚くほど優れ、ほぼ生理学的な流体中の最小限の体積でラスミジタンの用量を送達することが発見された。ラスミジタン酢酸塩は、約１ｍＬ以下の最小限の体積で約５０ｍｇの望ましい用量目標を可能にすると同時に、中性に近い望ましい目標ｐＨを達成し、加えて比較的等張性であり、物理的および化学的に安定であることが発見された。ラスミジタンヘミコハク酸塩を使用して、中性に近いｐＨで、＞５０ｍｇ／ｍＬの溶解度を達成することは、共溶媒を使用しないと困難であったことが実験的に決定された。溶解度決定のために、１０ｍｍｏｌの緩衝液はそれぞれの酸および塩で作製され、ｐＨは酸／塩比を変えることによって調整される。過剰な固体は室温で一晩平衡化され、溶液濃度はＨＰＬＣによって分析され、固体はＸＲＰＤによって特徴分析した。対照的に、ラスミジタン酢酸塩について、＞５０ｍｇ／ｍＬの溶解度は、中性に近いｐＨで、ｐＨを調整することなく、達成することができることが発見された。

ラスミジタン酢酸塩は、驚くべきことに、薬学的特性の非常に有利な組み合わせを示すことが発見された。ラスミジタン酢酸塩は、所望の溶解度を可能にして、利用可能な自己注射器デバイスでの使用などの臨床用途にとって重要である、所望の単位用量について、約１ｍＬ以下の用量体積を有する高濃度製剤を提供する。加えて、ラスミジタン酢酸塩の５０ｍｇ／ｍＬでの溶解は、中性に近いｐＨ（ｐＨ約６．８）をもたらし、等張性であり、少なくとも２か月間安定である。ラスミジタン酢酸塩は、望ましいｐＨプロファイルを有するラスミジタンヘミコハク酸塩よりも大幅に高い溶解度を示し、約１ｍＬ以下の体積で必要な単位用量の送達を可能にする。

これらの結果は、ラスミジタン酢酸塩が、皮下注射などの臨床的非経口投与に有用な薬学的特性を有する、ラスミジタンの驚くほど高濃度の水性溶液を可能にすることを示す。ラスミジタンの薬理学的活性は、十分に確立されている（Ｃｕｒｔｏ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇｌａｓｍｉｄｉｔａｎａｓａｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｆｏｒｍｉｇｒａｉｎｅ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎｉｏｎｏｎＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ（２０２０），Ｖｏｌｕｍｅ２１，Ｉｓｓｕｅ２，ｐａｇｅｓ１４７－１５３）。好ましくは、皮下注射は、当業者に知られるデバイスを使用して、予め充填された注射器または自己注射器によって投与される（例えば、ＳｔａｕｆｆｅｒＶＬ，ｅｔａｌ．，Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｅｆｉｌｌｅｄｓｙｒｉｎｇｅａｎｄａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒｄｅｖｉｃｅｓｏｎｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｓａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｉｎｇａｌｃａｎｅｚｕｍａｂｓｔｕｄｉｅｓ．，ＰａｔｉｅｎｔＰｒｅｆｅｒＡｄｈｅｒｅｎｃｅ．（２０１８）１２：１７８５－１７９５、およびｖａｎｄｅｎＢｅｍｔＢＪＦ，ｅｔａｌ．，Ａｐｏｒｔｆｏｌｉｏｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃｓｅｌｆ－ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｄｅｖｉｃｅｓｉｎｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ：ｈｏｗｐａｔｉｅｎｔｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｉｎｄｅｖｉｃｅｄｅｓｉｇｎｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ．，ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．（２０１９），２６（１）：３８４－３９２を参照されたい）。これらの形式は、患者による測定なしに、固定用量を提供し、患者による自立を可能にしながら、用量の正確性および安全性を提供する。自己注射器などの形式での片頭痛発作の急性治療のためのラスミジタン酢酸塩の使用は、片頭痛発作ならびに関連する悪心および嘔吐によって患者の錠剤の使用が損なわれ、患者および／または提供者が改善された注射可能な形態のラスミジタンを好む場合、病院の緊急治療環境の患者などの、施設に入所している患者に改善されたツールを提供する。ラスミジタン酢酸塩非経口製剤は、即時放出を提供し、作用の発現までの迅速な時間を可能にすることが期待され、片頭痛発作の発症時にオンデマンドで使用される場合、好ましくは、経口用量形態と比較してより短い有効性までの時間を可能にし得る。

中性および生理学的ｐＨ（約６．０～７．５）での注射用の、ならびに生理学的流体（例えば、２８０～３００ｍｏｓｍ／ｋｇ）と等張の、ラスミジタン製剤を提供することは、臨床的に非常に望ましく、例えば、注射時の痛み、および／または組織刺激の可能性を最小限に抑えると考えられる。約１ｍｌ以下の注射体積を達成することは、自己注射器などの利用可能な注射器技術の使用を可能にし、例えば、注射時間、および／または注射時の痛みに関して、患者にとって改善された注射および送達体験を提供する。予め充填された注射器、ペン、および／または自己注射器技術の使用を可能にすることは、患者が製品使用時にしばしば強要される場合、これらのデバイスが片頭痛発作中の使いやすさを提供するので、片頭痛患者にとって臨床的に重要である。さらに、予め充填された注射器、ペン、および／または自己注射器技術の使用を可能にすることは、それらが、いつでも、薬剤への携帯可能なアクセスを提供し、これが、片頭痛発作がいつでも発生し得る、日常生活の経過において簡単にアクセス可能であるため、臨床的に重要である。

以下の単位フォーミュラは、注射用ラスミジタン溶液の製造に使用することができる。

Claims

８．２°±０．２°、９．７°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．０°±０．２°、１６．９°±０．２°、１７．９°±０．２°、２０．４°±０．２°、２３．３°±０．２°、２４．３°±０．２°、及び２６．２°±０．２°の回折角２－シータでピークを有するＣｕＫα放射線を使用するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、以下の式の化合物の結晶。
請求項１に記載の結晶を、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
酢酸をさらに含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
請求項１に記載の結晶を含む、片頭痛の治療剤。