ES3006888T3 - Processes and intermediate for the large-scale preparation of 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-methyl-piperidine-4-carbonyl)-pyridin-2-yl]-benzamide hemisuccinate - Google Patents

Abstract

Las realizaciones de la presente invención proporcionan procesos y un intermedio para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida, así como formulaciones y formas de producto obtenidas mediante estos procesos. Las realizaciones de la presente invención también proporcionan la preparación de acetato de lasmiditán, sal de acetato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida, y/o composiciones farmacéuticas de los mismos, y/o usos de acetato de lasmiditán y sus formulaciones en la administración subcutánea de fármacos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimientos y productos intermedios para la preparación a gran escala de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida

Las realizaciones de la presente invención se refieren a los campos de la química farmacéutica y la química orgánica sintética, y proporcionan procesos y un intermedio para la síntesis a gran escala de la sal hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, un agonista del receptor 5-HT1F, y formulaciones y formas de producto elaboradas mediante estos procesos.

El lasmiditán es un agonista selectivo y altamente potente para el receptor 5-HT1F que ahora está aprobado en los Estados Unidos, como comprimidos de 50 mg o 100 mg, para el tratamiento agudo a demanda de la migraña (ver, p. ej., Rubio-Beltrán y col., Pharmacol Ther 2018;186:88-97, yLasmiditan for the Treatment of Mignaine,Capi, M. y col., Expert Opinion Investigational Drugs, (2017), Vol. 26, n°. 2, 227-234). El lasmiditán (COL 144, LY 573144, número de registro CAS 439239-90-4) puede describirse químicamente como 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida. La patente n.° US-7.423.050 y la publicación n.° US-20080300407 describen la sal de hemisuccinato de la 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida que tiene la fórmula estructural:

Los experimentados en la técnica conocen los métodos para preparar el lasmitidán y sus sales y ciertas formas polimórficas, formulaciones, y formas de dosificación, y se describen, por ejemplo, en las patentes WO 2003/084949, WO 2011/123654, y WO 2018/106657.

Como se utiliza en la presente memoria, las formas útiles de lasmitidán incluyen sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que incluyen la sal de monoclorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, y la sal de succinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metil-piperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida. Se ha descrito previamente una ruta sintética para la preparación de la sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-piridin-2-il]-benzamida, tal como se muestra a continuación en el esquema A. El rendimiento global del lasmitidán partiendo del ácido piperidina-4-carboxílico comercialmente disponible a través de la ruta descrita en el esquema A a continuación es de aproximadamente 10 a 46 % en las 9 etapas. Las mejoras en la síntesis de lasmitidán podrían proporcionar beneficios sustanciales y variados, en particular para la producción a gran escala.

Las rutas de los procesos de química sintética pueden rediseñarse o revisarse para lograr diversas ventajas, que incluyen, por ejemplo: mejorar los rendimientos, obtener productos cristalinos, disminuir los perfiles de impurezas, utilizar productos intermedios comercialmente disponibles, minimizar el número de etapas sintéticas necesarias, reducir los insumos necesarios y/o los subproductos producidos, o cualquier combinación útil de tales mejoras, para lograr importantes resultados en el mundo real, como disminuir los costes, proporcionar procesos menos intensivos en recursos. y facilitar una producción eficiente. Se necesitan métodos mejorados para fabricar lasmitidán que puedan lograr uno o más de estos objetivos, particularmente para la síntesis a gran escala.

Además, la migraña es uno de los síntomas más comunes que se presentan en las salas de emergencia. Los métodos actuales para aliviar el dolor de cabeza en la sala de emergencias, cuando se utiliza lasmitidán en pacientes que tienen dificultades para administrarse un comprimido debido a náuseas y/o vómitos, pueden necesitar basarse en la preparación de una formulación diluida de aproximadamente 1 mg/ml de lasmiditán suministrada por vía intravenosa durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, de aproximadamente 20-60 minutos. El lasmiditán se suministró por vía intravenosa en estudios clínicos en dosis de aproximadamente 1-60 mg suministrados en infusiones de 60 ml durante 20 minutos(verla publicación de solicitud de patente n.° US-2010/0256187). El tratamiento seguro y efectivo de la migraña con lasmiditán en pacientes a los que no pueden administrarse comprimidos se vería facilitado por la disponibilidad de una forma de dosificación parenteral de alta concentración. La presente descripción también aborda esta necesidad.

Resumen

Las realizaciones de la presente invención proporcionan procedimientos para la preparación de hemisuccinato de lasmiditán, sal de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida, y/o composiciones de los mismos, y/o productos intermedios particularmente útiles para utilizar en estos procesos.

En una realización, denominada ruta I, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula:

que comprende los pasos de:

i. ) tratamiento de ácido piperidina-4-carboxílico en condiciones de aminación reductora que comprende formaldehído y ácido fórmico en agua con posterior tratamiento con HCl acuoso, seguido de destilación del agua y adición de acetonitrilo, con dilución/destilación repetida hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico sólido;

ii. ) tratamiento de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo en el clorobenceno para obtener el cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico;

iii. ) tratamiento de cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con N,N-dietilamina en clorobenceno que contiene trietilamina con posterior lavado de base y posterior tratamiento con HCl acuoso en isopropanol para obtener clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida sólido;

iv. ) tratamiento de clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con una base mineral tal como NaOH acuoso en un disolvente no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior lavado con agua, separación de fases, y destilación del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,1 % en peso mediante el análisis de Karl Fischer para obtener N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida;

v. ) tratamiento posterior de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con (6-bromo-2-piridil)litio en un disolvente orgánico no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior extracción de la mezcla resultante con agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como n-butanol, separación de fases, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % en peso mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona;

vi. ) tratamiento de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con HBr acuoso y posterior extracción conn-butanol seguida de destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,3 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido;

vii. ) tratamiento de bromohidrato de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona con una solución de NH3 en etilenglicol en presencia de un catalizador de Cu2O a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 2 h, con lavados posteriores con agua, NaCl acuoso saturado, y NaOH acuoso al 20 % y posterior extracción con un disolvente aprótico no polar tal como metil-terc-butil éter, separación de fases, y tratamiento de la fase orgánica con un 5 % en peso de carbono;

viii. ) filtración de la mezcla anterior, dilución con un disolvente alcohólico polar adecuado tal como isopropanol, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer, con posterior tratamiento del residuo resultante con isopropanol, agua, y 20%en peso de HCl, en donde la concentración de agua de la suspensión resultante es al menos el 2 %, filtración de la suspensión resultante, y secado al vacío a 40 °C durante 16-24 h para obtener diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido;

ix. ) tratamiento de diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona en clorobenceno con un 6 % en peso/peso de NaOH en agua a aproximadamente 54 °C durante aproximadamente 30 minutos, con posterior separación de fases y destilación al vacío de la solución acuosa para obtener (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona;

x. ) tratamiento posterior de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con cloruro de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico en clorobenceno a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 4 h, con posterior enfriamiento, carga con acetonitrilo y calentamiento de la suspensión resultante a 80 °C durante aproximadamente 1 h, y posterior recolección del sólido resultante mediante filtración para obtener clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido;

xi. ) tratamiento de clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida con Na2CO3 acuoso saturado en metil-terc-butil éter;

xii. ) tratamiento de la mezcla del paso xi anterior con SiO2 con posterior filtración, tratamiento con carbono, filtración, y evaporación, dilución con etanol, y destilación hasta que el contenido de agua no sea mayor al 1 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida;

xiii. ) tratamiento de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida en etanol con una solución de 0,5 equivalentes de ácido succínico en etanol a aproximadamente 55 °C durante no menos de 3 h a t.a., y posterior recogida del sólido mediante filtración para obtener hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido.

En el proceso de la ruta I anterior, preferiblemente las reacciones se realizan utilizando la metodología de procesamiento por lotes. En una realización, los lotes de la ruta I se producen a escala de proceso. En una realización, los lotes de la ruta I se producen en al menos 1 kilogramo. En una realización, los lotes de la ruta I se producen en al menos 10 kilogramos. En una realización, los lotes de la ruta I se producen en al menos 100 kilogramos.

En el proceso de la ruta I anterior, el uso de clorobenceno evita la degradación que se produce con métodos alternativos, tales como THF, que reacciona con el cloruro de ácido a escala (p. ej., 100 kg) dando como resultado esencialmente ningún rendimiento del cloruro de ácido.

En otra realización, denominada ruta II, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de la fórmula:

que comprende los pasos de:

i. ) tratamiento de ácido piperidina-4-carboxílico en condiciones de aminación reductora que comprende formaldehído y ácido fórmico en agua con posterior tratamiento con HCl acuoso, seguido de destilación del agua y adición de acetonitrilo, con dilución/destilación repetida hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico sólido;

ii. ) tratamiento de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo en el clorobenceno para obtener el cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico;

iii. ) tratamiento de cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con N,N-dietilamina en clorobenceno que contiene trietilamina con posterior lavado de base y posterior tratamiento con HCl acuoso en isopropanol para obtener clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida sólido;

iv. ) tratamiento de clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con una base mineral tal como NaOH acuoso en un disolvente no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior lavado con agua, separación de fases, y destilación del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,1 % en peso mediante el análisis de Karl Fischer para obtener N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida;

v. ) tratamiento posterior de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con (6-bromo-2-piridil)litio en un disolvente orgánico no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior extracción de la mezcla resultante con agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como n-butanol, separación de fases, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % en peso mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona;

vi. ) tratamiento de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con HBr acuoso y posterior extracción con nbutanol seguida de destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,3 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido;

vii. ) tratamiento de bromohidrato de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona en una mezcla bifásica de agua y tolueno con KOH sólido durante aproximadamente 3 h con posterior separación de la capa orgánica y evaporación del disolvente para obtener (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona;

viii. ) tratamiento de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona con 2,4,6-trifluorobenzamida en tolueno que contiene K2CO3, agua, Pd(OAc)2, y Xantphos a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 12 h, hasta que el contenido de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona no sea mayor al 0,1 % mediante HPLC, con posterior dilución de la mezcla de reacción con agua y EtOAc, tratamiento posterior con gel de sílice modificado con tiourea a 60 °C durante aproximadamente 8 h, con posterior filtración para obtener una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida;

ix. ) tratamiento de una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida en EtOAc con una solución de aproximadamente 0,5 equivalentes de ácido succínico disuelto en EtOH a 55 °C durante aproximadamente 3 h, con posterior enfriamiento a t.a. durante aproximadamente 10 h, y recolección de los sólidos resultantes mediante filtración para obtener un hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido.

En el proceso de la ruta II anterior, preferiblemente las reacciones se realizan utilizando la metodología de procesamiento por lotes. En una realización, los lotes de la ruta II se producen a escala de proceso. En una realización, los lotes de la ruta II se producen en al menos 1 kilogramo. En una realización, los lotes de la ruta II se producen en al menos 10 kilogramos. En una realización, los lotes de la ruta II se producen en al menos 100 kilogramos.

En el proceso de la ruta II anterior, el uso de clorobenceno evita la degradación que se produce con métodos alternativos, tales como THF, que reacciona con el cloruro de ácido a escala (p. ej., 100 kg) dando como resultado esencialmente ningún rendimiento del cloruro de ácido.

En otra realización, la presente invención proporciona:

que puede denominarse diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona. Preferiblemente, este compuesto es cristalino. El diclorhidrato de dihidrato de (6-amino-2-piridil)-(1 -metil-4-piperidil)metanona es particularmente útil en la preparación de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida, y en los procedimientos que emplean diclorhidrato de dihidrato de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)-metanona puede proporcionar características de proceso ventajosas, que incluyen, pero no se limitan a, la pureza de los materiales intermedios y/o finales. Se cree que el diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona es una nueva forma hidratada estable de 6-amino-2-piridil)-(1 -metil-4-piperidil)metanona. El proceso para aislar el diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1 -metil-4piperidil)metanona descrito en la presente memoria proporciona un mejor rechazo de impurezas y un proceso de cristalización controlada mejorado. Los estudios de forma y estabilidad química mostraron que el diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona es generalmente estable, y los estudios de secado muestran que es difícil secar en exceso para eliminar el agua de hidratación, incluso en condiciones forzadas. El uso de este producto intermedio proporciona ventajosamente un producto de alta pureza con el rendimiento esperado.

Descripción detallada

Las reacciones descritas en la presente memoria pueden realizarse mediante técnicas estándar conocidas por el experto en la técnica empleando material de vidrio de rutina o pueden realizarse a escala piloto y/o de producción en equipos diseñados para tales transformaciones. Además, cada una de estas reacciones descritas puede ejecutarse mediante un proceso por lotes, o cuando corresponda, una metodología de reacción de flujo. El término “ proceso por lotes” , tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un proceso en el que las materias primas se combinan en un reactor o recipiente y el producto se retira al final de la reacción.

Adicionalmente, ciertos productos intermedios descritos en las siguientes preparaciones pueden contener uno o más grupos protectores de nitrógeno. El grupo protector variable puede ser el mismo o diferente en cada caso dependiendo de las condiciones de reacción particulares y de las transformaciones particulares que van a realizarse. Las condiciones de protección y desprotección son bien conocidas por los expertos en la técnica y se describen en la bibliografía (ver, por ejemplo,“ Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” ,cuarta edición, de Peter G.M. Wuts y Theodora W. Greene, John Wiley y Sons, Inc. 2007).

Las abreviaturas que se enumeran a continuación cuando se utilizan en la presente memoria se definen del siguiente modo: “A” significa ángstrom o ángstroms. “ACN” significa acetonitrilo. “AcOH” significa ácido acético. “ Bn” significa bencilo; “ nBuLi” significa n-butil-litio. “ n.° CAS” significa el número de registro de Chemical Abstracts. “ DCM” significa diclorometano. “ DMF” significa N,N-dimetilformamida. “ DIPEA” significa diisopropiletilamina. “ DMSO” significa sulfóxido de dimetilo (perdeuterado [d6] si se utiliza para NMR). “ EtOAc” significa acetato de etilo. “ EtOH” significa etanol o alcohol etílico. “ HBTU” significa hexafluorofosfato de (2-(1H-bezotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio. “ HPLC” significa cromatografía de líquidos de alta resolución. “ HPLC” significa fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo. “ hr” o “ h” significa hora u horas. “ IPA” significa alcohol isopropílico. “ IPC” significa control durante el proceso. “ LAH” significa hidruro de litio y aluminio. “ LCMS” significa espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos. “ LDA” significa diisopropilamida de litio. “ Me” como un sustituyente en una representación estructural de un compuesto representa un grupo metilo. “ MeOH” significa metanol o alcohol metílico. “ min” significa minutos. “ MS” significa espectrometría de masas o espectro de masas. “ MTBE” significa metil terc-butil éter. “ RMN” significa resonancia magnética nuclear. “ NMT” significa no mayor a. “ OAc” significa acetato. “ psig” significa libras por pulgada cuadrada de calibre. “ PyBOP” significa (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio). “ t.a.” significa temperatura ambiente/temperatura del entorno. “ seg” significa segundo o segundos como una unidad de tiempo. “ TBS-Cl” significa cloruro de terc-butildimetilsililo. “TEA” significa trietilamina. “ THF” significa tetrahidrofurano. “ tR” significa tiempo de retención. “ p/p” significa relación peso a peso.

Las rutas mejoradas para la preparación de lasmiditán se proporcionan a continuación como rutas I y/o II, y otros métodos adicionales como se proporcionan a continuación.

“ Sales farmacéuticamente aceptables” o “ una sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a la sal o sales relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. El experto en la técnica entenderá que los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. Algunos compuestos de la presente invención contienen heterociclos básicos, y por tanto reaccionan con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas son bien conocidas en la técnica. Véase, p. ej., P. Stahl, y col., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, y col., “ Pharmaceutical Salts” , Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, n.° 1, enero de 1977.

La síntesis “ a escala de proceso” se refiere a preparaciones de 500 mg a 1000 kg o más de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida. Preferiblemente, las síntesis a “ escala de proceso” se realizan bajo un buen proceso de fabricación (GMP, en inglés) o condiciones similares requeridas para la producción comercial de productos farmacéuticos para consumo humano. Preferiblemente, la “ escala de proceso” en los procesos de la ruta I y/o II anteriores, se refiere a lotes producidos en al menos 1 kilogramo, y/o lotes producidos en al menos 10 kilogramos, y/o lotes producidos en al menos 100 kilogramos.

El esquema 1 ilustra una síntesis a escala de proceso del compuestoIde hemisuccinato de lasmiditán. La N-metilación del ácido1de piperidina-4-carboxílico, comercialmente disponible puede realizarse bajo diversas condiciones reductoras reconocibles por el experto en la técnica, específicamente el tratamiento de la amina secundaria con aproximadamente 1,3 equivalentes de formadehído en un exceso de ácido fórmico para obtener la N-metilpiperidina2. La formación de dietilamida3puede lograrse utilizando reactivos de acoplamiento de amidas convencionales tales como benzotriazol, HBTU o PyBOP o convirtiendo el ácido carboxílico en cloruro de ácido, utilizando reactivos bien conocidos en la técnica tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. Más específicamente, el ácido2de N-metilpiperidina-4-carboxílico puede convertirse en el cloruro de ácido mediante tratamiento con aproximadamente 1,2 equivalentes de cloruro de tionilo a aproximadamente 50 °C durante 1 h, momento en el que la mezcla de reacción puede enfriarse hasta aproximadamente 0 °C y añadir 1,5 equivalentes de dietilamina y 3 equivalentes de trimetilamina. La base libre se agita con HCl para obtener clorhidrato3de hidrato de dietilamida. Un experto en la técnica reconocerá que puede obtenerse piridil-cetona4mediante el tratamiento de dietilamida3con bromopiridina litiada3a. Más específicamente, el (6-bromo-2-piridil)litio puede formarse tratando 2,6-dibromopiridina con n-BuLi a aproximadamente -58 °C. Por separado, el clorhidrato de hidrato3de piperidina-4-dietilamida puede tratarse con aproximadamente 2 equivalentes de NaOH y la base libre resultante puede añadirse a la especie litiada a aproximadamente -58 °C. La mezcla resultante puede tratarse con HBr para formar bromohidrato4de piridilbromuro. La aminación del bromohidrato4de piridilbromuro puede lograrse utilizando una catálisis con metales de transición bien conocida por los expertos en la técnica. Más específicamente, al piridilbromuro4pueden añadirse aproximadamente 0,075 equivalentes de Cu2O, aproximadamente 28 equivalentes de NH3 en etilenglicol y agitarse hasta aproximadamente 80 °C. La reacción puede enfriarse a t.a., inactivarse con H2O, lavarse con NaOH acuoso al 20 %, suspenderse con HCl al 20%en IPA y una pequeña cantidad de H2O para obtener un diclorhidrato5de aminopiridina dihidratado en forma de un sólido cristalino. El clorhidrato6de piridilbenzamida puede prepararse<tratando la base libre del aminopirilo 5 con el cloruro 5a de ácido. Más específicamente, el dihidrocloruro>5<de>aminopiridina deshidratado puede tratarse con NaOH acuoso al 6 % para proporcionar la base libre. Por separado, el ácido 2,4,6-trifluorobenzoico puede tratarse con cloruro de tionilo a aproximadamente 100 °C y la base libre de5anteriormente mencionada para proporcionar clorhidrato6de piridilbenzamida. El hemisuccinatoIpuede crearse tratando el clorhidrato6con aproximadamente 2 equivalentes de NaHCO3 seguido de aproximadamente 0,55 equivalentes de ácido succínico para obtener el compuestoIde hemisuccinato de lasmiditán.

El esquema 2 ilustra la síntesis del clorhidrato 5 de dihidrato de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona. La aminación 4 de bromohidrato de piridilbromuro puede lograrse como se describe en el esquema 1 utilizando una catálisis con metales de transición bien conocida por un experto en la técnica. Más específicamente, al piridilbromuro 4 pueden añadirse aproximadamente 0,075 equivalentes de Cu2O, aproximadamente 28 equivalentes de NH3 en etilenglicol y agitarse a aproximadamente 80 °C. La reacción puede enfriarse a t.a., inactivarse con H2O, lavarse con NaOH acuoso al 20 %, suspenderse con HCl al 20 % en IPA y una pequeña cantidad de H2O para obtener clorhidrato 5 de dihidratado de aminopiridina.

El esquema 3 ilustra una síntesis de proceso modificado del hemisuccinatoIde lasmiditán. La N-metilación del ácido1piperidina 4-carboxílico comercialmente disponible puede realizarse en diversas condiciones reductoras reconocibles para el experto en la técnica, específicamente el tratamiento de la amina secundaria con aproximadamente 1,3 equivalentes de formadehído en un exceso de ácido fórmico para obtener la N-metilpiperidina2. La formación de dietilamida3puede lograrse utilizando reactivos de acoplamiento de amidas convencionales tales como benzotriazol, HBTU o PyBOP o convirtiendo el ácido carboxílico en cloruro de ácido, utilizando reactivos bien conocidos en la técnica tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. Más específicamente, el ácido2de N-metilpiperidina-4-carboxílico puede convertirse en el cloruro de ácido mediante tratamiento con aproximadamente 1,2 equivalentes de cloruro de tionilo a aproximadamente 50 °C durante 1 h, momento en el que la mezcla de reacción puede enfriarse hasta aproximadamente 0°C y añadir 1,5 equivalentes de dietilamina y 3 equivalentes de trimetilamina. La base libre se agita con HCl para obtener clorhidrato3de hidrato de dietilamida. Un experto en la técnica reconocerá que puede obtenerse piridil-cetona4mediante el tratamiento de dietilamida3con bromopiridina litiada3a. Más específicamente, el (6-bromo-2-piridil)litio puede formarse tratando 2,6-dibromopiridina con n-BuLi a aproximadamente -58 °C. Por separado, el clorhidrato de hidrato3de piperidina-4-dietilamida puede tratarse con aproximadamente 2 equivalentes de NaOH y la base libre resultante puede añadirse a la especie litiada a aproximadamente -58 °C. La mezcla resultante puede tratarse con HBr para formar bromohidrato4de piridilbromuro. La aminación del bromohidrato4de piridilbromuro para obtener la amida6puede lograrse utilizando una catálisis con metales de transición bien conocida por los expertos en la técnica. Específicamente, la piridil-cetona4puede convertirse en su correspondiente forma de base libre con una base mineral adecuada y someterse a condiciones de acoplamiento de tipo Buchwald, como es bien conocido en la bibliografía. Más específicamente, la<base libre del compuesto>4<puede agitarse en un disolvente aprótico adecuado, tal como tolueno o xileno, que contiene>una mezcla de aproximadamente el 1-5% en peso de agua, aproximadamente 1,1 equivalentes de 2,4,6trifluorbenzamida comercialmente disponible (n.° CAS 82019-50-9), aproximadamente 1,5 equivalentes de carbonato de potasio, aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,015 equivalentes de un catalizador de paladio adecuado, tal como acetato de paladio(II), y aproximadamente 0,01 a 0,02 equivalentes de un compuesto ligando de fosfina adecuado, tal como Xantphos, xPhos, o DPephos. La mezcla resultante puede calentarse a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 12-24 h. La mezcla de reacción puede diluirse con una mezcla adecuada de agua y disolvente orgánico, tal como DCM o EtOAc, y la capa orgánica puede tratarse con un eliminador de paladio apropiado, tal como gel de sílice modificado con tiourea, durante aproximadamente 8-24 h a aproximadamente t.a. a aproximadamente 65 °C. La mezcla resultante puede enfriarse, filtrarse, tratarse con carbón activado, filtrarse, y concentrarse a presión reducida. El residuo resultante puede disolverse en un disolvente alcohólico apropiado, tal como etanol, y tratarse lentamente con una solución de aproximadamente 0,5 equivalentes de ácido succínico disuelto en etanol a aproximadamente 55 °C. La mezcla resultante puede enfriarse a t.a. durante aproximadamente 10 h, y la suspensión resultante puede molerse en suspensión mediante tratamiento bajo una serie de ciclos térmicos de calentamiento hasta 60 °C y enfriamiento de nuevo a t.a. durante 4 h. El sólido resultante puede recolectarse mediante filtración, secarse a aproximadamente 40 °C durante aproximadamente 4 h y, opcionalmente, someterse molino de chorro, para obtener hemisuccinatoIde lasmiditán.

Procedimientos experimentales

Las siguientes preparaciones de productos intermedios del proceso ilustran adicionalmente la invención y representan síntesis típicas de diversos compuestos. Los reactivos y los materiales de partida están fácilmente disponibles o pueden sintetizarse fácilmente por un experimentado en la técnica. Debe entenderse que las preparaciones y los ejemplos se exponen a modo de ilustración, y que un experto en la técnica puede realizar diversas modificaciones.

LC-ES/MS se realiza en un sistema de cromatografía de líquidos AGILENT® HP1100. Las mediciones de espectrometría de masas por electropulverización (adquiridas en modo positivo y/o negativo) se realizan en un espectrómetro de masa cuadrupolar con detector selectivo de masas interconectado a la HPLC HP1100. Condiciones de LC-MS (pH bajo): columna: PHENOMENEX® GEMINI® NX C182,1 mm * 50 mm, 3,0 p; gradiente: 5-100 % de B en 3 minutos, después 100% de B durante 0,75 minutos de temperatura de columna: 50 °C /-10 °C; caudal: 1,2 ml/min; Disolvente A: agua desionizada con HCOOH al 0,1 %; Disolvente B: ACN con ácido fórmico al 0,1 %; longitud de onda 214 nm. Condiciones alternativas de LC-MS (pH alto): columna: Columnas MS C18 XTERRA® de 2,1 * 50 mm, 3,5 pm; gradiente: 5 % de disolvente A durante 0,25 minutos, gradiente del 5 % al 100 % del disolvente B en 3 minutos y del 100 % del disolvente B durante 0,5 minutos o del 10 % al 100 % del disolvente B en 3 minutos y al 100% del disolvente B durante 0,75 minutos; temperatura de la columna: 50 °C /-10°C; caudal: 1,2 ml/min; Disolvente A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; Disolvente B: a Cn ; longitud de onda: 214 nm.

Los espectros de NMR se realizan en un espectrómetro de NMR Bruker AVIII HD de 400 o 500 MHz, obtenido como soluciones de CDCh o (CD3)2SO presentadas en ppm, utilizando disolvente residual [CDCh, 7,26 ppm; (CD3)2SO, 2,05 ppm] como estándar de referencia. Cuando se indican las multiplicidades de los picos, pueden utilizarse las siguientes abreviaturas: s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuarteto), m (multiplete), br-s (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes (J) de acoplamiento, cuando se reportan, se reportan en hertz (Hz).

El análisis de cloruro se realiza en un instrumento ESA CORONA® Plus equipado con un CORONA® CAD® (detector de aerosol cargado)-HPLC, Acclaim Trinity P1 (100 x 3,0 mm, 3 um), fase móvil: 50 mM de acetato de amonio, pH ~5 en ACN.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden prepararse mediante métodos generales conocidos por el experto en la técnica o mediante los procesos descritos en la presente memoria. Las condiciones de reacción adecuadas para los pasos de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones apropiadas de disolventes y correactivos están dentro de los conocimientos de la técnica. Del mismo modo, los expertos en la técnica apreciarán que los productos intermedios sintéticos puedan aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas según sea necesario o deseado, y que con frecuencia, será posible utilizar varios intermedios directamente en los pasos de síntesis posteriores con poca o ninguna purificación. Además, el experto en la técnica apreciará que, en algunas circunstancias, el orden en el que se introducen las entidades no sea crítico.

Preparación 1

Clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico

Esquema 1, paso A: En un reactor recubierto se carga ácido piperidina-4-carboxílico (10,0 g, 77,5 mmol) y agua desionizada (40 ml). La mezcla se calienta a reflujo (95-100 °C). Se añade ácido fórmico (13,9 g, 302 mmol) durante 30 min. Una solución acuosa al 37 % de formaldehído (8,1 g, 101 mmol) se añade gota a gota a la mezcla durante al menos 30 min. Se utiliza agua (0,3 ml) para un enjuague lineal en la tubería del reactor. La mezcla se agita durante 4 h a reflujo (95-100 °C) y se toman muestras mediante HPLC para el análisis por IPC (NMT al 0,5% de ácido piperidina-4-carboxílico). Si la cantidad de ácido piperidina-4-carboxílico es mayor al 0,5 %, la mezcla se agita durante 2 h adicionales. Si se cumple la especificación, la solución se concentra al vacío hasta que queden ~20 ml de volumen residual y el residuo se enfríe hasta 45-50 °C. A la solución enfriada se le carga HCl acuoso al 33 % (12,8 g, 116 mmol) durante no menos de 30 min. Se utiliza agua (0,3 ml) para el enjuague lineal de la tubería del reactor. El agua se destila al vacío hasta que queden ~20 ml de volumen residual. A la solución concentrada a 45-50 °C se carga ACN (42,4 ml) y la mezcla se concentra a presión atmosférica hasta que queden ~40 ml de volumen residual. A la solución concentrada a 45-50 °C se carga ACN (20,4 ml) y la mezcla se concentra a presión atmosférica hasta que queden ~40 ml de volumen residual. Las operaciones de dilución/concentración se repiten hasta que el control del contenido de agua durante el proceso mediante el análisis de Karl-Fischer sea del 0,2 % de NMT; durante estas operaciones se forma una suspensión. Se carga ACN (10,2 ml) a la suspensión a 45-50 °C. La suspensión se enfría hasta 20 °C durante 1 h y se agita durante 2 h adicionales. El sólido resultante se aísla mediante filtración y la torta se enjuaga con ACN (10,2 ml). La torta húmeda se seca a 40 °C bajo nitrógeno a presión atmosférica para dar el compuesto del título (12,1 g, rendimiento del 87 %). MS (m/z): 144 (M+H).

Preparación 2

Clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida

Esquema 1, paso B: En un reactor recubierto se carga clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (30,0 g, 167 mmol), clorobenceno (240 ml) y DMF (0,61 g, 8,35 mmol) y la mezcla resultante se calienta hasta 50 °C. Se carga a la suspensión caliente cloruro de tionilo (24,2 g, 200,4 mmol) durante un período de 1 h. Se utiliza clorobenceno (13,5 ml) como un enjuague lineal en el reactor. La mezcla se agita durante 5 h después de completar la adición de cloruro de tionilo. La solución se enfría después de 0 a 10 °C. Una solución preparada a partir de dietilamina (17,7 g, 12,5 mmol) y TEA (50,7 g, 25 mmol) se carga en la mezcla de reacción fría durante un período de 3 h. Se utiliza clorobenceno (13,5 ml) como un enjuague lineal en el reactor. La mezcla se agita durante 2 h después de la adición completa de la mezcla de aminas. La reacción se trata con NaOH acuoso al 20 % en peso (180,3 g, 902 mmol) y se agita a t.a. durante 2 h. Se utiliza agua (3 ml) como un enjuague lineal en el reactor. La mezcla se deja reposar durante 2 h y la fase acuosa se retira. La fase orgánica restante se coloca al vacío. La mezcla se calienta para separar por destilación las aminas residuales así como la mayor parte del clorobenceno. El reactor se ventila a presión atmosférica utilizando nitrógeno después de que se haya recolectado aproximadamente diez volúmenes de destilado. La solución restante se enfría a entre 10°C a 30 °C. Se cargan en el reactor THF (120 ml) y agua (4,54 g, 252 mmol). Con la mezcla de reacción a t.a., el producto deseado se precipita mediante la adición de HCl acuoso al 20 % en peso en isopropanol (30,4 g, 167 mmol). Se utiliza THF (5,4 ml) como un enjuague lineal en el reactor. Después de completar la adición de HCl, la suspensión se agita durante 2 h a t.a. El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se lava con THF (75,0 ml). Los sólidos recolectados se secan al vacío durante 16 h a 40 °C para dar el compuesto del título (35,5 g, rendimiento del 84 %). MS (m/z): 199 (M+H).

Preparación 3

Bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona

Esquema 1, paso C: Una suspensión de clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida (21,5 g, 85,1 mmol) en MTBE (109 ml) se trata con una solución acuosa al 20 % en peso de NaOH (34,0 g, 170 mmol). Se utiliza un enjuague con agua (1,94 ml) para completar la adición. La mezcla se agita a t.a. durante 30 minutos, las fases se dejan reposar, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae con MTBE (43,7 ml) y las fases orgánicas se combinan. La fase orgánica se seca mediante destilación a presión atmosférica hasta que el control del contenido de agua durante el proceso mediante el análisis de Karl-Fischer es <0,10 % en peso. Si no se cumple el análisis objetivo, la reacción se carga con MTBE (43,7 ml) y se repite la destilación. Típicamente, se requieren tres destilaciones para alcanzar el análisis objetivo del agua. En un reactor separado se carga una mezcla de 2,6-dibromopiridina (30,2 g, 128 mmol) y MTBE (105 ml) y se enfría a menos de -58 °C. A la suspensión enfriada se le carga una solución 2,5 M de n-BuLi en hexanos (51,3 ml, 128 mmol) durante un período de 2 h. Se utiliza un enjuague de MTBE (4,5 ml) para completar la transferencia. La mezcla se envejece mientras se mantiene la temperatura a menos de -58 °C durante 2 h adicionales después de completar la adición de n-BuLi. Después del envejecimiento, la solución de clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida en MTBE se añade a la reacción fría durante un período de 45 minutos. Se utiliza un enjuague de MTBE (13,5 ml) para completar la transferencia. La mezcla se deja reposar durante al menos 30 minutos después de la adición completa de clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida en MTBE. Después del envejecimiento, la reacción se calienta hasta 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción fría se añade a una 2,5M solución acuosa de HCl (146 ml, 366 mmol) a una velocidad para mantener la temperatura de enfriamiento a NMT de 30 °C. Se utiliza un enjuague de MTBE (13,5 ml) para completar la transferencia. La mezcla se agita durante al menos 30 minutos después de que se haya completado la transferencia y las fases se dejan reposar. Las fases se separan y la fase acuosa se retiene. Se añade n-BuOH (54,8 ml) a la fase acuosa y la mezcla se trata con una solución acuosa al 20 % en peso de NaOH (59,5 g, 298 mmol). Se utiliza un enjuague con agua (2,80 ml) para completar la transferencia. La mezcla se agita durante al menos 30 minutos y las fases se dejan reposar. Las fases se separan y la fase orgánica se retiene. La fase acuosa se extrae con n-BuOH (54,8 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan por destilación al vacío para obtener un control de proceso para el contenido de agua mediante el análisis de Karl-Fischer de < 0,20 % en peso. Si no se cumple el análisis objetivo, se carga n-BuOH (41,1 ml) y se repite la destilación. Típicamente, se requieren dos destilaciones para alcanzar el análisis objetivo de control en proceso. La solución concentrada se clarifica mediante filtración y se utiliza un enjuague con n-BuOH (89,6 ml) para completar la transferencia y enjuagar el filtro. La solución clarificada se trata con una solución acuosa al 48 % en peso de HBr (9,91 ml, 87,7 mmol) durante un período de 90 minutos. Se utiliza un enjuague con n-butanol (13,8 ml) para completar la transferencia. Una comprobación del pH muestra que la mezcla de reacción tiene un pH ~1. La mezcla se seca por destilación a presión atmosférica para obtener un control en proceso del contenido de agua mediante el análisis de Karl-Fischer de <0,30 % en peso. La mezcla se concentra hasta 172 ml. Si no se cumple el análisis objetivo, se carga n-BuOH (54,8 ml) y se repite la destilación. La mezcla se enfría hasta 20 °C y se agita durante 12 h. Los sólidos resultantes se recogen mediante filtración y se lavan dos veces con n-BuOH (10,75 ml). Los sólidos se secan al vacío a 60 °C para obtener el compuesto del título (24,8 g, rendimiento del 80 %).<M s>(m/z): 283, 285 (79Br, 81Br, M+H).

Preparación 4

diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona

Esquema 1, paso D: A un reactor a presión se carga bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (30 g, 82,9 mmol) y Cu2O (880 mg, 6,2 mmol). El espacio libre se intercambia tres veces con ciclos de purga de nitrógeno/vacío. A los sólidos se les carga una solución de NH3/etilenglicol (273,5 g en total, 39,1 g de NH3, 2,33 mol; 210 ml de etilenglicol) y la mezcla resultante se agita a t.a. durante 2 h. La mezcla se calienta hasta 80 °C, se agita durante 10 h, y se enfría hasta t.a. para el muestreo de control del proceso para el bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona NMT al 2 %. Si no se cumple el análisis objetivo, la reacción se agita durante otras 4 h a 80 °C y se toma una nueva muestra. Para completar la reacción se carga H2O (90 ml) y la mezcla se filtra. El filtrado se carga en NaCl acuoso (253,9 g de NaCl, 2,73 mol, 13,7 l/kg de H2O) y la mezcla resultante se agita a t.a. durante 10 min. A la mezcla se carga una solución acuosa al 20 % de NaOH (4,44 equiv., 368 mmol) y la mezcla bifásica se agita a t.a. durante 5 min. La mezcla se extrae con MTBE (90 ml) 4-5 veces a t.a. Las capas de MTBE combinadas se tratan con un 5 % en peso de carbono durante 30 minutos y el carbono se elimina mediante filtración. El filtrado orgánico se concentra a ~150 ml a vacío. Al filtrado concentrado se le carga IPA (200 ml) y la solución se concentra a ~150 ml a vacío dos veces. Las destilaciones de IPA se repiten según sea necesario para cumplir con los análisis objetivo para el control del agua durante el proceso. El análisis de Karl-Fischer confirma que el contenido de agua no es mayor al 0,2 %. En un reactor separado se carga una solución al 20 % en peso de HCl en IPA (30 g, 166 mmol) y agua (10,5 ml) a t.a. La mezcla concentrada del producto se carga en la solución de HCl durante 90 min. La suspensión resultante se agita a t.a. durante no menos de 8 h. La suspensión se filtra, se enjuaga dos veces con una mezcla de 95:5 IPA/H2O (36 ml) a t.a. y se seca al vacío a 40 °C durante 16-24 h para proporcionar el compuesto del título (18,4 g, rendimiento del 68 %). MS (m/z): 220 (M+H). 1H NMR (400 MHz, D2O/DMSO-d6) 8 ppm 1,74 - 1,88 (m, 2H), 2,05 (br d, J=14,9 Hz, 2H), 2,73 (s, 3 H), 3,01 (td, J=13,1, 2,6 Hz, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,55 (tt, J=12,0, 3,5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9,0, 0,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=9,0, 7,2 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, D2O//DMSO-d6) 8 ppm 27,4, 40,7, 44,6, 54,6, 117,2, 121,1, 137,9, 145,2, 156,2, 196,3. Análisis de cloruro: 20,23% (n = 2).

Difracción de rayos X en polvo (XRPD) de formas cristalinas

Los patrones de XRPD de los sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de rayos X en polvo Bruker D4 Endeavor, equipado con una fuente de CuKa y un detector Vantec, que funciona a 35 kV y 50 mA. La muestra se escanea entre 4 y 4020°, con un tamaño de paso de 0,00820° y una velocidad de escaneo de 0,5 segundos/paso, y utilizando divergencia de 1,0 mm, antidispersión fija de 6,6 mm y ranuras detectoras de 11,3 mm. El polvo seco se envasa en un portamuestras de cuarzo y se obtiene una superficie lisa utilizando un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción de la forma cristalina se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Las posiciones de los picos de los cristales se determinan en MDI-Jade después de un cambio total del patrón basado en un estándar NIST 675 interno con picos de 8,853 y 26,77420°. Es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como la morfología y el hábito del cristal. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferida, las intensidades de los picos se alteran, pero las posiciones de los picos características del polimorfo permanecen inalteradas. Ver, p. ej., The United States Pharmacopeia n.° 23, National Formulary n.° 18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también es bien sabido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma cristalina dada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación en la temperatura a la que se analiza una muestra, al desplazamiento de la muestra, o a la presencia o ausencia de un patrón interno. En el presente caso, se presume que una variabilidad de la posición del pico de ± 0,220° tiene en cuenta estas posibles variaciones sin impedir la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de la forma de un cristal puede hacerse basado en cualquier combinación única de picos distintivos.

Una muestra de la preparación 4, diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona, se caracteriza por un patrón de DRX que utiliza radiación CuKa, ya que tiene picos de difracción (valores de 20) como se describe en la Tabla 1 siguiente, y en particular tiene picos a 8,3° en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 16,6°, 23,5°, y 33,7° con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.

Tabla 1: Picos de difracción de rayos X en polvo del compuesto cristalino de la preparación 4; diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona

Preparación 5

Clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida

Esquema 1, etapa E: A una suspensión de diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-( 1 -metil-4-piperidil)metanona (10 g, 30,6 mmol) en clorobenceno (65 ml) se carga NaOH acuoso al 6 % p/p (3 g, 75 mmol). La mezcla bifásica se calienta hasta 54 °C con agitación durante 30 minutos, la mezcla se deja separar durante 30 minutos, y las capas se separan a 54 °C. La capa acuosa se extrae de nuevo con clorobenceno (45 ml) a t.a. Las capas orgánicas se combinan y se destilan al vacío hasta ~62 ml para proporcionar una solución de (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona. En un reactor separado se carga ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (5,9 g, 1,1 eq, 33,7 mmol), DMF (62 mg, 0,85 mmol) y clorobenceno (32 ml) y la mezcla se calienta hasta 80 °C. Se carga a la mezcla calentada cloruro de tionilo (4,37 g, 37 mmol) durante 4 h a 80 °C. La mezcla se agita a 80 °C durante al menos 6 h, y se calienta hasta 100 °C durante al menos 6 h para purgar el gas HCl residual. La solución de cloruro de ácido se enfría a t.a. y se transfiere a un reactor separado. La solución de cloruro de ácido se calienta hasta 100 °C y se carga con (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona durante 4 h. La suspensión resultante se agita durante 3 h adicionales a 100 °C y se enfría hasta t.a. Se carga a la suspensión enfriada ACN (100 ml). La suspensión resultante se calienta a 80 °C durante 1 h y se enfría a t.a. durante 2 h. La suspensión resultante se agita además a t.a. durante 1 h adicional y se filtra. La torta filtrada se lava con ACN (10 ml) a t.a. Los sólidos recolectados se secan al vacío a 100 °C durante 16 h para obtener el compuesto del título (10,7 g, rendimiento del 85 %). MS m/z 378 (M+H).

Procedimiento alternativo para la preparación 5

A una suspensión de diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (10 g, 30,6 mmol) en clorobenceno (65 ml) se carga NaOH acuoso al 6 % p/p (2,97 g, 74,4 mmol). La mezcla bifásica se calienta a 54 °C con agitación durante 30 minutos y las capas se dejan separar durante 30 minutos. Las capas se separan a 54 °C. La capa acuosa se extrae de nuevo con clorobenceno (45 ml) a t.a. Las capas orgánicas se combinan y se destilan al vacío hasta ~62 ml para proporcionar una solución de (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona. En un reactor separado se carga ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (5,9 g, 33,7 mmol), DMF (62 mg, 0,85 mmol) y clorobenceno (32 ml) y la mezcla se calienta hasta 80 °C. Se carga a la mezcla calentada cloruro de tionilo (4,4 g, 37 mmol) durante 4 h a 80 °C. La mezcla se agita a 80 °C durante al menos 6 horas y se calienta hasta 100 °C durante al menos 6 horas para purgar el gas HCl residual. La solución de cloruro de ácido se enfría a t.a. y se transfiere a un reactor separado. La solución de cloruro de ácido se calienta hasta 100 °C y se carga (6-aminopiridin-2-il)(1-metilpiperidin-4-il)metanona a la solución durante 4 h. La suspensión resultante se agita durante 3 horas adicionales a 100 °C y se enfría hasta t.a. Se carga a la suspensión enfriada ACN (100 ml). La suspensión resultante se calienta a 80 °C durante 1 h y se enfría a t.a. durante 2 h. La suspensión resultante se agita además a t.a. durante 1 h adicional y los sólidos resultantes se recogen mediante filtración. La torta filtrada se lava con ACN (10 ml) a t.a. Los sólidos se secan al vacío a 100 °C durante 16 h para obtener el compuesto del título (10,7 g, rendimiento del 85 %). MS m/z 378 (M+H).

Preparación 6

Hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida

Esquema 1, paso F: A un reactor se carga clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida (20 g, 48,4 mmol) y MTBE (202 ml). A la suspensión agitada a t.a. se carga una solución de NaHCO3 acuoso (8,13 g, 96,8 mmol de NaHCO3 en 200 ml de agua) durante 1 h. La mezcla bifásica se separa y la capa acuosa se extrae de nuevo con MTBE (202 ml). Las capas orgánicas combinadas se destilan al vacío hasta un volumen final de ~200 ml. A la solución destilada se le carga SiO2 (2 g), la mezcla resultante se agita durante 30 minutos a t.a., se filtra, y la torta de filtro se enjuaga con MTBE (10,8 ml). Al filtrado se le carga carbono (340 mg; alternativamente, la solución puede filtrarse a través de un cartucho de carbono) y la mezcla resultante se agita a t.a. durante 30 minutos y se filtra a través de un filtro de 1-5 ^m, seguido de un enjuague con MTBE (21,6 ml). El filtrado se destila al vacío hasta ~80 ml. A la solución concentrada se le carga etanol (114 ml) y la solución resultante se destila al vacío hasta ~84 ml. Las adiciones de EtOH y las destilaciones se continúan hasta que el contenido de agua no sea mayor al 1 % mediante el análisis de Karl-Fischer, proporcionando una solución seca de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida. En un reactor separado se cargan ácido succínico (3,03 g, 25,7 mmol) y EtOH (60 ml). La mezcla se agita y se calienta a 33 °C hasta que el ácido succínico se disuelve por completo.

La solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida se calienta hasta 55 °C. A la solución calentada se carga una porción de la solución de ácido succínico en EtOH (aproximadamente 1,0 l/kg). La solución resultante se siembra después mediante la adición de un 1 % en peso de hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida (200 mg). La suspensión resultante se agita durante 30 minutos y el resto de la solución de ácido succínico en EtOH se carga a una velocidad constante durante 2 h. El contenido del reactor se agita durante 30 minutos y se enfría hasta t.a., linealmente durante 2,5 h. La suspensión resultante se agita a t.a. durante no menos de 3 h. La suspensión se filtra y los sólidos recolectados se lavan con EtOH (60 ml). Los sólidos se secan al vacío a 45 °C durante 16 h para obtener el compuesto del título (20,4 g, rendimiento del 85 %). MS m/z 378 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,59 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,08 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,89 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,70 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 9,4, 7,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,47 (s, 1H).

Procedimiento alternativo para la preparación 6

Esquema 3, pasos D, E y F: En un reactor recubierto se cargan (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona (50 g, 137 mmol) y tolueno (400 ml). Se añade agua (250 ml), seguida de gránulos de KOH (13,6 g, 206 mmol) y la mezcla se agita durante 3 h a t.a. Los contenidos del reactor se filtran y se devuelven al reactor. La capa acuosa se drena y si es necesario, la capa orgánica se trata con carbón activado para eliminar el color. La mezcla se concentra a 50 °C y se reduce la presión hasta ~150 ml. Se añade nuevamente tolueno (225 ml) al reactor en una atmósfera de nitrógeno y se añaden K2CO3 (28,5 g, 206 mmol), 2,4,6-trifluorobenzamida (26,5 g, 151 mmol) y agua (2,5 ml), y los contenidos se agitan a t.a. En un matraz separado bajo una atmósfera de nitrógeno se cargan tolueno (20 ml), Pd (OAc)2 (154 mg, 0,68 mmol) y Xantphos (795 mg, 1,37 mmol), y el contenido se agita a t.a. durante 30 minutos. La solución resultante se transfiere al reactor y el reactor se calienta hasta 70 °C con agitación. Después de 5 h, se toma una muestra de la mezcla para el análisis por HPLC con IPC de NMT al 0,1 % de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona. Si no se alcanza la cantidad de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona, la mezcla se agita durante 5 h más y vuelve a tomarse una muestra. Si se cumple el IPC, la mezcla se agita durante 12 horas adicionales a 70 °C. El contenido del reactor se enfría después hasta 45 °C. Se añaden agua (250 ml) y EtOAc (250 ml) y la mezcla se agita durante 1 h. Se detiene la agitación y se deja que las capas se separen. La capa acuosa se retira y se desecha. Se carga agua (250 ml) y la mezcla resultante se agita durante 1 h. Se detiene la agitación y se deja que las capas se separen. La capa acuosa se retira y se desecha. Se carga gel de sílice modificado con tiourea (5 g) y el reactor se calienta hasta 60 °C durante 8 h con agitación. Los contenidos del reactor se enfrían hasta t.a. La solución se filtra y se devuelve al reactor. La torta del filtro de gel de sílice modificada con tiourea se enjuaga con EtOAc (150 ml) y el enjuague se devuelve al reactor. Si es necesario, puede implementarse un tratamiento con carbón activado para eliminar el color. La solución se pasa a través de un filtro de pulido para obtener una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida.

La solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida se concentra a 50 °C a presión reducida hasta ~150 ml. Se carga EtOH (250 ml, desnaturalizado con tolueno) y los contenidos se concentran a 50 °C a presión reducida hasta ~150 ml. Esto se repite durante un total de 3 ciclos para lograr una eliminación adecuada del tolueno antes de una carga final de tolueno hasta un total de 250 ml. La mezcla de tolueno resultante se calienta hasta 55 °C. En un recipiente separado se cargan ácido succínico (8,6 g, 73 mmol) y EtOH (200 ml, desnaturalizado con tolueno). Los contenidos del recipiente se agitan hasta que se logra la disolución completa del ácido succínico. Se transfiere aproximadamente 30 ml de la solución de ácido succínico a la solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida y la solución resultante se agita a 55 °C. El hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida se añade como cristales de siembra, ya sea como un sólido o una suspensión en EtOH desnaturalizado con tolueno. El resto del ácido succínico en solución de EtOH desnaturalizado con tolueno se transfiere al reactor durante 1,5 h. Los contenidos del reactor se enfrían hasta t.a. durante 10 horas. La suspensión resultante puede molerse para controlar el tamaño de las partículas. Si se muele la suspensión, el contenido del reactor puede someterse a una serie de ciclos térmicos mediante calentamiento hasta 60 °C y enfriamiento nuevamente hasta t.a. durante 4 h con agitación para controlar aún más la distribución del tamaño de las partículas. La suspensión se filtra y se enjuaga con EtOH (100 ml, se desnaturaliza con tolueno) y se seca a 40 °C a presión reducida durante 12 h para proporcionar el compuesto del título (43,9 g, rendimiento del 73 %). MS m/z 378 (M+H). Los sólidos secos pueden someterse a molido de chorro para un mayor control del tamaño de las partículas.

Descripción de los métodos de fabricación de los fármacos

En una realización, el lasmiditán preparado mediante los procesos proporcionados en la presente memoria puede prepararse además como ciertas formas útiles de productos farmacológicos. En una realización, tales formas de productos farmacéuticos están disponibles en forma de comprimidos ovalados de 50 y 100 mg, grabados, recubiertos con película acuosa, de liberación inmediata. El comprimido de 50 mg es un comprimido ovalado de color gris claro grabado con “ 4312” en una cara y “ L-50” en la otra. El comprimido de 100 mg es un comprimido ovalado de color morado claro grabado con “ 4491” en una cara y “ L-100” en la otra.

La siguiente fórmula unitaria puede utilizarse en la fabricación de comprimidos de lasmiditán. Las convenciones de nomenclatura de los ingredientes se rigen por la USP.

Tabla 2. Fórmula unitaria para comprimidos de 50 mg y 100 mg de lasmiditán

Tabla 2 Notas:

a. Se utiliza un factor de conversión de sal de 0,86469 para calcular la cantidad de hemisuccinato de lasmiditán. La cantidad de celulosa microcristalina puede ajustarse por tanto para mantener el peso objetivo del comprimido.

b. Se utiliza agua purificada en la operación de granulación. La mayor parte del agua se elimina posteriormente durante la operación de secado.

c. Después del proceso de secado queda una pequeña cantidad de agua residual, que puede estar en forma de agua libre o como agua de hidratación asociada a la sustancia farmacológica.

d. Se utiliza agua purificada en la operación de la unidad de recubrimiento. La suspensión de recubrimiento está compuesta por un 20 % p/p de sólidos. Se pulveriza suficiente recubrimiento para lograr un aumento de peso del 3 %. Esta agua se elimina durante la operación de la unidad de recubrimiento.

Fabricación de comprimidos:

Los comprimidos de lasmiditán se fabrican utilizando un proceso de granulación húmeda de alto cizallamiento que se describe a continuación. Granulación húmeda de alto cizallamiento: El laurilsulfato de sodio se pasa a través de una pantalla de seguridad y se añade al agua purificada para formar el líquido de granulación. La sustancia farmacológica lasmiditán y los excipientes que se van a granular en húmedo (celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica) se pasan a través de una pantalla de seguridad y se combinan en el granulador. Los materiales se mezclan con el impulsor principal del granulador antes de la adición del líquido de granulación. La mezcla en polvo se granula en el granulador añadiendo el líquido de granulación, mientras el polvo se mezcla. Una vez completada la adición del líquido, la granulación se convierte en masa húmeda para facilitar la distribución del líquido. La granulación se dimensiona de forma gruesa haciéndola pasar a través de un molino de cono antes del secado.

Secado en lecho fluidizado: La granulación se seca en un secador de lecho fluidizado hasta que se logra un índice de humedad de (50 mg y 100 mg: NMT al 7 %), según se mide por un método gravimétrico de pérdida por deshidratación, o utilizando un método equivalente científicamente justificado. Los gránulos secos se hacen pasar a través de un molino de cono y se añaden a un contenedor giratorio.

Mezcla final: mezcla de polvo extragranular y lubricación de la mezcla final: La croscarmelosa sódica extragranular se hace pasar a través de un tamiz de seguridad, y se añade a los gránulos molidos secos en el contenedor giratorio. Los materiales se mezclan en tambor. El estearato de magnesio extragranular se pasa a través de una rejilla de seguridad y se añade al contenedor giratorio. Los materiales se mezclan en tambor.

Compactación de comprimidos: La granulación mezclada se comprime en comprimidos utilizando una máquina de compresión giratoria. Los parámetros de compresión se seleccionan al inicio de un lote para lograr el peso promedio objetivo (n = 10) del comprimido de (50 mg: 111,4 mg - 123,2 mg, 100 mg: 222,8 a 246,2 mg) y una fuerza de rotura promedio del comprimido (n = 10) de (50 mg: 4,1 -13,7 kilopondios, 100 mg: 6,0 a 17,9 kilopondios). El peso promedio (n = 10) del núcleo del comprimido, la fuerza de rotura del comprimido, y el grosor del comprimido se evalúan al inicio y durante toda la operación de la unidad de compresión. La friabilidad del comprimido y el tiempo de desintegración del comprimido se evalúan al inicio de la compresión.

Recubrimiento de película de los comprimidos principales: La mezcla de color (gris para los 50 mg y púrpura para los 100 mg) se pasa a través de un tamiz de seguridad y se mezcla con agua purificada para formar la suspensión de recubrimiento. Los comprimidos se recubren con película con la suspensión utilizando pistolas pulverizadoras en una bandeja de recubrimiento perforada. La bandeja se gira mientras se aplica la suspensión de recubrimiento a una velocidad controlada con atomización neumática, y el aire de secado pasa a través del lecho del comprimido para obtener una temperatura de escape aceptable. Se pulveriza suficiente recubrimiento para lograr el porcentaje de recubrimiento aplicado deseado (50 mg y 100 mg: 2,0% - 5,5%). Los comprimidos recubiertos con película se inspeccionan para determinar su calidad visual después de completar el paso de recubrimiento. Los comprimidos recubiertos con película se descargan en recipientes de almacenamiento a granel y pueden clasificarse (opcional).

Sistema de cierre de recipientes - Blísteres de dosis unitaria:

Los comprimidos de lasmiditán se presentan en blísteres individuales formados de una película laminada de policlorotrifluoroetileno (PCTFE)/poli(cloruro de vinilo) (PVC, en inglés) y se sellan con un material de tapa laminado de papel de aluminio que contiene un recubrimiento termosellado a base de PVC.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula:

   que comprende las etapas de: i. ) tratamiento de ácido piperidina-4-carboxílico en condiciones de aminación reductora que comprende formaldehído y ácido fórmico en agua con posterior tratamiento con HCl acuoso, seguido de destilación del agua y adición de acetonitrilo, con dilución/destilación repetida hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico sólido; ii. ) tratamiento de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo en el clorobenceno para obtener el cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico; iii. ) tratamiento de cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con N,N-dietilamina en clorobenceno que contiene trietilamina con posterior lavado de base y posterior tratamiento con HCl acuoso en isopropanol para obtener clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida sólido; iv. ) tratamiento de clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con una base mineral tal como NaOH acuoso en un disolvente no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior lavado con agua, separación de fases, y destilación del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,1 % en peso mediante el análisis de Karl Fischer para obtener N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida; v. ) tratamiento posterior de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con (6-bromo-2-piridil)litio en un disolvente orgánico no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior extracción de la mezcla resultante con agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como n-butanol, separación de fases, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % en peso mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona; vi. ) tratamiento de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con HBr acuoso y posterior extracción con nbutanol seguida de destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,3% mediante el análisis de Karl-Fischer, para obtener bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido; vii. ) tratamiento de bromohidrato de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona con una solución de NH3 en etilenglicol en presencia de un catalizador de Cu2O a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 2 h, con lavados posteriores con agua, NaCl acuoso saturado, y NaOH acuoso al 20 % y posterior extracción con un disolvente aprótico no polar tal como metil-terc-butil éter, separación de fases, y tratamiento de la fase orgánica con un 5 % en peso de carbono; viii. ) filtración de la mezcla anterior, dilución con un disolvente alcohólico polar adecuado tal como isopropanol, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer, con posterior tratamiento del residuo resultante con isopropanol, agua, y 20 % en peso de HCl, en donde la concentración de agua de la suspensión resultante es al menos el 2 %, filtración de la suspensión resultante, y secado al vacío a 40 °C durante 16-24 h para obtener diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido; ix. ) tratamiento de diclorhidrato de dihidratado de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona en clorobenceno con un 6 % en peso/peso de NaOH en agua a aproximadamente 54 °C durante aproximadamente 30 minutos, con posterior separación de fases y destilación al vacío de la solución acuosa para obtener (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona; x. ) tratamiento posterior de (6-amino-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con cloruro de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico en clorobenceno a aproximadamente 100 °C durante aproximadamente 4 h, con posterior enfriamiento, carga con acetonitrilo y calentamiento de la suspensión resultante a 80 °C durante aproximadamente 1 h, y posterior recolección del sólido resultante mediante filtración para obtener clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido; xi. ) tratamiento de clorhidrato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida con Na2CO3 acuoso saturado en metil-terc-butil éter; xii. ) tratamiento de la mezcla del paso xi anterior con SiO2 con posterior filtración, tratamiento con carbono, filtración, y evaporación, dilución con etanol, y destilación hasta que el contenido de agua no sea mayor al 1 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida; xiii. ) tratamiento de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida en etanol con una solución de 0,5 equivalentes de ácido succínico en etanol a aproximadamente 55 °C durante no menos de 3 h a t.a., y posterior recogida del sólido mediante filtración para obtener hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido.
2. 2. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula:

   que comprende las etapas de: i. ) tratamiento de ácido piperidina-4-carboxílico en condiciones de aminación reductora que comprende formaldehído y ácido fórmico en agua con posterior tratamiento con HCl acuoso, seguido de destilación del agua y adición de acetonitrilo, con dilución/destilación repetida hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico sólido; ii. ) tratamiento de clorhidrato de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con un agente clorante tal como el cloruro de tionilo en el clorobenceno para obtener el cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico; iii. ) tratamiento de cloruro de ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico con N,N-dietilamina en clorobenceno que contiene trietilamina con posterior lavado de base y posterior tratamiento con HCl acuoso en isopropanol para obtener clorhidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida sólido; iv. ) tratamiento de clorhidrato de hidrato de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con una base mineral tal como NaOH acuoso en un disolvente no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior lavado con agua, separación de fases, y destilación del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,1 % en peso mediante el análisis de Karl Fischer para obtener N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida; v. ) tratamiento posterior de N,N-dietil-1-metil-piperidina-4-carboxamida con (6-bromo-2-piridil)litio en un disolvente orgánico no polar tal como metil-terc-butil éter con posterior extracción de la mezcla resultante con agua y un disolvente orgánico adecuado, tal como n-butanol, separación de fases, y destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,2 % en peso mediante el análisis de Karl-Fischer para obtener (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona; vi. ) tratamiento de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona con HBr acuoso y posterior extracción con nbutanol seguida de destilación repetida del disolvente orgánico hasta que el contenido de agua no sea mayor al 0,3% mediante el análisis de Karl-Fischer, para obtener bromohidrato de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona sólido; vii.) tratamiento de bromohidrato de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona en una mezcla bifásica de agua y tolueno con KOH sólido durante aproximadamente 3 h con posterior separación de la capa orgánica y evaporación del disolvente para obtener (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona; viii. tratamiento de (6-bromo-2-piridil-1-metil-4-piperidil)metanona con 2,4,6-trifluorobenzamida en tolueno que contiene K2CO3, agua, Pd(OAc)2, y Xantphos a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 12 h, hasta que el contenido de (6-bromo-2-piridil)-(1-metil-4-piperidil)metanona no sea mayor al 0,1 % mediante HPLC, con posterior dilución de la mezcla de reacción con agua y EtOAc, tratamiento posterior con gel de sílice modificado con tiourea a 60 °C durante aproximadamente 8 h, con posterior filtración para obtener una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida; ix. tratamiento de una solución de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida en EtOAc con una solución de aproximadamente 0,5 equivalentes de ácido succínico disuelto en EtOH a 55 °C durante aproximadamente 3 h, con posterior enfriamiento a t.a. durante aproximadamente 10 h, y recolección de los sólidos resultantes mediante filtración para obtener un hemisuccinato de 2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-2-piridil]benzamida sólido.
3. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que las reacciones se llevan a cabo utilizando la metodología de procesamiento por lotes.
4. 4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el lote producido está a escala de procedimiento.
5. 5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el lote producido es al menos 1 kilogramo.
6. 6. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el lote producido es al menos 10 kilogramos.
7. 7. Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el lote producido es al menos 100 kilogramos.
8. 8. Un compuesto de fórmula:
9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, que es cristalino y quese caracteriza porun patrón de difracción de rayos X en polvo que utiliza radiación CuKa que tiene un pico intenso en el ángulo de difracción 2-theta de 8,3° en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 16,6°, 23,5°, y 33,7° (± 0,2°, respectivamente).
10. 10. El uso del compuesto de la reivindicación 8 en la preparación de un compuesto de fórmula:

    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. El uso del compuesto de la reivindicación 8 en la preparación de un compuesto de fórmula: