CN115594665A

CN115594665A - 拉司米地坦的新制备方法

Info

Publication number: CN115594665A
Application number: CN202110771413.XA
Authority: CN
Inventors: 罗米海; 郭夏
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2021-07-08
Filing date: 2021-07-08
Publication date: 2023-01-13

Abstract

本发明提供了一种拉司米地坦的制备方法，其以市购的2‑乙酰基‑6‑溴吡啶与2,4,6‑三氟苯甲酸为原料在有一定条件下，五步合成拉司米地坦。本发明的制备方法重点在合成化合物2（(6‑溴‑2‑吡啶基)(1‑甲基‑4‑哌啶基)甲酮），经过不同的起始物料反应、不同的反应机理制备拉司米地坦，无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高纯度的拉司米地坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

Description

拉司米地坦的新制备方法

技术领域

本发明涉及一种新的拉司米地坦的制备方法。

背景技术

偏头痛是一种长期常见的、周期性反复发作的神经血管性疾病,发作时伴有中重度搏动样头痛,单侧常见,或双侧交替发作或累及双侧,伴随某些自主神经症状,如惧声、恶心、呕吐、畏光等,具有发病时间长、病情迁延、难于治愈等特点。可发生于任何年龄,首次发病多见于青春期。女性患病率高于男性，偏头痛对生活质量的影响很大,世界卫生组织(WHO)2001年发布的报告,将常见疾病按健康寿命损失年排列,偏头痛位列前20位,并将严重的偏头痛定为最致残的疾病,类同于痴呆、瘫痪和严重精神病。（治疗急性偏头痛新药的有效成分是拉司米地坦(lasmiditan),制剂的稳定成分是半琥珀酸盐,由美国礼来公司(Eli Lilly)于2003年3月最先研制,礼来公司于2018年11月14日向美国食品药品管理局(FDA)提交新药上市申请,2019年10月11日获准上市。半琥珀酸拉司米地坦片的商品名为Reyvow®。拉司米地坦是口服、中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F亚型(5-HT1F)激动药,其作用机制不同于目前用于治疗偏头痛“地坦”类新型药物,不具有血管收缩效应,对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险的偏头痛患者更为安全,是20年来唯一获准用于成人急性偏头痛治疗药。

拉司米地坦化学名称：2,4,6-trifluoro-N-[6-(1-methylpiperidine-4-carbonyl)pyridine-2-yl]benzamidehemisuccinate。

其结构式

拉司米地坦可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：

路线一：WO2003/84949（US8748459/CN100352817C）原研化合物专利

2-氯吡啶为原料，于正丁基锂和2-二甲基氨基乙醇作用下超低温金属锂化，和N-甲氧基-N-甲基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺反应，得到6-氯-2-(1-甲基哌啶-4-)甲酰胺吡啶，然后和二苯甲酮亚胺于Pd2(dba)3/BINAP作用下缩合，浓盐酸脱保护制备2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-)甲酰基吡啶，再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、琥珀酸成盐得到目标产物。路线如下：

第一步反应用丁基锂在-78°C反应，反应条件苛刻，不利于放大。第二步反应用Pd2(dba)3作催化剂，价格昂贵且不能回收套用。后三步反应产物均用柱层析分离提纯。

路线二：WO2003/84949（US8748459/CN100352817C）原研化合物专利

哌啶-4-甲酸为原料，与甲醛在钯碳催化下加氢进行N-甲基化反应，得N-甲基-4-哌啶甲酸，然后经草酰氯酰氯化反应，得N-甲基-4-哌啶酰氯盐酸盐，在三乙胺作用下，与二甲胺进行酰胺化，生成N,N’-二甲基-N-甲基-4-哌啶酰胺，然后在正丁基锂作用下超低温金属锂化，与2,6-二溴吡啶反应，得到2-溴-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶，再在氨气/乙二醇体系中，经氧化亚铜催化，于密封高压釜中进行氨化反应，得2-氨基-6-(1-甲基哌啶-4-基酰基)-吡啶再与2,4,6-三氟苯甲酰氯经酰胺化反应、琥珀酸成盐得到目标产物。路线如下：

第三步反应用丁基锂在-78^oC反应，反应条件苛刻，不利于放大。

因此，寻找一种条件温和，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的合成路线是非常必要的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供本发明提供了一种拉司米地坦的制备方法，无需采用制备色谱柱制备，可以直接得到高纯度的拉司米地坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

本发明提供了一种拉司米地坦的制备方法，其以市购的2-乙酰基-6-溴吡啶与2,4,6-三氟苯甲酸为原料在有一定条件下，五步合成拉司米地坦。本发明的制备方法重点在合成化合物2，经过不同的起始物料反应、不同的反应机理制备拉司米地坦，

合成路线:

合成布瓦西坦的步骤主要包括五步，：首先，2-乙酰基-6-溴吡啶（化合物1）与N-甲基4-卤哌啶在一定条件下发生加成反应生成化合物2，之后氨基化，与2,4,6-三氟苯甲酸形成的酰氯缩合形成酰胺进一步成半琥珀酸盐，得到目标产物拉司米地坦（即化合物7）。。

在合成拉司米地坦第一步中，催化剂为PdCl₂、FeCl₂、CuCl₂、CuCl₂，优选为其中一种或者是混合催化剂。

在合成拉司米地坦第一步中，卤代试剂为N-甲基4-氯哌啶、N-甲基4-溴哌啶。

在合成拉司米地坦第一步中，添加剂优选为叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾。

本发明的制备方法一种条件温和，适合工业化生产，无需液相制备柱，后处理简单，纯度高。拉司米地坦的总杂小于0.5%，单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

拉司米地坦的制备方法，包括以下工艺步骤

（1）将化合物1（100.0 g，0.50mol）和800 ml乙腈加入到三口瓶中，开启搅拌。加入氯化铜(5.0g，50 mmol）于体系中，再加入N-甲基4-氯哌啶（93.5 g，0.70mol），分批加入叔丁醇钠（67.3g，0.70mol），室温反应6小时，反应停止。加入500 mL 1M的盐酸溶液搅拌30分钟，转移到2 L分液漏斗中, 萃取分液，收集有机相，加入无水Na₂SO₄干燥2小时。抽滤，除去无水Na₂SO₄，滤液于50℃下浓缩。得到浅棕色固体物即目标产物130.2g，收率92.0%。得到产物在接下来氨化，与酰氯对接，成盐得到目标产物拉司米地坦,HPLC为99.82%,单杂小于0.1%，总杂小于0.5%。

实施例2

（1）将化合物1（100.0 g，0.50mol）和800 ml乙腈加入到三口瓶中，开启搅拌。加入氯化铜 (5.0g，50 mmol）于体系中，再加入N-甲基4-氯哌啶（93.5 g，0.70mol），分批加入碳酸钾（96.7g，0.70mol），室温反应8小时，反应停止。加入500 mL 1M的盐酸溶液搅拌30分钟，转移到2 L分液漏斗中, 萃取分液，收集有机相，加入无水Na₂SO₄干燥2小时。抽滤，除去无水Na₂SO₄，滤液于50℃下浓缩。得到浅棕色固体物即目标产物126.0g，收率89.0%。得到产物在接下来氨化，与酰氯对接，成盐得到目标产物拉司米地坦，HPLC为99.78%,单杂小于0.1%，总杂小于0.5%。

Claims

1.拉司米地坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：第一步是2-乙酰基-6-溴吡啶（化合物1）与N-甲基4-卤哌啶在一定条件下发生加成反应生成化合物2，之后氨基化，与2,4,6-三氟苯甲酸形成的酰氯缩合形成酰胺进一步成半琥珀酸盐，得到目标产物拉司米地坦（即化合物7）

。

2.根据权利要求1的方法，在合成拉司米地坦第一步中，催化剂为PdCl₂、FeCl₂、CuCl₂、CuCl₂，优选为其中一种或者是混合催化剂。

3.根据权利要求1的方法，在合成拉司米地坦第一步中，卤代试剂为N-甲基4-氯哌啶、N-甲基4-溴哌啶。

4.根据权利要求1的方法，在合成拉司米地坦第一步中，添加剂优选为叔丁醇钠、碳酸钠、碳酸钾。