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JP7604396B2 - 抗体薬物複合体 - Google Patents

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Description

電子的に提出された配列表への参照
電子的に提出された配列表の内容（名称：３８１７＿０５３ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５；サイズ：７，１０４バイト及び作成日：２０２０年４月２２日）は参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示はＳＴＩＮＧモジュレーターを含む抗体薬物複合体を提供する。提供されるのはまた抗体薬物複合体を含む組成物である。化合物及び組成物はそれを必要とする対象にて免疫応答を刺激するのに有用である。
急速に成長している標的治療剤のクラスである抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、薬物の選択性と細胞傷害活性を改善するための有望な新しいアプローチを表している。これらの治療剤はペイロード薬物に結合して免疫複合体を形成することができる抗体（または抗体断片）で構成されている。抗体は標的細胞に結合するようにＡＤＣを指図する。次に、ＡＤＣは内部移行し、細胞の処理を提供するそのペイロードを放出する。ＡＤＣはその標的細胞に向けられているので、結合薬物の副作用は同じ薬剤を全身性に投与したときに遭遇する副作用よりも少なくてもよい。
アダプタータンパク質ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、自然免疫系で役割を担うことが示されている。ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、腫瘍を縮小し、長期的な免疫を提供することができるので腫瘍が再発しない特異的なキラーＴ細胞の生成を生じる免疫応答を引き起こす。活性化されたＳＴＩＮＧ経路はまた、ウイルスと戦い、自然免疫系と適応免疫系の双方を動員し、最終的には病原性ウイルスに対する長期的な免疫をもたらす抗ウイルス性サイトカイン及び炎症促進性サイトカインを産生することによって抗ウイルス応答にも寄与する。自然免疫応答と適応免疫応答の双方を強化することの潜在的な治療上の利点によってＳＴＩＮＧは創薬の魅力的な標的になる。環状ジヌクレオチドはＳＴＩＮＧアゴニストとして機能してもよく、臨床試験で調べられている。しかしながら、それらのアニオン特性によって膜透過性が低くなり、それは細胞内でＳＴＩＮＧに関与する能力を限定してもよく、血流内でこれらの化合物の望ましくない分布が生じることが多い。
新しいＳＴＩＮＧアゴニストと同様に、それらを標的細胞に送達するための改善された方法に対するニーズが依然として存在する。
第１の態様では、本開示は式（Ｉ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり；
ｂは１～２０の整数であり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２は、Ｃ１－４Ｃアルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ３から選択され；その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
第１の態様の第１の実施形態では、ａは１～４の整数であり、ｂは１～１０の整数であり、ｍは０である。
第１の態様の第２の実施形態では、ａは１～４の整数であり、ｍは０であり、ｎは０であり、Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ水素である。
第１の態様の第３の実施形態では、Ｌは
であり、
式中：
は窒素原子への結合点であり；
はＡｂへの結合点であり；
ｔは１～１０の整数であり；
Ｗは存在しない、または自己犠牲基であり；
Ｚは存在しない、または２～５アミノ酸のペプチドであり；
Ｕ及びＵ’は独立して存在しない、またはスペーサーであり；
Ｑはヘテロ二官能基であり；
ただし、Ｗ及びＺの少なくとも一方が存在するという条件がある。
第１の態様の第４の実施形態では、Ｗは以下から選択される自己犠牲基である。
式中：
はカルボニル基への結合点であり；
はＺへの結合点である。
第１の態様の第５の実施形態では、Ｗは以下から選択される。
第１の態様の第６の実施形態では、Ｗは
である。
第１の態様の第７の実施形態では、Ｚは酵素的に切断することができるペプチドである。第８の実施形態では、Ｚはカテプシン切断可能である。第９の実施形態では、ＺはＶａｌ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及びＬｙｓ－Ｐｈｅから選択される２アミノ酸ペプチドである。第１の態様の第１０の実施形態では、ＺはＶａｌ－ＡｌａまたはＡｌａ－Ｖａｌである。
第１の態様の第１１の実施形態では、Ｕ及びＵ’は、独立して存在しない、または
から選択され、
式中、
はＺへの結合点であり；
はＱへの結合点であり；
ｐは１～６の整数であり；
ｑは１～２０の整数であり；
ＸはＯまたは－ＣＨ２－であり；
各ｒは独立して０または１である。
第１の態様の第１２の実施形態では、Ｕ’は存在せず、Ｕは
である。
第１の態様の第１３の実施形態では、Ｑは化学的な結合または酵素が介在する結合を介してＡｂに結合することができるヘテロ二官能基である。第１１の第１４の実施形態では、Ｑは
から選択され、
式中、
はＵへの結合点であり、Ｕが存在しない場合はＺへの結合点であり；
はＵ’への結合点であり、Ｕ’が存在しない場合はＡｂへの結合点である。
第１の態様の第１５の実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｌは
であり、ｔは１であり；Ｗは存在しない、または自己犠牲基であり；Ｚは存在しない、または２アミノ酸のペプチドである。
第１の態様の第１６の実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｒ２は－ＣＨ３、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－ＣＨ３であり、ｓは１～１０の整数である。
第１の態様の第１７の実施形態では、本開示は式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、式中、Ｄ－ＮＨ２はＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物である。第１の態様の第１８の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物はグアニン誘導体またはアデニン誘導体を含む。
第１９の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物は式（ＩＩ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり；
Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり；
ＹａはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｙｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲａであり、その際、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、またはＮＨＲｂであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；
Ｒ３０は水素であり；Ｒ４０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、もしくはＮＨＲｂであり、またはＲ３０とＲ４０が一緒になってＣＨ２Ｏを形成し；
Ｒ５０は水素またはフルオロであり；
ＲｂはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～４のヘテロ原子を含有する任意で置換される５員環または６員環の単環式ヘテロアリール環である、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ａ１０は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、Ｙｂは環Ａ１０の炭素原子に結合しており；
環Ｂ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ｂ１０は環内に少なくとも２つのＮ原子を含み；
ただし、いずれかの環Ａ１０または環Ｂ１０は－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合していることを条件とする。
第２０の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物は、
または、薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
は式（Ｉ）のカルボニル基への結合点である。
第１の態様の第２１の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物は式（ＩＩＩ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり；
Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり；
ＹｃはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
ＹｄはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）によって表される基であり：
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
Ｒ１０００は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ１ａであり、その際、Ｒ１ａは水素または置換基であり；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ１０５は水素または置換基であり；
Ｂ２００は式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）によって表される基であり；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ２ａであり、その際、Ｒ２ａは水素または置換基であり；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、その際、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ、それらが結合されている５員環の２位または３位にそれぞれ独立して結合され；
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００の一方は－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合しているという条件がある。
第１の態様の第２２の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物は、式（ＩＩＩａ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）によって表される基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
Ｒ１０００は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａであり、その際、Ｒ１ａは水素または置換基であり；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ１０５は水素原子または置換基であり；
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）によって表される基であり；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり、
Ｒ１００’は水素または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａであり、その際、Ｒ２ａは水素または置換基であり；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、その際、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ、それらが結合されている５員環の２位または３位にそれぞれ独立して結合され；
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００の一方は、
であり、
式中、
Ｒ１８は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９はハロゲン原子であり；
且つ、他方は－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合しているという条件がある。
第１の態様の第２３の実施形態では、ＳＴＩＮＧ活性を調節するアミノ置換化合物は
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
は式（Ｉ）のカルボニル基への結合点である。
第２の態様では、本開示は式（ＩＶ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり；
ｂは１～２０の整数であり；
ｋは０、１、２、または３であり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され、その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ４は水素及び任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ５はＣ１－Ｃ４アルキル、及びＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
第２の態様の第１の実施形態では、Ｌは
であり、
式中：
はカルボニル基への結合点であり；
はＡｂへの結合点であり；
Ｗは自己犠牲基であり；
Ｚは存在しない、または２～５アミノ酸のペプチドであり；
Ｕ及びＵ’は独立して存在しない、またはスペーサーであり；
Ｑはヘテロ二官能基である。
第３の態様では、本開示は式（Ｖ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｄ－ＮＨ－は
であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
ｆは１～１０の整数であり；
ｇは１～２０の整数であり、
Ｕ及びＵ’は独立して存在しない、またはスペーサーであり；
Ｑはヘテロ二官能基であり；
Ａｂは抗体であり、Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
第３の態様の第１の実施形態では、ＸはＯである。
第４の態様では、本開示は式（ＶＩ）：
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され；その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
ＬＰは脂質である。
第４の態様の第１の実施形態では、脂質はコレステロールまたはリン脂質である。第４の態様の第２の実施形態では、脂質はリン脂質である。第４の態様の第３の実施形態では、リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルジセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ダイズリン脂質、及び卵黄リン脂質から選択される。第４の態様の第５の実施形態では、リン脂質はホスファチジルエタノールアミンであり、その際、該ホスファチジルエタノールアミンは、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルエタノールアミンである。
第４の態様の第６の実施形態では、本開示は式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む脂質複合体を提供する。第７の実施形態では、脂質複合体はリポソームの形態である。
第４の態様の第８の実施形態では、脂質複合体はさらに１以上のリン脂質を含む。第９の実施形態では、１以上のリン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルジセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ダイズリン脂質、及び卵黄リン脂質から選択される。第１０の実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリンであり、ホスファチジルコリンは１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリンである。
第４の態様の第１１の実施形態では、脂質複合体はさらに、脂肪アルコール及び／またはコレステロールを含む。
第４の態様の第１２の実施形態では、脂質複合体はさらに少なくとも１つのＰＥＧ化脂質を含む。第１３の実施形態では、ペグ化脂質はペグ化リン脂質及びペグ化ジアシルグリセロールから選択される。第１４の実施形態では、ペグ化脂質はＮ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンである。
第５の態様では、本開示は本明細書に記載されている化合物または複合体、または薬学的に許容されるその塩と、１以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
第６の態様では、本開示はがんの治療を必要とする対象にてがんを治療する方法を提供し、該方法は薬学的に許容される量の本明細書に記載されている化合物または複合体を対象に投与することを含む。
第７の態様では、本開示は免疫応答の刺激を必要とする対象にて免疫応答を刺激する方法を提供し、該方法は薬学的に許容される量の本明細書に記載されている化合物または複合体を対象に投与することを含む。
確率的システイン抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製を示す図である。 トランスグルタミナーゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製を示す図である。 トランスグルタミナーゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製を示す図である。 ソルターゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製を示す図である。（配列番号３及び配列番号４） トリトソームアッセイにおけるＡＤＣ－１のペイロード放出を示す図である。 トリトソームアッセイにおけるＡＤＣ－３のペイロード放出を示す図である。 トリトソームアッセイにおけるＡＤＣ－９のペイロード放出を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－１の血漿ＰＫ（０．１ｍｇ／ｋｇのペイロード用量）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－８の血漿ＰＫ（０．０５５ｍｇ／ｋｇのペイロード用量、放出されたＣＤＮ ＢＬＱ）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－９の血漿ＰＫ（０．０５ｍｇ／ｋｇのペイロード用量、放出されたＣＤＮ ＢＬＱ）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－１の有効性（ペイロード用量を示す）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－５の有効性（ペイロード用量を示す）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－８の有効性（ペイロード用量を示す）を示す図である。 ＧＣＣを発現しているＣＴ２６担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣ－９の有効性（ペイロード用量を示す）を示す図である。
特に定義されない限り、本明細書で用いられている専門用語及び科学用語はすべて、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書で言及される刊行物及び特許はすべて参照によってそれらの全体が組み込まれる。
文脈が特に定めない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」には複数の指示対象が含まれる。
本明細書で使用されるとき、「または」という用語は論理和である（すなわち、及び／または）であり、「どちらか」、「そうでない場合」、「代替に」という用語及び類似効果の単語のように明示的に指示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
本明細書で使用されるとき、「約」という用語は±１０％を指す。
抗体薬物複合体
いくつかの実施形態では、本開示は式（Ｉ）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり；
ｂは１～２０の整数であり；
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
各Ｒ１は独立してＣ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され、その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、本開示は式（ＩＶ）、
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり；
ｂは１～２０の整数であり；
ｋは０、１、２、または３であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
Ｒ２はＨ、Ｃ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され、その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ４は、水素及び任意の天然に存在するアミノ酸側鎖から選択され；
Ｒ５はＣ１－Ｃ４アルキル、及びＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
いくつかの実施形態では、本開示は式（Ｖ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
Ｄ－ＮＨは
であり；
ＸはＯまたはＣＨ２であり；
ｆは１～１０の整数であり；
ｇは１～２０の整数であり、
Ｕ及びＵ’は独立して存在しない、またはスペーサーであり；
Ｑはヘテロ二官能基であり；
Ａｂは抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。
式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物では、アミノ置換化合物Ｄ－ＮＨ２は任意のアミノ含有薬物であることができる。特定の実施形態では、Ｄ－ＮＨ２は免疫調節剤である。本明細書で使用されるとき、「免疫調節剤」という用語はそれを必要とする対象にて免疫応答を生じる化合物を指す。免疫調節剤の例には、ＩＤＯ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＳＴＩＮＧモジュレーター、ＣＣＲ４アンタゴニスト、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＴＬＲ７／８アゴニストなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｄ－ＮＨ２はＳＴＩＮＧモジュレーターである。いくつかの実施形態では、Ｄ－ＮＨ２はグアニン誘導体またはアデニン誘導体を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは式：
の環状ジヌクレオチド、または環状ジヌクレオチド様化合物（それぞれ、ＣＤＮ）であり、
式中、Ａ’及びＡ”はそれぞれ独立してヌクレオシドまたはその合成類似体であり；Ｑ、Ｑ’、Ｑ２、及びＱ２’のそれぞれは独立して酸素またはイオウである。いくつかの実施形態では、Ｑ’及びＱ２’はイオウである。本開示の範囲内にある環状ジヌクレオチド及び環状ジヌクレオチド様化合物を含むＣＤＮの例には、ＵＳ９，７２４，４０８、ＵＳ１０，１０６，５７４、ＵＳ９，５４９，９４４、ＵＳ９，６９５，２１２、ＵＳ９，７１８，８４８、ＵＳ９，９９４，６０７、ＵＳ１０，０４７，１１５、ＵＳ２０１８０２３０１７８、ＵＳ２０１８００６４７４５、ＵＳ２０１８０２８１３２、ＵＳ２０１８０００２３６９、ＵＳ２０１８０１８６８２８、ＵＳ２０１９００１６７５０、ＵＳ２０１８０１６２８９９、ＵＳ２０１８０３６９２６８、ＵＳ２０１８２７３５７８、ＵＳ２０１８００９２９３７、ＷＯ２０１７／０２７６４６、及びＷＯ２０１８／１００５５８内で開示されたもの；と同様に例えば、ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、２’３’－ｃＧＡＭＰ及びＳＢ １１２８５のような化合物（Ｓｐｒｉｎｇ Ｂａｎｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは式（ＩＩ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｘ１０は－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｘ２０は－ＳＨまたは－ＯＨであり；
Ｙａは－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＣＨ２－であり；
Ｙｂは－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、または－ＮＲａ－であり、その際ＲａはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、または－ＮＨＲｂであり；
Ｒ２０は水素またはフルオロであり；
Ｒ３０は水素であり、Ｒ４０は水素、フルオロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、もしくは－ＮＨＲｂである、またはＲ３０とＲ４０が一緒になって－ＣＨ２Ｏ－を形成し；
Ｒ５０は水素またはフルオロであり；
ＲｂはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ａ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１～４のヘテロ原子を含有する任意で置換される５員環または６員環の単環式ヘテロアリール環である、またはＮ、Ｏ、またはＳから選択される１～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ａ１０は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、Ｙｂは環Ａ１０の炭素原子に結合しており；
環Ｂ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ｂ１０は環内に少なくとも２つのＮ原子を含む。
本明細書に記載されているように、環Ａ１０及び環Ｂ１０は１以上の置換基を含有することができるので、任意で置換され得る。ヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の好適な置換基には、－ハロ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｒ＋、－Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、－Ｃ≡Ｃ－Ｒ＋、－ＯＲ＋、－ＳＲ゜、－Ｓ（Ｏ）Ｒ゜、－ＳＯ２Ｒ゜、－ＳＯ３Ｒ＋、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）２、－ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、－ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｒ゜、－ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、－ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ゜、－ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｏ－ＣＯ２Ｒ＋、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（Ｓ）Ｒ゜、－ＣＯ２Ｒ＋、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）－ＯＲ＋、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）－Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－ＯＲ＋、－Ｎ（Ｒ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２、－Ｃ（＝ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）－ＯＲ＋、－Ｃ（Ｒ゜）＝Ｎ－ＯＲ＋、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）－ＯＲ＋及び－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）－Ｎ（Ｒ＋）２が挙げられ、一般にそれらから選択され、その際、Ｒ＋は独立して水素または任意で置換される脂肪族アリール基、ヘテロアリール基、もしくはヘテロシクリル基であり、またはＲ＋の２つの独立した存在はそれに介在する原子（複数可）と一緒になって任意で置換される５～７員環のアリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ＋は独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、またはＣ３－６脂環式である。各Ｒ゜は独立して任意で置換される脂肪族基、アリール基、ヘテロアリール基、脂環式基、またはヘテロシクリル基である。
上記に詳述されるように、いくつかの実施形態では、Ｒ＋（または本明細書及び特許請求の範囲で同様に定義される他の任意の可変要素）の２つの独立した存在は、それらに介在する原子（複数可）と一緒になって、３～１３員環の脂環式、窒素、酸素、もしくはイオウから独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する３～１２員環のヘテロシクリル、６～１０員環のアリール、または窒素、酸素、もしくはイオウから独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する５～１０員環のヘテロアリールから選択される、単環式または二環式の環を形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは式（ＩＩＡ）、
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ１０及びＲ４０はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、－ＯＨ、または－ＯＣＨ２ＣＦ３であり、環Ａ１０及びＢ１０は式（ＩＩ）の化合物について定義したとおりであり、ただし、環Ａ１０または環Ｂ１０のいずれかは－ＮＨ－基を介して化合物（Ｉ）、（ＩＶ）または（Ｖ）親分子部分のカルボニル基に結合しているという条件がある。
いくつかの実施形態では、環Ａ１０は、１、２または３の窒素原子を含有する任意で置換される６員環の単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｂ１０は次のとおりであり：
式中：
Ｚ１０、Ｚ２０、Ｚ３０及びＺ４０はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２００であり；
Ｒ２１０は水素、またはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２３０は水素または－ＮＨ２であり；
Ｒ２００、Ｒ２２０、及びＲ２４０はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは：
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
は親分子部分のカルボニル基への結合点である。
特定の実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは、式（Ｘ）：
の環状ジヌクレオチドまたは薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
式（Ａ－１）：
によって表される部分構造は式（Ｚ－Ａ）、または式（Ｚ－Ｂ）によって表される部分構造、すなわち、
であり、
Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立してヒドロキシ基またはハロゲン原子であり；
Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）：
によって表される基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して、水素原子または置換基であり；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａであり、
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ１ａは水素原子または置換基であり；
Ｂ２００は式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）：
によって表される基であり、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａであり；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ２ａは水素原子または置換基であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して酸素原子またはイオウ原子であり；
Ｑ１ａ、Ｑ２ａ、Ｑ３ａ、及びＱ４ａはそれぞれ独立して酸素原子またはイオウ原子であり；
Ｂ１００またはＢ２００の一方は－ＮＨ－基を介して親構造の５員環に結合している。
別の実施形態では、Ｂ１００またはＢ２００の一方は：
であり、
式中、
Ｒ１８は水素またはＣ１－６アルキルであり；且つ、他方は－ＮＨ－基を介して親構造の５員環に結合し；
Ｒ１９はハロゲン原子であり；且つ、他方は－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合している。
別の態様では、本開示は本明細書に記載されているような抗体薬物複合体を提供する。
本明細書に記載されているように、特定のＲ基は水素及び置換基から選択される。「置換基」の例には、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、任意で置換される炭化水素基、任意で置換される複素環基、アシル基、任意で置換されるアミノ基、任意で置換されるカルバモイル基、任意で置換されるチオカルバモイル基、任意で置換されるスルファモイル基、任意で置換されるヒドロキシ基、任意で置換されるスルファニル（ＳＨ）基及び任意で置換されるシリル基が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、本明細書では、「炭化水素基」（「任意で置換される炭化水素基」の「炭化水素基」を含む）の例には、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基及びＣ７－１６アラルキル基が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換される炭化水素基」の例には、以下の置換基群Ａから選択される置換基（複数可）を任意で有する炭化水素基が挙げられ、それらには：
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ）、
（９）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、
（１０）３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基によって任意で置換されるＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５～１４員環の芳香族複素環基、
（２２）３～１４員環の非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２８）３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、
（３６）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルスルホニル基（例えば、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルスルフィニル基（例えば、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、
（４７）５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基によって任意で置換されるＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１） Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基が挙げられる。
「任意で置換される炭化水素基」における上述した置換基の数は、例えば、１～５、通常１～３である。置換基の数が２以上である場合、各置換基は同じであってもよいし、または異なってもよい。
本明細書では、「複素環基」（「任意で置換される複素環基」の「複素環基」を含む）の例には、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基及び（ｉｉｉ）７～１０員環の架橋複素環基が挙げられ、それぞれが炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、イオウ原子及び酸素原子から選択される１～４のヘテロ原子を含有する。
本明細書では、「芳香族複素環基」（「５～１４員環の芳香族複素環基」を含む）の例には、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、イオウ原子及び酸素原子から選択される１～４のヘテロ原子を含有する、５～１４員環（通常、５～１０員環）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルのような５または６員環の単環式芳香族複素環基；及び
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルのような８～１４員の縮合多環式（通常２環式または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書では、「非芳香族複素環基」（「３～１４員環の非芳香族複素環基」を含む）の例には、炭素原子以外の環構成原子として、窒素原子、イオウ原子及び酸素原子から選択される１～４のヘテロ原子を含有する、３～１４員環（通常、４～１０員環）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例には、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルのような３～８員環の単環式非芳香族複素環基；及び
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンズアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルのような９～１４員環の縮合多環式（通常、２環式または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書では、「７～１０員環の架橋複素環基」の好適な例には、キヌクリジニル及び７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書では、「含窒素複素環基」の例には、少なくとも１つの窒素原子を環構成原子として含有する「複素環基」が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換される複素環基」の例には、上記置換基群Ａから選択される置換基（複数可）を任意で有する複素環基が挙げられる。
「任意で置換される複素環基」における置換基の数は、例えば、１～３である。置換基の数が２個以上である場合、各置換基は同じであってもよいし、または異なってもよい。
本明細書では、「アシル基」の例には、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基及びホスホノ基が挙げられ、それぞれが任意で、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５～１４員環の芳香族複素環基及び３～１４員環の非芳香族複素環基から選択される１または２の置換基を有し、そのそれぞれはハロゲン原子、任意でハロゲン化されるＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される１～３の置換基を任意で有する。
「アシル基」の例にはまた、炭化水素－スルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、及びヘテロシクリルスルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素－スルホニル基とは炭化水素基が結合したスルホニル基を意味し、ヘテロシクリルスルホニル基とは複素環基が結合したスルホニル基を意味し、炭化水素－スルフィニル基とは炭化水素基が結合したスルフィニル基を意味し、ヘテロシクリルスルフィニル基とは複素環基が結合したスルフィニル基を意味する。
「アシル基」の好適な例には、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例えば、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例えば、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基及びモノ－またはジ－Ｃ１～６アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるアミノ基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員環の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基及びＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される１または２の置換基を任意で有するアミノ基が挙げられる。
任意で置換されるアミノ基の好適な例には、アミノ基、モノ－またはジ－（任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキル）アミノ基（例えば、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例えば、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例えば、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（任意でハロゲン化されるＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルアミノ基（例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルアミノ基（例えば、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例えば、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例えば、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例えば、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）及び（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例えば、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるカルバモイル基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員環の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１または２の置換基を任意で有するカルバモイル基が挙げられる。
任意で置換されるカルバモイル基の好適な例には、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例えば、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例えば、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例えば、ベンゾイルカルバモイル）及び５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルバモイル基（例えば、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるチオカルバモイル基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員環の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１または２の置換基を任意で有するチオカルバモイル基が挙げられる。
任意で置換されるチオカルバモイル基の好適な例には、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例えば、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例えば、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例えば、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例えば、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例えば、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例えば、ベンゾイルチオカルバモイル）及び５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルチオカルバモイル基（例えば、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるスルファモイル基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員環の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基及びモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選択される１または２の置換基を任意で有するスルファモイル基が挙げられる。
任意で置換されるスルファモイル基の好適な例には、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例えば、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例えば、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例えば、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例えば、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例えば、ベンゾイルスルファモイル）及び５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルスルファモイル基（例えば、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるヒドロキシ基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５～１４員環の芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基及びＣ６－１４アリールスルホニル基から選択される置換基を任意で有するヒドロキシ基が挙げられる。
任意で置換されるヒドロキシ基の好適な例には、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例えば、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例えば、ベンジルカルボニルオキシ）、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ニコチノイルオキシ）、３～１４員環の非芳香族ヘテロシクリルカルボニルオキシ基（例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルオキシ基（例えば、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例えば、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）及びＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例えば、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるスルファニル基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基及び５～１４員環の芳香族複素環基から選択される置換基を任意で有するスルファニル基ならびにハロゲン化スルファニル基が挙げられる。
任意で置換されるスルファニル基の好適な例には、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例えば、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例えば、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例えば、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例えば、ベンゾイルチオ）、５～１４員環の芳香族ヘテロシクリルチオ基（例えば、ピリジルチオ）及びハロゲン化チオ基（例えば、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
本明細書では、「任意で置換されるシリル基」の例には、そのそれぞれが置換基群Ａから選択される１～３の置換基を任意で有するＣ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基及びＣ７～１６アラルキル基から選択される１～３の置換基を任意で有するシリル基が挙げられる。任意で置換されるシリル基の例には、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは式（ＩＩＩ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立してヒドロキシル基またはハロゲン原子であり；
Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）によって表される基であり；
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
Ｒ１０００は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａであり；
Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ独立してヒドロキシル基またはハロゲン原子であり；
Ｒ１ａは水素原子または置換基であり；
Ｂ２００は、式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）によって表される基であり：
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
Ｒ１００’は水素または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａであり；
Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
Ｒ２ａは水素原子または置換基であり；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立して酸素原子またはイオウ原子であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４はそれぞれ独立して水素原子またはイオウ原子であり；
ただし、
Ｂ１００またはＢ２００の一方は
であり、
式中、
Ｒ１８は水素またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１９はハロゲン原子であり、且つ、Ｂ１００またはＢ２００の他方は－ＮＨ－基を介して親構造の５員環に結合しているという条件がある。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧモジュレーターは式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、Ｒ２０５はＦであり、Ｂ１００は
である。
いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドは：
または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、
は親分子部分のカルボニル基への結合点である。
「Ｌ」基は切断可能なリンカーである。本明細書で使用されるとき、「リンカー」という用語は、抗体、抗体断片、または抗原結合断片（Ａｂ）を式（Ｉ）及び（ＩＶ）の化合物内の薬物含有部分に接続することができる任意の化学部分を指す。リンカーは分岐することができ、１～２０の薬物含有部分で置換することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは１～１０の薬物含有部分で置換することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは１～５の薬物含有部分で置換することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは１または２の薬物含有部分で置換することができる。いくつかの実施形態では、リンカーは１つの薬物含有部分で置換することができる。
リンカー「Ｌ」は切断可能である。特定の実施形態では、リンカーは、薬物及び／または抗体が活性状態を維持できる条件にて酸が誘導する切断、光が誘導する切断、酵素的切断などの影響を受けやすい可能性がある。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは酵素的に切断することができる。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーは、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、エステラーゼ、グリコシダーゼ、ホスホジエステラーゼ、ホスファターゼ、またはリパーゼによって切断することができる。いくつかの実施形態では、切断可能なリンカーはプロテアーゼによって切断することができる。プロテアーゼの例には、カテプシンＢ、ＶＡＧＰテトラペプチドなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、リンカーは、参照によってその全体に組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
特定の実施形態では、「Ｌ」は式：
を有し、
式中：
は窒素原子への結合点であり；
はＡｂへの結合点である。
いくつかの実施形態では、「Ｌ」は式：
を有し、
式中：
は窒素原子への結合点であり；
は抗体への結合点である。
「Ｗ」基は存在しない、または自己犠牲基である。本明細書で使用されるとき、「自己犠牲」という用語は、それが結合している基の放出をもたらす電子カスケードを受ける基を指す。いくつかの実施形態では、自己犠牲基は、１，４－脱離、１，６－脱離、１，８－脱離、１，６－環化脱離、１，５－環化脱離、１，３－環化脱離、分子内５－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ環化、及び／または６－ｅｘｏ－ｔｒｉｇ環化を受けることができる１以上の基を含む。特定の実施形態では、自己犠牲基は、参照によってその全体が組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
「Ｚ」基は存在しない、または２～５アミノ酸のペプチドである。特定の実施形態では、該ペプチドはリンカーの切断の部位であり、それによって、リソソーム酵素のような細胞内プロテアーゼへの曝露の際に薬物の放出を促進する（Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１：７７８－７８４）。２つのアミノ酸を有するペプチドの例には、アラニン―アラニン（ａｌａ－ａｌａ）、バリン－シトルリン（ｖｃまたはｖａｌ－ｃｉｔ）、アラニン－フェニルアラニン（ａｆまたはａｌａ－ｐｈｅ）、フェニルアラニン－リジン（ｆｋまたはｐｈｅ－ｌｙｓ）、フェニルアラニン－ホモリジン（ｐｈｅ－ｈｏｍｏｌｙｓ）、及びＮ－メチル－バリン－シトルリン（Ｍｅ－ｖａｌ－ｃｉｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。３つのアミノ酸を有するペプチドの例には、グリシン－バリン－シトルリン（ｇｌｙ－ｖａｌ－ｃｉｔ）及びグリシン－グリシン－グリシン（ｇｌｙ－ｇｌｙ－ｇｌｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。上記のアミノ酸の組み合わせは、逆の順序（すなわち、ｃｉｔ－ｖａｌ）で存在することもできる。
本開示のペプチドは、天然に存在する及び／または天然に存在しないアミノ酸残基を含んでもよい。「天然に存在するアミノ酸」という用語は、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｉｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ、及びＴｙｒを指す。「非天然型アミノ酸」（すなわち、アミノ酸が天然に存在しない）には、非限定的な例として、ホモセリン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルグリシン、タウリン、ヨードチロシン、セレノ―システイン、ノルロイシン（「Ｎｌｅ」）、ノルバリン（「Ｎｖａ」）、ベータ－アラニン、Ｌ－またはＤ－ナフタレン、オルニチン（「Ｏｒｎ」）等が挙げられる。ペプチドは、特定の酵素、例えば、腫瘍関連プロテアーゼ、カテプシンＢ、Ｃ、及びＤ、またはプラスミンプロテアーゼによる酵素的切断のために設計し、且つ最適化することができる。
アミノ酸には天然アミノ酸及び非天然アミノ酸のＤ型も含まれる。「Ｄ－」は、天然に存在する（「Ｌ－」）アミノ酸における配置に対立するものとして「Ｄ」（右旋性の）配置を有するアミノ酸を示す。天然及び非天然のアミノ酸は、商業的に購入することができ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ）、または当該技術分野で既知の方法を用いて合成することができる。
「Ｕ」基及び「Ｕ’」基は独立して存在しない、またはスペーサーである。本明細書で使用されるとき、「スペーサー」という用語は接続基として機能する化学部分を指す。本開示では、スペーサーは、抗体、抗体断片、もしくは抗原断片をヘテロ二官能基に接続することができ、及び／またはヘテロ二官能基をペプチド「Ｚ」に接続する、または「Ｚ」が存在しない場合は「Ｗ」基に接続することができる。非限定的な例示的スペーサーには以下が挙げられる：－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｏ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２＝ＣＨ２－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ＝Ｎ－Ｏ－、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、
本開示の化合物では、「Ｕ」が存在する場合、それは、１～１０の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基で置換された分岐基であることができる。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は１～５の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基によって置換される。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は、１または２の「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基で置換される。いくつかの実施形態では、「Ｕ」は１つの「－Ｃ（Ｏ）－Ｗ－Ｚ－」基によって置換される。特定の実施形態では、スペーサーは、参照によってその全体が組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
「Ｑ」基はヘテロ二官能基である。本開示では、「ヘテロ二官能基」という用語は、それがその一部であるリンカーを抗体、抗体断片、または抗原結合断片に接続する化学部分を指す。例えば、ＷＯ２０１７／１９１５７９を参照のこと。ヘテロ二官能基は化学部分の両末端に異なる反応性基を有することを特徴とする。ヘテロ二官能基は、「Ａｂ」に直接結合されてもよく、または代わりにリンカー「Ｕ’」を介して接続されてもよい。「Ａｂ」への結合は、化学的もしくは酵素的な結合、または双方の組み合わせを介して達成することができる。化学的結合には、抗体の表面にあるアクセス可能なアミノ酸残基の「Ｑ」または「Ｕ’」における反応ハンドルとの制御された反応が関与する。化学的結合の例には、リジンアミドカップリング、システインカップリング、及び遺伝子工学によって組み込まれる非天然アミノ酸を介したカップリングが挙げられるが、これらに限定されず、その際、所望の反応ハンドルを伴った非天然アミノ酸残基が「Ａｂ」に導入される。酵素的結合では、酵素が抗体、抗体断片、または抗原結合断片上のアクセス可能なアミノ残基とのリンカーのカップリングに介在する。酵素的結合の例には、ソルターゼを使用するペプチド転移、微生物トランスグルタミナーゼを使用するペプチド転移、及びＮ－グリカン操作が挙げられるが、これらに限定されない。化学的結合及び酵素的結合を連続して使用することもできる。例えば、酵素的結合は、後続の化学的結合で利用される「Ａｂ」に独自の反応ハンドルを導入するためにも使用することができる。特定の実施形態では、ヘテロ二官能基は参照によってその全体が組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
いくつかの実施形態では、「Ｑ」は
から選択され、
式中、
はＵへの結合点であり、Ｕが存在しない場合はＺへの結合点であり；
はＵ’への結合点であり、Ｕ’が存在しない場合はＡｂへの結合点である。
いくつかの実施形態では、本開示は式（ＸＸ）：
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し；
式中、ｎ、ｍ、ａ、ｔ、Ｄ－ＮＨ－、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｗ、Ｚ及びＵは本明細書に記載されている通りであり、Ｑ＊は、抗体、抗体断片、または抗原結合断片に結合できる反応性官能基である。好適なＱ＊基の例には、例えば、酸塩化物－Ｃ（Ｏ）－Ｃｌ及び酸無水物のような活性化カルボン酸基、ハロアセトアミド、マレイミド、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン、オキサノボラジエン、ノルボルネン、アジド、ジアリールテトラジン、モノアリールテトラジン、アルデヒド、ケトン、ヒドロキシルアミン、ビニルスルホン、及びアジリジンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、反応性官能基は参照によってその全体が組み込まれるＰＣＴ公開ＷＯ２０１８／２００８１２、ＷＯ２０１８／１００５５８に開示されているもののいずれかであることができる。
「Ａｂ」基は抗体、抗体断片、または抗原結合断片である。抗体は、特定の抗原を認識し、それに結合することができる免疫系によって生成されるタンパク質である。標的抗原は一般に、複数の抗体のＣＤＲによって認識されるエピトープとも呼ばれる多数の結合部位を有する。異なるエピトープに特異的に結合する各抗体は異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は１つの対応する抗体を有してもよい。本明細書における「抗体」という用語は、最も広義な意味に使用され、それらが所望の生物活性を示す限り、具体的には、モノクローナル抗体、単一ドメイン抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を包含する。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体であってもよいし、または他の種に由来してもよい。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１），Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）
「抗体」という用語は本明細書で使用されるとき、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性がある部分、すなわち、対象となる標的の抗原またはその一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子も指し、そのような標的には、自己免疫疾患に関連する自己免疫抗体を産生するがん細胞（単数）またはがん細胞（複数）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で開示されている免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意の種類（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）、またはサブクラスのものであることができる。免疫グロブリンは任意の種に由来することができる。しかしながら、一態様では、免疫グロブリンは、ヒト、マウス、またはウサギ起源のものである。
ナノボディとしても知られる「単一ドメイン抗体」という用語は、約１２ｋＤａ～約１５ｋＤａの分子量を持つ単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。単体抗体は重鎖可変ドメインまたは軽鎖に基づくことができる。単一ドメイン抗体の例にはＶＨＨ断片及びＶＮＡＲ断片が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｒｍｓｅｎ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，７７（１）：１３－２２を参照のこと。
「抗体断片」は、インタクトな抗体の一部分、一般にはその抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例には、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）、ｓｕｂ．２、及びＦｖの断片；ダイアボディ；線形抗体；Ｆａｂ発現ライブラリによって産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原に免疫特異的に結合する上述のもののうちのいずれかのエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。
「インタクト抗体」は、抗原結合可変領域と同様に軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメインＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３を含むものである。定常ドメインは、ネイティブ配列の定常ドメイン（例えば、ヒトのネイティブ配列の定常ドメイン）またはそのアミノ酸配列変異型であってもよい。
本明細書で使用されるとき、「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に同質の抗体の集団から得られる抗体を指し、すなわち、その集団を構成する個々の抗体は、少量で存在してもよい天然に存在する突然変異の可能性を除いて同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象としている。更に、さまざまな決定基（エピトープ）に対して向けられるさまざまな抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体はそれらが他の抗体が混入することなく合成されてもよいという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に同質の集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とするものと解釈されるべきではない。例えば、本開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ，（１９７５），Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、または組み換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製されてもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８（１９９１）及びＭａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９１）に記載されている技術を用いてファージ抗体ライブラリから単離されてもよい。
本明細書におけるモノクローナル抗体には具体的に、それらが所望される生物活性を呈する限り、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である一方で、鎖（複数可）の残りが、別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一または相同である「キメラ」抗体、ならびにそのような抗体の断片が含まれる（米国特許第４，８１６，５６７号及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，（１９８４），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５）。本明細書では対象となるキメラ抗体には、非ヒト霊長類（例えば、旧世界ザル、類人猿など）に由来する可変ドメイン抗原結合配列と、ヒト定常領域配列とを含む、「霊長類化」抗体が含まれる。
モノクローナル抗体（ＭＡｂ）を作り出すために種々の方法が採用されてきた。単一型の抗体を産生するクローン化細胞株を指すハイブリドーマ技術は、マウス（マウス）、ハムスター、ラット、及びヒトを含む種々の種の細胞を使用する。ＭＡｂを調製する別の方法は組換えＤＮＡ技術を含む遺伝子工学を使用する。これらの技術から作製されたモノクローナル抗体には、とりわけ、キメラ抗体及びヒト化抗体が含まれる。キメラ抗体は１より多くの種類の種に由来するＤＮＡコード領域を組み合わせる。例えば、キメラ抗体は可変領域をマウスに由来し、定常領域をヒトに由来してもよい。ヒト化抗体はヒト以外の部分を含有するが、主にヒト由来である。キメラ抗体のように、ヒト化抗体は完全にヒトの定常領域を含有してもよい。しかし、キメラ抗体とは異なり、可変領域は部分的にヒトに由来してもよい。ヒト化抗体の非ヒト合成部分はマウス抗体のＣＤＲに由来することが多い。いずれにせよ、これらの領域は抗体が特定の抗原を認識して結合できるようにするために重要である。診断や短期間の治療には有用である一方で、マウスの抗体は有害な免疫原性反応のリスクを高めることなく、長期的に人々に投与することはできない。ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）と呼ばれるこの反応は、ヒトの免疫系がマウスの抗体を異物として認識し、それを攻撃したときに発生する。ＨＡＭＡ反応は毒素性ショックや死に至る可能性がある。
キメラ抗体及びヒト化抗体は、投与された抗体の非ヒト部分を最小限に抑えることによって、ＨＡＭＡ反応の可能性を低減する。さらに、キメラ抗体及びヒト化抗体は、抗体依存性細胞傷害のような二次ヒト免疫応答を活性化するという追加の利点を有することができる。
インタクト抗体は、１以上の「エフェクター機能」を有してもよく、この機能は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列のＦｃ領域またはアミノ酸配列変異型のＦｃ領域）に起因し得る生物活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節などが挙げられる。
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、インタクト抗体をさまざまな「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体の５つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ及びＩｇＡ２にさらに分割されてもよい。さまざまなクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれアルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、及びミューと呼ばれる。免疫グロブリンのさまざまなクラスのサブユニット構造及び三次元構成は周知である。
有用な非免疫反応性タンパク質、ポリペプチド、またはペプチド抗体には、トランスフェリン、上皮成長因子（「ＥＧＦ」）、ボンベシン、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、血小板由来成長因子、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＧＦ－アルファ及びＴＧＦ－ベータのような形質転換増殖因子（「ＴＧＦ」）、ワクシニア成長因子（「ＶＧＦ」）、インスリン及びインスリン様成長因子Ｉ及びＩＩ、レクチン及び低密度リポタンパク質由来のアポタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なポリクローナル抗体は、免疫した動物の血清に由来する抗体分子の不均質な集団である。目的の抗原に対するポリクローナル抗体を作製するのに当該技術分野で周知の様々な手順が使用されてもよい。例えば、ポリクローナル抗体の作製のために、ウサギ、マウス、ラット、及びモルモットを含むが、これらに限定されない種々の宿主動物に目的の抗原またはその誘導体による注射によって免疫付与することができる。フロイント（完全及び不完全）アジュバント、水酸化アルミニウムのような鉱物ゲル、リゾレシチン、プルロニックポリオールのような表面活性物質、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、スカシガイヘモシアニン、ジニトロフェノール、及びＢＣＧ（ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ）やｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐａｒｖｕｍのような潜在的に有用なヒトアジュバントを含むが、これらに限定されない種々のアジュバントが宿主種に応じて免疫応答を高めるために使用されてもよい。そのようなアジュバントはまた、当該技術分野で周知である。
有用なモノクローナル抗体は、特定の抗原決定基（例えば、がん細胞抗原、ウイルス抗原、微生物抗原、タンパク質、ペプチド、炭水化物、化学物質、核酸、またはそれらの断片）に対する抗体の均質な集団である。目的の抗原に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、培養における連続継代細胞株による抗体分子の産生を提供する当該技術分野で知られている任意の技術を使用することによって調製することができる。これらには、Ｋｏｈｌｅｒ及びＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５，Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５－４９７）によって最初に記述されたハイブリドーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，４：７２）、及びＥＢＶハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７－９６）が挙げられるが、これらに限定されない。そのような抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、及びＩｇＤを含む任意の免疫グロブリンクラス及びそれらの任意のサブクラスのものであってもよい。本開示で使用されるｍＡｂを産生するハイブリドーマは試験管内または生体内で培養されてもよい。
有用なモノクローナル抗体には、ヒトモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、抗体断片、またはキメラヒト－マウス（または他の種）モノクローナル抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ヒトモノクローナル抗体は、当該技術分野で知られている多数の技術のいずれかによって作製されてもよい（例えば、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，７３０８－７３１２；Ｋｏｚｂｏｒ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｔｏｄａｙ，４，７２－７９；及びＯｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．９２，３－１６）。
抗体は二重特異性抗体であることもできる。二重特異性抗体を作製する方法は当該分野で既知である。完全長の二重特異性抗体の従来の作製は、２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖対の同時発現に基づき、その際、これらの２つの鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３０５：５３７－５３９（１９８３））。免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の無作為な組み合わせのため、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）が１０の異なる抗体分子の混合物を産生し、それらのうちの１つのみが正しい二重特異性構造を有する。ふつう親和性クロマトグラフィー工程を用いて行われる正しい分子の精製はむしろ煩雑であり、生成物収率は低い。同様の手順が、ＷＯ９３／０８８２９、及びＴｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１０：３６５５－３６５９（１９９１）に記載されている。
異なるアプローチに従って、所望の結合特異性を持つ抗体可変ドメイン（抗体－抗原結合部位）が免疫グロブリン定常ドメイン配列に融合される。該融合は、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、及びＣＨ３領域の少なくとも一部を含む免疫グロブリン重鎖定常ドメインとの融合であってもよい。第１の重鎖定常領域（ＣＨ１）は融合物のうちの少なくとも１つに存在する、軽鎖結合に必要な部位を含有してもよい。免疫グロブリン重鎖融合物、所望であれば、免疫グロブリン軽鎖をコードする配列を持つ核酸は、別個の発現ベクターに挿入され、好適な宿主生物に同時形質移入される。これによって、構築に使用される３つのポリペプチド鎖の不等比が最適収率をもたらす実施形態では、３つのポリペプチド断片の相互割合の調整で優れた柔軟性が提供される。しかしながら、等比での少なくとも２つのポリペプチド鎖の発現によって高収率がもたらされる場合、またはそれらの比率が特に重要ではない場合、２つまたは３つすべてのポリペプチド鎖のコード配列を１つの発現ベクターに挿入することが可能である。
二重特異性抗体は、一方のアームにある第１の結合特異性を持つハイブリッド免疫グロブリン重鎖と、他方のアームにあるハイブリッド免疫グロブリン重鎖－軽鎖の対（第２の結合特異性を提供する）とを有してもよい。この非対称構造によって、二重特異性分子の半分のみに免疫グロブリン軽鎖が存在することで容易な分離方法が得られるので、不要な免疫グロブリン鎖の組み合わせからの所望の二重特異性化合物の分離が円滑になる（ＷＯ９４／０４６９０；Ｓｕｒｅｓｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１９８６，１２１：２１０；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５１：６９５４－６９６１；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６３－１６７；Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ，４：４６３－４７０；Ｍｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１６：６７７－６８１）。そのような技術を使用して、本明細書で定義されているような疾患の治療または予防におけるＡＤＣとしての複合体化のために二重特異性抗体を調製することができる。
ハイブリッド抗体または二機能性抗体は、生物学的に、すなわち細胞融合技術によって、または化学的に、特に架橋剤またはジスルフィド架橋形成試薬によって誘導することができ、抗体全体またはその断片を含んでもよい（ＥＰ１０５３６０；ＷＯ８３／０３６７９；ＥＰ２１７５７７）。
抗体は、がん細胞抗原、ウイルス抗原、または微生物抗原、または腫瘍細胞もしくはマトリックスに結合した他の抗体に免疫特異的に結合する抗体の機能的に活性がある断片、誘導体または類似体であることができる。この点で、「機能的に活性がある」とは、断片、誘導体または類似体は、断片、誘導体または類似体が由来する抗体が認識したのと同じ抗原を認識する抗抗イディオタイプ抗体を誘発することができることを意味する。具体的には、例示的な実施形態では、免疫グロブリン分子のイディオタイプの抗原性は、抗原を特異的に認識するＣＤＲ配列のＣ末端であるフレームワーク及びＣＤＲ配列の欠失によって増強することができる。どのＣＤＲ配列が抗原に結合するかを決定するために、ＣＤＲ配列を含有する合成ペプチドを、当該技術分野で知られている任意の結合アッセイ法（例えば、ＢＩＡコアアッセイ）による抗原との結合アッセイに使用することができる（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；Ｋａｂａｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｊ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １２５（３）：９６１－９６９）。
他の有用な抗体には、可変領域、軽鎖定常領域、及び重鎖のＣＨ１ドメインを含有し、抗体分子のペプシン消化によって作り出すことができるＦ（ａｂ’）２断片、及びＦ（ａｂ’）２断片のジスルフィド架橋を還元することによって生成することができるＦａｂ断片のような、しかし、これらに限定されない抗体の断片が挙げられる。他の有用な抗体は、抗体の重鎖及び軽鎖の二量体、またはＦｖもしくは単鎖抗体（ＳＣＡ）のようなそれらの任意の最小断片（例えば、米国特許第４，９４６，７７８号；Ｂｉｒｄ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４２：４２３－４２；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：５８７９－５８８３；及びＷａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９），Ｎａｔｕｒｅ，３３４：５４４－５４に記載されているような）、または抗体と同じ特異性を持つ任意の他の分子である。
さらに、標準的な組換えＤＮＡ技術を使用して作製することができる、ヒト部分及び非ヒト部分の双方を含む、キメラモノクローナル抗体及びヒト化モノクローナル抗体のような組換え抗体は、有用な抗体である。キメラ抗体は、マウスモノクローナルに由来する可変領域及びヒト免疫グロブリン定常領域を有するもののような、異なる部分が異なる動物種に由来する分子である。（例えば、Ｃａｂｉｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，５６７号；及びＢｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，８１６，３９７号を参照のこと）。ヒト化抗体は、非ヒト種由来の１以上の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域とを有する非ヒト種由来の抗体分子である。（例えば、Ｑｕｅｅｎ，米国特許第５，５８５，０８９号を参照のこと）そのようなキメラモノクローナル抗体及びヒト化モノクローナル抗体は、例えばＷＯ８７／０２６７１；ＥＰ１８４，１８７；ＥＰ１７１４９６；ＥＰ１７３４９４；ＷＯ８６／０１５３３；米国特許第４，８１６，５６７号；ＥＰ１２０２３；Ｂｅｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４０：１０４１－１０４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｎａｔｕｒｅ，３１４：４４６－４４９；及びＳｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．８０：１５５３－１５５９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２９：１２０２－１２０７；Ｏｉ ｅｔ ａｌ．，１９８６，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，４：２１４；米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５５２－５２５；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４；及びＢｅｉｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１：４０５３－４０６０に記載されている方法を用いて当該技術分野で既知の組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。
完全なヒト抗体は、内在性免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の遺伝子を発現することができないが、ヒト重鎖及び軽鎖遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。トランスジェニックマウスを、選択された抗原、例えば、本開示のポリペプチドの全部または一部によって通常の方法で免疫する。抗原に対するモノクローナル抗体は、従来のハイブリドーマ技術を使用して取得することができる。トランスジェニックマウスが抱えるヒト免疫グロブリン導入遺伝子は、Ｂ細胞の分化中に再構成し、その後、クラススイッチと体細胞変異を受ける。したがって、そのような技術を使用して、治療上有用なＩｇＧ、ＩｇＡ抗体、ＩｇＭ抗体及びＩｇＥ抗体を作製することが可能である。ヒト抗体を作製するためのこの技術の概要については、Ｌｏｎｂｅｒｇ及びＨｕｓｚａｒ（１９９５，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３）を参照のこと。ヒト抗体及びヒトモノクローナル抗体を作製するためのこの技術及びそのような抗体を作製するためのプロトコールの詳細な議論については、例えば、米国特許第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号を参照のこと。他のヒト抗体は、例えば、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，Ｃａｌｉｆ．）及びＧｅｎｐｈａｒｍ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，Ｃａｌｉｆ．）から商業的に入手することができる。
選択されたエピトープを認識する完全なヒト抗体は、「ガイド付き選択」と呼ばれる技術を使用して生成することができる。このアプローチでは、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体を使用して、同じエピトープを認識する完全なヒト抗体の選択を導く。（Ｊｅｓｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９４），Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１２：８９９－９０３）。またヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野では既知の種々の技法を使用して作製することができる（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１））。
抗体は、抗体の融合タンパク質、またはその機能的に活性がある断片であってもよく、例えばその際、抗体は、Ｎ末端またはＣ末端のいずれかで共有結合（例えば、ペプチド結合）を介して抗体ではない別のタンパク質（またはその一部、例えば、タンパク質の少なくとも１０、２０または５０アミノ酸部分）のアミノ酸配列に融合される。抗体またはその断片は、定常ドメインのＮ末端で他のタンパク質に共有結合されてもよい。
抗体には、抗体がその抗原結合免疫特異性を保持することを共有結合が可能にする限り、すなわち、任意の種類の分子のそのような共有結合によって修飾される類似体及び誘導体が含まれる。例えば、限定のためではないが、抗体の誘導体及び類似体には、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、既知の保護基／遮断基による誘導体化、タンパク質分解切断、細胞抗体ユニットまたは他のタンパク質への結合などによってさらに修飾されたものが含まれる。特定の化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの存在下での代謝合成などを含むが、これらに限定されない既知の技法によって多数の化学修飾を実施することができる。さらに、類似体または誘導体は１以上の非天然アミノ酸を含有することができる。
抗体薬物複合体における抗体には、Ｆｃ受容体と相互作用するアミノ酸残基に修飾（例えば、置換、欠失、または付加）を有する抗体が含まれる。特に、抗体には、抗ＦｃドメインとＦｃＲｎ受容体との間の相互作用に関与すると同定されたアミノ酸残基に修飾を有する抗体が含まれる（例えば、ＷＯ９７／３４６３１を参照のこと）。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）から商業的に入手することができ、または例えば、化学合成もしくは組換え発現技術のような当業者に知られている任意の方法によって作製することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、文献出版物から、または日常的なクローニング及び配列決定によって得ることができる。
ＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体、例えば、マウスモノクローナル抗体、キメラ抗体、またはヒト化抗体であってもよい。抗体は、抗体断片、例えば、Ｆａｂ断片であってもよい。
がんの治療または予防のための既知の抗体はＡＤＣとして結合することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体は、商業的に入手することができ、または例えば、組換え発現技術のような当業者に知られている任意の方法によって作製することができる。がん細胞抗原に対して免疫特異的な抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、文献出版物から、または日常的なクローニング及び配列決定によって得ることができる。がんの治療に利用可能な抗体の例には、転移性乳癌の患者の治療のためのヒト化抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体；非ホジキンリンパ腫の患者を治療するためのキメラ抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるＲＩＴＵＸＡＮ．ＲＴＭ．（リツキシマブ；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；卵巣癌の治療のためのマウス抗体であるＯｖａＲｅｘ（ＡｌｔａＲｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＭＡ）；結腸直腸癌の治療のためのマウスＩｇＧ２ａ抗体であるＰａｎｏｒｅｘ（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ，ＮＣ）；頭頸部癌のような上皮成長因子陽性がんの治療のための抗ＥＧＦＲＩｇＧキメラ抗体であるＣｅｔｕｘｉｍａｂ Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．，ＮＹ）；肉腫の治療のためのヒト化抗体であるＶｉｔａｘｉｎ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療のためのヒト化ＩｇＧ１抗体であるＣａｍｐａｔｈ Ｉ／Ｈ（Ｌｅｕｋｏｓｉｔｅ，ＭＡ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療のためのヒト化抗ＣＤ３３ＩｇＧ抗体であるＳｍａｒｔ ＭＩ９５（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２２ＩｇＧ抗体であるＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ）；非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体であるＳｍａｒｔ ＩＤ１０（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための放射性標識されたマウス抗ＨＬＡ－Ｄｒ１０抗体であるＯｎｃｏｌｙｍ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療のためのヒト化抗ＣＤ２ｍＡｂであるＡｌｌｏｍｕｎｅ（ＢｉｏＴｒａｎｓｐｌａｎｔ，ＣＡ）；肺癌及び結腸直腸癌の治療のための抗ＶＥＧＦヒト化抗体であるＡｖａｓｔｉｎ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；非ホジキンリンパ腫の治療のための抗ＣＤ２２抗体であるＥｐｒａｔｕｚａｍａｂ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．，ＮＪ ａｎｄ Ａｍｇｅｎ，ＣＡ）；及び結腸直腸癌の治療のためのヒト化抗ＣＥＡ抗体であるＣＥＡｃｉｄｅ（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，ＮＪ）が挙げられるが、これらに限定されない。
がんの治療に有用な他の抗体には、以下の抗原：ＣＡ１２５（卵巣）、ＣＡ１５－３（癌腫）、ＣＡ１９－９（癌腫）、Ｌ６（癌腫）、ルイスＹ（癌腫）、ルイスＸ（癌腫）、アルファフェトプロテイン（癌腫）、ＣＡ２４２（結腸直腸）、胎盤アルカリホスファターゼ（癌腫）、前立腺特異抗原（前立腺）、前立腺酸性ホスファターゼ（前立腺）、表皮成長因子（癌腫）、ＭＡＧＥ－１（癌腫）、ＭＡＧＥ－２（癌腫）、ＭＡＧＥ－３（癌腫）、ＭＡＧＥ－４（癌腫）、抗トランスフェリン受容体（癌腫）、ｐ９７（黒色腫）、ＭＵＣ１－ＫＬＨ（乳癌）、ＣＥＡ（結腸直腸）、ｇｐ１００（黒色腫）、ＭＡＲＴ１（黒色腫）、ＰＳＡ（前立腺）、ＩＬ－２受容体（Ｔ細胞白血病及びリンパ腫）、ＣＤ２０（非ホジキンリンパ腫）、ＣＤ５２（白血病）、ＣＤ３３（白血病）、ＣＤ２２（リンパ腫）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（癌腫）、ＣＤ３８（多発性骨髄腫）、ＣＤ４０（リンパ腫）、ムチン（癌腫）、Ｐ２１（癌腫）、ＭＰＧ（黒色腫）、及びＮｅｕ腫瘍遺伝子産物（癌腫）に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの特異的で有用な抗体には、ＢＲ９６ｍＡｂ（Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，（１９９３）：２６１，２１２－２１５）、ＢＲ６４（Ｔｒａｉｌ，Ｐ．Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）：５７、１００－１０５、Ｓ２Ｃ６ｍＡｂのようなＣＤ４０抗原に対するｍＡｂ（Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０００）：６０：３２２５－３２３１），１Ｆ６ｍＡｂのようなＣＤ７０抗原に対するｍＡｂ、及びＡＣ１０のようなＣＤ３０抗原に対するｍＡｂ（Ｂｏｗｅｎ，Ｍ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：５８９６－５９０６；Ｗａｈｌ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２（１３）：３７３６－４２）が挙げられるが、これらに限定されない。腫瘍関連抗原に結合する他の多くの内部移行型抗体を使用することができ、それらは概説されている（Ｆｒａｎｋｅ，Ａ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．（２０００），１５：４５９－７６；Ｍｕｒｒａｙ，Ｊ．Ｌ．，（２０００），Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２７：６４－７０；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ，Ｆ．， ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９８）。
ＣＤ４０、ＯＸ４０Ｌ、エンドグリン、ＤＥＣ－２０５、４－１ＢＢＬ、ＣＤ３６、ＣＤ３６、ＣＤ２０４、ＭＡＲＣＯ、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＣＬＥＣ９Ａ、ＣＬＥＣ５Ａ、デクチン２、ＣＬＥＣ１０Ａ、ＣＤ２０６、ＣＤ６４、ＣＤ３２Ａ、ＣＤ１Ａ、ＨＶＥＭ、ＣＤ３２Ｂ、ＰＤ－Ｌ１、ＢＤＣＡ－２、ＸＣＲ－１、及びＣＣＲ２のような抗原提示細胞に関連する抗原に結合する抗体もＡＤＣとして結合され得る。
自己免疫疾患の治療または予防のための既知の抗体がＡＤＣとして結合されてもよい。自己免疫疾患には、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、シェーグレン症候群、免疫性血小板減少症、及び多発性硬化症が挙げられる。自己免疫抗体の産生に関与する細胞の抗原に対して免疫特異的な抗体は、例えば、化学合成または組換え発現技術のような当業者に知られている任意の方法によって得ることができる。ＳＬＥは、インターフェロン－α（ＩＦＮ－α）サイトカイン遺伝子（Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００３），Ｊｏｕｒ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：７１１－７２３）の過剰発現を特徴とする。１型インターフェロン（ＩＦＮ－アルファ／ベータ）はループスの病態形成にて重要な役割を担う（Ｓａｎｔｉａｇｏ－Ｒａｂｅｒ，（２００３），Ｊｏｕｒ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：７７７－７８８）。ノックアウトマウス（－ＩＦＮ－アルファ／ベータ）は、有意に低下した抗赤血球自己抗体、赤芽球症、溶血性貧血、抗ＤＮＡ自己抗体、腎疾患、及び死亡率を示した。これらの結果は、１型ＩＦＮがマウスのループスに介在し、ヒトの対応物にてそれらの活性を低下させることが有益であってもよいことを示唆している。ビス１，８ナフタルイミド薬物部分に結合された抗ＩＦＮ Ａｂは、ＳＬＥ及び他の自己免疫疾患に対する効果的な治療剤であってもよい。
別の実施形態では、ＡＤＣにおける有用な抗体は自己免疫疾患の治療のために免疫特異的であり、それらには抗核抗体、抗ｄｓＤＮＡ；抗ｓｓＤＮＡ、抗カルジオリピン抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗リン脂質抗体ＩｇＭ、ＩｇＧ；抗ＳＭ抗体；抗ミトコンドリア抗体；甲状腺抗体；ミクロソーム抗体；サイログロブリン抗体；抗ＳＣＬ－７０；抗Ｊｏ；抗Ｕ１ＲＮＰ；抗－Ｌａ／ＳＳＢ；抗ＳＳＡ；抗ＳＳＢ；抗周縁細胞抗体；抗ヒストン；抗ＲＮＰ；Ｃ－ＡＮＣＡ；Ｐ－ＡＮＣＡ；抗セントロメア；抗フィブリラリン、及び抗ＧＢＭ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
ＡＤＣの抗体は、活性化されたリンパ球上で発現される受容体または受容体複合体の双方に結合することができる。受容体または受容体複合体は、免疫グロブリン遺伝子スーパーファミリーメンバー、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー、インテグリン、サイトカイン受容体、ケモカイン受容体、主要組織適合性タンパク質、レクチン、または補体制御タンパク質を含むことができる。好適な免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーの非限定的な例は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２８、ＣＤ７９、ＣＤ９０、ＣＤ１５２／ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、及びＩＣＯＳである。好適なＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバーの非限定的な例は、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＣＤ９５／Ｆａｓ、ＣＤ１３４／ＯＸ４０、ＣＤ１３７／４－１ＢＢ、ＴＮＦ－Ｒ１、ＴＮＦＲ－２、ＲＡＮＫ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、オステオプロテゲリン、Ａｐｏ２／ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、及びＡＰＯ－３である。好適なインテグリンの非限定的な例は、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８、ＣＤ２９、ＣＤ４１、ＣＤ４９ａ、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ４９ｆ、ＣＤ１０３、及びＣＤ１０４である。好適なレクチンの非限定的な例は、Ｃ型、Ｓ型、及びＩ型のレクチンである。
本明細書で使用されるとき、「ウイルス抗原」という用語には、免疫応答を誘発することができる任意のウイルスのペプチド、ポリペプチドタンパク質（例えば、ＨＩＶｇｐ１２０、ＨＩＶｎｅｆ、ＲＳＶＦ糖タンパク質、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼ、インフルエンザウイルス血球凝集素、ＨＴＬＶｔａｘ、単純ヘルペスウイルス糖タンパク質（例えば、Ｇｂ、Ｇｃ、Ｇｄ、及びＧｅ）及びＢ型肝炎表面抗原）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、「微生物抗原」という用語には、免疫応答を引き出すことができる任意の微生物のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、糖類、多糖、または脂質分子（例えば、ＬＰＳ及び莢膜多糖類５／８を含む細菌、真菌、病原性原生動物、または酵母のポリペプチド）が含まれるが、これらに限定されない。
ウイルスまたは微生物の抗原に対して免疫特異的な抗体は、例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．（Ｔｅｍｅｃｕｌａ，Ｃａｌｉｆ．）、またはＶｅｃｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，Ｃａｌｉｆ．）から商業的に入手することができ、または、例えば、化学合成もしくは組換え発現技術のような当業者に知られている任意の方法によって作製することができる。ウイルス抗原または微生物抗原に対して免疫特異的である抗体をコードするヌクレオチド配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋデータベースまたはそれに類似のデータベース、文献出版物から、または日常的なクローニング及び配列決定によって得ることができる。
いくつかの実施形態では、現在のＡＤＣにおける有用な抗体は、本明細書で開示されている方法に従ってウイルスまたは微生物の感染を治療するまたは予防するものである。ウイルス感染または微生物感染の治療に有用な利用可能な抗体の例には、ＲＳＶ感染症の患者の治療に有用なヒト化抗呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）モノクローナル抗体であるＳＹＮＡＧＩＳ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，Ｉｎｃ．，ＭＤ）；ＨＩＶ感染症の治療に有用なＣＤ４融合抗体であるＰＲＯ５４２（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）；Ｂ型肝炎ウイルスの治療に有用なヒト抗体であるＯＳＴＡＶＩＲ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の治療に有用な抗体であるヒト化ＩｇＧ抗体であるＰＲＯＴＯＶＩＲ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ Ｌａｂｓ，Ｉｎｃ．，ＣＡ）；及び抗ＬＰＳ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
感染症の治療のためのＡＤＣで有用な他の抗体には、細菌の病原性株（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ、Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｚａｅｎａｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｏｌｅｒａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（Ｖｉｂｒｉｏ） ｆｅｔｕｓ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ ｔａｒｄａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｃａｒａｔｅｎｅｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｃｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｃａｒｉｎｉｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｐｒｏｗａｚｅｋｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｔｓｕｔｓｕｇｕｍｕｓｈｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｓｐｐ．）；病原性真菌（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ ｉｍｍｉｔｉｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）；原生動物（Ｅｎｔｏｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｔｅｎａｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｔｒｙｏａｎｏｓｏｍａ ｇａｍｂｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｄｏｎｏｖａｎｉ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｔｒｏｐｉｃａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）；または蠕虫類（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ ｖｅｒｍｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ ｔｒｉｃｈｉｕｒａ、Ａｓｃａｒｉｓ ｌｕｍｂｒｉｃｏｉｄｅｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｅｌｌａ ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｅｓ ｓｔｅｒｃｏｒａｌｉｓ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｊａｐｏｎｉｃｕｍ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｍａｎｓｏｎｉ、Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ、及び鉤虫）に由来する抗原に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
ウイルス性疾患の治療のためのＡＤＣで有用な他の抗体には、Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ、単純性ヘルペスウイルス１、単純性ヘルペスウイルス２、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｐｏｖａｖｉｒｉｄａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎、はしか、呼吸器合胞体のウイルス、風疹、Ａｒｂｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ、Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、非Ａ／非Ｂ肝炎ウイルス、Ｒｈｉｎｏｖｉｒｉｄａｅ、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ、Ｒｏｔｏｖｉｒｉｄａｅ、及びヒト免疫不全ウイルスを例として含む、限定されない病原性ウイルスの抗原に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ酸配列変異型」という用語は、ネイティブ配列のポリペプチドとはある程度異なるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。ふつう、アミノ酸配列変異型は、ネイティブ抗体の少なくとも１つの受容体結合ドメインまたはネイティブ受容体の少なくとも１つのリガンド結合ドメインと少なくとも約７０％の配列同一性を有し、通常、配列がそのような受容体またはリガンド結合ドメインと少なくとも約８０％、さらに通常では少なくとも約９０％相同であろう。アミノ酸配列変異型は、ネイティブのアミノ酸配列のアミノ酸配列内の特定の位置に置換、欠失、及び／または挿入を持つ。アミノ酸は、従来の名称、１文字コード及び３文字コードで示される。
「配列同一性」は、配列を並べ、最大の配列同一性パーセントを達成するように必要に応じてギャップを導入した後に同一である、アミノ酸配列変異型の残基の割合として定義される。配列比較についての方法及びコンピュータプログラムは当該技術分野で周知である。そのようなコンピュータプログラムの１つは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．によって開発された「Ａｌｉｇｎ ２」であり、それは、ユーザ文書と共に米国著作権庁（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ Ｏｆｆｉｃｅ）Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ ２０５５９に１９９１年１２月１０日に提出された。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は抗体のＦｃ領域に結合する受容体を説明するために使用される。例示的なＦｃＲはネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、ＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）を結合し、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγの受容体を含むものであってもよい。対立遺伝子変異型及びこれらの受容体の選択的スプライシング型を含むＲＩＩＩサブクラス。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）が含まれ、それらはそれらの細胞質ドメインが主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡはその細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する。（Ｄａｅｒｏｎ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５：２０３－２３４（１９９７）の概説Ｍを参照のこと）。ＦｃＲは、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，９：４５７－９２（１９９１）；Ｃａｐｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ，４：２５－３４（１９９４）；及びｄｅ Ｈａａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．，１２６：３３０－４１（１９９５）に概説されている。今後特定されるＦｃＲを含む他のＦｃＲは、本明細書では「ＦｃＲ」という用語に包含される。該用語はまた、母体のＩｇＧの胎児への移行に関与する新生児受容体である、ＦｃＲｎも包含する（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））。
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は補体の存在下で標的を溶解させる分子の能力を指す。補体活性化経路は、補体系（Ｃ１ｑ）の第１成分の、同種抗原と複合体形成した分子（例えば、抗体））への結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０２：１６３（１９９６）に記載されているようなＣＤＣアッセイが行われてもよい。
「ネイティブ抗体」はふつう、２つの同一の軽（Ｌ）鎖及び２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖が１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結される一方で、ジスルフィド結合の数はさまざまな免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖は規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、いくつかの定常ドメインがそれに続く。各軽鎖は、一方の端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他方の端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと位置が揃っており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと位置が揃っている。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられている。
「可変」という用語は、可変ドメインの特定の部分が抗体間にて配列で大きく異なり、その特定の抗原に対する各特定の抗体の結合性及び特異性に使用されるという事実を指す。しかしながら、可変性は抗体の可変ドメイン全体にわたって均等には分布していない。それは、軽鎖可変ドメイン及び重鎖可変ドメインの双方で超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中している。可変ドメインのさらに高度に保存された部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる。ネイティブの重鎖及び軽鎖の可変ドメインはそれぞれ、ベータシート構造の一部を接続し、場合によっては、その一部を形成するループを形成する、３つの超可変領域によって接続された主としてベータシート配置を採用する４つのＦＲを含む。各鎖における超可変領域はＦＲによってごく近接し、他方の鎖の超可変領鎖とまとめられて抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．を参照のこと）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接関与しないが、抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）への関与のような種々のエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用されるとき、「超可変領域」という用語は抗原結合に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」からのアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２４～３４（Ｌ１）、５０～５６（Ｌ２）、及び８９～９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変領域では３１～３５（Ｈ１）、５０～６５（Ｈ２）、及び９５～１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔら（上記））、及び／または「超可変ループ」からの残基（例えば、軽鎖可変ドメインでは残基２６～３２（Ｌ１）、５０～５２（Ｌ２）、及び９１～９６（Ｌ３）ならびに重鎖可変ドメインでは２６～３２（Ｈ１）、５３～５５（Ｈ２）、及び９６～１０１（Ｈ３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１－９１７）を含む。「フレームワーク領域」または「ＦＲ」の残基は、本明細書に定義されるような超可変領域残基以外の可変ドメイン残基である。
抗体のパパイン消化はそれぞれ、単一の抗原結合部位を持つ「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片、及びその名称が容易に結晶化する能力を反映する、残りの「Ｆｃ」断片を作り出す。ペプシン処理によって、２つの抗原結合部位を有しながら依然として抗原に架橋することができる、Ｆ（ａｂ’）２断片が得られる。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位及び抗原結合部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、緊密な非共有結合性会合にある１つの重鎖可変ドメイン及び１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。各可変ドメインの３つの超可変領域が相互作用してＶＨ－ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定することは、この構成にある。まとめて、６つの超可変領域は抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一可変ドメイン（または抗原に特異的な３つ超可変領域のみを含むＦｖの半分）でさえも、結合部位全体よりも低い親和性ながらも抗原を認識してそれに結合する能力を有する。
Ｆａｂ断片はまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数個の残基が付加されることによってＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が少なくとも１つの遊離チオール基を有するＦａｂ’の表記である。Ｆ（Ａｂ’）２抗体断片は元々、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として作り出された。抗体断片の他の化学的カップリングも既知である。
任意の脊椎動物種由来の抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）と呼ばれる２つの明らかに別個の種類のうちの１つに割り当てることができる。
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨ及びＶＬのドメインを含み、これらのドメインが単一のポリペプチド鎖に存在する。Ｆｖポリペプチドはさらに、ＶＨドメイン及びＶＬドメインの間にポリペプチドリンカーを含み、それによってｓｃＦｖが抗原結合にとって所望の構造を形成することが可能になる。ｓｃＦｖに関する概説については、Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５（１９９４）を参照のこと。抗ＥｒｂＢ２抗体のｓｃＦｖ断片は、ＷＯ９３／１６１８５、米国特許第５，５７１，８９４号、及び同第５，５８７，４５８号に記載されている。
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を持つ小さな抗体断片を指し、その断片は、同じポリペプチド鎖（ＶＨ－ＶＬ）にて可変軽ドメイン（ＶＬ）に接続した可変重ドメイン（ＶＨ）を含む。同じ鎖上の２つのドメイン間での対合を可能にするには短すぎるリンカーを使用することによって、ドメインを別の鎖の相補性ドメインと対合させ、２つの抗原結合部位を作り出す。ダイアボディは、例えば、ＥＰ４０４，０９７；ＷＯ９３／１１１６１；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９０：６４４４－６４４８にさらに完全に記載されている。
非ヒト（例えば、齧歯類）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する配列を最小限に含有するキメラ抗体である。ヒト化は、マウスの抗原結合情報を非免疫原性のヒト抗体アクセプターに移入するための方法であり、多数の治療に有用な薬物をもたらしている。ヒト化の方法は一般に、６つすべてのマウス相補性決定領域（ＣＤＲ）をヒト抗体のフレームワークに移入することによって開始する（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，（１９８６）Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５）。これらのＣＤＲがグラフトされた抗体は一般に、抗原結合に対する元々の親和性を保持することはなく、実際、親和性は重度に損なわれることが多い。ＣＤＲの他に、選択された非ヒト抗体フレームワーク残基も、適切なＣＤＲ構成を維持するために組み込む必要がある（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７）。グラフトされたＣＤＲの構造配置を支えるための重要なマウスフレームワーク残基のヒトアクセプターへの移入は抗原結合及び親和性を回復させることが示されている（Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １５７：４９８６－４９９５、及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ（２００１）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８５：３７９－３８９）。ほとんどの部分については、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域由来の残基が、所望の特異性、親和性、及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ、または非ヒト霊長類のような非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域由来の残基によって置き換えられる、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）の残基は対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体に見られない残基を含んでもよい。これらの修飾は、抗体性能をさらに改良するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応し、ＦＲのすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のＦＲである、少なくとも１つ、通常は２つの可変ドメインの実質的にすべてを含むであろう。ヒト化抗体は任意で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、通常、ヒト免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部も含むであろう。更なる詳細については、米国特許第６４０７２１３号、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（１９８６），Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８），Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２９、及びＰｒｅｓｔａ，（１９９２）Ｃｕｒｒ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，２：５９３－５９６を参照のこと。
「親抗体」は、１以上のアミノ酸残基が１以上のシステイン残基で置き換えられた配列が由来するアミノ酸配列を含む抗体である。親抗体はネイティブ型または野生型の配列を含んでもよい。親抗体は抗体の他のネイティブ、野生型、または修飾の形態に対して既存のアミノ酸配列の修飾（付加、欠失、及び／または置換など）を有してもよい。親抗体は対象とする標的抗原に向けられる。非ポリペプチド抗原（腫瘍関連糖脂質抗原など、米国特許第５，０９１，１７８号を参照のこと）に対して向けられた抗体もまた企図される。
「単離された」抗体とは、その自然環境の成分から識別され、及び分離され、及び／または回収されたものである。その自然環境の混入成分は、抗体の診断上または治療上の使用を妨げる物質であり、それらには、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性または非タンパク質性の溶質が挙げられてもよい。ある特定の実施形態では、抗体は、（１）Ｌｏｗｒｙ法によって判定されると９５重量％を超え、もしくは９９重量％を超えるまでに、（２）気相タンパク質配列決定装置の使用によってＮ末端のもしくは内部のアミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度までに、または（３）クーマシーブルー染色もしくは銀染色を使用した還元条件下もしくは非還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるように、精製されるであろう。単離された抗体には、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないので、組換え細胞内で原位置での抗体が含まれる。しかしながら、ふつう、単離抗体は、少なくとも１つの精製工程によって調製されるであろう。
目的の分子標的または抗原を「結合する」抗体は、抗体が抗原を発現している細胞を標的とするのに有用となるように十分な親和性でその抗原を結合することができるものである。
「治療する」または「治療」という用語は、治療的処置及び予防的または防止的処置の双方を指し、その目的は、がんの発症または伝播のような所望ではない生理学的な変化または障害を予防することまたは減速（緩和）することである。本開示の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不能であるかに関わらず、症状の軽減、疾患の程度の減弱、安定化した（すなわち、悪化していない）疾患状態、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の緩和または緩解、及び（部分的であるか完全であるかに関わらず）寛解が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することも意味することができる。治療を必要とする者には、病態もしくは障害を既に持つ者、と同様に病態もしくは障害を有する傾向にある者、または病態もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。
「ファージディスプレイ」は、変異型ポリペプチドがファージ、例えば繊維状ファージの粒子の表面上のコートタンパク質との融合タンパク質として提示される技法である。ファージディスプレイの有用性の１つは、無作為なタンパク質変異型の大きなライブラリを、標的分子に高い親和性で結合する配列に関して高速且つ効率的に選別することができるという事実にある。ペプチド及びタンパク質ライブラリのファージ上でのディスプレイは、特異的結合特性を持つものについて何百万ものポリペプチドをスクリーニングするために使用されている。多価ファージディスプレイ法は、通常、繊維状ファージのＰＩＩＩまたはＰＶＩＩＩのいずれかへの融合を介して小さな無作為ペプチド及び小さなタンパク質をディスプレイするのに使用されている。Ｗｅｌｌｓ ａｎｄ Ｌｏｗｍａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，３：３５５－３６２（１９９２）及びそこに引用されている参考文献。一価のファージディスプレイでは、タンパク質またはペプチドのライブラリをファージコートタンパク質またはその一部分に融合させ、野生型タンパク質の存在下にて低いレベルで発現させる。結合力効果は、選別が内在性リガンド親和性に基づくように多価ファージに対して低減され、ファージミドベクターが使用され、これによって、ＤＮＡ操作が簡略化される。Ｌｏｗｍａｎ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａ ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，３：２０５－０２１６（１９９１）。ファージディスプレイには、抗体様分子を作製するための技法が含まれる（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐ６２７－６２８）。
「ファージミド」は、細菌複製開始点、例えば、Ｃｏ１Ｅ１と、バクテリオファージの遺伝子間領域のコピーを有するプラスミドベクターである。ファージミドは、繊維状バクテリオファージ及びラムダバクテリオファージを含む、任意の既知のバクテリオファージに使用することができる。プラスミドはまた一般に、抗生物質耐性の選択的マーカーも含有するであろう。これらのベクターにクローニングしたＤＮＡのセグメントはプラスミドとして増殖させることができる。これらのベクターを内部に持つ細胞にファージ粒子の生成に必要なすべての遺伝子を提供すると、プラスミドの複製様式がローリングサークル複製に変わり、プラスミドＤＮＡの１つの鎖のコピー及びパッケージファージ粒子を生成する。ファージミドは感染性または非感染性のファージ粒子を形成することができる。この用語には、異種ポリペプチドがファージ粒子の表面にディスプレイされるように、遺伝子融合として異種ポリペプチド遺伝子に結合したファージコートタンパク質遺伝子またはその断片を含有するファージミドが含まれる。本明細書に記載されている化合物は薬学的にまたは薬学的に許容される塩の形態であることができる。いくつかの実施形態では、そのような塩は無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の論評については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照のこと。
本開示では、「Ａｂ」基（すなわち、抗体、抗体断片、及び／または抗原断片）は１を超える薬物含有部分に結合させることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は１～２０の薬物含有部分に結合させることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は１～１０の薬物含有部分に結合させることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」１～５の薬物含有部分に結合させることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」１～２の薬物含有部分に結合させることができる。いくつかの実施形態では、「Ａｂ」は１つの薬物含有部分に結合させることができる。
本明細書に記載されている化合物は薬学的にまたは薬学的に許容される塩の形態であることができる。いくつかの実施形態では、そのような塩は無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の論評については、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００）を参照のこと。
好適な酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニル－プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
好適な塩基付加塩の例には、アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンのような有機塩基を持つ塩；ならびにアルギニン、リジン、等のようなアミノ酸を伴う塩が挙げられる。
例えば、Ｂｅｒｇｅは以下のＦＤＡが認可した商業的に販売されている塩を列挙している：アニオンである酢酸塩、ベシル酸塩（ベンゼンスルホン酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム（エチレンジアミン四酢酸塩）、カンシル酸塩（樟脳スルホン酸塩）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸塩）、エジシル酸塩（１，２－エタンジスルホン酸塩）、エストル酸塩（ラウリル硫酸塩）、エシル酸塩（エタンスルホン酸塩）、フマル酸塩、グルセプト酸塩（グルコヘプトン酸塩）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（グリコールアミドフェニルアルソネート）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩（２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩（メタンスルホン酸塩）、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（２－ナフタレンスルホン酸塩）、硝酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリネート）、及びトリエチオジド；有機カチオンであるベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカイン；ならびに金属カチオンであるアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛。
Ｂｅｒｇｅはさらに以下のＦＤＡが認可していない商業的に販売されている（米国外）塩を列挙している：アニオンであるアジピン酸塩、アルギン酸塩、アミノサリチル酸塩、アンヒドロメチレンクエン酸塩、アレコリン、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、臭化ブチル、樟脳酸塩、ジグルコン酸塩、二臭化水素酸塩、ジコハク酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、フッ化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メチレンビス（サリチル酸塩）、ナパジシル酸塩（１，５－ナフタレンジスルホン酸塩）、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸；有機カチオンであるベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、ジエチルアミン、ピペラジン、及びトロメタミン（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）；ならびに金属カチオンであるバリウム及びビスマス。
本明細書に記載されている化合物はまた、投与様式に応じて異なってもよい好適な担体、賦形剤、及び補助剤も含んでもよい。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は好適な非経口剤形として製剤化することができる。前記製剤は、当該技術分野で知られている種々の方法によって調製することができる。医薬組成物は、血流に、筋肉に、または直接臓器に投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に好適な用具には、有針注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
非経口組成物は通常、塩、炭水化物及び緩衝剤のような賦形剤を含有してもよい水溶液である。しかしながら、組成物はまた、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水のような好適なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として製剤化されてもよい。
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口組成物の調製は、当業者に周知の標準的な技術を使用して容易に達成することができる。
非経口投与のための組成物は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化することができる。改変放出製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム放出が含まれる。したがって、組成物は、活性剤の改変放出をもたらす埋め込み型デポーとして投与するための、固形物、半固形物、または揺変性液体として製剤化することができる。
非経口製剤は、防腐剤のような、しかし、これに限定されない非経口剤形で使用される他の好適な薬学的に許容される賦形剤と混合することができる。
別の実施形態では、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、ペレット、懸濁液、溶液、エマルション等のような好適な経口剤形として製剤化することができる。例えば、崩壊剤、希釈剤、キレート剤、結合剤、流動促進剤、潤滑剤、充填剤、増量剤、付着防止剤等のような他の好適な担体が存在することができる。
経口投薬製剤はまた、例えば、甘味料、ビヒクル／湿潤剤、着色剤、香味剤、防腐剤、粘度増強剤／増粘剤等のような他の好適な医薬賦形剤も含有してもよい。
本開示の医薬組成物の用量は個々の患者に合わせて調整することができる。
脂質複合体
特定の実施形態では、本開示は式（ＶＩ）、
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、
ａは１～２０の整数であり、
ｍは０、１、２、３、または４であり；
ｎは０または１であり；
Ｄ－ＮＨ－はアミノ置換化合物の一部であり、アミノ置換化合物は式Ｄ－ＮＨ２を有し；
各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され；
Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され、その際、ｓは１～１０の整数であり；
Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
Ｌは切断可能なリンカーであり；
ＬＰは脂質である。
いくつかの実施形態では、Ｄ－ＮＨ２はＳＴＩＮＧモジュレーターである。いくつかの実施形態では、Ｄ－ＮＨ２は環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）またはＣＤＮ様化合物である。いくつかの実施形態では、Ｄ－ＮＨ２は本明細書に記載されている式の１つである。
特定の実施形態では、本開示は、式（ＶＩ）の化合物を提供し、式中、Ｌは式
を有し、
式中、Ｗ、Ｚ、ｔ、Ｕ、Ｑ、及びＵ’は本明細書に記載されている通りである。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は脂質複合体に関連する。「脂質複合体」という用語は、医薬化合物の調製では当該技術分野で認められている用語である。脂質複合体は脂質と式（ＶＩ）の化合物との間の非共有結合を特徴とする。特定の理論に拘束されることなく、式（ＶＩ）の化合物は、静電相互作用、親水性相互作用、疎水性相互作用、またはそれらの任意の組み合わせを介して脂質複合体と会合させることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されている脂質複合体は脂質粒子の形態をとる。一実施形態では、複合体は脂質ナノ粒子の形態である。一実施形態では、複合体はリポソームの形態である。いくつかの実施形態では、本開示のリポソームは脂質単層または脂質多層を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは脂質二重層及び水性コアを含む。いくつかの実施形態では、リポソームの平均粒度は約５ｎｍ～約１μｍである。いくつかの実施形態では、脂質ナノ粒子またはリポソームの平均粒度は約５ｎｍ～約５００ｎｍ、約１０ｎｍ～約１５０ｎｍ、及び約３０ｎｍ～約１００ｎｍである。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は水性コア、脂質二重層、またはそれらの組み合わせに存在する。
特定の実施形態では、ＬＰは、コレステロールまたはリン脂質であることができる。いくつかの実施形態では、ＬＰはリン脂質である。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン、ホスファチジルジセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ダイズリン脂質、及び卵黄リン脂質から選択される。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルエタノールアミンである。いくつかの実施形態では、リン脂質は、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホリルエタノールアミンである。
いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、本開示は式（ＶＩ）の化合物を含む脂質複合体を提供する。いくつかの実施形態では、脂質複合体はリポソームであることができる。
いくつかの実施形態では、脂質複合体は約０．５～約４０モルパーセントの式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約１～約３５モルパーセントの式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約１～約３０モルパーセントの式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約１～約２０モルパーセントの式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約１～約１５モルパーセントの式（ＶＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む。
いくつかの実施形態では、脂質複合体はさらに、１以上の追加のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、リン脂質はホスファチジルコリン、ホスファチジルジセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、ダイズリン脂質、及び卵黄リン脂質から選択される。
いくつかの実施形態では、脂質複合体は約３０～約９０モルパーセントの１以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約４０～約８５モルパーセントの１以上のリン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約５０～約８０モルパーセントの１以上のリン脂質を含む。
いくつかの実施形態では、脂質複合体はさらに、脂肪アルコールまたはコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約５～約３５モルパーセントのコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約５～約３０モルパーセントのコレステロールを含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約５～約２５モルパーセントのコレステロールを含む。
いくつかの実施形態では、脂質複合体はさらに、少なくとも１つのＰＥＧ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのペグ化脂質はペグ化リン脂質である。いくつかの実施形態では、ペグ化リン脂質は、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール５０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール５０００）－１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール５０００）－１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、Ｎ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－ジステアロイル－ｒａｃ－グリセロール、及びＮ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール５０００）－ジステアロイル－ｒａｃ－グリセロール、薬学的に許容されるそれらの塩、または混合物から選択される。いくつかの実施形態では、ペグ化リン脂質はＮ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンである。
いくつかの実施形態では、脂質複合体は約０～約６モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約０．５～約５モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約１～約５モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約３モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約４モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。いくつかの実施形態では、脂質複合体は約５モルパーセントの１以上のペグ化リン脂質を含む。
化合物及び組成物の使用方法
本明細書に記載されている特定の化合物はＳＴＩＮＧアゴニストであり、したがって、その対象における免疫応答を刺激するのに有用である。組成物はウイルスの治療に使用することができる。
本開示の化合物はＳＴＩＮＧの調節活性／アゴニスト活性を示す。本開示の特定の化合物は、有効性の発現、薬物動態（例えば、吸収、分布、代謝、排泄）、溶解性（例えば、水溶性）、他の薬物との相互作用（例えば、薬物代謝酵素阻害作用）、安全性（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心臓毒性、発がん性、中枢毒性）、及び／または安定性（例えば、化学的安定性、酵素に対する安定性）という点で優れていることができ、且つ薬物として有用であることができる。
本開示の化合物は、哺乳類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）にてＳＴＩＮＧ活性を高めるのに使用することができる。
本開示の化合物は、ＳＴＩＮＧの影響を受け得る疾患（本明細書では、「ＳＴＩＮＧ関連疾患」と略すことがある）、例えば、がん、例えば、結腸直腸癌（例えば、結腸直腸癌、直腸癌、肛門癌、家族性結腸直腸癌、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、消化管間質腫瘍）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫）、中皮腫、膵臓癌（例えば、膵管癌、膵内分泌腫瘍）、咽頭癌、喉頭癌、食道癌、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌）、十二指腸癌、小腸癌、乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌）、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、精巣腫瘍、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌、去勢療法抵抗性前立腺癌）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、原発性肝癌、肝外胆管癌）、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（例えば、淡明細胞型腎細胞癌）、腎盂と尿管の移行上皮癌）、子宮癌（例えば、子宮頚部癌、子宮体部癌、子宮肉腫）、妊娠性絨毛癌、脳腫瘍（例えば、髄芽細胞腫、神経膠腫、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫、下垂体腺腫）、網膜芽細胞腫、皮膚癌（例えば、基底細胞腫、悪性黒色腫）、肉腫（例えば、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、軟部組織の肉腫、紡錘細胞肉腫）、悪性骨腫瘍、膀胱癌、血液癌（例えば、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）、悪性リンパ腫、ホジキン病、慢性骨髄増殖性疾患）、原発不明のがんの予防または治療用の薬剤；がん増殖阻害剤；がん転移抑制剤；アポトーシス促進剤；前がん病変（例えば、骨髄異型性症候群）の治療用の薬剤などのような薬物として使用することができる。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、結腸直腸癌、乳癌、皮膚癌、悪性リンパ腫、または肺癌のための薬物として使用することができる。
さらに、本開示の化合物または本開示の併用剤は非薬物療法と同時に使用することができる。正確に言えば、本開示の化合物または本開示の併用剤は、非薬物療法、例えば、（１）手術、（２）アンジオテンシンＩＩ等を用いる高血圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、及び（７）放射線療法と組み合わせることができる。
例えば、上述の手術等の前もしくは後に、またはこれら２種もしくは３種の組み合わせ治療の前もしくは後に本開示の化合物を使用することによって、耐性発現の防止、無病生存期間の延長、がんの転移または再発の抑制、延命のような効果が得られてもよい。
加えて、本開示の化合物または本開示の併用剤による治療を、支持療法：（ｉ）種々の感染症の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリン等のようなβ－ラクタム系、クラリスロマイシン等のようなマクロライド系）の投与、（ｉｉ）栄養不良改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、または総合ビタミン剤の投与、（ｉｉｉ）疼痛緩和のためのモルヒネの投与、（ｉｖ）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱等のような副作用を改善する医薬剤の投与、及び（ｖ）がん等の多剤耐性を抑制するための医薬剤の投与、等と組み合わせることが可能である。
一般的な合成方法及び中間体
本開示の化合物は、本開示及び当該技術分野の知識を踏まえて、及び／または、以下に示すスキームと合成例を参照することにより当業者によって調製することができる。例示的な合成経路を以下のスキーム及び実施例にて記述する。以下のスキーム及び実施例に現れる可変要素、例えば「Ｒ」基は本出願の他の場所に現れるものとは独立して読み取られるべきであることを理解すべきである。当業者は、以下に示されるスキーム及び実施例が、本明細書に記載されている化合物の調製をどのように説明するかを容易に理解するであろう。
スキーム１：カルボン酸を対応する酸塩化物または（炭酸イソブチル）無水プロピオン酸に変換するための一般的な経路
スキーム１は、カルボン酸ｉを対応する酸塩化物またはｉｉのような（炭酸イソブチル）無水プロピオン酸に活性化するための一般的な経路を示し、その際、Ｙｃはアルキルまたは芳香族鎖であり、Ｒ６はメチルまたはポリエーテル含有アルキル鎖である。ＥがＯＣＯ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であるｉｉの調製は塩基の存在下でｉをクロロギ酸イソブチルで処理することによって達成することができる。ＥがＣｌである場合、ｉｉの形成は、ｉを塩化オキサリルまたはＧｈｏｓｅｚ試薬で処理することによって達成される（α－クロロエナミン、合成の反応性中間体：１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン。Ｈａｖｅａｕｘ Ｂ．，ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８０，５９，２６．を参照のこと）。
スキーム２：段階的アプローチを使用して薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合するための一般的な経路
スキーム２はｉｉのようなスペーサーをｉｉｉのような薬物部分のアミノ基に結合させるための一般的な方法を示す。化合物ｉｉｉを塩化トリメチルシリルとピリジンで処理することによる全体的なシリル保護に供した後、それを活性化スペーサーｉｉと反応させる。ＮＥｔ３－３ＨＦによるシリル基の除去によってｉｖが得られる。ｉｖのアミンの脱保護はＴＦＡまたはＨＣｌのような酸で処理することによって達成され、得られたアミン塩を活性化したジペプチド炭酸塩ｖで処理することによってｖｉが得られる。
スキーム３：段階的アプローチを使用して薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合するための一般的な経路
スキーム３は、ｉｉｉ－ａのような薬物部分のアミノ基にｉｉのようなスペーサーを結合するための一般的な方法を示し、その際、Ｘ１及びＸ２は酸素、イオウまたはＣＨ２であり、Ｘ３は窒素またはＣＨであり、Ｒ３は水素またはフルオロであり、Ｒ４はヒドロキシル、水素、フルオロであり、またはＲ３と一緒になってＯＣＨ２を形成し、ＲｃはＯＨまたはＳＨであり、Ｒｄはメチルまたは（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である。化合物ｉｉｉ－ａを塩化トリメチルシリルとピリジンで処理することによる全体的なシリル保護に供した後、それを活性化スペーサーｉｉと反応させる。ＮＥｔ３－３ＨＦによるシリル基の除去によってｉｖ－ａが得られる。ｉｖ－ａのアミンの脱保護はＴＦＡまたはＨＣｌのような酸で処理することによって達成され、得られたアミン塩を活性化したジペプチド炭酸塩ｖで処理することによってｖｉ－ａが得られる。
スキーム４：段階的アプローチを使用して薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合するための一般的な経路
スキーム４は、スキーム３に記載されている一般的な方法に従って、ｉｉのようなスペーサー基をｉｉｉ－ｂのような薬物部分のアミノ基に結合させるための一般的な方法を示す。
スキーム５：スペーサーペプチド酸塩化物を作り出すための一般的な経路
スキーム５は、酸塩化物ｖｉｉｉを調製するための一般的な方法を示す。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸を用いたＢｏｃ－アミンｉの脱保護に続いて活性化炭酸塩ｖによる処理を行ってカルボン酸ｖｉｉを得る。ｖｉｉの酸塩化物ｖｉｉｉへの変換は塩化オキサリルまたは塩化スルホニルで処理することによって達成することができる。
スキーム６：スペーサーを薬物部分のアミノ基に結合させるための代替の一般的な経路
スキーム６はペイロードｉｉｉを化合物ｉｘに直接変換するための代替の一般的な方法を示す。塩化トリメチルシリルによる全体的なシリル保護の後、ｉｉｉを酸塩化物ｖｉｉｉで処理する。シリル基の除去によってｉｘが得られる。
スキーム７：薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合させるための代替の一般的な経路
スキーム７は、スキーム６に記載されている一般的な方法に従ってペイロードｉｉｉ－ａを化合物ｉｘ－ａに直接変換するための代替の一般的な方法を示す。
スキーム８：薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合させるための代替の一般的な経路
スキーム８は、スキーム６に記載されている一般的な方法に従ってｉｉｉ－ｂのような薬物部分のアミノ基にスペーサーを結合させるための代替の一般的な方法を示す。
スキーム９：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム９は、ｖｉからリンカー・ペイロードｘｉを調製する一般的な方法を示し、その際、Ｙｄは直鎖または分岐鎖のアルキル鎖またはポリエーテル鎖であり、Ｚはマレイミド、ＢＣＮ、またはＤＢＣＯのような結合ハンドルである。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｖｉのアミンの脱保護に活性化エステルｘとの反応が続き、リンカー・ペイロードｘｉが得られる。
スキーム１０：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１０は、スキーム９に記載されている一般的な方法に従ってｖｉ－ａからリンカー・ペイロードｘｉ－ａを調製するための一般的な方法を示す。
スキーム１１：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１１は、スキーム９に記載されている一般的な方法に従ってｖｉ－ｂのような化合物に結合ハンドルを結合するための一般的な方法を示す。
スキーム１２：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１２はｉｖからリンカー・ペイロードｘｉを調製するための代替方法を示す。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｉｖのアミンの脱保護に反応ｘｉｉが続きｘｉが得られる。
スキーム１３：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１３はスキーム１２に記載されている一般的な方法に従ってｉｖ－ａからリンカー・ペイロードｘｉ－ａを調製するための代替方法を示す。
スキーム１４：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１４は、グルクロン酸抱合含有リンカーペイロードｘｖｉを調製するための一般的な方法を示す。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｉｖのアミンの脱保護に活性化炭酸塩ｘｉｉｉとの反応が続き、ｘｉｖが得られる。全体的な酢酸加水分解と水酸化リチウムのような塩基によるｘｉｖのＦＭＯＣ基の除去によってｘｖが得られる。活性化した結合ハンドルｘでｘｖを処理すると、グルクロン酸抱合含有のリンカーペイロードｘｖｉが得られる。
スキーム１５：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１５はスキーム１４に記載されている一般的な方法に従ってグルクロン酸抱合含有リンカーペイロードｘｖｉ－ａを調製するための一般的な方法を示す。
スキーム１６：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１６は、末端アミン含有リンカー・ペイロードｘｖｉｉｉを調製するための一般的な方法を示し、その際、Ｙｅは直鎖アルキル鎖またはポリエーテル含有アルキル鎖である。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｖｉのアミンの脱保護に活性化された結合ハンドルｘｖｉｉとの反応が続く。ＴＦＡのような酸による末端保護基の除去によって末端アミン含有リンカーペイロードｘｖｉｉｉが得られる。
スキーム１７：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１７はスキーム１６に記載されている一般的な方法に従って末端アミン含有リンカーペイロードｘｖｉｉｉ－ａを調製するための一般的な方法を示す。
スキーム１８：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１８は、ジペプチドスペーサーを組み込んでいるｘｘｉｉのようなリンカーペイロードを調製する一般的な方法を示し、その際、Ｒ７は水素、アルキルまたは芳香族部分である。化合物ｉｉｉを、塩化トリメチルシリルとピリジンで処理することによって全体的に保護し、次にＢｏｃ－プロリンスクシンイミドエステルで処理する。ＮＥｔ３－３ＨＦのようなフッ化物源でシリル基を除去することによってｘｉｘが得られる。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｘｉｘのアミンの脱保護にスクシンイミドエステルで活性化されたアミノ酸ｘｘとの反応が続きｘｘｉが得られる。ＴＦＡまたはＨＣｌのような酸によるｘｘｉのアミンの脱保護にマレイミドハンドルの導入が続き、リンカーペイロードｘｘｉｉが得られる。
スキーム１９：リンカー・ペイロードを調製するための一般的な経路
スキーム１９はスキーム１８に記載されている一般的な方法に従ってｘｘｉｉ－ａのようなリンカーペイロードを調製する一般的な方法を示す。
例示的なＡＤＣ及び中間体の調製
定義
ＡＡ：酢酸アンモニウムを使用するＬＣＭＳ法
Ａｃ：酢酸塩
ＡＣＮ：アセトニトリル
ａｔｍ：雰囲気
ａｑ：水溶液
ＢＣＮ：ビシクロ［６．１．０］ノニン
ＢＬＱ：定量限界を下回る
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
Ｂｚ：ベンゾイル
Ｃ：摂氏
ｃａｌｃｄ：計算値
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＡＲ：薬物／抗体比
ＤＢＣＯ：ジベンゾシクロオクチン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＢ：２，４－ジメトキシベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ε：吸光係数
Ｅ０．１％：０．１％溶液の吸光係数
ＥＤＣ：１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
Ｆｍｏｃ：フルオレニルメチルオキシカルボニル
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド
ＨＩＣ：疎水性相互作用クロマトグラフィー
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ｍ／ｚ：質量電荷比
ＭＨｚ：メガヘルツ
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
μＭ：ミクロン
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ＭＳ：質量スペクトル
ＭＷＣＯ：分子量カットオフ
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥ：石油エーテル
Ｐｈ：フェニル
ｐｓｉ：ポンド／平方インチ
ｐｓｉｇ：ポンド／平方インチゲージ
Ｐｙｒ：ピリジン
ＱＴＯＦ：四重極飛行時間
ｒｔ：室温
ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー：
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＣＥＰ：（トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
Ｔｒｉｓ：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
分析方法
ＮＭＲの条件：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、特に明記しない限り、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で取得した。３１ＰＮ ＭＲスペクトルは４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計にて１６２ｍＨｚで記録し、特に明記しない限り１Ｈデカップリングで取得した。１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは特に明記しない限り４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計にて３７６ｍＨｚで記録した。
ＨＲＭＳの条件：
ＨＲＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩバイオイナートマルチサンプラー、バイオイナートカラムコンパートメント、バイオイナートクォータナリポンプ、ＤＡＤ多波長検出器、及びＯｓａｋａＳｏｄａ ＣａｐｃｅｌＬＰＡＫ Ｃ１ ＵＧ１２０（５μｍ、内径２．０ｍｍ×長さ３５ｍｍ）逆相カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ６５４５ＬＣ－ＱＴＯＦ質量分析機器を使用して取得した。ＬＣ用の溶媒システムは、移動相Ａについては０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂについてはアセトニトリル中の０．１％ギ酸、または同等の溶媒システムから成った。通常、ＬＣの溶出は９５％／５％の移動相Ａ／Ｂ比率で開始した。定組成で流す区間の後、通常０．５分の後、移動相は１．５分の線形勾配にわたって１００％Ｂまで変化させた。流量は０．７ｍＬ／分で５分間流した。
通常、ＤＭＳＯにおける１ｍＭ溶液２μＬを質量分析計に注入した。ＱＴＯＦの設定：ガス温度３５℃、乾燥気体流量＝１０Ｌ／分、ネブライザ圧力５５ｐｓｉｇ、シースガス温度及び流量はそれぞれ３５℃及び１２Ｌ／分。以下の電圧設定：キャピラリー電圧４５００Ｖ、ノズル電圧２０００Ｖ、フラグメンター電圧７５Ｖを適用した。
データは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｍａｓｓ Ｈｕｎｔｅｒ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウェアバージョン８．０７．００ＳＰ２を使用して分析した。質量エラー［ｐｐｍ］は１×１０６を乗じた精密質量で割っ精密質量と観察された質量との間の差として表した。
ＬＣＭＳの条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズのＬＣシステムで記録した。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡとして示す方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡとして示す方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の１つの例は、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）、１６．５分間の実行で流量１ｍＬ／分であった。
場合によっては、ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステムで記録された。化合物の特性評価を最適化するために、様々な勾配と分析時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡとして示す方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡとして示す方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の１つの例は、９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）、５分間の実行で流量０．５ｍＬ／分であった。
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣによる分離は、３２２ポンプで作動するＧｉｌｓｏｎ装置を使用して、水－ＡＣＮ勾配で溶出する１８×１５０ｍｍ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ－１８カラムを使用して行われ、ＵＶ／可視光１５５検出器がもたらす分画分取を２００ｎｍ～４００ｎｍの間に設定した。質量でゲートをかけた分画分取はＡｇｉｌｅｎｔ１１００ ＬＣ／ＭＳＤ装置で実施される。
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価に好適であってもよいことを認識するであろう。
分取ＳＦＣ：
分取ＳＦＣは、０．３％ジエチルアミン、０．３％ＴＥＡ、０．３％ギ酸を含有する、または酸や塩基の添加剤を含まない、適切な割合の超臨界二酸化炭素及びアルコールによって溶出する１０、２０、または３０ｍｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａＬＰａｋカラム（通常はＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦ）、１０または２０ｍｍ×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、または２－エチルピリジンのカラムを使用して実施された。１０～１００ｍＬ／分の範囲の流量の定組成条件及び４０℃のカラム温度が典型的である。分取ＳＦＣは、ＵＶ／可視光がもたらす分画分取を２００ｎｍ～４００ｎｍに設定し、背圧調整を１０ＭＰａに設定したＪａｓｃｏ ＳＦＣ分取精製システムで実施される。
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価に好適であってもよいことを認識するであろう。
分析ＳＥＣの条件：
ＳＥＣスペクトルは、ＳＥＣカラム（通常はＴｏｓｏＨ Ｂｉｏｓｅｐ ＴＳＫ Ｇｅｌ、Ｇ３０００ＳＷｘｌ；Ｐ／Ｎ８５４１；２５０Ａ；５μｍ；７．８ｍｍ×３００ｍｍ）を用いたダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣシステムにて２８０ｎｍで記録した。移動相は、１００ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ６．８、１０％アセトニトリル（ｖ／ｖ）または１ｘＰＢＳであった。通常、１ｍＬ／分の流量で２０分間、定組成で流す。
分析ＨＩＣの条件：
ＨＩＣスペクトルは、ＨＩＣカラム（通常はＴｏｓｏｈ Ｂｕｔｙｌ－ＮＰＲ、４．６×３５ｍｍ、２．５μｍ、Ｐ／Ｎ：１４９４７）を用いたダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣシステムにて２８０ｎｍで記録した。移動相Ａは２５ｍＭリン酸ナトリウム、１．５Ｍ硫酸アンモニウム、ｐＨ７であり、移動相Ｂは７５％の２５ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７、２５％のイソプロパノールであった。通常、２０分間流すが、９５％／５％のＡ／Ｂから１００％Ｂまでの１２分間の線形勾配は定組成流動の最初と最後の区間の間で使用されることになる。
ＬＣ－ＱＴＯＦの条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、８０℃に加熱した逆相カラム（通常はＡｇｉｌｅｎｔ、ＰＬＲＰ－Ｓ、５μｍ、１０００オングストローム、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ６５４５ＱＴＯＦ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＢｉｏｉｎｅｒｔシリーズのＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性評価するために種々の勾配と実行時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸を含有した。使用した溶媒勾配の１つの例は、表１に示す条件を伴った９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）までであった。
試料はインタクトである、または還元した（０．５ＭのＤＴＴ溶液４μＬで３７℃にて３０分間処理した１～５ｍｇ／ｍＬのＡＤＣ溶液２０μＬ）。Ａｇｉｌｅｎｔ ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍソフトウェアを使用して適切な質量範囲内で生データをデコンボリューションし、タンパク質の分子量（複数可）を取得し、Ａｇｉｌｅｎｔ ＤＡＲ計算機を使用してＤＡＲを算出した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳの条件：
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵＦＬＣ ＬＣ－２０ＡＤＸＲバイナリポンプとＳＩＬ－３０ＡＣＭＰオートサンプラシステム及びＡＢ ＳＣＩＥＸ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ ４５００ＥＳＩ質量分析を使用して実行した。
通常、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ＣＳＨ ３．５ｕ、２．１ｍｍ ＩＤ×３０ｍｍカラムに通した後、５μＬの試料アリコートをＬＣ／ＭＳ／ＭＳに注入した。移動相Ａは０．１％ギ酸水溶液を含有し、移動相Ｂは９５％アセトニトリルを伴った０．１％ギ酸水溶液５％であった。合計実行時間は１．５分の流量にわたる１００％Ａから１００％Ｂまでの線形勾配を伴って１．５ｍＬ／分にて３分だった。最初に、機器は１００％水性移動相溶媒で０．５分間流し、その後次の１．５分で１００％有機溶媒にした。
分取ＳＥＣ：
分取ＳＥＣ精製は、ＳＥＣカラム（通常、ＧＥ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ １０／３００ＧＬ）を用いたＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステムで実施した。移動相は１×ＰＢＳ（ｐＨ７．４）だった。典型的な実行は１ｍＬ／分の流量で３０分間の定組成である。分画分取はＵＶ閾値（２１４及び２８０ｎｍ）に基づいて始動させた。
ＡＤＣ濃度：
ＡＤＣ濃度は、対応するリンカー・ペイロード構築物からのＵＶ吸光度を差し引いた後、ＮａｎｏＤｒｏｐ（２０００ｃ；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）係数によって測定された２８０ｎｍでのＵＶ吸光度から算出した。
実施例１
Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）
工程１：２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸
２－［（メチルアミノ）メチル］安息香酸（７．５０ｇ、４４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１３６ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１８２ｍＬ）に二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９．２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して有機溶媒を除去し、１ＮのＨＣｌを使用してｐＨをｐＨ３に合わせた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（８．８８ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ－Ｈ）．
工程２：Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）
１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン（０．５２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）溶液に０℃でゆっくり加えた。次に反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固して、粗製のＮ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（中間体１．５６２ｍｇ、１００％）。
実施例２
Ｎ－［［２－（２－クロロ－２－オキソ－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）
工程１：２－［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（｀メチル）アミノ］メチル］フェニル］酢酸
２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸（１．５０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に室温でヨードメタン（２．８ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９０５ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を３回に分けて加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水で反応混合物の反応を止め、濃縮によって有機溶媒を除去した。１ＮのＨＣｌを使用して水性相をｐＨ３に酸性化し、粗生成物をＥｔ２Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて２－［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］酢酸（１．３６ｇ、８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２８０．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：Ｎ－［［２－（２－クロロ－２－オキソ－エチル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体２
２－［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］酢酸（６５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）で出発して実施例１、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、粗中間体２（６９３ｍｇ、１００％）を得た。
実施例３
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ブタン酸イソブトキシカルボニル（中間体３）
工程１：４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸
２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）酢酸の代わりに４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（２．９２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を使用して実施例２、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（２．８９ｇ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ－Ｈ）．
工程２：４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ブタン酸イソブトキシカルボニル（中間体３）
ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した４－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（３６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液にクロロギ酸イソブチル（０．２２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。完全な添加の際、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固して、粗製の４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ブタン酸イソブトキシカルボニル（中間体３、４９９ｍｇ、１００％）を得た。
実施例４
以下に列挙された化合物は４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに表２に示す出発物質を使用して実施例３に記載されているように調製した。
実施例５
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド（中間体６）
工程１：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（化合物Ｉ－５ｃ、ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８８４６を参照、１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、濃縮乾固（３×２ｍＬ）し、その後１５分間真空下に置いた。残留物をアルゴン雰囲気下でピリジン（３ｍＬ）に溶解し、クロロトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ピリジン（３ｍＬ）に溶解した中間体１（８００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２８～３０％水溶液、１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製してＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８９７．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．３２（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５５．１９（ｓ，１Ｐ），５３．２０（ｓ，１Ｐ）．
工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－２－［（メチルアミノ）メチル］ベンズアミド、中間体６
Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、０℃に冷却した。シリンジを介してトリフルオロ酢酸（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５８ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を３０分間０℃で撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、真空下に２時間置いて、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として中間体６（４１ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７９７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例６
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物１（Ｃ－１）
工程１：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体７
ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－バリル－アラニル－（４－アミノベンジル）－（４－ニトロフェニル）カーボネート（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３８ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に室温で中間体６（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。セライトを加え、混合物を濃縮乾固した。セライトに吸収された粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ）））によって精製し、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルｂｕｔａｎｏｙｌ｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体７、１０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２１６．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５５．０１（ｓ，１Ｐ），５３．０３（ｓ，１Ｐ）．
工程２：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体８
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに中間体７（１０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を使用して実施例５、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、室温で１０分間撹拌して２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として［２－（｛９－［（２Ｒ、５Ｒ、７Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ、１２ａＲ、１４Ｒ、１５ａＳ、１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２ＮＳ）－２－｛［（２ＮＳ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体８、９ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１１６．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－Ｄｉｏｘｏ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物Ｃ－１
中間体８（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及び６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジル（３．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．５μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製し、アンモニウム塩として［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－１、４．２ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１３０９．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ５５Ｈ６６Ｎ１２Ｏ１８Ｐ２Ｓ２に対する計算値１３０９．３６０７、実測値１３０９．３６３９．
実施例７
カルボノ塩化２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体９）
工程１：カルボノ塩化２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル、中間体９
０℃に冷却したＮ－（２－ヒドロキシエチル）－Ｎ－メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）溶液にトリホスゲン（７５２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固形物をＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、粗製のカルボノ塩化２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（中間体９、４０２ｍｇ、１００％）を得た。
実施例８
Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（中間体１０）
工程１：２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸
表題化合物は、中間体６の代わりに２－［（メチルアミノ）メチル］安息香酸ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で出発して実施例６、工程１に記載されている手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製に続いて、２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸（３０６ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８３．４（Ｍ－Ｈ）．
工程２：Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル、中間体１０
０℃に冷却した２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸（２９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その後、３滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固して、粗中間体１０（３０４ｍｇ、１００％）を得た。
実施例８Ａ
（４－クロロ－４－オキソブチル）メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体３４）
工程１：４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸メチル
表題化合物は、中間体６の代わりに４－（メチルアミノ）ブタン酸メチルＨＣｌ（１．４４ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）で開始して実施例６、工程１に記載されている手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製に続いて、４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（３．４５ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５４９．３（Ｍ－Ｈ）．
工程２：４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸
４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸メチル（３．４５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．７ｍＬ）及び水（２０．３ｍＬ）溶液に０℃で水酸化リチウム一水和物（６５７ｍｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。次に均質な混合物を室温に温め、２時間攪拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、及び塩酸（１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液、１．８３ｍＬ）。追加の１ＮのＨＣｌを添加することによってこの混合物をｐＨ＜４に合わせる。この溶液を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水性相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過及び溶媒の除去の後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。溶媒の除去によって４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸（３．１７ｇ、９４％）が白色固形物として得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５３５．３（Ｍ－Ｈ）．
工程３：（４－クロロ－４－オキソブチル）メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル
２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸の代わりに４－［｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝（メチル）アミノ］ブタン酸（３８７ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）で出発して実施例８、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、反応混合物の濃縮の際、粗中間体３４（４００ｍｇ、１００％）を得た。
実施例９
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体７）
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体７
表題化合物は、Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）の代わりに中間体１０を使用して実施例５、工程１に記載されている手順に従って調製した。粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）水溶液）によって精製し、アンモニウム塩として中間体７を得た。次に、この物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１分間振とうし、溶媒を除去し、一晩凍結乾燥してＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２ＮＳ）－２－（｛（２ＮＳ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（１４７ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２１６．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ 実施例６、工程１と同じ．
実施例１０
［２－（クロロカルボニル）ベンジル］２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体１１）
工程１：２－（２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した２－カルボキシベンズアルデヒド（１．１０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－アミン（１．８２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。アセトン（０．６５ｍＬ）の添加によって反応混合物の反応を止め、次に濃縮乾固させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、２－（２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸（２．２５ｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：２－（１４－｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝－２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸
表題化合物は、溶媒としてＤＣＭを使用し、中間体６の代わりに２－（２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸（７６４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）で出発し、実施例６、工程１に記載されている手順に従って、及び１６時間撹拌して調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製に続いて２－（１４－｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝－２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸（８５５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７５９．４（Ｍ－Ｈ）．
工程３：［２－（クロロカルボニル）ベンジル］２，５，８，１１－テトラオキサトリデカン－１３－イルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体１１
２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸の代わりに２－（１４－｛［（４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル）オキシ］カルボニル｝－２，５，８，１１－テトラオキサ－１４－アザペンタデカン－１５－イル）安息香酸（５９１ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）で出発して実施例８、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、反応混合物の濃縮の際、粗中間体１１（６０５ｍｇ、１００％）を得た。
実施例１１
以下の表３に列挙されている化合物は、Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体１）の代わりに表に示す出発物質を使用して実施例５に記載されているように調製した。
実施例１２
Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（中間体１７）
工程１：［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、それぞれ、２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン及び中間体１の代わりにナトリウム塩としての７－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１４－（６－アミノ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１５－フルオロ－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－５－フルオロ－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物番号１４、ＷＯ２０１８１００５５８Ａ２を参照、２００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及び中間体３（５０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を使用して実施例５、工程１に記載されている手順に従って調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）水溶液）による精製によってアンモニウム塩として［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４８ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１０．５（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝５１．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．３１－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ５５．４７（ｓ，１Ｐ），５２．０７（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ－１６５．５０（ｍ，１Ｆ），－２０３．４５（ｍ，１Ｆ）．
工程２：Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝－４－（メチルアミノ）ブタンアミド、中間体１７
表題化合物は［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにアンモニウム塩として［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５、工程２に記載されている手順に従って、及び室温で３０分間撹拌して調製した。２，２，２－トリフルオロ酢酸塩としてＮ－｛９－［（２Ｒ、５Ｒ、７Ｒ、８Ｒ、１０Ｒ、１２ａＲ、１４Ｒ、１５Ｒ、１５ａＲ、１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（中間体１７、４１ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８１０．２（Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３
表５にて以下に列挙されている化合物は、４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］ブタン酸イソブトキシカルボニル（中間体３）の代わりに表４に示す出発物質を使用して実施例１２に記載されているように調製した。
実施例１４
表７に列挙されている化合物は、中間体６の代わりに表６に示す出発物質を使用して実施例６に記載されているように調製した。
実施例１５
表８（中間体１９）に列挙されている化合物は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－バリル－アラニル－（４－アミノベンジル）－（４－ニトロフェニル）カーボネートの代わりに表に示す出発物質を使用して実施例６、工程１に記載されているように調製した。
実施例１６
表１０に列挙されている化合物は、中間体７の代わりに表９に示す出発物質を使用して実施例６の工程２及び３に記載されているように調製した。
実施例１７
表１２に列挙されている化合物は、６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに表１１に示す出発物質を使用して実施例６、工程３に記載されているように調製した。
実施例１８
表１４に列挙されている化合物は、それぞれ中間体７及び６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに表１３に示す出発物質を使用して実施例６、工程２及び３に記載されているように調製した。
実施例１９
［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝アミノ）ベンジル］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２０（Ｃ－２０）
工程１：［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝アミノ）ベンジル］－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２０
（４－ニトロフェニル）炭酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（４７．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（４．０８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に室温で２，２，２－トリフルオロ酢酸塩としてのＮ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝－３，３－ジメチル－４－（メチルアミノ）ブタンアミド（中間体１４、２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。セライトを加え、混合物を濃縮乾固させた。セライトに吸収された粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製し、アンモニウム塩として［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝アミノ）－２，２－ジメチル－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－２０、４ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２８７．４（Ｍ－Ｈ）．
実施例２０
表１６に列挙されている化合物は、それぞれ中間体１４及び（４－ニトロフェニル）炭酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチルの代わりに表１５に示す出発物質Ａ及びＢを使用して実
施例１９に記載されているように調製した。
実施例２１
Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－アミド（中間体２０）
工程１：（１９Ｓ）－１９－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オイック酸
１－［（１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－イル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩（３．４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮乾固した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（１９Ｓ）－１９－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オイック酸（１．２６ｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４８９．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－アミド、中間体２０
（１９Ｓ）－１９－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オイック酸（６５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（３０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．６８ｍＬ）溶液に室温でＮ－ヒドロキシスクシンイミド（１５．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。セライトを加え、混合物を濾過し、１，４－ジオキサンですすぎ、濃縮乾固させた。セライトに吸収された粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体２０（１４．６ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２
表１７に列挙される化合物は、中間体１０の代わりに表に示す出発物質を使用して実施例９に記載されているように調製した。
実施例２３
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（３－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、化合物２４（Ｃ－２４）
工程１：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－｛２－［（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル
塩基としてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを用い、中間体６（１０４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－［２－［３－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパノイルアミノ］－４－［（４－ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］フェノキシ］テトラヒドロピラン－２－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で出発して実施例６、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製し（合成については、Ｊｅｆｆｒｅｙ，Ｓ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２００６，１７，８３１－８４０を参照のこと）、アンモニウム塩として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－｛２－［（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボキシレート（７１ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１５７０．９（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（３－アミノプロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、中間体２２
ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解したアンモニウム塩としての（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－｛２－［（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチル（６６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＬｉＯＨ（０．５Ｍ水溶液、１．２５ｍＬ、０．６２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２．５時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ７に中和し、混合物を濃縮乾固させた。粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）水溶液）によって精製し、アンモニウム塩として中間体２２（２６ｍｇ、５０％）を得た。次に、この物質をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。混合物を１分間振とうした。溶媒を除去し、得られた残留物を一晩凍結乾燥し、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（３－アミノプロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（中間体２２、３０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２０９．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（３－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸、化合物２４
中間体８の代わりに中間体２２（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を用いて実施例６、工程３に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、アンモニウム塩として（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－６－｛２－［（３－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸（Ｃ－２４、１７ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１４０２．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ５６Ｈ６５Ｎ１１Ｏ２４Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１４０２．３１９３；実測値：１４０２．３２３２．
実施例２４
表１８に列挙されている化合物（化合物２５）は、それぞれ、６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに表に示す出発物質を使用して実施例２３、工程３に記載されているように調製した。
実施例２５
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２６（Ｃ－２６）
工程１：２－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］酢酸
グリシン（２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）溶液に室温で（４－ニトロフェニル）炭酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）を加え、ギ酸の添加によって溶液をｐＨ４に酸性化した。混合物を濃縮乾固し、粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／ギ酸（０．１％）水溶液）によって精製し、２－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］酢酸（８７ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８６．３（Ｍ－Ｈ）．
工程２：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２６
２－［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニルアミノ］酢酸（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に室温でヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次に、この溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として（２Ｒ）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（中間体１５、５０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６０ｍＬ）溶液を室温で一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、水（１ｍＬ）を加え、ギ酸の添加によって溶液をｐＨ４に酸性化した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製し、［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－２６、３２ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１３１６．４（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ５３Ｈ６７Ｎ１３Ｏ１９Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１３１６．３６６６；実測値：１３１６．３７０５．
実施例２６
（２Ｒ）－１－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝アセチル）－Ｎ－（９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、化合物２７（Ｃ－２７）
工程１：｛２－［（２Ｒ）－２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＦ（１．６ｍＬ）における中間体１５（６０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（５０μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物の反応を水で止め、セライトを加え、反応混合物を濃縮乾固させた。セライトに吸収された粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製した。トリエチルアミン（１４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を生成物の水溶液に加えた。一晩の凍結乾燥によってＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として｛２－［（２Ｒ）－２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９０４．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：（２Ｒ）－１－（アミノアセチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ、５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての｛２－［（２Ｒ）－２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に塩酸（ジオキサン中の４Ｍ溶液、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、真空下に２時間置いて、塩酸塩として（２Ｒ）－１－（アミノアセチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（３７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８０４．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：（２Ｒ）－１－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝アセチル）－Ｎ－（９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－エタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド、化合物２７
塩酸塩としての（２Ｒ）－１－（アミノアセチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（２ＮＳ）－２－［６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサノイルアミノ］－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパン酸（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で出発して実施例２６、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製した（合成についてはＵＳ２０１８００１５１７６Ａ１を参照のこと）。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（０～１００％ＡＣＮ／ギ酸水溶液（０．１％））によって（２Ｒ）－１－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝アセチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｃ－２７、２０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１６７．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４５Ｈ６０Ｎ１２Ｏ１７Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１１６７．３１８９；実測値：１１６７．３２０６．
実施例２７
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（アミノアセチル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２８（Ｃ－２８）
工程１：（２－｛［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－（｛４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに中間体８（２３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）で開始して実施例６、工程３に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（０～１００％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によってＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として（２－｛［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－（｛４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３ｍｇ、５７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２７３．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（アミノアセチル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、化合物２８
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩としての（２－｛［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－（｛４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で出発して実施例５、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（アミノアセチル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－２８、５．６ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８
表２０に列挙されている化合物は、（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イルの代わりに表１９に示す出発物質を使用して実施例２７に記載されているように調製した。
実施例２９
｛１４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデク－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２３）
工程１：｛１４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデク－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体２３
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－オイック酸（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（７８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．４ｍＬ）溶液に室温でＮ－ヒドロキシスクシンイミド（４６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物の反応を水で止め、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗製の｛１４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１４－オキソ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデク－１－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２３、１４６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ－Ｈ）．
実施例３０
Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４）
工程１：２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］メチル］安息香酸
２－カルボキシベンズアルデヒド（６．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジメトキシベンジルアミン（１２ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で出発して実施例１０、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］メチル］安息香酸（７．６ｇ、６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３０２．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：２－［［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸
２－［［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］メチル］安息香酸（３８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（６４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を可溶化するのに役立つように水（２ｍＬ）を加え、それを室温で１日間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％）ＡＣＮ／ギ酸（０．１％）水溶液）によって精製し、２－［［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸（３２２ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２４）
２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）安息香酸の代わりに２－［［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］メチル］安息香酸（２７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を使用して実施例１、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、粗中間体２４（２８０ｍｇ、１００％）を得た。
実施例３１
２－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－（９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド、化合物３１（Ｃ－３１）
工程１：［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
それぞれ中間体１５及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イルの代わりに中間体１６（４５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して実施例２６、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（０～１００％ＡＣＮ／酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）水溶液）によってアンモニウム塩として［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］アミノ｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０５３．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：２－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－アミノ］－３－メチルブタノイル］アミ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりにアンモニウム塩として［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］アミノ｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で出発して実施例５、工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩として２－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－｛９－［（（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド（２４ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９５３．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：２－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－（９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド、化合物３１
中間体８の代わりに２，２，２－トリフルオロ酢酸塩としての２－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド（２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）で出発して実施例６、工程３に記載されている手順に従って表題化合物を調製し、アンモニウム塩として２－（｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝メチル）－Ｎ－｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝ベンズアミド（Ｃ－３１、６．２ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１４６．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ４６Ｈ５７Ｎ１１Ｏ１６Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１１４６．２９７４；実測値：１１４６．２９９８．
実施例３２
４－ニトロフェニル炭酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体２５）
工程１：６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソヘキサンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（５．５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－３－メチル－ブタンアミド（２４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、１－｛［６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン－２，５－ジオン（３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ））によって精製し、６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソヘキサンアミド（３４７ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６０９．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：４－ニトロフェニル炭酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体２５
０℃に冷却した６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－｛［（２Ｓ）－１－｛［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝－１－オキソプロパン－２－イル］アミノ｝－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソヘキサンアミド（２５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）溶液にクロロギ酸４－ニトロフェニル（３６２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を一気に加えた。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、４－ニトロフェニル炭酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－｛［６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサノイル］アミノ｝－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体２５、１３７ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７４．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３
表２１（中間体２６）に列挙されている化合物は、１－｛［６－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－６－オキソヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン－２，５－ジオンの代わりに表に示す出発物質を使用して実施例３２に記載されているように調製した。
実施例３４
（２Ｓ）－２－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－イル）－４－オキソブタンアミド（中間体２７）及び（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸（中間２７Ａ）
工程１：（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体１５及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イルの代わりにそれぞれ、（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－アミン（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）で出発して実施例２６、工程１に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１００％）を得た。
工程２：（２５Ｓ）－２５－アミノ－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、１．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素のもと（１５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、（２５Ｓ）－２５－アミノ－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５６ｇ、８５％）を得た。
工程３：（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２５Ｓ）－２５アミノ－２４－オキソ２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．３２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と、４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタン酸（１．５ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）と１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（８８４ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に０℃で１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（１．２５ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、炭酸カリウム（２０ｍＬ、４．０Ｍ水溶液）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、有機相を単離し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２７ｇ、４４％）を得た。
工程４：（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに、（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で出発して実施例５の工程２に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸（中間体２７Ａ、１８０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７４２．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程５：（２Ｓ）－２－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－イル）－４－オキソブタンアミド、中間体２７
２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－オイック酸の代わりに（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）で出発して実施例２９に記載されている手順に従って表題化合物を調製した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して（２Ｓ）－２－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－イル）－４－オキソブタンアミド（中間体２７、６８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８３９．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３５
表２３に列挙されている化合物は、６－マレイミドヘキサン酸Ｎ－スクシンイミジルの代わりに表２２に示す出発物質を使用して実施例６、工程３に記載されているように調製した。
実施例３６
｛（２９Ｓ）－３０－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２６，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－２９－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３０）
工程１：（２９Ｓ）－２９－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－オイック酸
表題化合物は、（Ｓ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩及び１－［（１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサヘプタデカン－１７－イル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオンの代わりに（Ｓ）－３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２３８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び１－［（２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－イル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で出発して実施例２１、工程１に記載されている手順に従って、溶媒としてＤＭＦを使用し、室温で２時間撹拌して調製した。逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム（１０ｍＭ）水溶液）による精製によって（２９Ｓ）－２９－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－オイック酸（３４４ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５９９．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：｛（２９Ｓ）－３０－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２６，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－２９－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、中間体３０
表題化合物は、（１９Ｓ）－１９－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－１７－オキソ－２，５，８，１１，１４－ペンタオキサ－１８－アザイコサン－２０－オイック酸の代わりに、（２９Ｓ）－２９－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－３０－オイック酸（１００ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）で出発して実施例２１、工程２に記載されている手順に従って、ＤＣＭを溶媒として使用し、室温で１時間撹拌して調製した。反応混合物を濾過し、濃縮して、粗製の｛（２９Ｓ）－３０－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２６，３０－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザトリアコンタン－２９－イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３０、１１６ｍｇ、１００％）を得た。
実施例３７
Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（中間体３２）
工程１：Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル
２－アミノ－９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－１Ｈ－プリン－６－オン（１．６２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）（合成についてはＰｒａｋａｓｈ，Ｔ．Ｐ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１１９９－１２１０を参照のこと）を無水ピリジンに溶解し、濃縮乾固し（３×３ｍＬ）、次いで１５分間真空下に置いた。残留物をアルゴン雰囲気下でピリジン（４３ｍＬ）に溶解し、中間体１０（５．９１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のピリジン（３２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮乾固した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２８～３０％水溶液、５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を６０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物をセライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン））によって精製し、Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（２．１７ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１０６２．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル
ＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解したＮ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（２．１７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をポリプロピレン製の試験管に加えた。トリエチルアミン（２．２６ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて三フッ化水素酸トリエチルアミン（１．１９ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えることによって反応混合物の反応をゆっくり止め、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発乾固させた。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ））によって精製し、Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（１．１８ｇ、６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝８３４．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル、中間体３２
Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（１．１３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、濃縮乾固させた（３×１５ｍＬ）。残留物をピリジン（１３．３ｍＬ）に溶解し、塩化４，４’－ジメトキシトリチル（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて４－ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、セライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０．５％ＮＥｔ３を伴った）によって精製し、Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ、３Ｒ、５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（中間体３２、１．１２ｇ、７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１３６．５（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８
［２－（｛９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２ＮＳ）－２－（｛（２ＮＳ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジルまたは［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体３３）
工程１：Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル
Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－ヒドロキシ－テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（中間体３２、１．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル］スルファミン酸（４－ニトロフェニル）（６６７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）（合成については、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５２３６４を参照のこと）と４－ジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と４オングストロームの分子篩（１．７４ｇ）との無水ＤＣＭ（１３．６ｍＬ）における混合物をアルゴンのもと室温で１０分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（０．６０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））による精製に供して、Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル｝スルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（０．９４ｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１５６５．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル
ポリプロピレン製試験管にてＮ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（９３９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製して、Ｎ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチルスルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（７９５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１４５２．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程３：［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［［２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシホスフィン酸
亜リン酸ジフェニル（０．２２５ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を０℃のＮ－［［２－［［９－［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－５－［［ビス（４－メトキシフェニル）－フェニル－メトキシ］メチル］－３－［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－２－イル］メチル］スルファモイルオキシ］テトラヒドロフラン－２－イル］－６－オキソ－１Ｈ－プリン２－イル］カルバモイル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル（７９２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に加えた。添加の完了時に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（０．６２ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）及び水（０．５１ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに６０分間撹拌し、その後濃縮乾固した。残留物を酢酸（１．２５ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）及び水（０．３３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。トリエチルシラン（４．３ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えることによって反応混合物の反応を止め、室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１０～１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製し、アンモニウム塩として［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［［２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシホスフィン酸（３９６ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２１３．４（Ｍ＋Ｈ）．
工程４：［２－（｛９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２ＮＳ）－２－（｛（２ＮＳ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジルまたは［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体３３
ホスホロ塩化ジフェニル（０．０５５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）に加え、この溶液を－３５℃に冷却した。アンモニウム塩としての［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－２－［［［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－２－［２－［［２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］ベンゾイル］アミノ］－６－オキソ－１Ｈ－プリン－９－イル］－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン－３－イル］オキシスルホニルアミノ］メチル］－４－フルオロ－５－プリン－９－イル－テトラヒドロフラン－３－イル］オキシホスフィン酸（８０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びピリジン（３．２ｍＬ）溶液を冷却した反応混合物に１５分かけて一滴ずつ加えた。得られた溶液を－３５℃で３０分間撹拌した。固形物の３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び水（０．０５６ｍＬ）をそれぞれ冷却した反応混合物に加え、さらに室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を氷浴中で０℃に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．２Ｍ水溶液、０．１４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えることによって反応を止めた。混合物を室温で５分間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製して、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として［２－（｛９－［（２Ｓ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジルまたは［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｓ，７Ｒ，８Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ）－１５－フルオロ－２，１０，１０－トリオキシド－１４－（９Ｈ－プリン－９－イル）－２－スルファニルデカヒドロ－５，８－メタノフロ［２，３－ｍ］［１，３，６，９，１０，１１，２］テトラオキサチアザホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体３３、２７ｍｇ、３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２２７．９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８７－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７９－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ５７．３５（ｓ，１Ｐ）．
実施例３８Ａ
［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２５Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６ＮＳ）－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２９－イソプロピル－３２－メチル－２４，２７，３０，３３－テトラオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３，２８，３１－トリアザトリトリアコンタン－３３－イル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－３４）
［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（中間体３５、１７．４ｍｇ、０．０１５４ｍｍｏｌ）と、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３．４９ｍｇ、０．０１８２ｍｍｏｌ）と、（２５Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸（中間体２７Ａ）（１０．４ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）との懸濁液にＤＣＭ（０．３７ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．１５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を濃縮した。粗残留物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（１０ｍＭ））によって精製してＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン塩として［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸４－｛［（２５Ｓ，２９Ｓ，３２Ｓ）－２５－｛［４－（１１，１２－ジデヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］アゾシン－５（６Ｈ－イル）－４－オキソブタノイル］アミノ｝－２９－イソプロピル－３２－メチル－２４，２７，３０，３３－テトラオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３，２８，３１－トリアザトリトリアコンタン－３３－イル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－３４）（２．０ｍｇ，６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９３８．１（Ｍ＋Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８０Ｈ１０１Ｆ２Ｎ１５Ｏ２６Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１８５２．６０００；実測値：１８５２．６００６．
実施例３８Ｂ
｛（２５Ｓ）－２７－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２４，２７－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２５－イル｝カルバミン酸（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメチル
（中間体３６）
工程１：（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は中間体１５及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グリシン酸２，５－ジオキソピロリジン－１－イルの代わりにそれぞれ、（３Ｓ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－４－オキソブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２ｇ，５．３ｍｍｏｌ）及び２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－アミン（２．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）で出発して実施例２６、工程１に記載されている手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、１００％）を得た。
工程２：（２５Ｓ）－２５－アミノ－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２５Ｓ）－２５－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解した。パラジウム（炭素上１０％、１．３８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素のもと（１５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、（２５Ｓ）－２５－アミノ－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５６ｇ、８５％）を得た。
工程３：（２５Ｓ）－２５－（｛［（１Ｒ、８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメトキシ］カルボニル｝アミノ）－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸
（２５Ｓ）－２５－アミノ－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オエート（５８７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１．３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１１．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンで共沸し、さらに高真空で乾燥させて粗中間体を油として得た。粗製油中間体に室温で１－（｛［（１Ｒ、８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン－２，５－ジオン（２７９ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（９．８ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム溶液（１０ｍＬ、４．０Ｍ水溶液）で希釈した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０～１００％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製した。所望の分画を真空で濃縮して、（２５Ｓ）－２５－（｛［（１Ｒ、８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメトキシ］カルボニル｝アミノ）－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸（１９ｍｇ、３．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６２９．２（Ｍ－Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ＝４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，２８Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，２Ｈ）
工程４：｛（２５Ｓ）－２７－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２４，２７－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２５－イル｝カルバミン酸（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメチル（中間体３６）
表題化合物は、２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７－ペンタオキサ－５－アザノナデカン－１９－オイック酸の代わりに（２５Ｓ）－２５－（｛［（１Ｒ、８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメトキシ］カルボニル｝アミノ）－２４－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２７－オイック酸で出発して実施例２９に記載されている手順に従って調製した。反応混合物を室温で３０分間撹拌して、｛（２５Ｓ）－２７－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－２４，２７－ジオキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサ－２３－アザヘプタコサン－２５－イル｝カルバミン酸（１Ｒ、８Ｓ，９ｓ）－ビシクロ［６．１．０］ノナ－４－イン－９－イルメチル（中間体３６、２２ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７２８．４（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８Ｃ
表２２Ａに列挙されている化合物（中間体３７及び中間体４２）は、２，５，８，１１，１４，１７，２０－ヘプタオキサドコサン－２２－アミンの代わりに工程１及び工程２に示す出発物質（中間体３７及び中間体４２）及び（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－｛２－［（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－（｛［（４－ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェノキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルを使用して実施例１０に記載されているように調製した。
（中間体４２）
実施例３８Ｄ
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ，５Ｓ）－５７－アミノ－５－イソプロピル－２－メチル－４，７－ジオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５－ヘキサデカオキサ－３，６－ジアザヘプタスペンタコンタン－１－オイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－３７）
工程１：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（５３Ｓ、５６Ｓ）－１－アジド－５３－イソプロピル－５６－メチル－５１，５４，５７－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８－ヘキサデカオキサ－５２，５５－ジアザヘプタペンタコンタン－５７－イル］アミノ｝ベンジル
中間体８（１８．６８ｍｇ、０．０１６７４ｍｍｏｌ）と、１－［（１－アジド－５１－オキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８－ヘキサデカオキサヘンペンタコンタン－５１－イル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（３２．３ｍｇ、０．０３３４８ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ）との溶液にＤＩＥＡ（０．０４４ｍＬ、０．２５１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）によって反応を止めた。ほとんどの溶媒を蒸発させた後、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製した。所望の分画を濃縮し、凍結乾燥し、白色粉末として表題化合物（１７．８ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１９１５（Ｍ－Ｈ）．
工程２：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ，５Ｓ）－５７－アミノ－５－イソプロピル－２－メチル－４，７－ジオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５－ヘキサデカオキサ－３，６－ジアザヘプタスペンタコンタン－１－オイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－３７）
５０ｍＬの丸底フラスコに［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（５３Ｓ、５６Ｓ）－１－アジド－５３－イソプロピル－５６－メチル－５１，５４，５７－トリオキソ－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６，３９，４２，４５，４８－ヘキサデカオキサ－５２，５５－ジアザヘプタペンタコンタン－５７－イル］アミノ｝ベンジル（１７．７ｍｇ，０．００９２３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）と、トリフェニルホスフィン（２４．２ｍｇ，０．０９２３ｍｍｏｌ）とを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム（０．０５５４ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ水溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、それを濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（０～５０％ＡＣＮ／重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ））によって精製した。所望の分画を回収し、凍結乾燥し、ふわふわした白色粉末として［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ，５Ｓ）－５７－アミノ－５－イソプロピル－２－メチル－４，７－ジオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１，３４，３７，４０，４３，４６，４９，５２，５５－ヘキサデカオキサ－３，６－ジアザヘプタスペンタコンタン－１－オイル］アミノ｝ベンジル（Ｃ－３７）（５．７ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１８８９（Ｍ－Ｈ）．ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ８０Ｈ１２４Ｎ１２Ｏ３２Ｐ２Ｓ２に対する計算値：１８９１．７４３４；実測値：１８９１．７４３３．
実施例３８Ｅ
Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体３９）
工程１：（２８Ｓ）－２８－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸
ピリジン（２１．０ｍＬ）における（２Ｓ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）と１－［（２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－イル）オキシ］ピロリジン－２，５－ジオン（２．０８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（１．４３ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、一晩撹拌した。揮発性溶媒を除去し、残留物をトルエン（３×２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で共沸し、無色の油として（２８Ｓ）－２８－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（４．００ｇ、１００％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６１９．３（Ｍ－Ｈ）．
工程２：Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体３９）
ＤＣＭ（７６．７ｍＬ、１２００ｍｍｏｌにおけるＮ－ヒドロキシスクシンイミド（４６９ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（８２４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）と、工程１由来の粗製の（２８Ｓ）－２８－［４－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ブチル］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（４．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応から沈殿させた固形物を濾過し、濾液を濃縮して粗製油を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＩＰＡ／ＤＣＭ）による精製によって無色の油としてＮ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体３９）（１．７０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ_ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ１．４２－１．５５（ｍ，２Ｈ）１．６４（ｍ，２Ｈ）１．８１－１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９４－２．０１（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）２．８１－２．８６（ｍ，４Ｈ）３．３６（ｓ，３Ｈ）３．５１－３．５７（ｍ，４Ｈ）３．６０－３．６６（ｍ，２６Ｈ）３．６８－３．７６（ｍ，２Ｈ）４．０３－４．１７（ｍ，２Ｈ）４．７４－４．８０（ｍ，１Ｈ）６．７４－６．８６（ｓ，２Ｈ）．
実施例３８Ｆ
Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体４０）
工程１：（２８Ｓ）－２８－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸
表題化合物は（２Ｓ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩の代わりにＮ６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－リジン（０．４９グラム、１．９９ｍｍｏｌ）で出発して実施例３８Ｅ、工程１に記載されている手順に従って調製した。逆相カラムクロマトグラフィー（０～６０％ＡＣＮ／ギ酸水溶液（０．１％））による精製によって無色の油として（２８Ｓ）－２８－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（１．１４ｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６３９．４（Ｍ－Ｈ）．
工程２：（２８Ｓ）－２８－（４－｛［（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝ブチル］－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸
（２８Ｓ）－２８－｛４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル｝－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（１４８ｍｇ、０．２３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、蒸発させ、次にトルエン（×３）と共蒸発させて、粗ＴＦＡ塩を得た。この粗生成物を高真空下でさらに２時間乾燥させた後、ＤＣＭ（２６５０ｍｇ、２．００ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）中のマレイミド酢酸ＮＨＳエステル（６９．８９ｍｇ、０．２７７２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．１２１ｍＬ、０．６９２９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた。逆相カラムクロマトグラフィー（１０～３０％ＡＣＮ／酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＭ））による精製によって、油として（２８Ｓ）－２８－（４－｛［（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝ブチル）－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（１２０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝６７６．３（Ｍ－Ｈ）．
工程３：Ｎ－｛（２Ｓ）－６－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体４０）
（２８Ｓ）－２８－（４－｛［（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝ブチル）－２６－オキソ－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサ－２７－アザノナコサン－２９－オイック酸（３１１ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．９４ｍＬ）とを含有するフラスコにＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（９４．７ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシスクシンイミド（５３．９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）とを加えた。懸濁液をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、セライトを介して濾過し、ＭｅＣＮですすいだ。濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに再溶解し、水（ｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粘性の油としてＮ－｛（２Ｓ）－６－｛［（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセチル］アミノ｝－１－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－１－オキソヘキサン－２－イル｝－２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３－オクタオキサヘキサコサン－２６－アミド（中間体４０）（３００ｍｇ、８４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝７７３．２（Ｍ－Ｈ）．
実施例３８Ｇ
表２２Ｃに列挙されている化合物（Ｃ－４３）は（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリアセトキシ－６－｛２－［（３－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］－４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェノキシ｝テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸メチルの代わりに表に示す出発物質を使用して実施例２３の工程２及び工程３に記載されているように調製した。
実施例３８Ｈ
表２２Ｄに列挙されている化合物中間体４４は工程１の（２Ｓ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩の代わりに表２２Ｄに示す出発物質（２Ｒ）－２－アミノ－６－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）ヘキサン酸塩酸塩を使用して実施例３８Ｅに記載されているように調製した。
実施例３９
確率的システイン抱合によるＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製手順（図１に示されている）
抗ＧＣＣ抗体（クローン５Ｆ９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５０２４２を参照，６０ｍｇ／ｍＬ）の５０ｍＭヒスチジン、１００ｍＭアルギニン、ｐＨ６．０緩衝液における溶液に溶液のｐＨが７．５～８．０になるまで０．５ＭのＴｒｉｓ／２５ｍＭのＥＤＴＡｐＨ８．０緩衝液を加えた。上記溶液にＴＣＥＰ（Ｈ２Ｏ中の１０ｍＭ溶液、３～５当量）を加えた。反応混合物をアルゴンでパージし、穏やかに振盪しながら室温または３７℃でインキュベートした。次に、所望のリンカー・ペイロード構築物（ＤＭＡ中の１０ｍＭ溶液、５～９当量）を上記の混合物にゆっくり加えた。反応物をアルゴンでパージし、穏やかに振盪しながらさらに１．５～２時間３７℃でインキュベートした。本明細書に記載されている分取ＳＥＣ法に従って反応混合物を精製して、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集率、及びＤＡＲは、分析方法で説明されているように、それぞれＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦによって決定された。
上記の手順を使用して他の抗体複合体を調製することができる。
実施例４０
表２４に列挙されている抗体薬物複合体は、出発物質として示されている出発リンカー・ペイロード構築物を使用して、実施例３９に記載されているように調製した。
実施例４１
トランスグルタミナーゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製手順（図２に示す）
脱グリコシル化：５０ｍＭヒスチジン、１００ｍＭアルギニン、ｐＨ６．０緩衝液における抗ＧＣＣ抗体の溶液（クローン５Ｆ９、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０５０２４２を参照、６０ｍｇ／ｍＬ）を等量のｐＨ７．２のＰＢＳで希釈した。該溶液にＮ－グリコシダーゼＦ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ＢｉｏｌＡｂｓ、Ｐ０７０４Ｓ、５００，０００単位／ｍＬ、抗体１ｍｇあたり３００単位）を加え、一晩穏やかに混合しながら反応混合物を３７℃に加熱した。得られた脱グリコシル化された５Ｆ９にてＰＢＳ ｐＨ７．２と緩衝液交換した。
トランスグルタミナーゼ抱合：上記で調製したＰＢＳにおける脱グリコシル化された５Ｆ９溶液（１０～２０ｍｇ／ｍＬ）に２９－アジド－３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７－ノナオキサノナコサン－１－アミン（アジド－ＰＥＧ９－アミン、ＢｒｏａｄＰｈａｒｍ、ＢＰ－２３５５６、４０当量）を加え、続いてトランスグルタミナーゼ（ＡＣＴＩＶＡ（商標）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、抗体１ｍｇあたり５～１０ｍｇ）を加えた。一晩穏やかに混合しながら反応混合物を３７℃に加熱した。本明細書に記載されている分取ＳＥＣ法に従って生成物を精製して、５Ｆ９－ＮＨ－ＰＥＧ－アジドを得た。
歪み促進型アジド－アルキン付加環化：上記で調製した５Ｆ９－ＮＨ－ＰＥＧ－アジド複合体の溶液（ＰＢＳにて２～１５ｍｇ／ｍＬ）に、歪みアルキンを含有するリンカー・ペイロード構築物の４～１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液（総溶媒量の＜１０％のＤＭＳＯで３～５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩穏やかに撹拌した。本明細書に記載されている分取ＳＥＣ法に従って生成物を精製して、ＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集率、及びＤＡＲは、分析方法で説明されているように、それぞれＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦによって決定した。
上記の手順を使用して他の抗体複合体を調製することができる。
実施例４２
表２５に列挙されている抗体薬物複合体は、表にて出発物質として示されている出発リンカー・ペイロード構築物を使用して実施例４１に記載されているように調製した。
実施例４３
トランスグルタミナーゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製（図３に示す）
ＰＢＳにおける脱グリコシル化５Ｆ９溶液（１０～２０ｍｇ／ｍＬ、実施例４１に記載されている脱グリコシル化手順に従って調製した）にｐＨを８．０に調整した１ＭのＴｒｉｓ、５ＭのＮａＣｌ、ｐＨ８．０緩衝液（総量の１０～２０％）を加えた。この溶液に１級アミンを含有するリンカー・ペイロード構築物（２０当量）の１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液を加え、続いてトランスグルタミナーゼ（ＡＣＴＩＶＡ（商標）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、抗体１ｍｇあたり１００～１５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を一晩穏やかに混合しながら３７℃に加熱した。生成物は、ＨｉＴｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ ＨＰカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、１７－０４０２－０１）を使用して、最初に２０ｍＭリン酸ｐＨ７．０で洗浄し、次に０．１Ｍクエン酸ｐＨ４．０でＡＤＣを溶出することによって精製した。
上記の手順を使用して他の抗体複合体を調製することができる。
実施例４４
表２６に列挙されている抗体薬物複合体は、表にて出発物質として示されている出発リンカー・ペイロード構築物を使用して実施例４３に記載されているように調製した。
実施例４５
２－アミノ－Ｎ－（２－（（２－（２－アジドアセトアミド）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）アセトアミド
工程１：（２，２－ジメチル－４，７，１０－トリオキソ－３－オキサ－５，８，１１－トリアザトリデカン－１３－イル）カルバミン酸ベンジル
Ｂｏｃ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－ＯＨ（５５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４３７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（３１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．３４０ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の不均質な混合物を１５分間撹拌した。（２－アミノエチル）カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液を１０分でゆっくり加え、混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）とに分配した。分離した水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬの水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０～６％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色固形物としてＮ－［２－［［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝４３１．２（Ｍ＋Ｎａ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－３．１８（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：（２－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［２－［［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（６２．０ｍｇ、０．０５８３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をＨ２（１気圧）でパージし、室温で３時間撹拌した。セライトを反応混合物に加え、セライトの短床でスラリーを濾過した。濾液を濃縮し、残留物をトルエンとの共蒸発、続いて高真空によって乾燥させて、白っぽい固形物としてＮ－［２－［［２－（２－アミノエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、９８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程３：Ｎ－［２－［［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２．７０ｍＬ）におけるＥＤＣ・ＨＣｌ（５７．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｔ（４３．６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と、２－アジド酢酸（２７．０μＬ、０．３１５ｍｍｏｌ）との混合物を１０分間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、次にＮ－［２－［［２－（２－アミノエチルアミノ）－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５．８μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を数分で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、混合物を２０分間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、次いで５０％ブライン／水（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０～８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によってガラス状固形物としてＮ－［２－［［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８８．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、９０．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝３５６．２（Ｍ－Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１６－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．
工程４：２－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アセトアミド（中間体３４）
Ｎ－［２－［［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を５ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮した。残留物を５ｍＬの水に取り込み、凍結乾燥して無色のシロップである２－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アセトアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩（１０２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝２５８．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５５－８．６２（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０２－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０－８．０２（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．８２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１１－３．１９（ｍ，４Ｈ）．
実施例４６
５Ｆ９－ＬＰＥＴＧＧ－Ｈｉｓ６の製造と精製
５Ｆ９－ＬＰＥＴＧＧ－Ｈｉｓ６タンパク質は、Ｅｘｐｉ２９３ＦＴＭ細胞、Ｅｘｐｉ２９３ＴＭ発現増殖培地、及びＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ２９３ＴＭ形質移入キットを含む、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ，ｃａｔ．ｎｏ．Ａ１４６３５の一時的なＥｘｐｉ２９３Ｆ哺乳類タンパク質発現システムキットを使用して製造された。５Ｌのベント型振盪フラスコにおける２．８×１０６細胞／ｍＬの密度でのＥｘｐｉ２９３ＦＴＭ細胞１．８リットルにて５．４ｍＬのＥｘｐｉｆｅｃｔａｍｉｎｅ２９３ＴＭ形質移入試薬と混合した０．６６６ｍｇの軽鎖ＤＮＡと０．３３４ｍｇの重鎖ＤＮＡで形質移入し、細胞を３７℃の８％ＣＯ２インキュベーターにて及び１００ｒｐｍで振盪しながら一晩インキュベートした。翌日、キットの１０ｍＬのエンハンサー１と１００ｍＬのエンハンサー２をフラスコに加えた。フラスコを上記の条件でインキュベートし、形質移入後５日目に回収した。細胞を９０００ｒｐｍで４℃にて１０分間遠沈し、０．２２μｍフィルターユニットを介してフィルター滅菌し、新たに詰めた３０ｍＬのＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅ ＬＸプロテインＡカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，ｃａｔａｌｏｇ＃１７－５４７４－０３）で精製するまで４℃で保管した。ペリスタリックポンプを使用して上清をカラムに負荷した後、樹脂を６０ｍＬ［２カラム容量（ＣＶ］）の低塩緩衝液（２５ｍＭのクエン酸三ナトリウムｐＨ７．６、１２５ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄し、次に６０ｍＬ（２ＣＶ）の高塩緩衝液（２５ｍＭのクエン酸三ナトリウムｐＨ７．６、２ＭのＮａＣｌ）、続いてさらに６０ｍＬ（２ＣＶ）の低塩緩衝液で洗浄した。タンパク質は２５ｍＭのクエン酸、１２５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ８～ｐＨ２．２によるｐＨ勾配溶出によって溶出し、ピーク分画を回収した。各分画を１Ｍのクエン酸三ナトリウムｐＨ８．２で中和して約ｐＨ６の７０ｍＭにした。主要ピーク（２Ａ５－２Ｃ５）の分画をプールした。プールした分画を濃縮し、分子量カットオフが５０ｋＤａのＳａｒｔｏｒｉｕｓ ＶＩＶＡＦＬＯＷ２００カートリッジを使用して、２５ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５、１２５ｍＭのＮａＣｌ緩衝液に緩衝液交換した。次に、試料を０．２２μｍシリンジフィルターユニットを介して濾過し、分注して－８０℃で保存した。最終収量は６２３ｍｇの精製５Ｆ９－ＬＰＥＴＧＧ－Ｈｉｓ６抗体であり、純度は＞９５％であり、０．６４ＥＵ／ｍＬのエンドトキシンを伴った。
重鎖配列：
軽鎖配列：
実施例４７
ソルターゼ抱合を介したＡｂ－ＳＴＩＮＧアゴニスト複合体の調製手順（図４に示す）
ソルターゼ抱合：実施例４６に記載されている手順に従って、重鎖のＣ末端にＬＰＥＴＧＧ－Ｈｉｓ６を含有する５Ｆ９抗体を生成した。２５ｍＭのクエン酸塩、１２５ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ５．５の緩衝液における重鎖のＣ末端（５Ｆ９－ＬＰＥＴＧＧ－Ｈｉｓ６）にＬＰＥＴＧ－Ｈｉｓ６タグを含有する５Ｆ９の溶液をタンパク質の濃度が４８μＭであるように５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４５緩衝液で希釈した。該溶液にＣａＣｌ２（４ｍＭの水溶液、８０～１００当量）及び２－アミノ－Ｎ－［２－［２－［（２－アジドアセチル）アミノ］エチルアミノ］－２－オキソ－エチル］アセトアミド（中間体３４、０．１％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４５緩衝液にて８００μＭの溶液、２０当量）を加え、続いてソルターゼＡ Ｑ６０－Ｋ２０６－Ｐ９４Ｓ－Ｄ１６０Ｎ－Ｄ１６５Ａ－Ｋ１９６ Ｈｉｓ６を加えた（Ａｎｔｏｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｉｎｇｒａｍ，Ｊ．，Ｆａｎｇ，Ｔ．，Ｐｉｓｈｅｓｈａ，Ｎ．，Ｔｒｕｔｔｍａｎｎ，Ｍ．Ｃ．，Ｐｌｏｅｇｈ，Ｈ．Ｌ．（２０１７）．Ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｖｉａ ｓｏｒｔａｓｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｐｅｐｔｉｄａｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，８９，１５．３．１－１５．３．１９に記載されたように表現される、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．４５緩衝液における２．０μＭ溶液、０．０３当量）。反応混合物を室温で４時間攪拌した。生成物をＣａｐｔｕｒｅｍニッケルカラム（Ｔａｋａｒａから、ＰＢＳで洗浄）によって、続いて透析によって、または本明細書に記載されている分取ＳＥＣ法に従って精製して５Ｆ９－ＬＰＥＴＧ－アジドを得た。
歪み促進型アジド－アルキン付加環化：上記で調製した５Ｆ９－ＬＰＥＴＧＧ－ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＣＨ２－アジド複合体の溶液（ＰＢＳにて２～１５ｍｇ／ｍＬ）に歪みアルキンを含有するリンカー・ペイロード構築物の４～１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液（総溶媒量の＜１０％のＤＭＳＯで３～５当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩穏やかに撹拌した。本明細書に記載されている分取ＳＥＣ法に従って生成物を精製してＡＤＣを得た。ＡＤＣ濃度、凝集率、及びＤＡＲは、分析方法で説明されているように、それぞれＵＶ吸光度、分析ＳＥＣ、及びＬＣ－ＱＴＯＦによって決定した。
上記の手順を使用して他の抗体複合体を調製することができる。
実施例４８
表２７に列挙されている抗体薬物複合体は、表にて出発物質として示されている出発リンカー・ペイロード構築物を使用して実施例４７に記載されているように調製した。
実施例４９
生物学的プロトコール及びＳＴＩＮＧの細胞データ
トリトソームアッセイの条件
試験化合物（ＤＭＳＯ中の１２１μＭのリンカー・ペイロード構築物溶液またはＰＢＳ中のＡＤＣ溶液、４．６５μＬ）を、１２５μＬのラット肝臓トリトソーム（ＸｅｎｏＴｅｃｈから購入）と４３３μＬの緩衝水溶液（５４．７ｍｇ／ｍＬのリン酸塩、１．７ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）の混合物に添加し、該溶液を３７℃でインキュベートした。４０μＬの試料を１０分及び３０分、１、３、５、及び２４時間で取り出し、９６ウェルプレートにてメタノール溶液中の０．１％ギ酸１６０μＬで処理し、次いで－８０℃で保存した。最後の時点の回収後、各試料を解凍し、１５０ｎＭのカルブタミド（内部標準）を含有するメタノール溶液中の０．１％ギ酸２００μＬで処理した。試料を４０００ｇで１０分間遠心分離し、本明細書に記載されているＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法に従って分析した。Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔプログラムを使用してｔ１／２を算出した。算出されたｔ１／２を表２８にて報告する。表２８に示すように、このトリトソームアッセイではＡＤＣ－３からの遊離ペイロードの放出は２４時間以内に観察されなかった一方で、同じペイロードを有するＡＤＣ－９が７時間のｔ１／２でペイロードを上手く放出したということは、ＡＤＣ－９のリンカーがＡＤＣ－３と比べて代理細胞放出条件下でペイロード遊離の著しく改善された速度をもたらしたことを示している。
表２８のＡＤＣ－１、ＡＤＣ－３、及びＡＤＣ－９についてのペイロード放出の経時的なグラフ表示を図５、６、及び７に示す。
血漿安定性アッセイの条件
試験化合物を１０μｇ／ｍＬの濃度で１ｍＬの血漿に添加し、次に、５つの等量のアリコートを２ｍＬのエッペンドルフ微量遠心管（０、２４、４８、７２、及び９６時間のラベルを付けた）に分配した時間０の試料遠沈管を直ちに－８０℃で保存し、残りの遠心管を適度に振とうしながら３７℃でインキュベートした。対応する時点でアリコートをインキュベーターから取り出し、－８０℃で保存した。すべての試料が回収された後、それらを室温で解凍し、湿った氷の上に置いた。各試料５０μＬを９６ウェルマイクロタイタープレートに３つ組で分配した。５０ｎＭの内部標準を含有する２００μＬの氷冷メタノールで試料の反応を止めた。試料を２分間ボルテックスした後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清の１８５μＬを清浄なインジェクションプレートに移し、４０℃のＮ２気体のもとで乾燥させた。乾燥した試料抽出物を１００μＬのＬＣＭＳ等級の水で再構成し、次いでＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に備えて１分間ボルテックスした。
各試料は、０．１％ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）から成る勾配を用いて４０℃にてＳｙｎｅｒｇｉ ２．５μ、Ｐｏｌａｒ－ＲＰ １００Ａ Ｃ１８カラム（２．０ｍｍ×３０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標））を使用した逆相ＨＰＬＣによって分離した。分析対象物はＳＣＩＥＸ ＡＰＩ ４５００ ＱＴＲＡＰ機器を使用した多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードの陽イオンスプレーによって検出した。種々の時点でのヒト、霊長類、及びマウスの血漿におけるペイロード損失の割合を表２９に報告する。
ＴＨＰ１ Ｄｕａｌ Ｌｕｃｉａ レポーター遺伝子アッセイの条件
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）ＫＩ－ｈＳＴＩＮＧ－Ｒ２３２細胞（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＃ｔｈｐｄ－ｒ２３２）は、内在性ヒトＨＡＱ ＳＴＩＮＧ遺伝子の安定した二対立遺伝子ノックアウト及びヒトＳＴＩＮＧのＲ２３２変異型のノックインによってヒトＴＨＰ－１単球細胞株から導出した。これらの細胞はまた、５つのＩＦＮ刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）と併せたＩＳＧ５４（インターフェロン刺激遺伝子）最小プロモーターの制御下で誘導性分泌Ｌｕｃｉａルシフェラーゼレポーター遺伝子も安定して発現する。レポーター遺伝子の発現は、Ｌｕｃｉａルシフェラーゼの活性を評価することによってＩＦＮ調節因子（ＩＲＦ）経路の研究を可能にする。ヒトＳＴＩＮＧ及びルシフェラーゼに加えて、これらの細胞は、ヒトグアニリルシクラーゼＣ（ＧＣＣ）を安定して発現するように操作されており、標的が介在するＩＲＦ経路の活性化の研究を可能にする。非ＧＣＣ発現ベクター細胞を対照として使用した。
実験当日に、細胞を増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭのＬ－グルタミン、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０％熱非働化ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍＬのＮｏｒｍｏｃｉｎ（商標）、１００Ｕ／ｍＬ－１００μｇ／ｍＬのＰｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、１０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、１００μｇ／ｍＬのゼオシン及び１μｇ／ｍＬのプロマイシン）にてウェル密度あたり１５，０００細胞／２５μｌで白色の３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５６６６１）に入れた。細胞のプレートに５μＬのＧＣＣ標的化ＡＤＣ試料を投与し、次いで３７℃で２０時間インキュベートした。インキュベートの終了時に、１０μＬ／ウェルのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ ＃ｒｅｐ－ｑｌｃ１）を加え、ＬｅａｄＳｅｅｋｅｒを使用して直ちに発光を測定した。
上述のアッセイ法について、種々の濃度での各試験ＡＤＣの発光シグナル誘導パーセントを未処理の及び対照処理の試料と比較して計算した。化合物濃度対シグナル誘導パーセント曲線を適合させて、ＥＣ５０値を生成した。当業者は、ＥＣ５０値として生成された値が実験的変動の影響を受けることを理解するであろう。観察されたＥＣ５０及びＥｍａｘを表３０に報告する。以下の表３０に示すように、ＡＤＣ－１６はベクターＴＨＰ１細胞ではＡＤＣ－１５よりも約２１倍強力だったが、これはＡＤＣ－１５と比べてＡＤＣ－１６からの細胞内ペイロードの放出がさらに迅速であることに起因する可能性が高い。
実施例５０
マウスにおける薬物動態評価
ＧＣＣを発現するＣＴ２６結腸癌マウス腫瘍の担癌Ｂａｌｂ／ＣマウスにおけるＡＤＣの生体内での評価については、６～８週齢のメスＢａｌｂ／Ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから購入）を使用した。ＣＴ２６．ＷＴ親細胞は、ＡＴＣＣ、カタログ番号ＣＲＬ－２６３８から入手した。ＴａｋｅｄａにてヒトＧＣＣ遺伝子を含有するレンチウイルスベクターｐＬｅｎｔｉ６．３でＣＴ２６．ＷＴに形質導入することによってＧＣＣ発現ＣＴ２６細胞を構築し、ＣＴ２６ ｐＬｅｎｔｉ６．３ ＧＣＣクローンＡ５を得た。ＣＴ２６ ｐＬｅｎｔｉ６．３ ＧＣＣクローンＡ５細胞を５％ＣＯ２の３７℃インキュベーターにて無菌状態で１２～１４日間増殖させた。細胞は１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ－１６４０培地で増殖させた。３～４日ごとに細胞を継代し、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を剥離した。移植の当日に、細胞を取り出し、０．５×１０６細胞／１００μＬの濃度でＲＰＭ－１６４０無血清培地に再浮遊させた。２７ゲージの針（マウスあたり０．５×１０６細胞／１００μＩの注射量）を使用してマウスの下部脇腹に皮下注射することによってＣＴ２６ ｐＬｅｎｔｉ６．３ ＧＣＣクローンＡ５細胞を移植した。細胞移植後、腫瘍をノギスで測定し、腫瘍が触知できるようになったら、マウスの体重を週に２回測定した。腫瘍は二次元で測定した。ノギスの測定値は（Ｌ×Ｗ２）／２を用いて計算した。マウスには通常の食餌を与え、実験動物の管理と使用に関するガイド及び施設内動物管理使用委員会の規則に従ってＳＰＦ動物施設に収容した。動物は１８～２６℃の温度、５０±２０％の相対湿度、及び１２時間の間欠的な明暗サイクルで飼育され、餌と水は自由に摂取できた。
ＡＤＣの薬物動態は、平均腫瘍体積（ＭＴＶ）が５００～８００ｍｍ３に達した際、ＣＴ２６－ＧＣＣ腫瘍の担癌Ｂａｌｂ／Ｃマウス（ｎ＝３／処理群）へのＡＤＣの注射に続いて調べた。血清試料は種々の時点で採取し、分析のために凍結保存した。
総抗体及び複合体化したペイロードのマウス血漿レベルは、Ｓｃｉｅｘ ６５００ＱＴＲＡＰ質量分析計に接続されたＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＨＰＬＣシステムでの２成分が１つになった免疫捕捉に基づくＬＣ／ＭＳアッセイによって測定した。簡単に説明すると、抗ヒトＩｇＧをコーティングした磁気ビーズとともにマウス血漿試料を室温で４５分間インキュベートした後、磁気ビーズをＰＢＳＴ（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含有するｐＨ７．４のＰＢＳ緩衝液）及び連続してＰＢＳ緩衝液で洗浄することによって非特異的に結合したタンパク質を除去した。その後、裸の抗体（ＤＡＲ＝０）及びＡＤＣ（ＤＡＲ≧１）双方を磁気ビーズから０．１％トリフルオロ酢酸に溶出した。溶離液を中和し、安定な同位体標識をした内部標準に添加した後、試料の１つのアリコートをピペットで取り出し、３７℃で１時間パパインによって消化し、次いで複合体化したペイロードのＬＣ／ＭＳ分析に使用した。残りの試料は７０℃で１時間のトリプシン／ｌｙｓ－Ｃ消化に供した後、総抗体のＬＣ／ＭＳ分析に使用した。
循環中の遊離ペイロードも血漿タンパク質沈殿を行った後ＬＣ／ＭＳによって測定した。要するに、マウス血漿を、メタノール含有の安定同位体標識した内部標準８容量と混合し、次に穏やかな窒素流のもとで４０℃にて上清を蒸発乾固させた。最後に、ＬＣ／ＭＳ分析の前にＬＣ／ＭＳ等級の水で残留物を再構成した。ＡＤＣ－１、ＡＤＣ－８、及びＡＤＣ－９のＰＫプロファイルを表３１に要約する。血漿ＰＫのグラフ表示を図１２、１３、及び１４に示す。表２４に示すように、ＡＤＣ－１、ＡＤＣ－８、ＡＤＣ－９のＤＡＲ値はそれぞれ４．５、３．９、４．３であり、それは図８～１０のそれぞれに示されている総Ａｂよりも時間０にて得られた複合体化したＣＤＮの高いモル濃度につながる。しかしながら、図８に示すように、ＡＤＣ－１由来の複合体化ＣＤＮのモル濃度は総Ａｂのモル濃度よりも速く低下し、２つの濃度が７日目に同じになる（その日の約１のＤＡＲにつながる）ということは、ＡＤＣ－１のＤＡＲはリンカーの安定性が低いため、時間の経過とともに低下したことを示している。対照的に、図９及び１０に示すように、ＡＤＣ－８とＡＤＣ－９の双方由来の複合体化ＣＤＮのモル濃度は、実験の過程全体を通して、それぞれの総Ａｂのモル濃度よりも高いままだった。加えて、ＡＤＣ－１と比べたＡＤＣ－８及びＡＤＣ－９由来の複合体化ペイロード／ＣＤＮのさらに長い半減期は表３１に示すように、ＡＤＣ－８及びＡＤＣ－９におけるリンカーの安定性が向上した結果である可能性が高い。要約すると、この実験は、ＡＤＣ－８及びＡＤＣ－９のリンカーがＡＤＣ－１のそれと比べてマウス血漿にて改善された安定性を有することを示している。
実施例５１
マウスにおける抗腫瘍活性の評価
ＧＣＣを発現するＣＴ２６結腸癌マウス腫瘍の担癌Ｂａｌｂ／Ｃマウスは実施例５０に記載されているように作り出した。
平均腫瘍体積（ＭＴＶ）が約７５ｍｍ３に達したとき、動物をいくつかの治療群（ｎ＝８／群）に無作為化し、種々の用量のＡＤＣを静脈内経路で１回投与した。腫瘍を週に２回測定し続けた。腫瘍増殖に対するＡＤＣ処理の効果は、腫瘍体積を測定し、ビヒクル処理した腫瘍と比較することによって評価した。
有効性試験の終点は、腫瘍サイズが動物の体重の１０％の体積またはいずれかの方向で２ｃｍに達したときに達成された。注射後、臨床的悪化の兆候についてもマウスを綿密に監視した。何らかの理由で、マウスが呼吸困難、腰の曲がった姿勢、活動の低下、後肢麻痺、胸水の兆候としての頻呼吸、２０％または１５％に近い体重減少に加えてその他の兆候を含む病的状態の兆候を示した場合、または通常の活動（摂食、可動性）を実行する能力が損なわれた場合、マウスを安楽死させた。
ＡＤＣ－１、ＡＤＣ－５、ＡＤＣ－８、及びＡＤＣ－９について観察された抗腫瘍活性のグラフ表示をそれぞれ図７、８、９、及び１０に示す。
脂質複合体
略語：
ＡＡ 酢酸アンモニウムを使用するＬＣＭＳ法
ＡＣ アセテート
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｔｍ 雰囲気
ａｑ 水性
ＢＢＮ ボラビシクロ（３．３．１）ノナン
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（Ｂｐｉｎ）２ ビス（ピナコラート）ジボロン
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－プチル
Ｂｚ ベンゾイル
Ｃ 摂氏
ＣＡＤ 帯電エアロゾル検出
ｃＧＡＭＰ 環状グアノシン一リン酸・アデノシン一リン酸
ＤＢＡＤ アゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エンジクロロ酢酸
ＤＣＡ ジクロロ酢酸
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＴｒ ４，４’－ジメトキシトリチル
ＤＯＴＭＡ １，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－３－トリメチルアンモニウムプロパン
ＤＰＰＣ １，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン
ＤＳＰＣ １，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸を使用するＬＣＭＳ法
ｈ 時間
Ｉｎｔ 中間体
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＩＰＣ ジイソピノカンフェイル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＭＰ メチルモルフォリン
ＭＳ 質量スペクトル
ｎＢｕ ｎ－ブタン
ＮＭＰ １－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ｐｓｉ ポンド／平方インチ
Ｐｙｒ ピリジン
ｒｔ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキ
サトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＤＡ－１ トリス［２－（２－メトキシエトキシ）エチル］アミン
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＩＤＰＳｉ １，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン
ＴＩＰＳ トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
分析方法
ＮＭＲの条件：
特に明記しない限り、ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計４００ＭＨｚの１Ｈ周波数で記録した。３１Ｐ ＮＭＲ及び１９Ｆ ＮＭＲのスペクトルはそれぞれ１６２ＭＨｚ及び３７６ＭＨｚにて同じ分光計で実行した。特に明記しない限り、すべての異核実験は１Ｈデカップリングで取得した。
ＬＣＭＳの条件：
ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用するＭｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計に接続されたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ ＨＰ１１００またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズのＬＣシステムで記録した。化合物を最良に特性評価するために、種々の勾配と実行時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡとして示す方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡとして示す方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の１つの例は、１００％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）、１６．５分間の実行で流量１ｍＬ／分であった。
場合によっては、ＬＣＭＳスペクトルは、逆相Ｃ１８カラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１３０質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＳＱ質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム、またはＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に接続されたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣシステムで記録された。化合物を最良に特性評価するために、種々の勾配と実行時間を選択した。移動相はＡＣＮ／水またはＭｅＯＨ／水の勾配に基づき、０．１％ギ酸（ＦＡとして示す方法）または１０ｍＭの酢酸アンモニウム（ＡＡとして示す方法）のいずれかを含有した。使用した溶媒勾配の１つの例は、９５％移動相Ａ（移動相Ａ＝９９％水＋１％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸）から１００％移動相Ｂ（移動相Ｂ＝９５％ＡＣＮ＋５％水＋０．１％ギ酸）までで５分間の実行で０．５ｍＬ／分の流量であった。
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、ＵＶ／可視１５５検出器がもたらす２００ｎｍ～４００ｎｍに設定した分画分取を伴った３２２のポンプで操作されるＧｉｌｓｏｎ機器を使用する溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム９９％／１％アセトニトリル）／溶媒Ｂ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム５％／９５％アセトニトリル）の勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５ミクロンＣ５ ２１．２×２５０ｍｍを使用して実施した。質量でゲートをかけた分画分取はＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＬＣ／ＭＳＤ装置で実施する。
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価にさらに好適であってもよいことを認識するであろう。
分取ＳＦＣ：
分取ＳＦＣは、０．３％ジエチルアミンまたは０．３％ＴＥＡまたは０．３％ギ酸を含有する、または酸や塩基の添加剤を含まない、適切な割合の超臨界二酸化炭素及びアルコールによって溶出する１０、２０、または３０ｍｍ×２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌＰａｋカラム（通常はＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、及びＩＦ）、１０または２０ｍｍ×２５０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、または２－エチルピリジンのカラムを使用して実施される。１０～１００ｍＬ／分の範囲の流量の定組成条件及び４０℃のカラム温度が典型的である。分取ＳＦＣは、ＵＶ／可視光がもたらす分画分取を２００ｎｍ～４００ｎｍに設定し、背圧調整を１０ＭＰａに設定したＪａｓｃｏ ＳＦＣ分取精製システムで実施される。
当業者は、勾配、カラム長、及び流量の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他よりも化合物の特性評価にさらに好適であってもよいことを認識するであろう。
実施例ＢのためのＨＰＬＣの条件
ＨＰＬＣ分析は、溶媒Ａ（８０％水／５０ｍＭ酢酸アンモニウム１０％／１０％アセトニトリル）／溶媒Ｂ（５０ｍＭ酢酸アンモニウム１０％／９０％アセトニトリル）の勾配、１ｍＬ／分の流量、４０℃でのカラム温度及び２５４ｎｍでのＵＶ検出によって溶出するＳＨＩＳＥＩＤＯ ３ ｍｉｃｒｏｎ Ｃ１８ ４．６×７５ｍｍを備えたＳＨＩＭＡＤＺＵＬＣ－２０１０Ｃを用いて実施した。
実施例ＢのためのＬＣ／ＭＳ／ＭＳの条件：
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＵｌｔｒａＦａｓｔ液体クロマトグラフィーと、ＡＢ ＳＣＩＥＸ ４５００もしくはＡＢ ＳＣＩＥＸ ５５００三連四重極質量分析または同等のシステムに接続した自動試料採取装置とを用いて実施した。
化合物番号１４及び化合物Ｉ－５ｃの分析については、９９％水と１％アセトニトリルにおける１０ｍＭ酢酸アンモニウムまたは０．１％ギ酸水溶液を移動相Ａ溶媒として調製し、５％水と９５％アセトニトリルにおける１０ｍＭ酢酸アンモニウムをまたは５％水と９５％アセトニトリルにおける０．１％ギ酸を移動相Ｂ溶媒として調製した。液体クロマトグラフィーは１．５ｍＬ／分で勾配にて３分間実行した。ＨＰＬＣカラムは内径２．１ｍｍ×長さ３０ｍｍのＷａｔｅｒｓ Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ＣＳＨ ３．５ミクロンカラムであり、カラム温度は室温だった。
化合物ＣＰ－１の分析については、９９％水と１％アセトニトリルにおける１０ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相Ａ溶媒として調製し、５％水と９５％アセトニトリルにおける１０ｍＭ酢酸アンモニウムを移動相Ｂ溶媒用に作製した。液体クロマトグラフィーは１．５ｍＬ／分で勾配にて３．５分間実行した。ＨＰＣＬカラムはＯｓａｋａ Ｓｏｄａ Ｃａｐｃｅｌｌ ＰＡＫ Ｃ１ ＵＧ１２０ ５ミクロン、内径２．０ｍｍ×長さ３５ｍｍで、カラム温度は室温だった。
Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア１．７を使用してＭＳ／ＭＳピーク面積を分析し、試料の濃度を算出した。
ＵＰＬＣ－ＣＡＤの条件：
ＵＰＬＣ－ＣＡＤ分析は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｄｉｏｎｅｘ（商標）Ｃｏｒｏｎａ（商標）Ｖｅｏ（商標）ＲＳ（迅速分離）帯電エアロゾル検出器と、０．８ｍＬ／分の流量及び３５℃でのカラム温度を用い、溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液、４Ｌに２．６ｍＬ水酸化アンモニウム）／溶媒Ｂ（メタノール中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム、４Ｌに２．６ｍＬ水酸化アンモニウム９５％）を用いた勾配法によって溶出するＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｃ４ ２ミクロン２．１×１００ｍｍカラムまたは同様のカラムを備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣシステムとを使用して実施した。最大±２０％までの変動がＵＰＬＣ－ＣＡＤ分析から生じてもよい。
実施例Ａ１
工程１：［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルＴＥＡ塩、中間体１
化合物番号１４（３００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、濃縮乾固させた（５ｍＬ×３回）。残留物をアルゴン雰囲気下でピリジン（６．４１ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却したクロロトリメチルシラン（０．３０ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌して、ＴＭＳで保護された化合物番号１４を生成した。別に（上記反応物を室温で撹拌した約３０分後）、４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタン酸（５２０．０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ）氷水浴冷却溶液に４－メチルモルフォリン（０．２８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＴＨＦ中のクロロギ酸イソブチル（０．２９ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。濁った懸濁液を室温まで温め、１時間撹拌し、次にシリンジを介して上記のＴＭＳ保護中間体にゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記の反応混合物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）に再溶解した。三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷却した反応混合物に加え、室温まで温め、３０分間撹拌した。反応混合物を珪藻土（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））（１ｇ）上に吸収させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウ水溶液（１０ｍＭ）にて０～５０％ＡＣＮ）によって精製し、ＴＥＡ塩として中間体１（２１４．０ｍｇ、４８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１０．２（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５ｄ（ｄｄ，Ｊ＝４．０，５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ，ｍ，２Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１５Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２２Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５５．４６（ｓ，１Ｐ），５２．０６（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ－１６４．１９（ｓ，ｂｒ，１Ｆ），－２００．７５ｔｏ－２００．９９（ｍ，１Ｆ）．
実施例Ａ２
オクタデカン酸［（２Ｒ）－３－［ヒドロキシ－［２－［［５－［［（１Ｓ）－１－［［（１Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバモイル］－２－メチル－プロピル］アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］ホスホリル］オキシ－２－オクタデカノイルオキシ－プロピル］、中間体－２
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［４－（ヒドロキシメチル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］－３－メチル－ブタンアミド（１１２．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をバイアル内のトルエンに懸濁し、蒸発乾燥させた（１ｍＬ×３）。残留物をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８８．９μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）で処理した。次に、ＤＭＦ溶液をＤＣＭ（１５ｍＬ）中のナトリウム［（２Ｒ）－２，３－ジ（オクタデカノイルオキシ）プロピル］リン酸２－［［５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エチル（２５０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ほとんどの溶媒（ＤＣＭ）を蒸発させ、残留溶液（ＤＭＦ）を氷冷ＨＣｌ水溶液（０．１Ｎ、５ｍＬ）に注いだ。固形物を濾過によって回収し、水（３ｍＬ×３）及びＤＣＭ（３ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体－２（２４７．０ｍｇ、８５．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１３７．８（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ＣＤＣｌ３ピーク内に埋もれた，２Ｈ），７．２９（ｄ，，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４９（ＭｅＯＤ残基水ピーク内に隠される，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．００（ｍ，６Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３０（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２８（ｂｒ，ｍ，５６Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８６（６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ０．７７（ｓ，１Ｐ）．
実施例Ａ３
オクタデカン酸［（２Ｒ）－３－［ヒドロキシ－［２－［［５－［［（１Ｓ）－２－メチル－１－［［（１Ｓ）－１－メチル－２－［４－（４－ニトロフェノキシ）カルボニルオキシメチル］アニリノ］－２－オキソ－エチル］カルバモイル］プロピル］アミノ］－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エトキシ］ホスホリル］オキシ－２－オクタデカノイルオキシ－プロピル］、中間体－３
バイアルに中間体－２（２４７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）と、ＤＩＰＥＡ（８３．３μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）とを加えた。溶液をＮ２ 雰囲気下の氷水浴で冷却し、次にビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（９７％、７４．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を一気に加えた。淡黄色の溶液を５０℃で１時間撹拌した。追加のビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（９７％、１４５．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌し、次いで一晩室温で撹拌した。反応混合物を氷冷ＨＣｌ水溶液（０．０５Ｎ、３０ｍＬ）に注いだ。濾過によって固形物を回収し、水（１０ｍＬ×３）及びＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×６）で洗浄して、固形物中間体－３（２８２．８ｍｇ、７９．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＦＡ）：ｍ／ｚ＝１３０２．８（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），５．２５－５．２２（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４９（ＭｅＯＤ残留水ピーク内に隠される，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．３８７（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，６Ｈ），２．２２－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５－１．２８（ｂｒ，ｍ，５６Ｈ），０．９９－０．９７（ｍ，６Ｈ），０．８９－０．８５（６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ０．７４（ｓ，１Ｐ）．
実施例Ａ４
オクタデカン酸（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｒ）－２－（｛４－［（｛［４－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝アミノ）－４－オキソブチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）－１６－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１６－オキシド－４，７，１１－トリオキソ－１９－（ステアロイルオキシ）－１５，１７－ジオキサ－３，６，１２－トリアザ－１６ラムダ～５～－ホスファイコサン－２０－イル、ＣＰ－１
中間体－１（１５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．２９ｍＬ）に溶解し、室温にて１，４－ジオキサン（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで１時間処理した。揮発性物質を除去し、真空下で１時間乾燥させて、次の工程にそのまま使用される粗生成物として４－Ａを得た。これとは別に、バイアルに中間体－３（１７．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（３．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（０．３５ｍＬ）とを充填した。この混合物に４－ＡのＤＭＦ（０．４２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、少量（約０．５ｍＬ）に濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ［１０ｍＭ酢酸アンモニウム９９％／１％アセトニトリル］／溶媒Ｂ［１０ｍＭ酢酸アンモニウム５％／９５％アセトニトリル］によって２０ｍＬ／分の流量にて１６分で６０％Ｂから１００％Ｂまで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５ミクロンＣ５ ２１．２ｘ２５０ｍｍ）によって精製し、アンモニウム塩としてＣＰ－１（１１．０ｍｇ、４０．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１９７２．８（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．５５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．５２－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．４３－６．３６（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．０ａｎｄ５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ），５．１０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．９５－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７６（ＭｅＯＤ残留水ピーク内に隠される，１Ｈ），４．４８－４．２８（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，８Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２８（ｂｒ，５６Ｈ），０．９３－０．９１（ｍ，６Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ５７．００（ｓ，１Ｐ），５２．２６（ｓ，１Ｐ），－０．２０（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ－１６５．２４ｔｏ－１６５．４６（ｓ，ｂｒ，１Ｆ），－２０２．９８から－２０３．２４まで（ｍ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（Ｃ８８Ｈ１３８Ｆ２Ｎ１３Ｏ２５Ｐ３Ｓ２）期待値：１９７２．８６２２；実測値：１９７２．８６７４
実施例Ａ５
｛９－［（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－９－フルオロ－１７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１８－ヒドロキシ－３，１２－ジオキシド－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３，１２－ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０～６，１０～］オクタデク－８－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバミン酸２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル、中間体－４
工程１：カルボノ塩化２－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］エチル（５－Ａ）
ピリジン（１．２６ｍＬ）を含むＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を－７８℃でトルエン（１６ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）中の１５％ホスゲン溶液にゆっくり加えた。次に反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮乾固して、粗製の５－Ａ（１．９０ｇ、１００％）を得た。
工程２：｛９－［（１Ｒ，３Ｒ，６Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１５Ｒ，１７Ｒ，１８Ｒ）－９－フルオロ－１７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１８－ヒドロキシ－３，１２－ジオキシド－３，１２－ジスルファニル－２，４，７，１１，１３，１６－ヘキサオキサ－３，１２－ジホスファトリシクロ［１３．２．１．０～６，１０～］オクタデク－８－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバミン酸２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル、中間体－４
化合物番号１４（３１３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を無水ピリジンに溶解し、濃縮乾固させた（３×５ｍＬ）。残留物をアルゴン雰囲気下でピリジン（６．７０ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却したクロロトリメチルシラン（０．３７８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温まで温め、２０分間撹拌して、溶液にてＴＭＳ保護された化合物番号１４を生成した。５－Ａ（１．９０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）に溶解し、シリンジを介して上記の溶液に加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮乾固した。残留物にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（２８～３０％水溶液、１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物をセライトに吸着させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸トリエチルアンモニウム（１０ｍＭ）中の０～５０％ＡＣＮ）によって精製し、ＴＥＡ塩として中間体－４（１８１ｍｇ、３９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝９１２．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），９．１６（ｂｒ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，５Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒ，１２Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｂｒ，９Ｈ），．１１５－１．１１（ｍ，１８Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５４．０４（ｓ，１Ｐ），４７．４６（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１６５．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｆ），－２０７．２３ｔｏ－２０７．５４（ｍ，１Ｆ）
実施例Ａ６
オクタデカン酸（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｒ）－２－（［４－（｛［（２－［（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）オキシ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝－１６－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１６－オキシド－４，７，１１－トリオキソ－１９－（ステアロイルオキシ）－１５，１７－ジオキサ－３，６，１２－トリアザ－１６ラムダ～５～－ホスファイコサン－２０－イル、ＣＰ－２
中間体－１の代わりに中間体－４（７７．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ａ４に示すのと同様の手順を使用して表題化合物を調製し、アンモニウム塩としてＣＰ－２（４２．０ｍｇ、３０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１９７４．６（Ｍ＋Ｈ）．１ＨＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），７．４０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．０６（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，３Ｈ），４．７８－４．７６（ＭｅＯＤ残基水ピーク内に隠される，１Ｈ），４．４７－４．２９（ｍ，８Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２２（ｍ，６Ｈ），２．１７（ｔ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－１．２１（ｂｒ，ｍ，５６Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ），０．８４－０．８１（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５３．６４（ｓ，１Ｐ），４６．８７（ｓ，１Ｐ），－０．４５（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ－１６５．４９ｔｏ－１６５．６６（ｍ，１Ｆ），－２０３．２３ｔｏ－２０３．７０（ｍ，１Ｆ）．ＨＲ－ＭＳ（Ｃ８７Ｈ１３６Ｆ２Ｎ１３Ｏ２６Ｐ３Ｓ２）期待値：１９７４．８４１５；実測値：１９７４．８４５５．
実施例Ａ７
４－（アミノメチル）安息香酸［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］、中間体－５
工程１：４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］
１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（Ｂｏｃ－アミノメチル）安息香酸（５０３．０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と、４－ヒドロキシベンジルアルコール（９７％，３０４．３ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とを充填した。次に、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（９７％，６３４．３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間維持し、氷冷ＨＣｌ（０．１Ｎ、１０ｍＬ）、続いて水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して７－Ａ（３８５．０ｍｇ、５４．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝３５６．００（Ｍ－Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２：４－（アミノメチル）安息香酸［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］、中間体－５
４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］安息香酸［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］ ７－Ａ（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、室温にてＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、３７℃で９０分間保持した。揮発性物質を完全に除去した後、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ×２）及びＤＣＭ（４ｍＬ×２）と共蒸発させて、ＴＦＡ塩として中間体－５（１１０．０ｍｇ、定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝２５８．２０（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７（ｂｒ，３Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）．
実施例Ａ８
ジステアリン酸（２Ｒ）－３－（（ヒドロキシ（２－（５－（（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）－５－オキソペンタンアミド）エトキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル、中間体－６
４－（アミノメチル）安息香酸［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］トリフルオロ酢酸塩（６４．１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）に溶解した。該溶液をＤＣＭ（３．２ｍＬ）中のナトリウム［（２Ｒ）－２，３－ジ（オクタデカノイルオキシ）プロピル］リン酸２－［［５－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ－５－オキソ－ペンタノイル］アミノ］エチル（１１３．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の他の溶液に加えた。次に、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を上記の混合物に加え、室温で３．５時間撹拌した。ほとんどの溶媒（ＤＣＭ）を蒸発させ、残留溶液（ＤＭＦ）を氷冷ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ、５ｍＬ）に注いだ。固形物を濾過によって回収し、氷冷ＨＣｌ溶液（０．１Ｎ、４ｍＬ×６）及び水（３ｍＬ×６）で洗浄し、真空下で乾燥させて、中間体－６（１０６．０ｍｇ、８３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：弱いシグナル。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９３（ｍ，５Ｈ），３．３７－３．３４（ｂｒ，２Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，８Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｂｒ，４Ｈ），１．１４（ｂｒ，５６Ｈ），０．７８（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ３．０６（ｓ，１Ｐ）．
実施例Ａ９
ジステアリン酸（２Ｒ）－３－（（ヒドロキシ（２－（５－（（４－（（４－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）カルボニル）ベンジル）アミノ）－５－オキソペンタンアミド）エトキシ）ホスホリル）オキシ）プロパン－１，２－ジイル、中間体－７
中間体－６（１０６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液にビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（６４．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間保持し、次に追加のビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（６４．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５０℃でさらに１時間加熱した。反応混合物を氷冷ＨＣｌ溶液（０．０５Ｎ、１００ｍＬ）に加えた。沈殿物を濾過によって回収し、水（２ｍＬ×４）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に懸濁し、５秒間超音波処理し、濾過した。固形物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で洗浄して、固形物中間体－７（１２１．９ｍｇ、５７．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：弱いシグナル．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ／ＣＤＣｌ３）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．２１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－４．０１（ｍ，５Ｈ），３．４５（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，８Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｂｒ，４Ｈ），１．２２（ｂｒ，５６Ｈ），０．８４（ｍ，６Ｈ）．
実施例Ａ１０
４－［（１５Ｒ）－１２－ヒドロキシ－１２－オキシド－３，７，１８－トリオキソ－１５－（ステアロイルオキシ）－１１，１３，１７－トリオキサ－２，８－ジアザ－１２ラムダ～５～－ホスファペンタトリアコント－１－イル］安息香酸４－（｛［｛２－［（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－ｐｕｒｉｎ－６－イル｝カルバモイル）オキシ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル、ＣＰ－３
中間体－３の代わりに中間体－７（８．０ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）及び中間体－１の代わりに中間体－４（９．１ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ａ４に示すのと同様の手順を使用して表題化合物を調製し、アンモニウム塩としてＣＰ－３（４．２ｍｇ、２９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１９３９．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．６５－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２及び８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．１０（ｍ，４Ｈ），５．０８－５．０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３２（ｍ，９Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．２８（ｍ，８Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｂｒ，５６Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ５７．０８（ｓ，１Ｐ），５２．５１（ｓ，１Ｐ），０．３６（ｓ，１Ｐ）．１９ＦＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ－１６５．５８ｔｏ－１６５．６７（ｍ，１Ｆ），－２０３．６６ｔｏ－２０３．９９（ｍ，１Ｆ）ＨＲ－ＭＳ（Ｃ８７Ｈ１２８Ｆ２Ｎ１１Ｏ２６Ｐ３Ｓ２）期待値：１９３８．７７２７；実測値：１９３８．７７１３．
実施例Ａ１１
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体－８
工程１：２－［［［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メトキシカルボニル－メチル－アミノ］メチル］安息香酸、１１－Ａ
表題化合物は、ｄｅ－Ｂｏｃ中間体－１の代わりに２－［（メチルアミノ）メチル］安息香酸ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）で出発して実施例Ａ４、工程２に記載されている手順に従って調製した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（０～２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に続いて１１－Ａ（３０６ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝５８３．４（Ｍ－Ｈ）．
工程２：Ｎ－［（２－クロロカルボニルフェニル）メチル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸［４－［［（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］プロパノイル］アミノ］フェニル］メチル、中間体８
０℃に冷却した１１－Ａ（２９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（ＤＣＭ中２．０Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを３滴加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に、混合物を濃縮乾固して、次の工程でそのまま使用する粗中間体８（３０４ｍｇ、１００％）を得た。
実施例Ａ１２
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体－９
化合物番号１４（１０７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（５０ｍＬ）に加え、無水ピリジン（２ｍＬ×３回）と共蒸発させた。次に、残留物を無水ピリジン（４．２６ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）に再溶解し、クロロトリメチルシラン（０．１２１ｍＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。上記の溶液に、ピリジン（１．８９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）中の中間体－８（４２３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。１０ｍｌのＭｅＯＨで反応混合物の反応を止め、３０分間撹拌し、すべての溶媒を除去し、水酸化アンモニウム（２８～３０％水溶液、１０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製の暗色固形物を得た。固形物をＭｅＯＨ（１．４２ｍＬ）に再溶解し、０℃にて三フッ化水素酸トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間室温まで温めた。混合物を蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム水溶液（５ｍＭ）中０～５０％ＡＣＮ）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分の流量にて１６分で６０％Ｂから１００％Ｂまで溶媒Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム９９％アセテート／１％アセトニトリル）／溶媒Ｂ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム５％／９５％アセトニトリル）によって溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５ミクロンＣ５ ２１．２×２５０ｍｍ）によって精製し、アンモニウム塩として中間体－９を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２７７．８（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．５０－６．４３（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０ａｎｄ５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０４（ｍ，３Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．０及び１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ，３Ｈ），２．１３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），３１ＰＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ５６．９１（ｓ，１Ｐ），５２．３６（ｓ，１Ｐ）．１９ＦＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ－１６５．６５（ｓ，１Ｆ），－２０３．１６ｔｏ－２０３．３５（ｍ，１Ｆ）．
実施例Ａ１３
オクタデカン酸（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ）－２－（［４－（｛［（２－［（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝－１６－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１６－オキシド－４，７，１１－トリオキソ－１９－（ステアロイルオキシ）－１５，１７－ジオキサ－３，６，１２－トリアザ－１６ラムダ～５～－ホスファイコサン－２０－イル、（ＣＰ－４）
工程１：［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノイル］アミノ｝プロパノイル］アミノ｝ベンジル（１３－Ａ）
中間体－９（５６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、０℃に冷却した。シリンジを介してＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．５８ｍＬ）の溶液を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、真空下に２時間置いて、ＴＦＡ塩として１３－Ａ（５６ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１１７７．０（Ｍ＋Ｈ）．
工程２：オクタデカン酸（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｓ）－２－（［４－（｛［（２－［（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ，１５ａＲ，１６Ｒ）－１５－フルオロ－７－（５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－２，１０－ジスルファニルオクタヒドロ－１２Ｈ－５，８－メタノフロ［３，２－ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－１４－イル］－９Ｈ－プリン－６－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］カルバモイル｝－１６－ヒドロキシ－５－イソプロピル－１６－オキシド－４，７，１１－トリオキソ－１９－（ステアロイルオキシ）－１５，１７－ジオキサ－３，６，１２－トリアザ－１６ラムダ～５～－ホスファイコサン－２０－イル、ＣＰ－４
１３－Ａ（５６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及び１３－Ｂ（４０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）及びＤＭＦ（０．７ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ［１０ｍＭ酢酸アンモニウム９９％／１％アセトニトリル］／溶媒Ｂ［１０ｍＭ酢酸アンモニウム５％／９５％アセトニトリル］によって２０ｍＬ／分の流量にて１６分で６０％Ｂから１００％Ｂまで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５ミクロンＣ５ ２１．２ｘ２５０ｍｍ）によって精製し、アンモニウム塩としてＣＰ－４（３２．８ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：１／２ｍ／ｚ＝１０１１．１（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．５４－６．４８（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．０ａｎｄ５２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６－５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｍ，水ピークに隠される２Ｈ），４．７８－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．３６（ｍ，６Ｈ），４．３０－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．２４（ｍ，８Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，ｂｒ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｂｒ，５６Ｈ），１．０２－０．９９（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ５７．４７（ｓ，１Ｐ），５２．８７（ｓ，１Ｐ），０．１２（ｓ，１Ｐ）．１９Ｆ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ－１６５．９１から－１６６．０８（ｍ，１Ｆ），－２０３．７０から－２０３．９４（ｍ，１Ｆ）．ＨＲ－ＭＳ（Ｃ９２Ｈ１３８Ｆ２Ｎ１３Ｏ２５Ｐ３Ｓ２）期待値：２０２０．８６２２；実測値：２０２０．８６０１。
実施例Ａ１４
［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］メチルカルバミン酸４－｛［（２Ｓ）－２－（｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メチルブタノイル｝アミノ）プロパノイル］アミノ｝ベンジル、中間体－１０
表題化合物は、化合物Ｉ－５ｃの代わりにＴＥＡ塩（化合物Ｉ－５ｃ）として２－アミノ－９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（合成についてはＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８８４６を参照のこと） を使用して実施例Ａ１２に記載されている手順に従って調製した。粗生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（重炭酸アンモニウム（５ｍＭ）水溶液における０～５０％ＡＣＮ）によって精製し、アンモニウム塩として中間体１０を得た。塩を変換するために、次にこの物質をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。混合物を１分間振とうした。溶媒を除去し、一晩凍結乾燥し、ＴＥＡ塩として中間体－１０（１４７ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１２１６．３（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ５５．０１（ｓ，１Ｐ），５３．０３（ｓ，１Ｐ）。
実施例Ａ１５
オクタデカン酸（２Ｓ，５Ｓ，１９Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２－（｛４－［（｛［２－（｛９－［（２Ｒ，５Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｒ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５ａＳ，１６Ｒ）－１６－ヒドロキシ－２，１０－ジオキシド－１４－（ピリミジン－４－イルオキシ）－２，１０－ジスルファニルデカヒドロ－５，８－メタノシクロペンタ［ｌ］［１，３，６，９，１１，２，１０］ペンタオキサジホスファシクロテトラデシン－７－イル］－６－オキソ－６，９－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２－イル｝カルバモイル）ベンジル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝カルバモイル）－５－イソプロピル－１６－オキシド－４，７，１１－トリオキソ－１９－（ステアロイルオキシ）－１５，１７－ジオキサ－３，６，１２－トリアザ－１６ラムダ～５～－ホスファイコサン－２０－イル、ＣＰ－５
中間体－９の代わりに中間体－１０で出発して実施例Ａ１３に示されるのと同様の手順を使用して表題化合物を調製し、ＣＰ－５（２工程について９６．０ｍｇ、４８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＡ）：ｍ／ｚ＝１９５９．８（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ，３Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ，１Ｈ），５．３８－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．７１（ＭｅＯＤ残留水ピーク内に隠される，１Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．０４（ｍ，５Ｈ），３．９５－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．１７（ｍ，１０Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．４３（ｂｒ，ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｂｒ，５６Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，６Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５５．２９（ｓ，１Ｐ），５３．０５（ｓ，１Ｐ），０．２９（ｓ，１Ｐ）．ＨＲ－ＭＳ（Ｃ９１Ｈ１４１Ｎ１２Ｏ２５Ｐ３Ｓ２）期待値：１９５９．８８５８；実測値：１９５９．８８８６．
発明の概要または要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションはクレームを解釈するために使用されることが意図されていることを理解すべきである。発明の概要及び要約のセクションは、本発明者（複数可）によって企図されるものとして、本開示の１以上ではあるがすべてではない例となる実施形態を記述してもよく、どんな方法でも本開示及び添付のクレームを限定するように意図するものではない。
本開示は、特定の機能及びその関係性の実現を説明する機能的な基本的要素を用いて上記に記載されている。これらの機能的な基本的要素の境界は、記述上の便宜のために本明細書では任意に定義されている。代替の境界は、特定される機能およびその関係性が適切に実施されている限り定義されることができる。
特定の実施形態についての上述の説明は本開示の一般的な性質を完全に明らかにしているので、過度な実験をすることなく、本開示の一般概念から逸脱することなく、当該技術分野の技能の範囲内の知識を適用することによって、他者はそのような特定の実施形態を容易に改変することができ、及び／または様々な応用のために適合させることができる。したがって、そのような適合及び改変は、本明細書に提示されている教示及び助言に基づき、開示された実施形態の等価物の意味と範囲の内にあることが意図される。本明細書の表現または用語は制限ではなく説明を目的としているので、本明細書のこの用語または表現は、教示及び助言に照らして当業者によって解釈されるものと理解すべきである。
本開示の広がり及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではないが、以下のクレーム及びそれらの等価物に従ってのみ定義されるべきである。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）：

    の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
    ａは１～２０の整数であり；
    ｂは１～２０の整数であり；
    ｍは０、１、２、３、または４であり；
    ｎは０または１であり；
    各Ｒ１は独立して、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、及びハロゲンから選択され；
    Ｒ２はＣ１－Ｃ４アルキル及び－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３から選択され、その際、ｓは１～１０の整数であり；
    Ｒ３及びＲ３’はそれぞれ独立して水素及びＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｄ－ＮＨ－は式（ＩＩ）：

    の化合物または薬学的に許容されるその塩、
    （式中、
    Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり；
    Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり；
    ＹａはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｙｂは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮＲａであり、その際、ＲａはＣ１－Ｃ４アルキルであり；Ｒ１０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、またはＮＨＲｂであり；
    Ｒ２０は水素またはフルオロであり；
    Ｒ３０は水素であり；Ｒ４０は水素、フルオロ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＲｂ、もしくはＮＨＲｂであり、またはＲ３０とＲ４０が一緒になってＣＨ２Ｏを形成し；
    Ｒ５０は水素またはフルオロであり；
    ＲｂはＣ１－Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり；
    環Ａ１０は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～４のヘテロ原子を含有する任意で置換される５員環もしくは６員環の単環式ヘテロアリール環であり、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環もしくは１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ａ１０は環内に少なくとも１つのＮ原子を含み、Ｙｂは環Ａ１０の炭素原子に結合しており；
    環Ｂ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される２～５のヘテロ原子を含有する任意で置換される９員環または１０員環の二環式ヘテロアリール環であり、その際、環Ｂ１０は環内に少なくとも２つのＮ原子を含み；
    ただし、環Ａ１０または環Ｂ１０のいずれかは－ＮＨ－基を有し、該－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合していることを条件とする）；および
    式（ＩＩＩ）：

    の化合物または薬学的に許容されるその塩
    （式中、
    Ｘ１０はＳＨまたはＯＨであり；
    Ｘ２０はＳＨまたはＯＨであり；
    ＹｃはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    ＹｄはＯ、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）によって表される基であり、

    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
    Ｒ１０００は水素または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
    Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａであり、その際、Ｒ１ａは水素または置換基であり；
    Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
    Ｒ１０５は水素原子または置換基であり；
    Ｂ２００は式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）によって表される基であり、

    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
    Ｒ１００’は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
    Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａであり、その際、Ｒ２ａは水素または置換基であり；
    Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
    Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、その際、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ、それらが結合されている５員環の２位または３位にそれぞれ独立して結合され；
    ただし、
    Ｂ１００またはＢ２００の一方が－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合しているという条件がある）から選択される化合物の一部であり；
    Ｌは切断可能なリンカーであり；
    Ａｂは抗体またはその抗原結合断片である、前記化合物または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式中、
    ａが１～４の整数であり；
    ｂが１～１０の整数であり、
    ｍが０である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 式中、
    ｍが０であり；
    ｎが０であり；
    Ｒ３及びＲ３’がそれぞれ水素である、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  4. 式中、Ｌが

    であり、
    式中、

    が窒素原子への結合点であり；

    がＡｂへの結合点であり；
    ｔが１～１０の整数であり；
    Ｗが存在しない、または

    から選択され；
    式中、

    はカルボニル基への結合点であり；

    はＺへの結合点であり；
    Ｚが存在しない、または２～５アミノ酸のペプチドであり；
    Ｕ及びＵ’が独立して存在しない、またはスペーサーであり；
    Ｑがヘテロ二官能基であり；
    ただし、Ｗ及びＺの少なくとも一方が存在するという条件がある、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  5. Ｗが

    から選択される、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｚが酵素的に切断することができるペプチドである、請求項４または５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｚがカテプシンで切断できる、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. ＺがＶａｌ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、及びＬｙｓ－Ｐｈｅから選択される２アミノ酸ペプチドである、請求項４～７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｕが

    から選択され、
    式中、

    がＺへの結合点であり；

    がＱへの結合点であり；
    ｐが１～６の整数であり；
    ｑが１～２０の整数であり；
    ｘがＯまたは－ＣＨ２－であり；
    各ｒが独立して０または１である、請求項４～８のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｑが化学的結合または酵素介在性結合を介してＡｂに結合されるヘテロ二官能基である、請求項４～９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｑが

    から選択され、
    式中、

    はＵへの結合点であり、またはＵが存在しない場合は、Ｚへの結合点であり；

    はＵ’への結合点であり、またはＵ’が存在しない場合は、Ａｂへの結合点である、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. ｔが１であり；
    Ｚが存在しない、または２アミノ酸のペプチドである、請求項４に記載の化合物。
  13. Ｒ２が－ＣＨ３、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ－ＣＨ３であり、ｓが１～１０の整数である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｄ－ＮＨが、

    の一部であり、
    式中、

    は式（Ｉ）のカルボニル基への結合点である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. Ｄ－ＮＨが、式（ＩＩＩａ）：

    の一部であって、
    式中、
    Ｂ１００は式（Ｂ１－Ａ）または式（Ｂ１－Ｂ）によって表される基であり；


    ；
    Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
    Ｒ１０００は水素、または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
    Ｙ１１、Ｙ１２、Ｙ１３、Ｙ１４、Ｙ１５、及びＹ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ１ａであり、その際、Ｒ１ａは水素または置換基であり；
    Ｚ１１、Ｚ１２、Ｚ１３、Ｚ１４、Ｚ１５、及びＺ１６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
    Ｒ１０５は水素原子または置換基であり；
    Ｂ２００は式（Ｂ２－Ａ）または式（Ｂ２－Ｂ）によって表される基であり；

    ；
    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、及びＲ２７はそれぞれ独立して水素原子または置換基であり；
    Ｒ１００’は水素または式（Ｉ）のカルボニル基への結合であり；
    Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、及びＹ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ２ａであり、その際、Ｒ２ａは水素または置換基であり；
    Ｚ２１、Ｚ２２、Ｚ２３、Ｚ２４、Ｚ２５、及びＺ２６はそれぞれ独立してＮまたはＣであり；
    Ｒ２０５は水素原子または置換基であり、その際、Ｒ１０５及びＲ２０５はそれぞれ、それらが結合されている５員環の２位または３位にそれぞれ独立して結合され；
    ただし、
    Ｂ１００またはＢ２００の一方は、


    であり、
    式中：
    Ｒ１８は水素またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１９はハロゲン原子であり；
    且つ、他方は－ＮＨ－基を介して式（Ｉ）のカルボニル基に結合しているという条件がある、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  16. Ｄ－ＮＨが、

    の一部であり、
    式中、

    は式（Ｉ）のカルボニル基への結合点である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. 請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  18. 請求項１～１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、がんの治療を必要とする対象におけるがんを治療することにおける使用のための医薬組成物。
  19. 請求項１～１７のいずれかに記載の化合物若しくは薬学的に許容されるその塩または組成物を含む、免疫応答の刺激を必要とする対象における免疫応答を刺激することにおける使用のための医薬組成物。
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